Abstract
Tratamentul alopat principal pentru cancer este prin utilizarea chimioterapiei și a radioterapiei, care sunt ele însele toxice pentru alte celule viabile ale corpului. Recent, există multe studii care se concentrează asupra utilizării produselor naturale pentru prevenirea și tratamentul cancerului. Dintre aceste produse naturale, mierea a fost cercetat extensiv. Mecanismul activității anti-cancer ale mierii ca agent chimiopreventiv și terapeutic nu a fost complet înțeles. Mecanismele posibile se datorează activității sale apoptotice, antiproliferative, anti factor de necroză antitumorală (anti-TNF), antioxidant, antiinflamator, estrogenic și imunomodulator. Colectăm concluziile mai multor studii publicate în literatură pentru a înțelege mecanismul acțiunii sale.
1. Introducere
Anual, cancerul este diagnosticat în aproximativ 11 milioane de persoane, provocând 7,6 milioane de decese în întreaga lume [ 1 ]. cancerul este un proces în mai multe etape. Începe ca un debut dintr-o singură celulă transformată. Geneza sa se caracterizează prin proliferarea rapidă, invazia și metastazarea [ 2 ].Acest proces dinamic este activat de diferiți agenți cancerigeni, promotori tumorali și agenți inflamatori.Întreaga modulare este controlată prin factorii de transcripție, proteinele proapoptotice, proteinele antiapoptotice, protein kinazele, proteinele ciclului celular, moleculele de adeziune celulară, ciclooxigenaza-2 (COX-2) și alte ținte moleculare [ 2 – 4 ].
Tratamentele standard împotriva cancerului sunt chirurgia, radioterapia și chimioterapia. Aceste modalități se confruntă cu efecte secundare grave [ 5 ]. Noile obiective pentru tratamentul cancerului se concentrează asupra interferenței cu moleculele specifice vizate necesare în carcinogeneza [ 6 ].
Produsele naturale, cum ar fi mierea, au un efect potențial anticanceros [ 7 ]. Mierea este compusă din diverse zaharuri, flavonoide, acizi fenolici, enzime, aminoacizi, proteine și compuși diferiți ( ).Compoziția sa variază în funcție de sursele și originile florale [ 8 ]. S-a demonstrat că mierea naturala are efecte antiinflamatorii [ 9 ], antimicrobiene [ 10 ], antimutagene [ 11 ], antioxidante [ 12 ] și antitumorale [ 7 , 13 , 14 ]. Conținutul fenolic al mierii a fost raportat a avea activitate antileucemică împotriva diferitelor tipuri de linii celulare leucemice [ 15 ]. Activitatea sa anticanceroasă a fost demonstrată împotriva diferitelor linii și țesuturi ale celulelor canceroase, precum cancer sân [14,16-19], cancer colorectal [ 20 ],cancer renal [ 21 ], cancer prostata [ 17 ],cancer endometrial [ 17 ] cancer oral [ 22 ].
Compoziția medie miere -sura de referinta[ 82 , 83 ].
Mierea potențează activitatea antitumorală a medicamentelor chimioterapeutice, cum ar fi 5-fluorouracil și ciclofosfamida [ 18 ]. Studiile care au demonstrat efectul anticancer al gamei de miere de la culturile țesuturilor [ 17 , 19 , 20 , 22 , 23 ] și modele animale [ 14 , 16 , 18 , 24 ] la studiile clinice [ 25 ]. Polifenolii din miere sunt considerați ca fiind unul dintre principalii factori responsabili pentru activitatea anticanceroasă a mierei [ 15 , 26 ].
Această revizuire prezintă progresele actuale în înțelegerea mecanismului de activitate anticanceroasă a mierei.
2. Mierea și activitatea sa apoptotică
Două caracteristici ale celulelor canceroase sunt proliferarea necontrolată a celulelor și turnover-ul inadecvat apoptotic (de fapt nu se mai declanseaza apoptoza cum ar trebui)[ 27 ]. Medicamentele utilizate în mod obișnuit pentru tratamentul cancerului sunt inductori ai apoptozei [ 28 ]. Moartea celulară programată sau apoptoza este clasificată în trei faze: (a) o fază de inducție, (b) o fază efectoare și (c) o fază de degradare [ 29 ]. Faza de inducție stimulează cascade de transmisie proapoptotică prin semnale de inducere a morții. Etapa de efecte este angajată să aducă moartea celulelor prin intermediul unui regulator cheie, mitocondrion. Ultima fază de degradare cuprinde evenimente nucleare și citoplasme. Schimbările nucleare includ cromatina și condensarea nucleară, contracția celulelor, fragmentarea ADN-ului și blebarea membranelor [ 28 , 29 ]. În citoplasmă, este activată o cascadă complexă de enzime de descompunere a proteinelor numite caspaze. Celula este în cele din urmă destinată corpurilor apoptotice fragmentate care sunt fagocitozate de macrofage sau alte celule înconjurătoare [ 28 , 29 ].
Apoptoza urmează de obicei două căi: caspaza 8 sau calea receptorului mortal și caspaza 9 sau calea mitocondrială [ 30 ] ( ).
Apoptoză după căile caspazei 8 și caspazei 9; sursă [ 30 ]. Bcl-2: proteina limfomului 2 de celule B; Ofertă: proteine X asociate cu Bcl-2; CYT. C: citocrom C; Apaf-1: factor de activare a proteazei apoptotice; IAP: inhibitor al proteinelor de apoptoză; Caspase 3-caspaza …
Mierea induce apoptoza în diferite tipuri de celule canceroase prin depolarizarea membranei mitocondriale [ 19 ]. Mierea ridică nivelul de activare a caspazei 3 și scindarea poli (ADP-riboza) polimerazei (PARP) în liniile celulare de cancer de colon uman [ 20 ], atribuită conținutului său mare de triptofan și fenolic [ 20 ].De asemenea, induce apoptoza prin reglarea și modularea expresiei proteinelor pro și antiapoptotice în liniile celulare de cancer de colon [ 23 ]. Mierea mărește expresia caspazei 3, p53 și proteinei proapoptotice Bax și reglează în jos expresia proteinei antiapoptotice Bcl2 [ 23 ] ( ). Mierea generează ROS (specii reactive de oxigen) rezultând în activarea p53 și p53 la rândul său modulează expresia proteinelor pro- și antiapoptotice precum Bax și Bcl-2 [ 23 ]. Mierea ca terapie adjuvantă cu Aloe vera stimulează expresia proteinei proapoptotice Bax și scade expresia Bcl-2 a proteinei antiapoptotice la șobolanii Wistar [ 14 ]. Manuka miere își exercită efectul apoptotic asupra celulelor canceroase prin inducerea caspazei 9 care, la rândul său, activează caspaza-3, proteina executor. Apoptoza indusă de mierea de Manuka implică, de asemenea, inducerea fragmentării ADN-ului, activarea PARP și pierderea expresiei Bcl-2 [ 31 ].Proprietatea apoptotică a mierii o face ca o substanță naturală posibilă ca co-agent anti-cancer, deoarece multe chimioterapeutice utilizate în prezent sunt inductori ai apoptozei.
Efectul mierii pe calea apoptotică. Miere exercită efect apoptotic prin reglarea în sus și modularea proteinelor proapoptotice (p53, Bax, caspaza 3 și caspaza 9) și reglarea în jos a proteinelor antiapoptotice (Bcl-2) [ 14 , 23 , 31 ]. Bcl-2: celula B …
3. Mierea și activitatea sa antiproliferativă
Celulele epiteliale se divid pe tot parcursul vieții. Ciclul celular cuprinde trei faze distincte cunoscute sub numele de G0, G1, S și G2M. Toate evenimentele din ciclul celular sunt reglate și monitorizate prin mai multe proteine diferite. Panoul de control al ciclului celular conține cicline și kinaze dependente de ciclină.Tranziția de fază G1 / S este un punct de reglementare vital în care destinul celulei este destinat quiescentei, proliferării, diferențierii și apoptozei [ 32 ]. Supraexpresia și disreglementarea factorilor de creștere ai ciclului celular, cum ar fi ciclinul D1 și kinazele dependente de ciclină (CDK), sunt legate de tumorigeneză [ 32 ]. Pierderea acestei reglementări este semnul distinctiv al cancerului [ 32 ]. Proteina nucleară Ki-67 este un marker nou pentru a cerceta „fracția de creștere” a proliferării celulare. Este absenta în faza de repaus (G 0 ), dar exprimata în timpul ciclului celular în toate fazele de proliferare (G1, S, G2 și mitoză) [ 33 ].
Mierea s-a dovedit a afecta stoparea ciclului celular. Administrarea mierii amestecate cu soluție de Aloe vera a arătat o scădere marcată a expresiei Ki67-LI în celulele tumorale la șobolani [ 14 ]. Acesta sugerează că terapia cu miere ar putea duce la scăderea proliferării celulelor tumorale prin stoparea ciclului celular. [ 14 ] miere și cele câteva componente ale acesteia (cum ar fi flavonoidele și fenolii) sunt raportate pentru a bloca ciclul celular al liniilor celulare cancer colon [ 20 ], gliom [ 34 ] și melanom [ 35 ] în faza G 0 / G 1 . Acest efect inhibitor asupra proliferării celulelor tumorale urmărește reglarea în jos a multor căi celulare prin intermediul ciclooxigenazei tirozinei, decarboxilazei ornitinei și a kinazei [ 20 , 34-36 ]. Rezultatele testelor de excludere a bromurii de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -2,5-difenil tetrazoliu (MTT) și a testului de excluziune cu albastru de tip trypan au confirmat că efectul anti-proliferativ al mierii este dependent de doză și de timp[ 35 ]. Mierea sau componentele sale intermediază inhibarea creșterii celulare datorită perturbării ciclului celular [ 35 , 36 ]. Ciclul celular este, de asemenea, reglat de p53 care este implicat în supresia tumorii. Mierea se declară a fi implicată în modularea reglementării p53 [ 20 ].
4. Mierea și efectul asupra factorului de necroză tumorală (TNF)
Factorul de necroză tumorală (TNF), s-a demonstrat că mediază inițierea, promovarea și progresia tumorii [ 37 ]. Efectul proinflamator al TNF este legat de multe boli datorită capacității sale de a activa NF-kB [ 38 ].El activează NF-kB, conducând la exprimarea genelor inflamatorii cum ar fi lipoxigenaza-2 (LOX-2), ciclooxigenaza-2 (COX-2), molecule de adeziune celulară, chemokine, sintază de oxid nitric inductibil (iNOS) [ 38 ]. Este considerat un factor de creștere pentru multe dintre celulele tumorale [ 38 ]. În contradicție, s-a demonstrat că TNF- a este implicat în mecanismele de apărare gazdă ca o citokină cheie [ 39 ]. S-a demonstrat că are un rol dublu, benefic și dăunător pentru promovarea sau inhibarea bolilor infecțioase [ 39 , 40 ].
Proteinele maronii (RJ) (apalbumin-1 și apalbumin-2) din miere au proprietăți antitumorale. Aceste proteine stimulează macrofagele să elibereze citokinele TNF- a , interleukina-1 (IL-1) și interluekina-6 (IL-6) [41,42]. Pastura salbatica și miere Manuka (inclusiv australiana)(la concentrații de 1% g / v) stimulează eliberarea de monocite pentru a elibera factorul de necroză tumorală-alfa și interleukină- (IL-) 1 β și IL-6 [ 43,44 ].Mecanismul posibil implică legarea TNF-R la TNF- a și proteina adaptorului, cum ar fi proteina de domeniu asociată cu TNFR (TRADD), factorul asociat receptorului TNF (TRAF) și proteina care interacționează cu receptorul (RIP) pentru a regla apoptoza și inflamația aceste citokine [ 45 ]. Această eliberare de TNF- a poate juca un rol esențial ca o citokină cheie pentru a regla procesele celulare importante cum ar fi apoptoza, proliferarea celulelor și inflamația [ 41,45 ].
5. Mierea și activitățile sale antiinflamatorii și imunomodulatoare
Inflamația cronică este legată de formarea cancerului. Inflamația excesivă sau prelungită poate preveni vindecarea prin distrugerea țesuturilor. Mierea prezintă răspuns antiinflamator [ 46 ]. Literatura arată că reduce inflamația atunci când este aplicată în culturile celulare [ 47 ], modele animale [ 48 , 49 ] și studii clinice [ 46 , 50 ]. Procesul inflamator este indus de diferite tipuri de substanțe chimice și / sau agenți biologici incluzând enzime proinflamatorii și citokine [ 51 ]. Enzima ciclooxigenaza-2 (COX-2) în procesul inflamator catalizează metabolismul acidului arahidonic la prostaglandină [ 52 , 53 ].Metabolismul anomal al acidului arahidonic este implicat în carcinogeneză și inflamație [ 54 ]. COX-2 este supraexprimat în condiții premaligne și maligne [ 54 ]. Compușii fenolici din miere sunt responsabili de activitatea antiinflamatorie [ 55 ]. Mecanismul implică suprimarea activităților proinflamatorii ale COX-2 și / sau sintezei de oxid nitric inductibil (iNOS) prin acești compuși fenolici sau flavonoizi [ 53 ]. Mierea și componentele sale au fost documentate pentru a fi implicate în reglarea proteinelor cum ar fi ornitin decarboxilaza , tirozin kinaza, iNOS și COX-2 [ 56 , 57 ].
Mierea de manuka, de pășune/pasture,de junglă nigeriană și laptisor de matca sunt considerate a crește producția IL-1 β , IL-6 și TNF- α [ 16 , 44 , 58 ]. Această activitate imunomodulatoare și imunoprotectoare a mierii este adesea legată de acțiunea anticanceroasă [ 16 , 59 ]. Mierea stimulează producerea de anticorpi, limfocite B și T, neutrofile, monocite, eozinofile și celule naturale ucigașe (celule NK) în timpul răspunsurilor imune primare și secundare în cultura de țesut [ 59-62 ]. S-a demonstrat că mierea stimulează macrofagele, celulele T și celulele B pentru a provoca un efect antitumoral [ 59 ].
Zaharurile, atunci când sunt ingerate, sunt absorbite lent, rezultând formarea de fermentație a acidului gras cu catenă scurtă (SCFA) [ 63 ]. Este un mecanism probabil ca ingerarea mierii să conducă la formarea SCFA [ 64 ]. Cercetarea a stabilit că, fie direct, fie indirect, SCFA au acțiuni imunomodulatoare [ 65 ].Astfel, mierea poate stimula sistemul imunitar prin intermediul acestor zaharuri fermentabile [ 66 ]. Un zahăr, nigerooligosaharide (NOS), prezent în miere, a fost găsit a avea activitate imunopotentiatoare [ 67 ].Componentele non-zahars ale mierii pot fi, de asemenea, responsabile pentru imunomodulare [ 66 ].
6. Mierea și activitatea antioxidantă
Rolul stresului oxidativ care implică radicalii liberi în procesul cancerigen este bine stabilit [ 68 ]. Specii de oxigen reactiv (ROS) și specii reactive de azot (RNS), cum ar fi radicalul hidroxil (OOH) superoxid (O 2 • –), peroxid de hidrogen (H 2 O 2 ), oxid nitric (NO • ) ) și alții, sunt agenți de stres oxidativ care afectează lipidele, proteinele și ADN-ul în celule [ 69 ]. Celulele prezintă un sistem de apărare împotriva daunelor oxidative. Acest sistem de apărare constă din antioxidanți sau agenți de protecție oxidativi cum ar fi catalază, superoxid dismutază, peroxidază, acid ascorbic, tocoferol și polifenoli [ 70 ]. Antioxidanții care acționează ca agenți de colectare a radicalilor liberi pot inhiba procesul cancerului in vivo [ 70 ].Mecanismul exact antioxidant nu este cunoscut, dar mecanismul propus este prin donarea de hidrogen, sechestrarea radicalilor liberi, chelarea ionilor metalici, substraturile flavonoidelor pentru acțiunea radicalilor hidroxil și superoxid [ 71 ]. Capacitatea antioxidantă a mierii contribuie la prevenirea mai multor tulburări acute și cronice cum ar fi diabetul [ 72 ], tulburările inflamatorii [ 73 ], bolile cardiovasculare [ 74 ] și cancerul [ 75 , 76 ]. Acizii fenolici și flavonoidele sunt responsabile pentru activitatea antioxidantă bine stabilită a mierii [ 77 ].
Efectul antitumoral al mierii poate fi atribuit activității sale antioxidante [ 75 , 76 ]. În celulele carcinomului hepatocelular a fost observat un statut antioxidant crescut cu apoptoză [ 75 ]. Consumul zilnic de 1,2 g / kg greutate corporală de miere a demonstrat că crește cantitatea și activitatea agenților antioxidanți, cum ar fi beta-carotenul, vitamina C, glutathion reductaza și acidul uric [ 60 ].
7. Mierea și activitatea antimutagenică a acesteia
Mutagenitatea, capacitatea de a induce mutația genetică, este interconectată cu carcinogenitatea [ 78 ].Mierea se dovedește a avea un agent antimutagen puternic și, prin urmare, are proprietăți anticarcinogene [ 79 ]. Efectul mierii asupra celulelor Escherichia coli expuse la radiații (UV sau γ ) prezintă răspunsul SOS (SOS este o cale de reparare a erorilor care contribuie la mutagenitate) [ 79 ]. Un studiu a fost efectuat pentru a elimina unele gene importante cum ar fi umuC , recA și umuD implicate în mutageneza mediată de SOS. Aceste modificări sunt inhibate semnificativ în prezența mierii care confirmă efectul său puternic antimutagenic [ 79 ]. Momeii proveniți din diferite origini florale prezintă inhibarea mutagenității Trp-p-1 [ 11 ].
8. Miere și activitatea modulativă estrogenică
Estrogenul este implicat în mai multe cancere [ 80 ]. Mierea modulează estrogenul prin acțiunea sa antagonică. Aceasta poate fi utilă în cancerele dependente de estrogen, cum ar fi cancer sân și cancerele endometriale [ 17 ]. Receptorii estrogenici se leagă de estrogeni pentru a dimeriza și apoi transloca în nuclee. Aceste complexe se leagă apoi la secvențele de bază ADN specifice numite elemente de răspuns estrogen (ERE), rezultând transcripția și translația efectului estrogenic în țesutul vizat [ 80 ]. Această cascadă de semnalizare indusă de estrogeni poate fi modulată în orice etapă [ 80 ]. Mierea din diverse surse florale e raportata că mediază efectele estrogenice prin modularea activității receptorilor de estrogen [ 17 , 81 ]. Acest efect este atribuit conținutului său fenolic [ 17 ]. Extractele de miere grecești exercită efect agonist al estrogenului la concentrații mari (20-100 lg / ml) și efect antagonist la concentrații scăzute (0,2-5 μg / ml) [ 17 ].
9. Concluzie
Există dovezi că mierea poate avea potențialul de a fi agent anticancer prin mai multe mecanisme ( ). Deși mecanismul complet nu este încă pe deplin înțeles, studiile au arătat că mierea are efect anticancer prin interferența sa cu căi multiple de semnalizare celulară, cum ar fi inducerea apoptozei, căilor antiproliferative, antiinflamatorii și antimutagenice. Mierea modulează sistemul imunitar al corpului. Mai sunt multe întrebări fără răspuns; de ce zaharul este carcinogen, in timp ce mierea care este in esenta zaharul are proprietati anticarcino-genice?!(poate ca din cauza ca zaharul e glucoza simpla in timp ce mierea un complex de nutrienti din care multi anticancerigeni!!!) Mierea din diferite surse florale poate da efecte diferite. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a ne îmbunătăți înțelegerea efectului pozitiv al mierii și al cancerului.Ceea ce se vede în culturile celulare sau în experimentele pe animale poate să nu se aplice la oameni.Studiile clinice randomizate controlate prospective sunt necesare pentru a valida autenticitatea mierii fie ca tratament anti cancer individual, fie ca terapie cancer adjuvantă(mda…fratilor, cate dovezi mai vreti?!).
Prezentarea schematică a activității anticanceroase a mierei.
Confirmare
Autorii ar dori să recunoască USM RU Grant 1001 / PPSP / 813051 pentru taxele de publicare.
Referințe
2. Shishodia S, Majumdar S, Banerjee S, Aggarwal BB. Acidul ursolic inhibă activarea factorului nuclear – k B indusă de agenții cancerigeni prin suprimarea fosforylării kinază și p65: corelarea cu reglarea în jos a ciclooxigenazei 2, a metaloproteinazei matrice 9 și a ciclinei D1. Cancer Research . 2003; 63 (15): 4375-4383. [ PubMed ]
3. Wang J, Lenardo MJ. Rolurile caspazelor în apoptoza, dezvoltarea și maturarea citokinelor au fost evidențiate prin deficiențe genetice homozigote. Jurnalul de Cell Science . 2000; 113 (5): 753-757.[ PubMed ]
4. Aggarwal BB, Shishodia S. Obiectivele moleculare ale agenților dietetici pentru prevenirea și terapia cancerului. Farmacologie biochimică . 2006; 71 (10): 1397-1421. [ PubMed ]
5. Chari RVJ. Tratamentul cancerului vizat: conferă specificitate medicamentelor citotoxice. Conturi de cercetare chimică . 2008; 41 (1): 98-107. [ PubMed ]
6. Goldman B. Combinațiile de terapii vizate au ca scop multiple căi. Jurnalul Institutului Național al Cancerului . 2003; 95 (22): 1656-1657. [ PubMed ]
7. Othman NH. Miere și cancer: relație inversă durabilă, în special pentru țările în curs de dezvoltare – o revizuire. Dovezi bazate pe medicina complementară și alternativă . 2012; 2012 : 10 pagini. 410406 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
8. Gheldof N, Wang XH, Engeseth NJ. Identificarea și cuantificarea componentelor antioxidante ale mierelor din diferite surse florale. Revista de Chimie Agricolă și Alimentație . 2002; 50 (21): 5870-5877.[ PubMed ]
9. Cooper RA, Molan P, Krishnamoorthy L, miere Harding K. Manuka obișnuia să vindece o rană chirurgicală recalcitrantă. European Journal of Clinical Microbiology și Boli Infecțioase . 2001; 20 (10): 758-759. [ PubMed ]
10. Sherlock O, Dolan A, Athman R și colab. Compararea activității antimicrobiene a mierei Ulmo din Chile și miere de Manuka împotriva Staphylococcus aureus , Escherichia coli și Pseudomonas aeruginosarezistente la meticilină . BMC Medicină complementară și alternativă . 2010; 10, articolul 47[ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
11. Wang XH, Andrae L, Engeseth NJ. Efectul antimutagen al diferitelor miere și zaharuri asupra Trp-p-1.Revista de Chimie Agricolă și Alimentație . 2002; 50 (23): 6923-6928. [ PubMed ]
12. Al-Mamary M, Al-Meeri A, Al-Habori M. Activități antioxidante și fenoli totali de diferite tipuri de miere. Nutriție de cercetare . 2002; 22 (9): 1041-1047.
13. Swellam T, Miyanaga N, Onozawa M, și colab. Activitatea antineoplazică a mierii într-un model experimental de implantare a cancerului de vezică urinară: studii in vivo și in vitro . Jurnalul Internațional de Urologie . 2003; 10 (4): 213-219. [ PubMed ]
14. Tomasin R, Cintra Gomes-Marcondes MC. Administrarea orală a Aloe vera și a mierei reduce creșterea tumorilor prin scăderea proliferării celulare și creșterea apoptozei în țesutul tumoral. Fitoterapie de cercetare . 2011; 25 (4): 619-623. [ PubMed ]
15. Abubakar MB, Abdullah WZ, Sulaiman SA, Suen AB. O analiză a mecanismelor moleculare ale efectelor antileucemice ale compușilor fenolici în miere. Jurnalul Internațional de Științe Moleculare .2012; 13 (11): 15054-15073. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
16. Fukuda M, Kobayashi K, Hirono Y, și colab. Mierea din junglă îmbunătățește funcția imunitară și activitatea antitumorală. Dovezi bazate pe medicina complementară și alternativă . 2011; 2011 : 8 pagini.908743 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
17. Tsiapara AV, Jaakkola M, Chinou I, și colab. Bioactivitatea extractelor de miere din Grecia asupra cancerului mamar (MCF-7), a cancerului de prostată (PC-3) și a cancerului endometrial (Ishikawa): analiza profilului extractelor. Chimie alimentară . 2009; 116 (3): 702-708.
18. Gribel NV, Pashinski VG. Proprietățile antitumorale ale mierei. Voprosy Onkologii . 1990; 36 (6): 704-709. [ PubMed ]
19. Fauzi AN, Norazmi MN, Yaacob NS. Mierea Tualang induce apoptoza și perturbă potențialul membranei mitocondriale a liniilor celulare de cancer mamar și de col uterin. Alimente și toxicologie chimică . 2011; 49 (4): 871-878. [ PubMed ]
20. Jaganathan SK, Mandal M. Componente de miere și efectul lor apoptotic în celulele cancerului de colon. Jurnalul de ApiProduct și ApiMedical Science . 2009; 1 (2): 29-36.
21. Samarghandian S, Afshari JT, Davoodi S. Honey induce apoptoza în carcinomul renal. Farmacognosy Magazine . 2011; 7 (25): 46-52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
22. Ghashm AA, Khattak MN, Ismail NM, Saini R. Efectul antiproliferativ al mierii Tualang asupra carcinomului cu celule scuamoase orale și liniilor celulare osteosarcom. BMC Medicină complementară și alternativă . 2010; 10, articolul 49 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
23. Jaganathan SK, Mandal M. Implicarea tiolilor neproteici, disfuncția mitocondrială, speciile reactive de oxigen și p53 în apoptoza indusă de miere. Investigații noi medicamente . 2010; 28 (5): 624-633.[ PubMed ]
24. Orsolic N, Knezevic A, Sver L, Terzic S, Hackenberger BK, Basic I. Influența produselor de albine de miere asupra tumorilor murine transplantabile. Oncologie veterinară și comparativă . 2003; 1 (4): 216-226.[ PubMed ]
25. Smirnova II, Filatova EI, Suvorov AN, Bylinskaia EN. Utilizarea drageului terapeutic / profilactic „melamină laminată” în radioterapia tumorilor uterine. Voprosy Onkologii . 2000; 46 (6): 748-750.[ PubMed ]
26. Jaganathan SK, Mandal M. Efectele antiproliferative ale mierei și ale polifenolilor: o revizuire.Jurnalul de Biomedicină și Biotehnologie . 2009; 2009 : 13 pagini. 830616 [ articol gratuit PMC ][ PubMed ]
27. Nicholson DW. De la bancă la clinică cu agenți terapeutici pe bază de apoptoză. Natura . 2000; 407(6805): 810-816. [ PubMed ]
28. Câștigă WC. Modificări nucleare în apoptoză. Opinia curentă în domeniul biologiei celulare . 1995; 7(3): 337-343. [ PubMed ]
29. Susin SA, Zamzami N, Kroemer G. Mitochondria ca regulatori ai apoptozei: nu se mai îndoiesc.Biochimica et Biophysica Acta . 1998; 1366 (1-2): 151-165. [ PubMed ]
30. Andersen MH, Becker JC, Straten PT. Regulatorii apoptozei: ținte potrivite pentru terapia imună a cancerului. Nature Recenzii de droguri Discovery . 2005; 4 (5): 399-409. [ PubMed ]
31. Fernandez-Cabezudo MJ, El-Kharrag R, Torab F, și colab. Administrarea intravenoasă de miere manuka inhibă creșterea tumorilor și îmbunătățește supraviețuirea gazdei atunci când este utilizată în combinație cu chimioterapia într-un model de șoarece de melanom. PLoS ONE . 2013; 8 (2) e55993 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
32. Diehl JA. Ciclism la cancer cu ciclin D1. Cancer Biology and Therapy . 2002; 1 (3): 226-231.[ PubMed ]
33. Scholzen T, Gerdes J. Proteina Ki-67: de la cunoscuți și necunoscuți. Journal of Cellular Physiology .2000; 182 (3): 311-322. [ PubMed ]
34. Lee YJ, Kuo H, Chu C, Wang C, Lin W, Tseng T. Implicarea apoptozei induse de feniletil ester al acidului cafeic cu celule gliom C6, a proteinei supresoare tumorale p53 și p38 MAPK. Farmacologie biochimică . 2003; 66 (12): 2281-2289. [ PubMed ]
35. Pichichero E, Cicconi R, Mattei M, Muzi MG, Canini A. Mierea de acacia și crizina reduc proliferarea celulelor melanomului prin alterarea progresiei ciclului celular. Jurnalul Internațional de Oncologie . 2010;37 (4): 973-981. [ PubMed ]
36. Oršolić N, Benković V, Lisičić D, Dikić D, Erhardt J, Knežević AH. Efectele de protecție ale propolisului și ale compușilor polifenolici / flavonoizi înrudite împotriva toxicității induse de irinotecan.Oncologie medicală . 2010; 27 (4): 1346-1358. [ PubMed ]
37. Moore RJ, Owens DM, Stamp G, și colab. Șoarecii cu deficit de factor de necroză tumorală-alfa sunt rezistenți la carcinogeneza pielii. Medicina naturala . 1999; 5 (7): 828-831. [ PubMed ]
38. Sugarman BJ, Aggarwal BB, Hass PE. Factor de necroză tumorală umană recombinantă – α : efecte asupra proliferării celulelor normale și transformate in vitro . Știință . 1985; 230 (4728): 943-945.[ PubMed ]
39. Chouaib S, Branellec D, Buurman WA. Mai multe informații despre fiziologia complexă a TNF.Imunologie Astăzi . 1991; 12 (5): 141-142. [ PubMed ]
40. Schlüter D, Deckert M. Rolul divergent al receptorilor factorului de necroză tumorală în bolile infecțioase. Microbii și infecții . 2000; 2 (10): 1285-1292. [ PubMed ]
41. Šimúth J, Bíliková K, Kováčová E, Kuzmová Z, Schroder W. Abordarea imunochemică a detectării falsificării în miere: proteina regină activă fiziologic activă care stimulează eliberarea de TNF- a este o componentă regulată a mierei. Revista de Chimie Agricolă și Alimentație . 2004; 52 (8): 2154-2158.[ PubMed ]
42. Majtán J, Kováčová E, Bíliková K, Šimúth J. Efectul imunostimulator al proteinei de gelatină regal apalbumină recombinant 1-major asupra albinei de eliberare de TNF a . Imunofarmacologie internațională. 2006; 6 (2): 269-278. [ PubMed ]
43. Tonks AJ, Cooper RA, Jones KP, Blair S, Parton J, Tonks A. Honey stimulează producția de citokine inflamatoare de la monocite. Citokină . 2003; 21 (5): 242-247. [ PubMed ]
44. Tonks A, Cooper RA, Preț AJ, Molan PC, Jones KP. Stimularea eliberării de TNF- a în monocite de către miere. Citokină . 2001; 14 (4): 240-242. [ PubMed ]
45. MacEwan DJ. Liganzii TNF și receptorii – o chestiune de viață și de moarte. Jurnalul britanic de farmacologie . 2002; 135 (4): 855-875. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
46. Subrahmanyam M. Un studiu prospectiv randomizat clinic și histologic al vindecării superficiale a plăgii de arsură cu miere și sulfadiazină de argint. Arsuri . 1998; 24 (2): 157-161. [ PubMed ]
47. Candiracci M, Piatti E, Dominguez-Barragán M, et al. Activitatea anti-inflamatorie a unui extract de flavonoide de miere pe celule microgliale N13 activate cu lipopolizaharide. Revista de Chimie Agricolă și Alimentație . 2012; 60 (50): 12304-12311. [ PubMed ]
48. Leong AG, Herst PM, Harper JL. Indigenii din Noua Zeelandă prezintă multiple activități antiinflamatorii. Imunitate iminentă . 2012; 18 (3): 459-466. [ PubMed ]
49. Bilsel Y, Bugra D, Yamaner S, Bulut T, Cevikbas U, Turkoglu U. Ar putea mierea să aibă un loc în terapia cu colită? Efectele mierei, prednisolonei și disulfiramului asupra inflamației, oxidului azotic și formării radicalilor liberi. Chirurgie digestivă . 2002; 19 (4): 306-311. [ PubMed ]
50. Al-Waili NS, Boni NS. Mierea naturală scade concentrațiile plasmatice ale prostaglandinei la persoanele normale. Jurnalul Medicinelor . 2003; 6 (2): 129-133. [ PubMed ]
51. Dao TT, Chi YS, Kim J, Kim HP, Kim S, Park H. Sinteza și activitate inhibitoare împotriva producției de prostaglandine catalizată de COX-2 a derivaților de crizină. Literatură bioorganică și medicină chimică. 2004; 14 (5): 1165-1167. [ PubMed ]
52. Griswold DE, Adams JL. Ciclooxigenaza constitutivă (COX-1) și ciclooxigenaza inductibilă (COX-2): rațiune pentru inhibarea selectivă și progresul până în prezent. Recenzii Medicale de cercetare . 1996; 16(2): 181-206. [ PubMed ]
53. Cho H, Yun C, Park W, și colab. Modularea activității enzimelor pro-inflamatorii, COX-2 și iNOS, prin derivați de crizină. Cercetări farmacologice . 2004; 49 (1): 37-43. [ PubMed ]
54. Hong J, Smith TJ, Ho C, August DA, Yang CS. Efectele polifenolilor de ceai verde și negru purificați asupra metabolismului dependent de ciclooxigenază și lipoxigenază a acidului arahidonic în țesuturile mucoasei de colon uman și țesutului tumoral de colon. Farmacologie biochimică . 2001; 62 (9): 1175-1183. [ PubMed ]
55. Viuda-Martos M, Ruiz-Navajas Y, Fernández-López J, Pérez-Álvarez JA. Proprietățile funcționale ale mierei, propolisului și jeleului regal. Jurnalul alimentelor . 2008; 73 (9): R117-R124. [ PubMed ]
56. Hussein SZ, Yusoff KM, Makpol S, Yusof YAM. Mierea din Gelam inhibă producția de mediatori NO, PGE (2), TNF-alfa și IL-6 proinflamatori în edemul de labușă acută indus de caragenină la șobolani.Dovezi bazate pe medicina complementară și alternativă . 2012; 2012 : 13 pagini. 109636 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
57. Araújo JR, Gonçalves P, Martel F. Efectul chemopreventiv al polifenolilor dieta în liniile celulare de cancer colorectal. Nutriție de cercetare . 2011; 31 (2): 77-87. [ PubMed ]
58. Timm M, Bartelt S, Hansen EW. Efectele imunomodulatoare ale mierei nu pot fi diferențiate de endotoxină. Citokină . 2008; 42 (1): 113-120. [ PubMed ]
59. Attia WY, Gabry MS, El-Shaikh KA, Othman GA. Efectul anti-tumoral al mierii de albine în modelul tumorilor ascite Ehrlich de șoareci este coincis cu stimularea celulelor imune. Jurnalul egiptean al imunologiei . 2008; 15 (2): 169-183. [ PubMed ]
60. Al-Waili NS. Efectele consumului zilnic de soluție de miere asupra indicilor hematologici și nivelurilor sanguine de minerale și enzime la indivizi normali. Jurnalul Medicinelor . 2003; 6 (2): 135-140.[ PubMed ]
61. Abuharfeil N, Al-Oran R, Abo-Shehada M. Efectul mierei albine asupra activității proliferative a limfocitelor B și T umană și activitatea fagocitelor. Alimentație și Imunologie Agricolă . 1999; 11 (2): 169-177.
62. Al-Waili NS, Haq A. Efectul mierei asupra producției de anticorpi împotriva antigenilor timus-dependent și timus-independent în răspunsurile imune primare și secundare. Jurnalul Medicinelor . 2004; 7(4): 491-494. [ PubMed ]
63. Kruse H, Kleessen B, Blaut M. Efectele inulinei asupra bifidobacteriilor fecale la subiecții umani.Jurnalul britanic al nutriției . 1999; 82 (5): 375-382. [ PubMed ]
64. Sanz ML, Polemis N, Morales V, și colab. Investigarea in vitro a potențialei activități prebiotice a oligozaharidelor de miere. Revista de Chimie Agricolă și Alimentație . 2005; 53 (8): 2914-2921.[ PubMed ]
65. Schley PD, Field CJ. Efectele imbunatatirii imunitatii a fibrelor dietetice si a prebioticelor. Jurnalul britanic al nutriției . 2002; 87 (suplimentul 2): S221-S230. [ PubMed ]
66. Chepulis LM. Efectul mierei comparativ cu zaharoza, zaharurile mixte si o dieta fara zahar la cresterea in greutate la sobolani tineri. Jurnalul alimentelor . 2007; 72 (3): S224-S229. [ PubMed ]
67. Murosaki S, Muroyama K, Yamamoto Y, Liu T, Yoshikai Y. Nigerooligosaccharide sporește activitatea de ucidere naturală a celulelor mononucleare hepatice la șoareci. Imunofarmacologie internațională . 2002;2 (1): 151-159. [ PubMed ]
68. Gutteridge JMC, Halliwell B. Comentarii privind revizuirea radicalilor liberi în biologie și medicină, ediția a doua, de Barry Halliwell și John MC Gutteridge. Biologie Radicală Liberă și Medicină . 1992; 12(1): 93-95. [ PubMed ]
69. Orrenius S, Gogvadze V, Zhivotovsky B. Stres oxidativ mitocondrial: implicații pentru moartea celulelor. Revizuirea anuală a farmacologiei și a toxicologiei . 2007; 47 : 143-183. [ PubMed ]
70. Blocul G. Datele susțin un rol al antioxidanților în reducerea riscului de cancer. Recenzii despre nutriție. 1992; 50 (7): 207-213. [ PubMed ]
71. van Acker SABE, van den Berg D, Tromp MNJL și colab. Aspecte structurale ale activității antioxidante a flavonoidelor. Biologie Radicală Liberă și Medicină . 1996; 20 (3): 331-342. [ PubMed ]
72. Erejuwa OO, Sulaiman SA, Wahab MS, Sirajudeen KNS, Salleh MSMD, Gurtu S. Protecția antioxidantă a mierei tualang din Malaysia în pancreasul șobolanilor diabetici induse normal și streptozotocin. Annales d’Endocrinologie . 2010; 71 (4): 291-296. [ PubMed ]
73. Akkol EK, Orhan DD, Gürubüz I, Yesilada E. Evaluarea activității in vivo a unei formulări „amestec de polen de albine”. Farmaceutic Biology . 2010; 48 (3): 253-259. [ PubMed ]
74. Rakha MK, Nabil ZI, Hussein AA. Efectele cardioactive și vasoactive ale mierei naturale sălbatice asupra malformațiilor cardiace induse de activitatea hiperadrenergică. Jurnalul Medicinelor . 2008; 11 (1): 91-98. [ PubMed ]
75. Hassan MI, Mabrouk GM, Shehata HH, Aboelhussein MM. Efectele antineoplazice ale mierei de albine și ale Nigella sativa asupra celulelor carcinomului hepatocelular. Terapii integrative de cancer .2012; 11 (4): 354-363. [ PubMed ]
76. Dragan S, Nicola T, Ilina R, și colab. Rolul alimentelor funcționale multi-componente în tratamentul complex al pacienților cu cancer mamar avansat. Revista Medico-Chirurgicala a Societatii de Medici si Naturalisti din Iasi . 2007; 111 (4): 877-884. [ PubMed ]
77. Nagai T, Sakai M, Inoue R, Inoue H, Suzuki N. Activitățile antioxidante ale unor miere comerciale, a jeleului regal și a propolisului. Chimie alimentară . 2001; 75 (2): 237-240.
78. Tsutsui T, Hayashi N, Maizumi H, Huff J, Barrett JC. Transformarea celulară indusă de benzen, catechol, hidrochinonă și fenol, mutații genetice, aberații cromozomiale, aneuploidii, schimburi de cromatici sorași și sinteza ADN neprogramată în celule embrionare de hamster sirian. Mutation Research .1997; 373 (1): 113-123. [ PubMed ]
79. Saxena S, Gautam S, Maru G, Kawle D, Sharma A. Suprimarea căii predispuse la erori este responsabilă de activitatea antimutagenică a mierei. Alimente și toxicologie chimică . 2012; 50 (3-4): 625-633. [ PubMed ]
80. Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber JC. Producția și acțiunile de estrogeni. New England Journal of Medicine . 2002; 346 (5): 340-352. [ PubMed ]
81. Zaid SSM, Sulaiman SA, Sirajudeen KNM, Othman NH. Efectele mierei tualang asupra organelor reproducătoare feminine, osului tibiei și profilului hormonal la șobolanii ovariectomizați – model animal pentru menopauză. BMC Medicină complementară și alternativă . 2010; 10, articolul 82[ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
82. Eteraf-Oskouei T, Najafi M. Utilizarea tradițională și modernă a mierei naturale în bolile umane: o revizuire. Revista iraniană a științelor medicale de bază . 2013; 16 (6): 731-742. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]
83. Bogdanov S, Jurendic T, Sieber R, Gallmann P. Mierea pentru nutriție și sănătate: o revizuire. Jurnalul Colegiului American de Nutriție . 2008; 27 (6): 677-689. [ PubMed ]
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
Pingback: MethylGlyOxal(metilglioxal), cancer si mierea MANUKA | TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice
Pingback: MethylGlyOxal(metilglioxal), cancer si mierea MANUKA | TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice
Pingback: mai multe despre dieta cancer | TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice