Pelinul Dulce(artemisinin) tratament natural cancer

În această revizuire vom revedea câteva aspecte-cheie în dezvoltarea artemisinin(din pelin dulce) și a analogilor si derivatilor acestuia ca agenți anticancer pentru a înțelege mai bine mecanismele efectelor antitumorale ale acestora din perspectiva noilor cunoștințe dobândite.

INTRODUCERE

Artemisinina este o lactonă sesquiterpenă cu un sistem inelar de 1,2,4-tiroxan (Figura 1). Acest compus endoperoxidic este extras din planta chineză chinghaosu (Artemisia annua sau pelin dulce) care a fost folosită pentru tratarea febrei timp de peste două milenii [8].

În ciuda eficacității sale, prototipul medicamentului, artemisinin, are limitări farmacocinetice.

În mod natural, artemisinina are o solubilitate scăzută în apă sau ulei, o biodisponibilitate scăzută și un timp de înjumătățire scurt în vivo (~ 2,5 ore) [9, 10]. Pentru a depăși unele dintre aceste probleme, s-au dezvoltat trei generații de endoperoxid de tip artemisinin, incluzând derivați semisintetici și compuși sintetici compleți (de arteminin).

Până în prezent, două generații de derivați semisintetici ai artemisininei, cum ar fi artesunat, arteeter, artemether și artemisone, au fost utilizați în mod eficient ca antimalarice cu eficacitate și tolerabilitate clinică bună (Figura 1).

Figura 1: Structura chimică a antimalaralelor artemisininice (artemisinine) cu activitate anticanceroasă. Artemisinin (1), dihidroartemisinin (DHA) (2), artemether (3), artesunat (4) și artemison (5).

Artemisininele semisintetice sunt obținute din dihidroartemisinină (DHA), principalul metabolit activ al artemisininei [11, 12].

Prima generație de artemisinine semisintetice include arteeter și artemether, artemisininele lipofile, în timp ce artesunatul este derivatul solubil în apă [11, 12].

Artemisone, o a doua generație de artemisinină, a prezentat proprietăți farmacocinetice îmbunătățite, inclusiv un timp de înjumătățire mai lung și o toxicitate mai redusă [13]. Până în prezent, artesunatul este derivatul utilizat în mod obișnuit în terapia combinată cu antimalarie.

Derivații de artemisinină complet sintetici au fost, de asemenea, proiectați prin păstrarea porțiunii de peroxid care conferă o activitate puternică de medicament. Acești compuși sunt ușor sintetizați din materii prime simple, fiind astfel în curs de dezvoltare intensă [14-17].

 

 studii /cazuri clinice la om :

Activitatea antitumorală a artemisininei a fost documentată în studiile la om [126] și în cazurile clinice individuale [30, 122].

Artemether și artesunat au fost utilizați în tratamentul cancerului, cu o bună tolerabilitate și lipsa efectelor secundare semnificative.

Artesunatul a fost utilizat cu succes în tratamentul carcinomului cu celule scuamoase laringiene și a redus substanțial dimensiunea tumorii (cu 70%) după două luni de tratament [122].

Inainte de tratamentul cancer natural c artesunat pacientul nu a putut să înghită
alimente cu 15 zile înainte de admitere. De îndată ce a incercat alimente solide, a fost imediat vărsat cu un reflex tuse. vărsăturile au fost colorate de sânge. În ziua admiterii, pacientul a arătat: 1) dificultate semnificativă în înghițirea alimentelor solide; 2) răgușeala vocii; 3) plângere de durere la urechea dreaptă și partea dreaptă a gâtului sub mandibulă. Examinare fizică a arătat noduri limfatici cervicali lărgiti în partea dreaptă a gâtului. Examenul laringoscopic a arătat o creștere pe partea laterala dreapta a laringelui. Creșterea acoperise cordonul vocal drept, fusiformă piriformă dreaptă, aspectul ventral al epiglottei și zona adiacentă a peretelui faringian lateral. Suprafața creșterii a fost neregulată, nodulara, ulcerativa și sângera la atingere. Dimensiunea sa a fost de aproximativ 3 cm x 2,5 cm x 3 cm = 22,5 cm3. Diagnosticul a fost a  cancerul laringelui  în stadiul II  (T2N1M0). Un diagnostic de diferențiere carcinomul cu celule scuamoase a fost stabilit după diagnosticul histopatologic examinarea unei biopsii din creștere.

in acest caz incepand cu 22 01 2001 intr-o zi de tratament s-a administrat:

Sulfat feros (150 mg)(ATENTIE LA FIER-POTENTEAZA ARTESUNAT!!!) și acid folic (0,5 mg) , oral la ora 2:00 după masă. Injecțiile de artesunat (60 mg I.M. pe zi; produs de  Cadila Healthcare Ltd., Ahmedabad, India) au fost date din prima zi (22/01/2001) până în ziua 15 (05/02/2001) la ora 10:00 în fiecare zi.

Un comprimat de artesunat (50 mg; produs Cadila Healthcare Ltd., Ahmedabad, India) a fost luat oral la ora 22:00 după masa de seară în fiecare zi din ziua 16 (06/02/2001) si  mai departe. Pacientul făcea exerciții de greutate de la începerea tratamentului.
Pacientul a avut febră (100-101 ° F) din ziua a șaptea până în ziua a șaptea a tratamentului. După începerea tratamentului, răgușeala lui vocea treptat redusă. În termen de două săptămâni de la tratament, vocea a devenit clară. Pacientul a putut să ia destul de mult alimente solide confortabil. El și-a recăpătat un apetit bun.

Examinare clinică a arătat că ganglionii limfatici cervicali au fost redusi în dimensiune.
Examenul laringoscopic din 03/25/2001 a arătat o creștere implicând cordonul vocal drept, fosa piriformă dreaptă și ventrală aspect al epiglottei și al peretelui faringian lateral adiacent. Mărimea tumorii a fost de aproximativ 2,25 cm x 2 cm x 1,5 cm = 6,75 cm3, care a fost semnificativ redusă cu 70% față de dimensiunea originală
(22,5 cm3 – 6,75 cm3 = 15,75 cm3, aceasta înseamnă o reducere de 70%). Creșterea nu a fost nodulară și nu a fost ulcerativă.pacientul a câștigat două kilograme de greutate în cele două luni de cand a început tratamentul și sa simțit puternic fizic și mental. În
o notă fără legătură, pacienții aveau plasturi extinse de leucodermă în jurul gurii sale, pe degetele ambelor mâini, care a răspuns bine la tratamentul cu artesunate pe parcursul celor nouă luni de tratament observare.

Mai mult, artesunatul a crescut supraviețuirea și reducerea substanțială a metastazelor atunci când a fost utilizat în asociere cu chimioterapia standard la pacienții cu cancer de piele malign [30].

Un alt raport descrie o îmbunătățire benefică la un pacient cu macroadenom hipofizar care a fost tratat cu artemether timp de 12 luni [123]. Artemether are o durată de înjumătățire mai lungă și traversează cu ușurință bariera hemato-encefalică, care este crucială pentru tratamentul tumorilor cerebrale.

În mod similar, un studiu clinic la 120 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici avansate a arătat că artesunatul în asociere cu un regim de chimioterapie de vinorelbină și cisplatină a crescut rata de supraviețuire de 1 an cu 13%, cu o îmbunătățire semnificativă a controlului bolii și a timpului până la progresie [126].

Nu s-au raportat efecte secundare suplimentare legate de artesunat [126].

În Germania, un studiu la pacienții cu cancer de sân avansat este în curs de desfășurare. Tolerabilitatea la o terapie combinată a artesunatului de 4 săptămâni va fi evaluată în acest studiu.

Un alt studiu efectuat în Marea Britanie asupra adenocarcinomului colorectal pentru a evalua acțiunea anticanceroasă și tolerabilitatea artesunatului a fost finalizat anul trecut, dar rezultatele nu au fost publicate.

 

marturii:

vindecat de cancer prostata inoperabi si extins peritoneal cu acest produs de artemisinin luat de 3x pe zi in combinatie cu fier:http://www.butac.it/artemisia-annua-guadagnare-disperazione/ ; a folosit acest produs  http://www.farmaciabrunori.it/it/catalogo/artemisia_annua_soluzione_idrolitica_500_ml-8765.html

alte cazuri cancer tratate cu artemisinin cu succes: http://www.farmaciabrunori.it/it/catalogo/artemisia_annua_soluzione_idrolitica_500_ml-8765.html

ADMINSTRARE SI DOZE :

Artemisinin se administreaza tipic in doze 500-1000 mg pe zi.

Planta intreaga ( frunze uscate de pelin luate cu sau dupa mese,pina la 15 grame pe zi ; incepeti cu 0.5 grame pe zi si cresteti pina la 5 grame pe zi frunze uscate sau pina la 25 grame pe zi frunze proaspete) e de preferat capsulelor

Artesunat IntraVenos, intr-o ora, aprox 300 mg(5mg/kg/zi) in 250 ml NaCl

FIERUL PREadministrat CRESTE EFICIENTA!Vitamina C dupa micul dejun creste arbsorbtia de fier

2 . Mecanismul de acțiune anti-tumoral al Artemisinin

În parazitul malariei, fragmentul endoperoxid de artemisinină s-a dovedit a fi important din punct de vedere farmacologic și responsabil al activității antimalarice [18, 19]. Se crede că legătura endoperoxidică este activată prin reducerea hemei (FPFeII) sau a fierului feros (FeII) [20], conducând la radicalii citotoxici centrifugați, care sunt agenți de alchilare foarte puternici [21]. Radicalii pot viza macromolecule parazite esențiale cauzând moartea parazitului.(ATENTIE RETINETI DESPRE FIER-REVIN ULTERIOR) Cu toate acestea, mecanismul exact de acțiune și obiectivul primar al artemisininei rămân în studiu. În Plasmodium, s-a presupus că artemisinina poate viza organele cum ar fi mitocondriul, reticulul endoplasmatic și vacuolele digestive (revizuite în [22]). Unele ținte moleculare postulate includ alchilarea hemei, alchilarea proteinelor, inhibarea Ca2 + ATPază (SERCA), deteriorarea membranei și pierderea potențialului mitocondrial (revizuită în [22]). În ciuda dezbaterii continue privind activarea artemisininei și ținte specifice, susținerea dovezilor arată că hema sau fierul feros sunt necesare pentru o activitate puternică a artemisinin[23]. Această observație a fost fundamentată în alte sisteme. În schistozoame, artemether are o acțiune rafinată împotriva tegumentului; această activitate este, de asemenea, sporită de fier [24].

Interesant, acțiunea anticanceră puternică a artemisininei poate fi de asemenea atribuită legăturii endoperoxid (pătrat roșu din Figura 2) și are aceeași bază chimică parazitică. Lipsa fragmentului endoperoxid nu abrogă complet activitatea anticanceroasă [25], dar reduce în mod semnificativ citotoxicitatea la numai cincizeci, comparativ cu acei compuși cu inelul trioxanic [26-28]. Activitatea anticanceroasă reziduală poate fi asociată cu un mecanism alternativ independent de peroxid [26]. Într-un consens general, proteinele legate de fier și heme sau heme au fost implicate în activarea bioreductivă a artemisininei [29-31]. În majoritatea sistemelor, PREîncărcarea celulelor canceroase cu FIER sau cu o saturație de fier (transferină diferită) declanșează citotoxicitatea artemisininei [32-35], cu o creștere a activității artemisininei de până la 100 de ori în unele linii celulare [36].

Mai mult, artemisininele etichetate cu compuși care poartă fier(artemisinin PLUS fier) prezintă o activitate mai mare comparativ cu cea a artemisininei în monoterapie [37-39].

Recent, s-a demonstrat că modularea chimică utilizând succinilacetona, un inhibitor de sinteză a hemiei, scade citotoxicitatea DHA în celulele leucemice HL-60 [35]. Acest lucru a fost în concordanță cu studiile anterioare care arată că inducerea hem oxidazei urmată de reglarea în jos/scaderea genelor de sinteză a hemiei poate, de asemenea, inhiba citotoxicitatea noilor dimeri de artemisinină în aceeași linie de cancer [40].

În mod similar, tratamentul cu desferroxamină (DFO), un chelator de fier, face compuși inactivi [41].

Metabolismul fierului și al hemei poate avea un rol relevant în activitatea antitumorală selectivă a artemisininei.

Proliferarea continuă și creșterea celulelor maligne necesită un metabolism mai mare al fierului pentru a realiza procese de supraviețuire celulară [35].

Prin urmare, celulele canceroase prezintă o creștere a receptorilor de transferină (TfR) care sunt responsabili pentru absorbția fierului și reglarea concentrațiilor intracelulare.

Nivelurile de exprimare a receptorilor de transferină TfR în celulele canceroase pot varia în funcție de linia celulară. Cu toate acestea, ele diferă substanțial de celulele normale, ceea ce duce la un indice de selectivitate ridicat al artemisininei și a derivaților săi.

Efferth și colab. a raportat că celulele leucemice (CCRF-CEM) și astrocitom (U373) exprimă receptori de transferină TfR la 95% și 43% din populația celulară, în timp ce monocitele normale reprezintă doar aproximativ 1% [42,43].

Blocarea receptorilor de transferină TfR prin pretratament cu anticorpi monoclonali specifici abroga/anuleaza activitatea artemisininei [43].

Figura 2: Mecanisme de acțiune anticancer a acțiunii artemisininelor. (a) S-a afirmat că bioactivarea artemisininei apare în endozom după eliberarea indusă de pH de fier din transferina internalizată. Artemisininul activat de fier generează radicali centrifugați pe bază de carbon, care pot media disrupția lizozomală și generarea de ROS(Specii Reactive Oxigen) având ca rezultat afectarea mitocondrială, activarea caspazelor și moartea celulară. (b) Alternativ, s-a sugerat că numai activarea specifică a artemisininei de către proteina heme sau legată de heme generează radicali centrat pe carbon citotoxic. În mitocondriu, aceste aducte interferează cu lanțul de transfer de electroni (ETC) prin interacțiunea cu proteine ​​heme sau heme legate conducând la generarea de ROS și apoptoză. (c) adăpostirea ROS poate induce stresul ER și (d) genotoxicitatea.

S-a presupus că artemisinina activată cu fier induce daunele prin eliberarea radicalilor concentrați din carbon cu radicali alchilați și a speciilor de oxigen radical (ROS) (Figura 2) [28, 35].

Radicalii liberi pot juca un rol în modificările de celule raportate în celulele canceroase tratate cu artemisinină, cum ar fi apoptoza crescută, stoparea creșterii, inhibarea angiogenezei și deteriorarea ADN (figura 2).

Mai multe studii au asociat de asemenea toxicitatea artemisininei cu afectarea citokinezei, nivel crescuta stresului oxidativ, inhibarea invaziei tumorale, migrației și metastazelor (revizuită în [44]). Generarea ROS (specii reactive de OXIGEN!!!) poate contribui cu acțiunea selectivă a artemisininei asupra celulelor canceroase. Celulele tumorale au o vulnerabilitate sporită față de leziunile ROS, deoarece prezintă o exprimare mai redusă a enzimelor antioxidante, cum ar fi superoxid dismutaza, catalază și peroxidază glutation, comparativ cu cea a celulelor normale [45, 46]. Prin urmare, creșterea stresului oxidativ este un mecanism comun anticancer al medicamentelor antitumorale [47]. În plus, selectivitatea artemisininei poate fi stimulată prin direcționarea preferențială a biomarkerilor de cancer sau a genelor și a proteinelor supraexprimate care nu sunt detectabile în țesuturile diferențiate normal [48].

3.1. Generarea ROS (specii reactive de OXIGEN) ca efect primar al citotoxicității

Ca și în Plasmodium, țintele moleculare ale artemisininei în celulele canceroase sunt discutabile. Deși modificările induse de artemisinină în unele celule tumorale sunt coerente, nu este clar dacă această toxicitate rezidă în ținte moleculare definite. Concentrațiile medicamentoase necesare pentru a avea un efect asupra celulelor canceroase sunt adesea mai mari decât cele care induc toxicitatea în paraziți ai malariei. Artemisinin, DHA, artesunate și artemether prezintă 48 de IC50 (concentrație inhibitoare de 50%) până la 15 nM în paraziți ai malariei [49, 50], în timp ce activitatea lor anticanceroasă este dependentă de linia celulară și IC50 fluctuează între 0,5 și ≥200 μM [ 5]. Sensibilitatea deosebită a paraziților malariei la artemisinin indică prezența unor ținte specifice parazitare. Prin contrast, în celulele canceroase, efectul artemisininei pare a fi mai degrabă mediat de mecanisme mai generale prin generarea ROS. Cu toate acestea, s-a sugerat că afectarea mediată de ROS poate fi declanșată de un eveniment de inițiere în apropierea activării artemisininei [35]. Analizele microscopice la celulele tratate cu artesunat au arătat modificări morfologice asemănătoare oncozelor timpurii la structurile subcelulare în care generarea ROS poate fi declanșată [51].

Analizele microvector au constatat că acțiunea artemisininei pare să fie modulată prin exprimarea enzimelor de stres oxidativ, incluzând catalaza, tioredoxin reductaza, superoxid dismutaza și familia de glutathion S-transferază [5, 52].

Celulele sensibile la artemisinină au enzime de oxidare descrescătoare, în timp ce supraexprimarea acestor molecule face celulele canceroase mai puțin sensibile [5].

Dovezile directe din linia de celule HL-60 au arătat că generarea timpurie și rapidă (1 oră) a ROS a fost asociată cu inducerea apoptozei și cu daunele induse de artemisinină.

Mai mult, IC50 a fost corelat direct cu nivelurile ROS [52]. În schimb, acțiunea artemisininei în mai multe sisteme experimentale a fost inversata/revertată în prezența agenților antioxidanți, N-acetil cisteină și acid 1,2-dihidroxibenzen-3,5-disulfonic (TIRON, un agent de curățare a fierului), care a dus la întârzierea morții celulelor [40, 52, 53]. Un studiu recent a demonstrat că se detectează generarea de ROS în celule HeLa tratate cu artesunat (16 h) înainte de citotoxicitate (48 ore) [35], ceea ce sugerează că acesta poate fi evenimentul inițial la distrugerea indusă de artemisinină. Lantul de transfer de electroni (ETC) din mitocondriu a fost propus să joace un rol în generarea ROS, totuși citotoxicitatea substanțială este încă detectată în celulele HeLa lipsite de ETC care indică faptul că alte surse de ROS pot fi disponibile în celule [35] . Într-adevăr, dovezile emergente au arătat că stresul oxidativ în celulele cancerului de sân este inițial generat în lizozom ca urmare a artesunatului activat cu fier într-un proces similar celui sugerat de paraziți de malarie [31]. Astfel, activarea căii apoptotice intrinseci mitocondriale este un eveniment în aval care conduce la moartea celulei [31] (figura 2). În acest model, artemisininele pot controla negativ sinteza hemiei și pot crește citotoxicitatea [31].

În ciuda dovezilor în creștere privind deteriorarea mediată de ROS în multe sisteme celulare [31, 33, 35, 54], deteriorarea celulară a fost, de asemenea, asociată independent cu stresul oxidativ [35]. În mod special, noii dimeri de artemisinină par să exercite o acțiune antitumorală cu genere ROS puțin sau deloc, totuși mecanismul de bază al citotoxicității este încă în studiu [26]. De asemenea, rămâne neclar dacă necroza indusă de artemisinine poate fi un mecanism independent de ROS de moarte celulară [35].

Toxicitatea antineoplazică a artemisininelor pare să fie, de asemenea, modulată prin metabolismul calciului [40, 55-57], stresul reticulului endoplasmatic (ER) [33, 40] și expresia proteinei tumorale controlate translațional, TCTP, a fost, de asemenea, postulat ca o țintă parazitară [5]. Deși expresia genei TCTP, tctp, a fost inițial corelată cu răspunsul celulelor canceroase la artemisinine, rolul funcțional al TCTP în acțiunea artemisininei nu a fost încă găsit [58].

În ceea ce privește paraziții malariei, rolul Ca2 + ATPazei sarcoendoplasmice (SERCA) ca ținta artemisininei în celulele canceroase a fost, de asemenea, explorat [40]. Dovezi anterioare au arătat că tratamentul cu artemisinină 10 uM crește concentrațiile de calciu ca urmare a inhibării SERCA [59]. Cu toate acestea, studiile privind mecanismul de acțiune a doi dimeri de artemisinină au arătat că stresul ER-mediat puternic ROS-mediată după tratament a fost independent de inhibiția SERCA [40]. Interesant, comportamentul unui dimer artemisinin foarte activ și a thapsigarginului, un cunoscut inhibitor al SERCA, pare a fi similar, dar mediat de evenimentele moleculare diferite [40]. De fapt, tapsigarginul nu are partea endoperoxidică și generează numai nivele ROS discrete. Cu toate acestea, ER pare să fie un loc relevant pentru acțiunea artemisininei, ca în cazul celulelor HepG2, a fost demonstrat că un derivat fluorescent se acumulează preferențial în acest compartament celular[60].

Artemisininele au arătat efecte pleiotropice prin diferite sisteme experimentale.

De asemenea, este posibil ca mecanismele care stau la baza mediării citotoxicității artemisininelor să poată varia în funcție de caracteristicile specifice sau de caracteristicile de schimbare în liniile de celule canceroase (Tabelul 1).

Acest lucru va fi posibil doar pentru a elucida dacă evenimentele moleculare implicate în combaterea proliferării celulelor maligne sunt investigate în diferite linii celulare în condiții similare.

Tab.1: Factori care pot influența răspunsul artemisininelor în celulele canceroase.

4. Artemisinin ca medicament antineoplazic(anticanceros/antitumoral)

4.1. Efecte antitumorale ale artemisinin și derivaților săi

Activitatea antitumorală semnificativă a artemisinin și a derivaților semisintetici ai artemisinin licențiati a fost documentată in vitro și pe modele animale. Cercetări considerabile s-au concentrat asupra celor mai activi compuși, și anume DHA DiHidroArtemisinina și artesunat.

Un studiu care a testat 55 de linii celulare de la Programul de dezvoltare terapeutică al Institutului Național al Cancerului (NCI) a arătat că artesunatul manifestă activitate inhibitoare împotriva leucemiei, colonului, melanomului, sânului, ovarului, prostatei, sistemului nervos central (CNS) [5].

Dihidroartemisinina are de asemenea o activitate antineoplazică remarcabilă împotriva celulelor cancerigene pancreatice, leucemice, osteosarcomice și pulmonare [62].

În plus, artemisona a demonstrat o activitate mai bună decât artemisinina și interacțiuni sinergice considerabile cu alți agenți anticancerigeni [63].

S-a demonstrat că artemisinina acționează fie direct prin inducerea degradării ADN (genotoxicitate), fie indirect prin interferența cu o serie de căi de semnalizare implicate în mai multe semne distincte de malignitate. Cu toate acestea, daunele directe ale ADN sunt descrise doar în sisteme specifice, în timp ce efectele indirecte sunt mai frecvent analizate în literatură.

În celulele pancreatice (Panc-1), artesunatul a cauzat fragmentarea ADN-ului și deteriorarea membranei. Interesant, dozele mici de artesunat au fost asociate cu moartea celulară asemănătoare oncozei, în timp ce concentrațiile mai mari induc apoptoza [51].

Extinderea și tipul daunelor par să depindă de fenotip și de originea liniei celulare și pot varia, de asemenea, într-un mod dependent de timp și de doză (Tabelul 1).

În special, sensibilitatea crescută la artesunat a fost observată în liniile celulare cu creștere rapidă, comparativ cu celulele canceroase cu creștere lentă [5].

Alternativ, DHA, artesunatul și artemetherul pot modifica genele și proteinele care coordonează semnalele de creștere, apoptoza, capacitatea de proliferare, angiogeneza și invazia tisulară și metastazele.

O rețea complexă de interacțiuni prin căi diferite poate spori efectul anticancer al acestor medicamente endoperoxidice care conduc la controlul cancerului și moartea celulară (Tabelul 2).

Tabelul 2: Efectele antitumorale ale artemisininelor.

4.1.1.  Capacitatea ANTIproliferativă a artemisinin 

În celulele normale, kinazele dependente de ciclină (CDK) sunt semnalele de translație a proteinelor pentru a împinge celulele prin ciclul celular. Creșterea normală se bazează pe capacitatea de a traduce semnalele pentru a se reproduce și a se împărți într-un mod eficient [64]. Proliferarea necontrolată în celulele canceroase este rezultatul mutațiilor care induc amplificarea semnalelor de creștere, dereglementarea punctelor de control și pierderea sensibilității la inhibitorii de creștere [65]. Creșterea anormală a celulelor este de asemenea declanșată de dereglementarea moartii sau apoptozei programate [65]. Artemisinina și derivații ei semisintetici sunt capabili să induce efectiv stoparea creșterii celulare în liniile de cancer fie prin întreruperea cineticii ciclului celular, fie prin interferența cu căile care interacționează cu proliferarea canceroasa. Dihidroartemisinina DHA și artesunatul sunt inhibitori de creștere foarte puternici, cu mai multe studii care indică DHA ca cel mai puternic compus antimantic similar cu artemisinina (DHA> artesunate> arteeter> artemether) [5,66].

Recent, artemisona a demonstrat o eficacitate antitumorală impresionantă în 7 linii de celule, incluzând celulele melanomului și cancerului de sân [63].

Compușii artemisininici au demonstrat că exercită o acțiune citostatică și citotoxică asupra celulelor canceroase [63, 67].

Arrestul/OPRIREA indus de artemisinină a fost raportat la toate fazele ciclului celular; totuși, arestarea la tranziția G0 / G1 la S pare a fi mai frecvent afectată [5] (Tabelul 2). Arestarea la toate fazele ciclului celular în același timp a fost interpretată ca un efect citostatic [63].

Întreruperea ciclului celular la G2 / M a fost observată după tratamentul cu DHA în osteosacorm,cancer pancreas, leucemie [68] și în celulele cancerigene ovariene [69] (Tabelul 2).

În mod similar, artesunatul interferează cu G2 în osteosarcom, ovarian și alte linii diferite de cancer (Tabelul 2).

Mecanismele care stau la baza opririi creșterii induse de artemisinine includ modificări ale expresiei și activității enzimelor de reglare ale ciclului celular, cum ar fi ciclinele CDK2-4 și -6 și D (trecerea de la faza G1 la S) sau CDK1 și Tip A de tip ciclin (G2 / M) [70-72].

Acțiunea antiproliferativă a artemisininei induce reglarea în jos a transcripției CDK, inhibarea promotorilor CDK sau creșterea inhibitorilor p21, p27 și CDK [72] (Tabelul 2).

Inhibarea proliferării poate fi, de asemenea, atribuită downregulării proteinelor interacționate care vizează căile multiple [72].

S-a demonstrat că tratamentul cu DHA în celulele pancreatice (BxPC3, AsPC-1) inhibă viabilitatea prin scăderea nivelului antigenului celular proliferant (PCNA) și al ciclinei D cu o creștere paralelă a p21 [74].

Un alt studiu din același sistem arată că DHA controlează activarea factorului NF-kB, determinând inhibarea țintelor sale în proliferarea cel. cancer (c-myc, ciclină D) și căile apoptotice (Bcl2, Bcl-xl) [94].

Reducerea supraviețuirii survivinei, o apoptoză modulativă a proteinei și progresia ciclului celular G2 / M [95] a fost observată după tratamentul cu DHA în celulele cancerului pulmonar (SPC-A1) [94]. Un efect similar a fost descris de Qiang și colab. în celulele osteosarcomului tratate cu artesunat [44].

În cancerul de prostată, DHA induce stoparea ciclului celular prin întreruperea interacțiunii Sp1 (proteina de specificitate 1) și a promotorului CDK4 [96].Disocierea complexului Sp1-CDK4 promovează activarea caspazei și moartea celulelor.

În plus, o lucrare a identificat artesunatul ca o topoizomerază II, un inhibitor care inhibă creșterea prin interacțiune cu căi multiple [87].

per ansamblu, artemisininele par să interfereze cu mai multe căi comune pentru diferite entități de cancer.

 

4.1.2. Efectul proapoptotic al artemisininelor

Apoptoza este un mecanism studiat pe scară largă în terapia antitumorală, deoarece manipularea ei este o strategie eficientă pentru controlul cancerului. Acest proces celular este mediat de un echilibru între genele familiei Bcl2, Bax proapoptotic și Bcl2 antiapoptotic și efectele lor asupra mitocondriilor [97, 98]. O creștere a raportului Bax / Bcl2 induce eliberarea citocromului c, urmată de activarea secvențială a caspazelor și culminând cu moartea celulei [98].

Apoptoza este un efect comun și rapid, indus de artemisinină, observat în multe cancere și linii celulare.

Tratamentul cu 200 pM DHA în celulele leucemice a determinat apoptoza după o oră de expunere [32].

Sensibilitatea la artemisinină a fost corelată cu nivelul de exprimare a genelor antiapoptotice (Bcl2) și proapoptotice (Bax) într-o linie de celule canceroase [61, 97, 99] (Tabelul 1). În general, efectele apoptotice ale artemisininei au fost atribuite activării căii intrinseci. Prin urmare, se consideră că afectarea membranei mitocondriale are un rol central în cascada evenimentelor cu moartea celulară. Multe studii au arătat că compușii asemănători cu artemisinină induc apoptoza prin modularea raportului Bax / Bcl2 [33, 44, 54, 63, 75, 77, 78, 86, 99]. În concordanță cu aceste observații, DHA și artesunatul, într-un grup de celule osteosarcom, au provocat eliberarea citocromului C, supraexpresia Bax, creșterea raportului Bax / Bcl2 [44, 73] și activarea caspazelor 3 și 9.

DHA activează de asemenea caspaza 8 și scade nivelele de CDC25B, ciclină B1 și NF-κB [73]. În același sistem, expunerea artesunată epuizează survivin care a fost, de asemenea, implicat în răspunsul apoptotic DHA în celulele cancerului pulmonar [56]. Evenimente similare au fost descrise în liniile de cancer hepatomic tratate cu DHA, în special în acest sistem DHA și prototipul medicamentului artemisinin par a avea o potență similară [67]. O analiză microvector a corelat nivelurile de expresie ale c-MYC cu apoptoza crescută indusă de DHA. Leucemia (HL-60) și celulele cancerului de colon (HCT116) care exprimă niveluri ridicate de c-MYC sunt semnificativ mai sensibile la acțiunea proapoptotică a DHA. Mai mult decât atât, scăderea c-myc în moartea de celule asociată cu DHA asociată cu HCT116 [33]. Reglarea în jos/reducerea  c-myc poate, de asemenea, să se coreleze cu stoparea indusă de G1 în această linie celulară [33]. Studiile privind melanomul metastatic (linia celulară A375, G361) și celulele limfomului Jurkat T au asociat acțiunea apoptotică ridicată a DHA cu creșterea reglementării NOXA (proteină proapoptotică), activarea caspazei 3 și stresul oxidativ [79, 80]. În celulele pulmonare, efectul apoptotic al DHA are loc cu creșterea concentrației de calciu și activarea p38 [56, 57].

În unele studii s-au descris și alterarea moleculelor care acționează pe calea apoptotică extrinsecă [54]. DHA pare să crească transcripția promotorului receptorului de moarte celulară 5 (DR5) și induce DR5 în diferite linii de cancer de prostată. De fapt, un tratament combinat cu TRAIL, un ligand DR5, intensifică puternic acțiunea proapoptotică DHA cu până la 35% în acest sistem [100].

Artemisininele promovează de obicei apoptoza mai degrabă decât necroza în majoritatea sistemelor, totuși în unele cazuri au fost raportate atât apoptoza, cât și necroza.

Inducerea apoptozei este un beneficiu major al acțiunii antitumorale a artemisininelor, deoarece previne efectele colaterale ale inflamației și afectării celulare cauzate de necroză.

Necroza indusă de artemisinină a fost asociată cu niveluri scăzute de ATP și mecanisme apoptotice defecte în unele linii celulare [35].

4.1.3. Artemisininele și inhibarea metastazelor / invaziei cancerului

Capacitatea celulelor maligne de a invada a fost asociată cu o mortalitate și morbiditate ridicată la pacienții cu cancer. Răspândirea celulelor canceroase la alte organe este un proces în care celulele maligne invadează ușor prin matricea extracelulară, ajung și supraviețuiesc în fluxul sanguin și, în final, seamănă la organele îndepărtate [101]. Pentru a realiza invazia, celula de cancer necesită pierderea expresiei sau a funcției E-cadherinei, o moleculă transmembranară care leagă calciu implicată în adeziunea celulară-celulă. O serie de gene care codifică proteaze de procesare a matricei extracelulare, factori de motilitate și proteine ​​de adeziune acționează, de asemenea, în diferite etape ale procesului metastatic [101]. Recent, PAI-1 și TIMP-1, cunoscute ca inhibitori endogeni ai proteazei, s-au dovedit a fi implicați în metastazele cancerului [102].

Un avantaj neprețuit al artemisininei este activitatea sa antimigrativă relevantă în entitățile cu cancer puternic agresive și invazive [56, 59, 88, 91].

Activitatea antimetastatică a artemisininelor a fost corelată cu expresia modificată a familiei genelor metaloproteinazelor matrice (MMP) și a efectelor lor asupra integrinelor avβ3 [93].

În celulele hepatomului (HepG2 și SMMC 7721), tratamentul cu migrație epuizată cu artemisinină de 12,5 pM legată de o scădere a MMP2 cu o creștere concomitentă a TIMP-2.

Inhibarea metastazelor se realizează deoarece artemisinina mărește aderența celulară-celulă prin creșterea activității E-caderinei și activarea Cdc42 [91].

În plus, sa constatat că unele celulele canceroase pot avea proteine ​​specifice care cointerează la căi diferite. De exemplu, în cancerul pulmonar cu celule mici [56] și fibrosarcom, tratamentul cu DHA a indus niveluri scăzute de MMP2, MMP7 sau MMP9 determinate de transactivarea sau inactivarea AP-1 și NF-kB [81]. Studiile anterioare au arătat că MMP2 este reglat de activitatea factorului de transcripție Sp-1 [103], în plus, întreruperea indusă de DHA a interacțiunilor moleculare Sp-1 a fost postulată ca un eveniment crucial pentru efectele de reglare a DHA asupra diferitelor căi [72]. Alte investigații au constatat că în cazul cancerului de Lewis pulmonar de șoarece, metastazarea nodului limfoid și limfangiogeneza au fost întârziate prin inhibarea mediată de artemisinină a factorului C de creștere a endoteliului vascular (VGF-C) [83].

4.1.4.Artemisininele și inhibiția angiogenezei

Când țesuturile maligne cresc, metastazele și tumorile solide necesită o cantitate suplimentară de sânge pentru prosperitate și supraviețuire. Astfel, celulele canceroase induc neovascularizarea prin reglarea proteinelor și căilor implicate în generarea și restructurarea vascularizațiilor noi [101]. Procesul de angiogeneză conduce la proliferarea crescută a celulelor endoteliale prin inducerea factorului de creștere vasculară endotelial (VEGF), a factorului de creștere a fibroblastelor (FGF), a receptorilor și a citokinelor [101]. Acest eveniment are loc prin mecanisme multiple, incluzând activarea hipoxiei a expresiei HIF-1α și a translocatorului nuclear al receptorului de hidrocarbura (ARNT) [104]. Controlul angiogenezei este mediat de angiostatină, endostatină, trombospondin, TIMP, PAI-1 și altele [101]. Datorită rolului lor în supraviețuirea tumorii, factorii proangiogenici și moleculele implicate în rețelele lor de reglementare sunt ținte relevante pentru medicamente.

Un studiu pe bază de microvector a arătat că artemisininele, artesunatul și alți derivați inhibă neovascularizarea prin modularea expresiei genice a factorilor angiogenici [105]. Răspunsurile artemisininelor par a fi mediate prin reglarea în jos a factorilor de creștere (VEGF, FGF) [82, 106], HIF-1α [107], angiogenina mediatorului nou vascular (ANG), inductorul angiogenic bogat în cisteină (CYR61), unele metaloproteinaze MMP9, MMP11 și BMP1) și colageni [105].

În paralel, s-a observat reglarea în sus/cresterea inhibitorilor de angiogeneză indusă de artemisinină [105]. Aceste constatări au fost susținute prin investigații experimentale în diferite sisteme, dezvăluind alte interacțiuni moleculare. Expunerea celulelor endoteliale ale venei ombilicale umane la 50 uM DHA previne angiogeneza prin scăderea nivelurilor receptorilor VEGF flt-1 și KDR / flk-1. Efecte similare au fost reproduse în celule endoteliale limfatice și carcinom pulmonar Lewis [78, 84]. În celulele pancreatice (BxPc-3) și șoarecii nudi BalB / c, inhibarea indusă de DHA a legării ADN-ului NF-kB și a reglării în jos a țintelor legate de angiogenă, precum VEGF, IL-8, COX2 și MMP9 [76]. Nivelurile reduse de NF-kB au fost asociate anterior cu inhibarea proliferării și a metastazelor [33, 81, 90, 94] sugerând că reglarea NF-kB poate fi un rol-cheie în acțiunea multimodală a DHA în acest sistem. NF-kB este un factor crucial care reglementează mai multe procese și are un rol-cheie în răspunsul la medicamente anticanceroase. Acesta este activat prin deteriorarea ADN-ului și este un mediator al rezistenței la apoptoză ca răspuns la presiunea medicamentului.

Alte proprietăți anticanceroase au fost, de asemenea, atribuite artemisininelor. Artesunate și-a demonstrat capacitatea de a reveni la tranzițiile celulare, permițând re-diferențierea țesuturilor prin controlul negativ al căii de semnalizare Wnt [89]. În special, s-a constatat că artesunatul este mai eficient în liniile celulare mai puțin diferențiate [89].

 

4.2. Acțiunea antitumorală a artemisininelor în celulele canceroase rezistente

Un obstacol major pentru o terapie anticanceroasă de succes este dezvoltarea rezistenței în timp a celulelor canceroase la tratament . Multe tumori agresive devin refractare la terapia alopata împotriva cancerului, cu aproape nicio alternativă chimioterapică. O cauză principală de rezistență la medicament este fluxul medicamentos generat de supraexprimarea pompelor membranare a proteinelor, ceea ce conduce la concentrații ineficiente scăzute de medicament [108].

Activitatea anticanceroasă a artemisininelor sa dovedit a fi neafectată în celule canceroase, altfel rezistente și multirezistente.

Un studiu care a utilizat liniile de celule NCI 55 și analiza microvector a arătat că genele asociate cu rezistența la medicamentele anticanceroase stabilite, cum ar fi MDR1 (Pgp), MRP1 și BCRP, nu au arătat niciun impact asupra activității artemisininelor [5].

Acest lucru a fost demonstrat atunci când nu s-au observat efecte asupra profilului de inhibare a creșterii artesunate în liniile celulare HL-60 cu rezistență multiplă la medicamente care supraexprimă celulele supraexprimate MRP-1 și BCRP, sugerând că activitatea antitumorală a artemisininei este conservată atunci când este prezentă rezistența la alți agenți [5] .

Artemisininele sunt eficiente într-o gamă largă de linii de cancer rezistente, incluzând linii rezistente la doxorubicină, metrotexat și hidroxiuree, fără rezistență încrucișată [5].

Investigațiile ulterioare au arătat că efectul proapoptotic artesunat nu este afectat într-o linie celulară de leucemie rezistentă la doxorubicină; în schimb, artesunatul potențează efectele apoptotice ale doxorubicinei [4].

Într-un alt studiu, potența anticanceroasă a artesunatului este conservată în liniile celulare neuroblastomice chemosensibile și chimosensibile și în culturile neuroblastomului primar [52]. În acest sistem, sensibilitatea la artesunat nu a fost afectată în cazul celulelor vincristin, doxorubicin, cisplastin, topotecan, mephalan și ectopozid cu IC50 variind de la 1,4-2,7 μM similar cu cel al liniei celulare sensibile părinte [52].

Numai o linie celulară a prezentat o sensibilitate scăzută la artesunat, care a fost legată de formarea redusă de ROS și de creșterea expresiei glutationării cistein ligazei (GCL) [52]. Depleția/golirea/epuizarea glutationului mediată de un inhibitor GCL a îmbunătățit sensibilitatea artesunatului la această linie celulară [52].

P-glicoproteina (Pgp) sau atenuarea p53 nu afectează sensibilitatea la artesunat [52]. DHA a prezentat cea mai mică IC50 în unele linii celulare, cum ar fi cholangiocarcinomul (CL-6) și hepato-carcinomul (Hep G2), comparativ cu alți agenți anticanceri; în plus, reglarea în sus a MDR1, MRP1-2 sau MRP3 nu prezintă nici un efect asupra potenței [109].

Lipsa rezistenței încrucișate între agenții anticancer și artemisinine se poate baza pe mecanisme diferite de acțiune și / sau rezistență la medicament. Majoritatea agenților anticancer alopati/convenționali sunt analogi nucleozidici, în timp ce acțiunea artemisininelor este considerată a fi mediată de un mecanism dependent de ROS. În plus, în leucemia eritromelogenă și în cancerul pulmonar cu celule mici umane, artemisininele nu prezintă inhibiție semnificativă față de Pgp sau MRP1 [4], astfel încât în ​​principiu supraexprimarea pompei de proteine ​​să nu afecteze potența artemisininei.

Intr-un alt sistem, cu toate acestea, artemisinina (prototipul de droguri) creste rezistenta doxorubicinei prin cresterea mdrp printr-un mecanism care va fi discutat mai tarziu.

4.3. Interacțiunile dintre artemisinine și chimioterapia standard anticanceros: terapia combinată cu artemisinină (ACT) pentru cancer?

Terapiile anticanceroase alopate existente vizează în mod predominant proliferarea cancerului, fie cu agenți chimioterapeutici, cu radiații ionizante sau cu toxicitate directă asupra căilor de semnalizare a factorului de creștere.

Într-o terapie cancer integrativa combinată, acțiunea antineoplazică a artemisininei poate contribui la o activitate antitumorală independentă fără efecte secundare suplimentare. Beneficiile combinării artemisininelor cu alți agenți anticancerigeni au fost investigate, arătând că acțiunea multifactorială a artemisininei în diferite căi poate îmbunătăți activitatea globală (sinergism).

S-a raportat că liniile de celule canceroase rezistente devin sensibile prin adăugarea artemisininei la tratamentul cancer alopat/convențional (chemosensibilizare). Interesant, DHA și artesunatul au prezentat cele mai puternice efecte chemosensibilizante / sinergice [4, 110], în timp ce prototipul de medicament artemisinină prezintă doar interacțiuni aditive și antagoniste (Tabelul 3).

DHA îmbunătățește în mod semnificativ efectul anticancer al gemcitabinei, un medicament anticancer utilizat în cancerul pancreatic, care dezvoltă rezistență în timp. Analizele in vitro și in vivo în celulele pancreatice au demonstrat o creștere indusă de DHA în inhibiția creșterii și apoptoza de 4 și, respectiv, de 2 ori comparativ cu cele obținute numai cu gemcitabină [94].

O acțiune dublă a DHA în potențarea activității gemcitabinei și, eventual, în contracararea rezistenței, a fost atribuită inhibării DHA a activării NF-κB indusă de gemcitabină și acțiunii ulterioare asupra țintelor sale [94]. Un efect similar a fost demonstrat în liniile celulare de cancer de hepatom, indiferent de statutul lor de p53 [67]. DHA intensifică sinergic inhibarea creșterii tumorilor cu 45% în combinație cu gemcitabină, în timp ce artemisininul, prototipul, induce numai efecte aditive

Tabel 3 interactiuni Artemisinin cu medicamente chimice

S-a observat o activitate antitumorală mai mare atunci când s-a utilizat DHA într-o combinație cu ciclosfosfamidă în linia celulară de carcinom pulmonar Lewis murin sau în asociere cu cisplatină în celule cancerul pulmonar cu celule non-mici A549 la șoareci [84].

La celulele gliom C6 de șobolan, adăugarea de 1 μM DHA a crescut cu 177% efectul citotoxic al temozolomidei, un agent de alchilare ADN utilizat în tratamentul cancerului cerebral. Analiza ulterioară a constatat că DHA promovează activitatea apoptotică și necrotică a temozolomidei prin generarea ROS [107].

Recent, a fost observată o creștere a activității anticancer artesunat în diferite regimuri de combinație.

S-a obținut o sinergie izbitoare în combinațiile de artesunat cu medicamentul imunomodulator, lenalidomidă [111].

Cu toate acestea, beneficiile unei terapii combinate cu artemisinină trebuie disecate cu atenție. Efectele terapeutice sunt influențate de modul de acțiune al medicamentelor și de interacțiunile multiple în anumite sisteme și orare. Recent, Gravetth și colab. a arătat că gemcitabina are numai efecte adiționale atunci când combină gemcitabină și artemison în celulele cancerului de colon și de sân [63].

În celulele cancerului de colon (HT-29), sa sugerat că artemisinina poate afecta activitatea doxorubicinei, eventual prin combaterea efectului doxorubicinei asupra inhibării NF-kB [59]. Aceiași autori au raportat rezistență indusă de artemisinină în același sistem printr-un mecanism diferit. Astfel, sa presupus că expunerea la artemisinină inhibă SERCA cu acumularea ulterioară a calciului. Ca urmare, Pgp este upregulat/crescut și conduce la generarea de celule de rezistență la doxorubicină [59]. Prin contrast, pre-tratamentul cu un chelator de calciu a revertit celulele la un fenotip sensibil [59]. În special, DHA și artesunatul NU au fost evaluate în acest sistem; rămâne să se elucideze dacă cei mai puternici chemosensibilizatori au efecte similare asupra acestei linii celulare. Până în prezent, artesunatul sau DHA în combinație cu doxorubicina și pirarubicina au prezentat un efect chemosensibilizant în liniile celulare rezistentă la leucemie și în cancere cu celule mici, dar nu a fost observată o creștere suplimentară a sensibilității la liniile de celule părinte sensibile [4]. Efectul de chemosensibilizare a fost independent de inhibarea Pgp [4].

În ansamblu, aceste dovezi sugerează că DHA și artesunatul au o capacitate remarcabilă de a potența agenții antitumorali și de a contracara rezistența tumorală.

Artemisininele îmbunătățesc, de asemenea, terapiile bazate pe ionizare(radiatiile).

În celulele gliomului U373MG, tratamentul cu DHA inhibă exprimarea indusă de radiații a GST cu generarea ROS concomitentă. S-a demonstrat că tratamentul combinat cu DHA este mai eficient decât radiațiile sau DHA în monoterapie [53].

Efectul adjuvant al artemisininei în alte tratamente pentru cancer, inclusiv oxigenul hiperbaric, a fost de asemenea raportat [112] .

 

4.4. Rezistența la artemisinin

O caracteristică importantă a artemisininei este că rezistența la artemisinină in vitro sau în domeniu trebuie încă confirmată după 30 de ani de utilizare ca antimalaric. Din punct de vedere clinic, a fost raportată o toleranță la pacienții cu insuficiență terapeutică. Cu toate acestea, tulpinile tolerante in vitro sunt de obicei instabile și se dezvoltă numai după câțiva ani de expunere continuă la medicament [113]. Acțiunea multimodală a artemisininelor la diferite căi de cancer ar putea de asemenea să prezică o întârziere a rezistenței induse în celulele maligne.

Într-adevăr, doar câteva linii celulare au prezentat o sensibilitate scăzută intrinsecă sau nici un răspuns la artemisinină sau derivații săi. De exemplu, artemisinina (prototipul de droguri) pare să fie mai puțin activă în celulele cancerului de sân (MCF-7) și cancerul gastric (MKN) [93]. Unele studii privind celulele cancerului de sân au sugerat că răspunsul la artemisinină poate fi mediat de receptorii de estrogen (ERa și ERβ) care sunt implicați în proliferarea celulelor (revizuită în [72]). Interesant, s-a constatat că în celulele cancerului mamar, întreruperea metabolismului fierului poate crește potența doxorubicinei și cisplatinei [114].

Răspunsul scăzut la artemisinin a fost, de asemenea, asociat cu supraexprimarea BMI-1 în liniile celulare de cancer nazofaringian extrem de metastatic (CNE-1, CNE-2) [92].

Un studiu recent a descoperit nivele de rezistență încrucișată la artesunat și DHA într-o linie celulară rezistentă chimio-cisplatină unică. Acest efect a fost parțial reversat de L-buthionină-S, R-sulfoximină, un inhibitor al GLC antioxidant [52]. Cu toate acestea, rezistența in vitro a fost deja dezvoltată în condiții experimentale. Studiile microvector și studiile experimentale care folosesc knockouts și celule transfectate indică faptul că creșterea reglajului supresorului tumoral p16INK4A și a proteinei antioxidante, catalază, poate conferi rezistență la artesunat independent de starea p53 [115]. Recent, preocupările au apărut după Baechmeier et al. a arătat că o preincubare de 24 de ore cu artesunat de 20 uM induce rezistența la celulele cancerului de sân înalt metastatic. Celulele metastatice MDA-MB-231 pretratate au fost complet refractare la tratamentul artesunat, în timp ce un tratament similar la MDA-MB-468, o linie celulară nemetastatică, face celule mai puțin sensibile. Investigarea ulterioară a mecanismului de rezistență dobândită la artesunat indică faptul că transcripția upregulată/crescuta a NF-κB, AP-1 și NMP-1 depășește acțiunea apoptotică și antimetastatică a artesunatului și permite progresia tumorii [116]. 

Cu toate acestea, nu este clar dacă rezistența indusă de artesunat și pierderea sensibilității sunt conservate după subcultură de celule pe termen lung.

Rămâne totuși să se elucideze dacă alte endoperoxiduri semisintetice pot induce un efect similar sau dacă o terapie combinată poate întârzia sau restabili efectul asupra liniilor celulare care poartă acest fenotip.

4.5. Toxicitate Artemisinin

Toxicitatea dependentă de doză este un dezavantaj major care împiedică tratamentul anticanceros. Această problemă poate fi depășită prin ameliorarea activității anticanceroase și astfel reducând concentrațiile toxice de medicament. 

DHA este cel mai activ și neurotoxic derivat de artemisinină [117].

Neurotoxicitatea a fost raportată în studii pe animale într-un mod dependent de doză și de timp (≥7 zile) [118-120]. 

Toxicitatea compușilor asemănători cu artemisinină a fost asociată cu disponibilitatea pe termen lung, în timp ce concentrațiile de vârf pe termen scurt nu sunt toxice [121]. 

Astfel, eliminarea rapidă a artemisininei în formulările orale este mai sigură decât formulările intramusculare cu eliberare lentă sau pe bază de ulei [6, 121]. 

În mod remarcabil, deși derivații artemisininelor au fost folosiți pe scară largă ca antimalarice, toxicitatea lor la oameni s-a dovedit a fi neglijabilă. 

În tratamentul cancerului, artemisinina poate avea avantaje multiple, deoarece poate fi utilizată în combinație cu alte efecte secundare, dar, de asemenea, crește potența și reduce dozele de parteneri canceroși mai toxici. 

Dozele clinice utilizate în tratamentul malariei după administrarea de 2 mg / kg la pacienți cresc concentrațiile plasmatice de 2640 ± 1800 μg / ml (aproximativ 6,9 ± 4,7 mM) care pot fi considerate până la 3 ordine de mărime SUPERIOARE  celor ale artemisininei concentrații cu activitate antitumorală [5]. 

Ea devine relevantă pentru monitorizarea atentă a siguranței terapiilor pe termen lung pe bază de artemisinin, deoarece efectele secundare severe pot fi foarte neobișnuite, dar semnificative. 

Până în prezent, tratamentele cu artemisinină timp de 12 luni au fost raportate fără efecte secundare relevante [30, 122, 123]. C

Cu toate acestea, un caz extrem de rar de encefalopatie cerebrală toxică a fost descris la un pacient după o schemă de combinație pe bază de plante / artemisinină (400 mg) pe două săptămâni (400 mg) pentru cancerul de sân [124]. 

Neurotoxicitatea cerebrală a fost raportată în studiile la animale și a fost asociată cu tratamente pe termen lung (> 28 zile) și cu doze mari [118]. 

Recent, a fost raportat un caz fatal de supradozaj la un copil care a luat tratament antimalaric [125].

 

5. Acțiunea împotriva cancerului a derivaților de artemisinină noi

5.1. Noile derivate semisintetice de aartemisinin cu acțiune antitumorală

Nevoia imperativă a compușilor cu eficiență ridicată, cu proprietăți farmacologice îmbunătățite, a condus la proiectarea unor noi compuși endoperoxidici cu toxicitate selectivă față de celulele canceroase. S-au înregistrat progrese considerabile în proiectarea compușilor noi cu potențe sporite la gama nanomolară, selectivitate crescută și toxicitate scăzută in vitro. S-a raportat că efectul inhibitor semnificativ al creșterii induse de triazolil substituit cu artemisinine [127]. Independent de  stereo-chimia sau de regiune, inhibarea puternică a fost influențată de gruparea funcțională atașată la inelul triazol. Compușii substituiți cu o grupă benzil benzil au prezentat cea mai mare activitate antiproliferativă de la 0,07 la 0,39 uM 72 h IC50 în 6 linii de cancer [127]. Recent, Feng și colab. a sintetizat o serie de derivați de dihidroartemisinină printr-o reacție de adiție aza-Michael cu un indice de selectivitate ridicat și IC50 în domeniul nanomolar împotriva celulelor HeLa (0,37 μM) [128]. Într-o serie de deoxoartemisinine și carboxipropildeoxoartemisinine, efectul antitumoral a fost asociat cu conformația cu barca / scaunul și cu interacțiunile medicament-receptor [129].

Diferite de activitatea lor antiparazitară, s-a constatat că derivații dimerici și trimerici ai artemisininei prezintă o activitate antitumorală mult mai mare decât omologii lor monomeri. În ultimul deceniu, sa observat o creștere a numărului de ieșiri în compuși dimerici de artemisinină cu activitate anticanceroasă. Acești compuși au prezentat IC50 variind de la 0,014 la 6 pM [130, 131]. Eficacitatea anticanceroasă puternică a fost corelată cu natura linkerului [132] și cu substituții lipofilice sau electrofile [66]. Posner și colab. a dezvoltat o serie de dimeri derivați de artemisinin-trioxan din care doi esteri de fosfat au prezentat valori inhibitoare ale creșterii nanomolare în ecranul liniei celulare umane NCI 60. Analiza ulterioară in vitro a arătat că, în celulele HL-60, acești compuși sunt mai puternici decât doxorubicina, în timp ce omologii lor monomerici puternic antiparazitici nu au prezentat nicio activitate anticanceroasă. După cum sugerează autorii, două unități trioxan în plus față de natura linkerului pot fi relevante pentru a conferi o activitate anticanceră puternică [132].

Homodimerii acidului artesonic au de asemenea valori inhibitoare nanomolare atunci când sunt testate în celule leucemice sensibile la chemo-rezistente și sensibile. Dimpotrivă, dimerul artezic pare să fie de 6 ori mai puternic în celulele supraexprimate Pgp multirezistente (CEM / ADR500) decât în ​​omologii lor sensibili. Activitatea anticanceroasă a fost atribuită inducției apoptozei, stopării ciclului celular la G0 / G1 și generării ROS [131]. În celulele cancerului de prostată (LNCaP, TRAMP CIA și C2H), doi dimeri de C10 non-acetal trioxan au prezentat o creștere de 3 ori a potenței în comparație cu doxorubicina (17-18 nM față de 45,3 nM resp.). Dimerii au indus stoparea la G0 / G1 mediată prin scăderea ciclinei D1, a ciclinei E, a CDK2 și a unei creșteri a p21 și p27. Ele arată, de asemenea, o acțiune proapoptotică prin cresterea în expresia Bax [130].

În multe studii, s-a pus accentul pe natura și stereochimia linkerului dimer care poate influența activitatea anticanceroasă. Cu toate acestea, s-a demonstrat de asemenea că linkerul propriu-zis este inactiv. Morrisey și colab. au descris că un dimer de artemisinină prezintă până la de 30 de ori mai multă activitate decât artemisinina în liniile de cancer de prostată [61]. Acest dimer a exercitat în mod selectiv potențial puternic și de apoptoză puternic în C4-2 (o linie celulară derivată din LNCaP) și celule LNCaP în comparație cu artemisinină [61].

O activitate anticanceră îmbunătățită pare să fie dată de stereoizomeria linkerului [130].

Într-un alt studiu, dimerii non-acetal C12 și un trimer al deoxoarthenisininei au arătat o potență similară cu cea a medicamentelor anticanceroase convenționale împotriva multor linii celulare. Linkerul cu o grupă de 2 etilen amidă sau unul cu sulf concentrat a fost esențial pentru o activitate anticanceră puternică [133]. De asemenea, au fost testate 1,2,4,5-tetraoxani derivate din acidul diazo-cholic-acid și s-a constatat o activitate anticanceroasă împotriva melanomului uman (Fem X), iar stereoizomerii cancerului de col uterin (HeLa) [134] au fost dublu mai activi.

Autorii au sugerat în continuare că un terminal amidic în linker conferă o activitate anticanceră crescută.

Interesant, Beckman și colab. a arătat că stereochimia legăturii eterice a dimerilor, a dihidroartemisininei (diDHA) și a dihidrodeoxartemisininei (respectiva endoperoxid lipsă de dimer) a fost la fel de importantă pentru activitatea antitumorală ca fragmentul endoperoxid. Dimerii au fost testați împotriva a 60 de celule din 9 tipuri diferite de cancer prezentând faptul că, deși în general diDHA a fost mai activ decât dihidrodeoxiartetemina față de creșterea anticanceroasă, dimerii asimetri ai diDHA sau dihidrodeoxartemisinin au fost în mod similar toxici [26].

Mecanismul care stă la baza acțiunii antiproliferative a dimerilor derivați din artemisinină necesită studii suplimentare.

recent, o serie de markeri  au fost identificați derivați asemănători cu artemisinină, de sinteză ușoară și activitate anticanceroasă. Aceste endoperoxiduri prezintă o stabilitate chimică ridicată și o citotoxicitate mai mare decât artesunatul. Acești compuși prezintă, de asemenea, proprietăți antiangiogenice relevante, după cum au fost judecate prin studii într-un model de zebră [135] .

5.2. Artemisinine complet sintetice

Este important să reamintim că unele limitări ale artemisininelor, cum ar fi timpul de înjumătățire scurt (între 1 și 5 ore [136, 137]), accesibilitatea limitată și solubilitatea trebuie abordate în continuare.Deși compușii semisintetici au depășit parțial aceste probleme, ei încă se bazează pe disponibilitatea precursorilor naturali. 

În malarie, unele trioxolani și ozonide, cu o remarcabilă îmbunătățire a farmacocineticii, sunt sub dezvoltare clinică [138]. Recent, s-a constatat că trioxolanii sintetici cu proprietăți farmacocinetice îmbunătățite pot prezenta o toxicitate similară cu artesunatul în schistozoame [139]. Având în vedere că artemisininele pot fi potențial utilizate ca medicamente împotriva cancerului și, eventual, în alte infecții parazitare și virale, este de asemenea de importanță dezvoltarea unor noi compuși cu proprietăți farmacocinetice îmbunătățite și acțiuni anticancer direcționate. Deși artemisininele semisintetice noi au prezentat o activitate antineoplazică substanțială, există încă informații limitate privind citotoxicitatea endoperoxidelor endosistere complet sintetice. 

S-a demonstrat că există o serie de tetraoxaciclohexani care pot prezenta proprietăți anticanceroase. 

Un compus triol substituit a prezentat o acțiune antitumorală proeminentă in vivo față de cancerul melanomului (LOX IMVI) și ovarian (IGROV1) în concentrații nanomolare (LC50 60 nM) [140]. Alți autori au sintetizat compuși cu acțiune dublă (efect antimalarial / anticancer). Acești tetraoxani amestecați derivați ai acidului deoxicolic – (DCA -) și cholic (CA) sunt citotoxici la concentrații foarte scăzute și deosebit de puternici împotriva cancerului de melanom (LOX IMVI, LC50 până la 69 nM) [141]. 

5.3 .Dezvoltarea viitoare a artemisininelor ca medicamente antineoplazice

Artemisininele au fost recomandate și utilizate pe scară largă ca antimalarice pentru mai mulți ani [142].

Această clasă de droguri a arătat multe activități biologice, în special, o activitate puternică de creștere împotriva cancerului.

 Dovezile de rigoare arată că compușii asemănători cu artemisinina pot fi o alternativă terapeutică în cazurile de cancer metastazat și agresiv [44] fără terapie eficientă pe termen lung [44, 61] și cu rezistență la medicamente în mod obișnuit [94]. 

Mai mult, endoperoxidii endemalariali pot acționa sinergic cu alte medicamente antineoplazice fără efecte secundare suplimentare [143] .

6.1. Ce trebuie să știm?

Capacitatea artemisininelor de a distruge celulele canceroase prin evenimente moleculare multiple și eterogene a fost bine documentată. 

Cu toate acestea, unele întrebări legate de baza moleculară a decesului celular indus de artemisinină necesită studii suplimentare. 

Cercetarea în creștere a fost axată pe determinarea mecanismului de bioactivare și a evenimentelor moleculare care stau la baza efectelor artemisininei. Cu toate acestea, modul în care se exercită activitatea antitumorală după activarea artemisininei nu este încă bine înțeleasă. Pana in prezent, evenimentele moleculare precise implicate in modul in care, cand, si in cazul in care productia de ROS este initiat in celulele canceroase ramane sa fie definite. În plus, ar trebui abordată și relevanța oricărui mecanism independent al ROS; acestea ar putea să nu fie evidente, dar eventual importante pentru citotoxicitatea artemisininei în unele celule canceroase. 

Unele alte aspecte, cum ar fi daunele directe ale ADN-ului induse de compuși asemănători cu artemisinină și rolul stării p53 în genotoxicitate, trebuie analizate în continuare. Un scop relevant în terapia anticanceroasă este coagularea mai multor căi, minimizând semnele de schimbare ale celulelor și efectele secundare.În timp ce rămâne important să se caracterizeze efectele anticanceroase ale derivaților artemisininici existenți și noi, cercetarea trebuie, de asemenea, să se axeze pe dezvăluirea mecanismelor de citotoxicitate prin identificarea relației lor cu anumiți biomarkeri și molecule de cancer. 

Artemisininele reglementează jucătorii cheie care participă la căi multiple, cum ar fi NF-κB, survivin, NOXA, HIF-1α și BMI-1. Aceste molecule și altele trebuie să fie revelate, care, la rândul lor, pot fi implicate în reacția medicamentului, interacțiunile medicamentoase, mecanismele de rezistență și efectele colaterale în celulele normale.

 O mai bună înțelegere a mecanismelor comune în condiții similare în diferite sisteme celulare va contribui foarte mult la dezvoltarea de derivați de artemisinină vizați. Acest lucru va îmbunătăți citotoxicitatea artemisininelor prin scăderea IC50, apariția rezistenței, a toxicității asociate medicamentului și potențarea interacțiunilor medicamentoase.

Este important să se conecteze interacțiunile moleculare și efectele de reglementare ale artemisininei asupra markerilor cancerului și, în special, asupra acelor tumori cu prognostic nesatisfăcător.

Unii biomarkeri pentru celulele canceroase pot fi potențial utile pentru a prezice succesul tratamentului bazat pe artemisinină în sisteme specifice. 

Mai mult, noii compuși endoperoxidici și terapiile combinate pot fi abordate în funcție de țintă sau de cotinta

 

 

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural cancer prostata :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26655404

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural cancer renal metastatic :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26426994

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural cancer pancreatic :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19690861

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural cancer gastric :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23958790

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural cancer ficat :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12776323

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24987823

 

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural cancer endometrial :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24296733

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural sarcom :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24859473

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural cancer colorectal(studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu privire la tratamentul cu Artesunat oral pentru cancerul colorectal):https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4484515/

 

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural melanom metastatic :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16273263

 

pelinul (dulce) artemisinin –  tratament natural alte cancere(ARTICOL ORIGINAL) : https://www.hindawi.com/journals/bmri/2012/247597/

 

Abbreviations

ADP-ribose polymerase:	Adenosine diphosphate ribose polymerase
AP-1:	Activator protein 1
BAK:	Proapoptotic member of the BCL2 protein family
BAX:	BCL2-associated protein
BCL2:	B-cell lymphoma 2
BCRP:	Breast cancer resistant protein gen
BCLX:	Bcl-2-like protein 1
CDC25B:	Dual specific phosphatase involved in the activation of cyclin-dependent kinases
CDK:	Cyclin-dependent kinase
Cip 1/p21:	Cyclin-dependent kinase inhibitor 1
CDC25A:	Dual specific phosphatase involved in the activation of cyclin-dependent kinases
COX2:	Cyclooxygenase 2
Cdc42:	GTPase of the Rho family
c-MYC:	Transcription factor
DNA-PK:	DNA-dependent protein kinase
DNA topo 1:	DNA topoisomerase 1
E2F1:	Transcription factor
ER:	Endoplasmic reticulum
GST:	Glutathione S-transferase
GRP78:	78 kDa glucose-regulated protein
HIF 1α:	Hypoxia-inducible factor 1 alpha
αvβ3 integrin:	Transmembrane heterodimeric protein expressed on sprouting endothelial cells
IκBα:	Inhibitor of NF-κB
IL-1β:	Interleukin 1 beta
IL8:	Interleukin 8
JNK:	Jun N-terminal kinase
Kip1/p27:	Cyclin-dependent kinase inhibitor 1B
KDR:	Kinase insert domain protein receptor
MMP:	Matrix metalloproteinase
MRP1:	Multidrug resistance-associated protein gene
MDM2:	Murine doble minute oncogene protein
NK-κB:	Nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B cells
NOXA:	Proapoptotic protein, a member of the BH3-only Bcl-2 protein family
p38-MAPK:	Mitogen-activated protein kinase
PAI-1:	Plasminogen activator inhibitor 1
PCNA:	Proliferating cell nuclear antigen
PKCa:	Serine/threonine kinase
ROS:	Radical oxygen species
Raf/ERK:	Signaling pathway
uPA:	Urokinase plasminogen
TIMP2:	Tissue inhibitor of metalloproteinases
TRAIL:	The tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand
VEGF:	Vascular endothelial growth factor
VEGFR-3/FL-4:	Vascular endothelial growth factor receptor
Wnt:	Wingless-type signaling pathway.

References

1. W. L. W. Hsiao and L. Liu, “The role of traditional Chinese herbal medicines in cancer therapy from TCM theory to mechanistic insights,” Planta Medica, vol. 76, no. 11, pp. 1118–1131, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
2. T. Efferth, H. Dunstan, A. Sauerbrey, H. Miyachi, and C. R. Chitambar, “The anti-malarial artesunate is also active against cancer,” International Journal of Oncology, vol. 18, no. 4, pp. 767–773, 2001. View at Google Scholar · View at Scopus
3. H. J. Woerdenbag, T. A. Moskal, N. Pras et al., “Cytotoxicity of artemisinin-related endoperoxides to Ehrlich ascites tumor cells,” Journal of Natural Products, vol. 56, no. 6, pp. 849–856, 1993. View at Google Scholar · View at Scopus
4. P. Reungpatthanaphong and S. Mankhetkorn, “Modulation of multidrug resistance by artemisinin, artesunate and dihydroartemisinin in K562/adr and GLC4/adr resistant cell lines,” Biological and Pharmaceutical Bulletin, vol. 25, no. 12, pp. 1555–1561, 2002. View at Publisher · View at Google Scholar· View at Scopus
5. T. Efferth, A. Saverbrey, A. Olbrich et al., “Molecular modes of action of artesunate in tumour cell lines,” Molecular Pharmacology, vol. 64, no. 2, pp. 382–394, 2003. View at Google Scholar
6. T. Gordi and E. I. Lepist, “Artemisinin derivatives: toxic for laboratory animals, safe for humans?” Toxicology Letters, vol. 147, no. 2, pp. 99–107, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
7. A. M. Dondorp, F. Nosten, P. Yi et al., “Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria,” New England Journal of Medicine, vol. 361, no. 5, pp. 455–467, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
8. Qinghaosu Antimalaria Coordinating Research Group, “Antimalaria studies on Qinghaosu,” Chinese Medical Journal, vol. 92, no. 12, pp. 811–816, 1979. View at Google Scholar · View at Scopus
9. M. Ashton, N. D. Sy, N. van Huong et al., “Artemisinin kinetics and dynamics during oral and rectal treatment of uncomplicated malaria,” Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 63, no. 4, pp. 482–493, 1998. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
10. Q. Li, P. J. Weina, and W. K. Milhous, “Pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of rapid-acting artemisinins in the antimalarial therapy,” Current Drug Therapy, vol. 2, no. 3, pp. 210–223, 2007. View at Google Scholar
11. R. K. Haynes, H. W. Chan, M. K. Cheung et al., “C-10 ester and ether derivatives of dihydroartemisinin – 10-α artesunate, preparation of authentic 10-β artesunate, and of other ester and ether derivatives bearing potential aromatic intercalating groups at C-10,” European Journal of Organic Chemistry, vol. 2002, no. 1, pp. 113–132, 2002. View at Google Scholar · View at Scopus
12. D. L. Klayman, “Qinghaosu (artemisinin): an antimalarial drug from China,” Science, vol. 228, no. 4703, pp. 1049–1055, 1985. View at Google Scholar · View at Scopus
13. R. K. Haynes, “From artemisinin to new artemisinin antimalarials: biosynthesis, extraction, old and new derivatives, stereochemistry and medicinal chemistry requirements,” Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 6, no. 5, pp. 509–537, 2006. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
14. D. J. Creek, W. N. Charman, F. C. K. Chiu et al., “Relationship between antimalarial activity and heme alkylation for spiro- and dispiro-1,2,4-trioxolane antimalarials,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 52, no. 4, pp. 1291–1296, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
15. C. W. Jefford, “New developments in synthetic peroxidic drugs as artemisinin mimics,” Drug Discovery Today, vol. 12, no. 11-12, pp. 487–495, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
16. A. P. Ramirez, A. M. Thomas, and K. A. Woerpel, “Preparation of bicyclic 1,2,4-trioxanes from γ,δ-unsaturated ketones,” Organic Letters, vol. 11, no. 3, pp. 507–510, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
17. D. K. Taylor, T. D. Avery, B. W. Greatrex et al., “Novel endoperoxide antimalarials: synthesis, heme binding, and antimalarial activity,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 47, no. 7, pp. 1833–1839, 2004.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
18. C. W. Jefford, J. Velarde, and G. Bernardinelli, “Synthesis of tricyclic arteannuin-like compounds,” Tetrahedron Letters, vol. 30, no. 34, pp. 4485–4488, 1989. View at Google Scholar · View at Scopus
19. G. H. Posner, Chang Ho Oh, L. Gerena, and W. K. Milhous, “Extraordinarily potent antimalarial compounds: new, structurally simple, easily synthesized, tricyclic 1,2,4-trioxanes,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, no. 13, pp. 2459–2467, 1992. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
20. S. R. Meshnick, A. Thomas, A. Ranz, C. M. Xu, and H. Z. Pan, “Artemisinin (qinghaosu): the role of intracellular hemin in its mechanism of antimalarial action,” Molecular and Biochemical Parasitology, vol. 49, no. 2, pp. 181–189, 1991. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
21. P. L. Olliaro, R. K. Haynes, B. Meunier, and Y. Yuthavong, “Possible modes of action of the artemisinin-type compounds,” Trends in Parasitology, vol. 17, no. 3, pp. 122–126, 2001. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
22. P. M. O’Neill, V. E. Barton, and S. A. Ward, “The molecular mechanism of action of artemisinin—the debate continues,” Molecules, vol. 15, no. 3, pp. 1705–1721, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
23. N. Klonis, M. P. Crespo-Ortiz, I. Bottova et al., “Artemisinin activity against Plasmodium falciparumrequires hemoglobin uptake and digestion,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 108, no. 28, pp. 11405–11410, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar ·View at PubMed
24. X. Shuhua, S. Binggui, J. Utzinger, J. Chollet, and M. Tanner, “Ultrastructural alterations in adult Schistosoma mansoni caused by artemether,” Memorias do Instituto Oswaldo Cruz, vol. 97, no. 5, pp. 717–724, 2002. View at Google Scholar · View at Scopus
25. A. M. Galal, S. A. Ross, M. A. ElSohly et al., “Deoxyartemisinin derivatives from photooxygenation of anhydrodeoxydihydroartemisinin and their cytotoxic evaluation,” Journal of Natural Products, vol. 65, no. 2, pp. 184–188, 2002. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
26. A. C. Beekman, P. K. Wierenga, H. J. Woerdenbag et al., “Artemisinin-derived sesquiterpene lactones as potential antitumour compounds: cytotoxic action against bone marrow and tumour cells,” Planta Medica, vol. 64, no. 7, pp. 615–619, 1998. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
27. B. Meunier and A. Robert, “Heme as trigger and target for trioxane-containing antimalarial drugs,” Accounts of Chemical Research, vol. 43, no. 11, pp. 1444–1451, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
28. A. E. Mercer, J. L. Maggs, X. M. Sun et al., “Evidence for the involvement of carbon-centered radicals in the induction of apoptotic cell death by artemisinin compounds,” Journal of Biological Chemistry, vol. 282, no. 13, pp. 9372–9382, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
29. S. Zhang and G. S. Gerhard, “Heme mediates cytotoxicity from artemisinin and serves as a general anti-proliferation target,” PLoS ONE, vol. 4, no. 10, Article ID e7472, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
30. T. G. Berger, D. Dieckmann, T. Efferth et al., “Artesunate in the treatment of metastatic uveal melanoma–first experiences,” Oncology Reports, vol. 14, no. 6, pp. 1599–1603, 2005. View at Google Scholar · View at Scopus
31. A. Hamacher-Brady, H. A. Stein, S. Turschner et al., “Artesunate activates mitochondrial apoptosis in breast cancer cells via iron-catalyzed lysosomal reactive oxygen species production,” Journal of Biological Chemistry, vol. 286, no. 8, pp. 6587–6601, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
32. N. P. Singh and H. C. Lai, “Artemisinin induces apoptosis in human cancer cells,” Anticancer Research, vol. 24, no. 4, pp. 2277–2280, 2004. View at Google Scholar · View at Scopus
33. J. J. Lu, L. H. Meng, U. T. Shankavaram et al., “Dihydroartemisinin accelerates c-MYC oncoprotein degradation and induces apoptosis in c-MYC-overexpressing tumor cells,” Biochemical Pharmacology, vol. 80, no. 1, pp. 22–30, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
34. J. J. Lu, S. M. Chen, X. W. Zhang, J. Ding, and L. H. Meng, “The anti-cancer activity of dihydroartemisinin is associated with induction of iron-dependent endoplasmic reticulum stress in colorectal carcinoma HCT116 cells,” Investigational New Drugs, vol. 7, pp. 1–8, 2010. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
35. A. E. Mercer, I. M. Copple, J. L. Maggs, P. M. O’Neill, and B. K. Park, “The role of heme and the mitochondrion in the chemical and molecular mechanisms of mammalian cell death induced by the artemisinin antimalarials,” Journal of Biological Chemistry, vol. 283, no. 2, pp. 987–996, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
36. H. Lai and N. P. Singh, “Selective cancer cell cytotoxicity from exposure to dihydroartemisinin and holotransferrin,” Cancer Letters, vol. 91, no. 1, pp. 41–46, 1995. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
37. H. Lai, I. Nakase, E. Lacoste, N. P. Singh, and T. Sasaki, “Artemisinin-transferrin conjugate retards growth of breast tumors in the rat,” Anticancer Research, vol. 29, no. 10, pp. 3807–3810, 2009. View at Google Scholar · View at Scopus
38. I. Nakase, H. Lai, N. P. Singh, and T. Sasaki, “Anticancer properties of artemisinin derivatives and their targeted delivery by transferrin conjugation,” International Journal of Pharmaceutics, vol. 354, no. 1-2, pp. 28–33, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
39. H. Lai, T. Sasaki, and N. P. Singh, “Targeted treatment of cancer with artemisinin and artemisinin-tagged iron-carrying compounds,” Expert Opinion on Therapeutic Targets, vol. 9, no. 5, pp. 995–1007, 2005.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
40. L. H. Stockwin, B. Han, S. X. Yu et al., “Artemisinin dimer anticancer activity correlates with heme-catalyzed reactive oxygen species generation and endoplasmic reticulum stress induction,” International Journal of Cancer, vol. 125, no. 6, pp. 1266–1275, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
41. X. J. Huang, Z. Q. Ma, W. P. Zhang, Y. B. Lu, and E. Q. Wei, “Dihydroartemisinin exerts cytotoxic effects and inhibits hypoxia inducible factor-1α activation in C6 glioma cells,” Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 59, no. 6, pp. 849–856, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
42. J. C. Kwok and D. R. Richardson, “The iron metabolism of neoplastic cells: alterations that facilitate proliferation?” Critical Reviews in Oncology/Hematology, vol. 42, no. 1, pp. 65–78, 2002. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
43. T. Efferth, A. Benakis, M. R. Romero et al., “Enhancement of cytotoxicity of artemisinins toward cancer cells by ferrous iron,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 37, no. 7, pp. 998–1009, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
44. Q. Xu, Z. -X. Li, H. -Q. Peng et al., “Artesunate inhibits growth and induces apoptosis in human osteosarcoma HOS cell line In vitro and In vivo,” Biomedicine and Biotechnology, vol. 12, no. 4, pp. 247–255, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
45. W. S. May and P. Cuatrecasas, “Transferrin receptor: its biological significance,” Journal of Membrane Biology, vol. 88, no. 3, pp. 205–215, 1985. View at Google Scholar · View at Scopus
46. D. G. Bostwick, E. E. Alexander, R. Singh et al., “Antioxidant enzyme expression and reactive oxygen species damage in prostatic intraepithelial neoplasia and cancer,” Cancer, vol. 89, no. 1, pp. 123–134, 2000. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus
47. U. N. Das, “A radical approach to cancer,” Medical Science Monitor, vol. 8, no. 4, pp. RA79–RA92, 2002.View at Google Scholar · View at Scopus
48. J. B. Hansen, N. Fisker, M. Westergaard et al., “SPC3042: a proapoptotic survivin inhibitor,” Molecular Cancer Therapeutics, vol. 7, no. 9, pp. 2736–2745, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
49. M. D. P. Crespo, T. D. Avery, E. Hanssen et al., “Artemisinin and a series of novel endoperoxide antimalarials exert early effects on digestive vacuole morphology,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 52, no. 1, pp. 98–109, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
50. I. D. Ferreira, D. Lopes, A. Martinelli, C. Ferreira, V. E. Do Rosário, and P. Cravo, “In vitro assessment of artesunate, artemether and amodiaquine susceptibility and molecular analysis of putative resistance-associated mutations of Plasmodium falciparum from São Tomé and Príncipe,” Tropical Medicine and International Health, vol. 12, no. 3, pp. 353–362, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
51. J. H. Du, H. D. Zhang, Z. J. Ma, and K. M. Ji, “Artesunate induces oncosis-like cell death In vitro and has antitumor activity against pancreatic cancer xenografts In vivo,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 65, no. 5, pp. 895–902, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
52. M. Michaelis, M. C. Kleinschmidt, S. Barth et al., “Anti-cancer effects of artesunate in a panel of chemoresistant neuroblastoma cell lines,” Biochemical Pharmacology, vol. 79, no. 2, pp. 130–136, 2010.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
53. S. J. Kim, M. S. Kim, J. W. Lee et al., “Dihydroartemisinin enhances radiosensitivity of human glioma cells In vitro,” Journal of Cancer Research and Clinical Oncology., vol. 132, no. 2, pp. 129–135, 2006. View at Google Scholar · View at Scopus
54. Y. Y. Lu, T. S. Chen, X. P. Wang, and L. Li, “Single-cell analysis of dihydroartemisinin-induced apoptosis through reactive oxygen species-mediated caspase-8 activation and mitochondrial pathway in ASTC-a-1 cells using fluorescence imaging techniques,” Journal of Biomedical Optics, vol. 15, no. 4, p. 046028, 2010.View at Google Scholar
55. S. Noori, Z. M. Hassan, M. Taghikhani, B. Rezaei, and Z. Habibi, “Dihydroartemisinin can inhibit calmodulin, calmodulin-dependent phosphodiesterase activity and stimulate cellular immune responses,” International Immunopharmacology, vol. 10, no. 2, pp. 213–217, 2010. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
56. D. Mu, W. Chen, B. Yu, C. Zhang, Y. Zhang, and H. Qi, “Calcium and survivin are involved in the induction of apoptosis by dihydroartemisinin in human lung cancer SPC-A-1 cells,” Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, vol. 29, no. 1, pp. 33–38, 2007. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
57. D. Mu, W. Zhang, D. Chu et al., “The role of calcium, P38 MAPK in dihydroartemisinin-induced apoptosis of lung cancer PC-14 cells,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 61, no. 4, pp. 639–645, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
58. T. Efferth, “Willmar Schwabe Award 2006: antiplasmodial and antitumor activity of artemisinin from bench to bedside,” Planta Medica, vol. 73, no. 4, pp. 299–309, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
59. C. Riganti, S. Doublier, D. Viarisio et al., “Artemisinin induces doxorubicin resistance in human colon cancer cells via calcium-dependent activation of HIF-1α and P-glycoprotein overexpression,” British Journal of Pharmacology, vol. 156, no. 7, pp. 1054–1066, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar· View at PubMed · View at Scopus
60. Y. Liu, C. N. Lok, B. C. B. Ko, T. Y. T. Shum, M. K. Wong, and C. M. Che, “Subcellular localization of a fluorescent artemisinin derivative to endoplasmic reticulum,” Organic Letters, vol. 12, no. 7, pp. 1420–1423, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
61. C. Morrissey, B. Gallis, J. W. Solazzi et al., “Effect of artemisinin derivatives on apoptosis and cell cycle in prostate cancer cells,” Anti-Cancer Drugs, vol. 21, no. 4, pp. 423–432, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
62. Y. Y. Lu, T. S. Chen, J. L. Qu, W. L. Pan, L. Sun, and X. B. Wei, “Dihydroartemisinin (DHA) induces caspase-3-dependent apoptosis in human lung adenocarcinoma ASTC-a-1 cells,” Journal of Biomedical Science, vol. 16, no. 1, article 16, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
63. A. M. Gravett, W. M. Liu, S. Krishna et al., “In vitro study of the anti-cancer effects of artemisone alone or in combination with other chemotherapeutic agents,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, pp. 569–577, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
64. E. R. McDonald 3rd. E.R. and W. S. El-Deiry, “Cell cycle control as a basis for cancer drug development (Review),” International Journal of Oncology, vol. 16, no. 5, pp. 871–886, 2000. View at Google Scholar
65. B. Vogelstein and K. W. Kinzler, “Cancer genes and the pathways they control,” Nature Medicine, vol. 10, no. 8, pp. 789–799, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
66. H. J. Woerdenbag, T. A. Moskal, N. Pras et al., “Cytotoxicity of artemisinin-related endoperoxides to Ehrlich ascites tumor cells,” Journal of Natural Products, vol. 56, no. 6, pp. 849–856, 1993. View at Google Scholar
67. J. Hou, D. Wang, R. Zhang, and H. Wang, “Experimental therapy of hepatoma with artemisinin and Its derivatives: In vitro and In vivo activity, chemosensitization, and mechanisms of action,” Clinical Cancer Research, vol. 14, no. 17, pp. 5519–5530, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
68. L. Yao, H. Xie, Q.-Y. Jin, W.-L. Hu, and L.-J. Chen, “Analyzing anti-cancer action mechanisms of dihydroartemisinin using gene chip,” China Journal of Chinese Materia Medica, vol. 33, no. 13, pp. 1583–1586, 2008. View at Google Scholar
69. Y. Jiao, C. M. Ge, Q. H. Meng, J. P. Cao, J. Tong, and S. J. Fan, “Dihydroartemisinin is an inhibitor of ovarian cancer cell growth,” Acta Pharmacologica Sinica, vol. 28, no. 7, pp. 1045–1056, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
70. M. Malumbres and M. Barbacid, “To cycle or not to cycle: a critical decision in cancer,” Nature Reviews Cancer, vol. 1, no. 3, pp. 222–231, 2001. View at Google Scholar
71. D. G. Johnson and C. L. Walker, “Cyclins and cell cycle checkpoints,” Annual Review of Pharmacology and Toxicology, vol. 39, pp. 295–312, 1999. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
72. G. L. Firestone and S. N. Sundar, “Anticancer activities of artemisinin and its bioactive derivatives,” Expert Reviews in Molecular Medicine, vol. 11, p. e32, 2009. View at Google Scholar
73. Y. Ji, Y. C. Zhang, L. B. Pei, L. L. Shi, J. L. Yan, and X. H. Ma, “Anti-tumor effects of dihydroartemisinin on human osteosarcoma,” Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 351, no. 1-2, pp. 99–108, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
74. H. Chen, B. Sun, S. Pan, H. Jiang, and X. Sun, “Dihydroartemisinin inhibits growth of pancreatic cancer cells In vitro and In vivo,” Anti-Cancer Drugs, vol. 20, no. 2, pp. 131–140, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
75. W. Aung, C. Sogawa, T. Furukawa, and T. Saga, “Anticancer effect of dihydroartemisinin (DHA) in a pancreatic tumor model evaluated by conventional methods and optical imaging,” Anticancer Research, vol. 31, no. 5, pp. 1549–1558, 2011. View at Google Scholar
76. S. -J. Wang, B. Sun, Z. -X. Cheng et al., “Dihydroartemisinin inhibits angiogenesis in pancreatic cancer by targeting the NF-κB pathway,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology. In press. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed
77. T. Chen, M. Li, R. Zhang, and H. Wang, “Dihydroartemisinin induces apoptosis and sensitizes human ovarian cancer cells to carboplatin therapy,” Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 13, no. 7, pp. 1358–1370, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
78. J. Wang, Y. Guo, B. C. Zhang, Z. T. Chen, and J. F. Gao, “Induction of apoptosis and inhibition of cell migration and tube-like formation by dihydroartemisinin in murine lymphatic endothelial cells,” Pharmacology, vol. 80, no. 4, pp. 207–218, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
79. C. M. Cabello, S. D. Lamore, W. B. Bair III et al., “The redox antimalarial dihydroartemisinin targets human metastatic melanoma cells but not primary melanocytes with induction of NOXA-dependent apoptosis,” Investigational New Drugs. In press. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
80. R. Handrick, T. Ontikatze, K. D. Bauer et al., “Dihydroartemisinin induces apoptosis by a bak-dependent intrinsic pathway,” Molecular Cancer Therapeutics, vol. 9, no. 9, pp. 2497–2510, 2010. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed
81. Y. P. Hwang, H. J. Yun, H. G. Kim, E. H. Han, G. W. Lee, and H. G. Jeong, “Suppression of PMA-induced tumor cell invasion by dihydroartemisinin via inhibition of PKCα/Raf/MAPKs and NF-κB/AP-1-dependent mechanisms,” Biochemical Pharmacology, vol. 79, no. 12, pp. 1714–1726, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
82. H. J. Zhou, W. Q. Wang, G. D. Wu, J. Lee, and A. Li, “Artesunate inhibits angiogenesis and downregulates vascular endothelial growth factor expression in chronic myeloid leukemia K562 cells,” Vascular Pharmacology, vol. 47, no. 2-3, pp. 131–138, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
83. J. Wang, B. Zhang, Y. Guo et al., “Artemisinin inhibits tumor lymphangiogenesis by suppression of vascular endothelial growth factor C,” Pharmacology, vol. 82, no. 2, pp. 148–155, 2008. View at Publisher· View at Google Scholar · View at PubMed
84. H. J. Zhou, J. L. Zhang, A. Li, Z. Wang, and X. E. Lou, “Dihydroartemisinin improves the efficiency of chemotherapeutics in lung carcinomas In vivo and inhibits murine Lewis lung carcinoma cell line growth In vitro,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 66, no. 1, pp. 21–29, 2010. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed
85. G. L. Disbrow, A. C. Baege, K. A. Kierpiec et al., “Dihydroartemisinin is cytotoxic to papillomavirus-expressing epithelial cells In vitro and In vivo,” Cancer Research, vol. 65, no. 23, pp. 10854–10861, 2005.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
86. W. Lijuan, “Effect of artesunate on human endometrial carcinoma,” Journal of Medical Colleges of PLA, vol. 25, no. 3, pp. 143–151, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar
87. M. Youns, T. Efferth, J. Reichling, K. Fellenberg, A. Bauer, and J. D. Hoheisel, “Gene expression profiling identifies novel key players involved in the cytotoxic effect of Artesunate on pancreatic cancer cells,” Biochemical Pharmacology, vol. 78, no. 3, pp. 273–283, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar ·View at PubMed
88. S. A. K. Rasheed, T. Efferth, I. A. Asangani, and H. Allgayer, “First evidence that the antimalarial drug artesunate inhibits invasion and In vivo metastasis in lung cancer by targeting essential extracellular proteases,” International Journal of Cancer, vol. 127, no. 6, pp. 1475–1485, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
89. L. N. Li, H. D. Zhang, S. J. Yuan, D. X. Yang, L. Wang, and Z. X. Sun, “Differential sensitivity of colorectal cancer cell lines to artesunate is associated with expression of beta-catenin and E-cadherin,” European Journal of Pharmacology, vol. 588, no. 1, pp. 1–8, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
90. S. Li, F. Xue, Z. Cheng et al., “Effect of artesunate on inhibiting proliferation and inducing apoptosis of SP2/0 myeloma cells through affecting NFκB p65,” International Journal of Hematology, vol. 90, no. 4, pp. 513–521, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
91. T. Weifeng, S. Feng, L. Xiangji et al., “Artemisinin inhibits In vitro and In vivo invasion and metastasis of human hepatocellular carcinoma cells,” Phytomedicine, vol. 18, no. 2-3, pp. 158–162, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed · View at Scopus
92. J. Wu, D. Hu, G. Yang et al., “Down-regulation of BMI-1 cooperates with artemisinin on growth inhibition of nasopharyngeal carcinoma cells,” Journal of Cellular Biochemistry, vol. 112, no. 7, pp. 1938–1948, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
93. E. Buommino, A. Baroni, N. Canozo et al., “Artemisinin reduces human melanoma cell migration by down-regulating αvβ3 integrin and reducing metalloproteinase 2 production,” Investigational New Drugs, vol. 27, no. 5, pp. 412–418, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
94. S. J. Wang, Y. Gao, H. Chen et al., “Dihydroartemisinin inactivates NF-κB and potentiates the anti-tumor effect of gemcitabine on pancreatic cancer both In vitro and In vivo,” Cancer Letters, vol. 293, no. 1, pp. 99–108, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
95. A. G. Uren, L. Wong, M. Pakusch et al., “Survivin and the inner centromere protein INCENP show similar cell-cycle localization and gene knockout phenotype,” Current Biology, vol. 10, no. 21, pp. 1319–1328, 2000. View at Publisher · View at Google Scholar
96. J. A. Willoughby, S. N. Sundar, M. Cheung, A. S. Tin, J. Modiano, and G. L. Firestone, “Artemisinin blocks prostate cancer growth and cell cycle progression by disrupting Sp1 interactions with the cyclin-dependent kinase-4 (CDK4) promoter and inhibiting CDK4 gene expression,” Journal of Biological Chemistry, vol. 284, no. 4, pp. 2203–2213, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
97. D. Karnak and L. Xu, “Chemosensitization of prostate cancer by modulating Bcl-2 family proteins,” Current Drug Targets, vol. 11, no. 6, pp. 699–707, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar
98. S. Elmore, “Apoptosis: a review of programmed cell death,” Toxicologic Pathology, vol. 35, no. 4, pp. 495–516, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
99. T. Efferth, M. Glaisi, A. Merling, P. H. Krammer, and M. Li-Weber, “Artesunate induces ROS-mediated apoptosis in Doxorubicin-resistant T leukemia cells,” PLoS ONE, vol. 2, no. 8, article e693, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
100. Q. He, J. Shi, X. L. Shen et al., “Dihydroartemisinin upregulates death receptor 5 expression and cooperates with TRAIL to induce apoptosis in human prostate cancer cells,” Cancer Biology and Therapy, vol. 9, no. 10, pp. 817–823, 2010. View at Google Scholar
101. P. S. Steeg, “Tumor metastasis: mechanistic insights and clinical challenges,” Nature Medicine, vol. 12, no. 8, pp. 895–904, 2006. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
102. M. J. Duffy, P. M. McGowan, and W. M. Gallagher, “Cancer invasion and metastasis: changing views,” Journal of Pathology, vol. 214, no. 3, pp. 283–293, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
103. W. C. Hung and H. C. Chang, “Indole-3-carbinol inhibits Sp1-induced matrix metalloproteinase-2 expression to attenuate migration and invasion of breast cancer cells,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 57, no. 1, pp. 76–82, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
104. E. Hur, H. H. Kim, S. M. Choi et al., “Reduction of hypoxia-induced transcription through the repression of hypoxia-inducible factor-1α/aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator DNA binding by the 90-kDa heat-shock protein inhibitor radicicol,” Molecular Pharmacology, vol. 62, no. 5, pp. 975–982, 2002.View at Publisher · View at Google Scholar
105. L. Anfosso, T. Efferth, A. Albini, and U. Pfeffer, “Microarray expression profiles of angiogenesis-related genes predict tumor cell response to artemisinins,” Pharmacogenomics Journal, vol. 6, no. 4, pp. 269–278, 2006. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
106. H. H. Chen, H. J. Zhou, W. Q. Wang, and G. D. Wu, “Antimalarial dihydroartemisinin also inhibits angiogenesis,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 53, no. 5, pp. 423–432, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
107. X. J. Huang, C. T. Li, W. P. Zhang, Y. B. Lu, S. H. Fang, and E. Q. Wei, “Dihydroartemisinin potentiates the cytotoxic effect of temozolomide in rat C6 glioma cells,” Pharmacology, vol. 82, no. 1, pp. 1–9, 2008.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
108. R. O’Connor, “The pharmacology of cancer resistance,” Anticancer Research, vol. 27, no. 3 A, pp. 1267–1272, 2007. View at Google Scholar
109. W. Chaijaroenkul, V. Viyanant, W. Mahavorasirikul, and K. Na-Bangchang, “Cytotoxic activity of artemisinin derivatives against cholangiocarcinoma (CL-6) and hepatocarcinoma (Hep-G2) cell lines,” Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, vol. 12, no. 1, pp. 55–59, 2011. View at Google Scholar
110. N. P. Singh and H. C. Lai, “Synergistic cytotoxicity of artemisinin and sodium butyrate on human cancer cells,” Anticancer Research, vol. 25, no. 6 B, pp. 4325–4331, 2005. View at Google Scholar
111. W. M. Liu, A. M. Gravett, and A. G. Dalgleish, “The antimalarial agent artesunate possesses anticancer properties that can be enhanced by combination strategies,” International Journal of Cancer, vol. 128, no. 6, pp. 1471–1480, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
112. Y. Ohgami, C. A. Elstad, E. Chung, D. Y. Shirachi, R. M. Quock, and H. C. Lai, “Effect of hyperbaric oxygen on the anticancer effect of artemisinin on molt-4 human leukemia cells,” Anticancer Research, vol. 30, no. 11, pp. 4467–4470, 2010. View at Google Scholar
113. B. Witkowski, J. Lelièvre, M. J.L. Barragán et al., “Increased tolerance to artemisinin in Plasmodium falciparum is mediated by a quiescence mechanism,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 54, no. 5, pp. 1872–1877, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
114. J. F. Head, F. Wang, and R. L. Elliott, “Antineoplastic drugs that interfere with iron metabolism in cancer cells,” Advances in Enzyme Regulation, vol. 37, pp. 147–169, 1997. View at Publisher · View at Google Scholar
115. S. Sertel, T. Eichhorn, S. Sieber et al., “Factors determining sensitivity or resistance of tumor cell lines towards artesunate,” Chemico-Biological Interactions, vol. 185, no. 1, pp. 42–52, 2010. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed
116. B. Bachmeier, I. Fichtner, P. H. Killian, E. Kronski, U. Pfeffer, and T. Efferth, “Development of resistance towards artesunate in MDA-MB-231 human breast cancer cells,” PLoS ONE, vol. 6, no. 5, article e20550, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
117. W. McLean and S. A. Ward, “In vitro neurotoxicity of artemisinin derivatives,” Médecine Tropicale, vol. 58, no. 3, pp. 28–31, 1998. View at Google Scholar
118. G. Schmuck, E. Roehrdanz, R. K. Haynes, and R. Kahl, “Neurotoxic mode of action of artemisinin,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 46, no. 3, pp. 821–827, 2002. View at Publisher · View at Google Scholar
119. E. Kissinger, T. T. Hien, N. T. Hung et al., “Clinical and neurophysiological study of the effects of multiple doses of artemisinin on brain-stem function in vietnamese patients,” American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, vol. 63, no. 1-2, pp. 48–55, 2000. View at Google Scholar
120. Y. Si, Q. Li, L. Xie et al., “Neurotoxicity and toxicokinetics of artelinic acid following repeated oral administration in rats,” International Journal of Toxicology, vol. 26, no. 5, pp. 401–410, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
121. T. Efferth and B. Kaina, “Toxicity of the antimalarial artemisinin and its dervatives,” Critical Reviews in Toxicology, vol. 40, no. 5, pp. 405–421, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
122. N. P. Singh and K. B. Verma, “Case report of a laryngeal squamous cell carcinoma treated with artesunate,” Archive of Oncology, vol. 10, no. 4, pp. 279–280, 2002. View at Publisher · View at Google Scholar
123. N. P. Singh and V. K. Panwar, “Case report of a pituitary macroadenoma treated with artemether,” Integrative Cancer Therapies, vol. 5, no. 4, pp. 391–394, 2006. View at Publisher · View at Google Scholar ·View at PubMed
124. L. A. Panossian, N. I. Garga, and D. Pelletier, “Toxic brainstem encephalopathy after artemisinin treatment for breast cancer,” Annals of Neurology, vol. 58, no. 5, pp. 812–813, 2005. View at Publisher ·View at Google Scholar · View at PubMed
125. S. Campos, P. de la Cerda, and A. Rivera, “Fatal artesunate toxicity in a child,” Journal of Pediatric Infectious Diseases, vol. 3, no. 1, pp. 69–75, 2008. View at Google Scholar
126. Z. Y. Zhang, S. Q. Yu, L. Y. Miao et al., “Artesunate combined with vinorelbine plus cisplatin in treatment of advanced non-small cell lung cancer: a randomized controlled trial,” Journal of Chinese Integrative Medicine, vol. 6, no. 2, pp. 134–138, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar
127. S. Lee, “Synthesis of 10B-Substituited triazolyl artemisinins and their growth inhibitory activity against various cancer cells,” Bulletin of the Korean Chemical Society, vol. 32, no. 2, pp. 737–740, 2011. View at Google Scholar
128. F. S. Feng, E. M. Guantai, M. J. Nell, C. E. J. van Rensburg, H. Hoppe, and K. Chibale, “Antiplasmodial and antitumor activity of dDHA analogs derived via the aza-Michael addition reaction,” Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 21, no. 10, pp. 2882–2886, 2000. View at Google Scholar
129. C. H. Lee, H. Hong, J. Shin et al., “NMR studies on novel antitumor drug candidates, deoxoartemisinin and carboxypropyldeoxoartemisinin,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 274, no. 2, pp. 359–369, 2000. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
130. A. A. Alagbala, A. J. McRiner, K. Borstnik et al., “Biological mechanisms of action of novel C-10 non-acetal trioxane dimers in prostate cancer cell lines,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 49, no. 26, pp. 7836–7842, 2006. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
131. C. Horwedel, S. B. Tsogoeva, S. Wei, and T. Efferth, “Cytotoxicity of artesunic acid homo- and heterodimer molecules toward sensitive and multidrug-resistant CCRF-CEM leukemia cells,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 53, no. 13, pp. 4842–4848, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar ·View at PubMed
132. J. P. Jeyadevan, P. G. Bray, J. Chadwick et al., “Antimalarial and Antitumor Evaluation of Novel C-10 Non-Acetal Dimers of 10β-(2-Hydroxyethyl)deoxoartemisinin,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 47, no. 5, pp. 1290–1298, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
133. M. Jung, S. Lee, J. Ham, K. Lee, H. Kim, and S. Kie Kim, “Antitumor activity of novel deoxoartemisinin monomers, dimers, and trimer,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, no. 6, pp. 987–994, 2003. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
134. D. Opsenica, G. Pocsfalvi, Z. Juranic et al., “Cholic acid derivatives as 1,2,4,5-tetraoxane carriers: structure and antimalarial and antiproliferative activity,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 43, no. 17, pp. 3274–3282, 2000. View at Publisher · View at Google Scholar
135. S. Soomro, T. Langenberg, A. Mahringer et al., “Design of novel artemisinin-like derivatives with cytotoxic and anti-angiogenic properties,” Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 15, no. 5, pp. 1122–1135, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
136. P. J. de Vries and T. K. Dien, “Clinical pharmacology and therapeutic potential of artemisinin and its derivatives in the treatment of malaria,” Drugs, vol. 52, no. 6, pp. 818–836, 1996. View at Google Scholar
137. S. Krishna, A. C. Uhlemann, and R. K. Haynes, “Artemisinins: mechanisms of action and potential for resistance,” Drug Resistance Updates, vol. 7, no. 4-5, pp. 233–244, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
138. S. A. Charman, S. Arbe-Barnes, I. C. Bathurst et al., “Synthetic ozonide drug candidate OZ439 offers new hope for a single-dose cure of uncomplicated malaria,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 108, no. 11, pp. 4400–4405, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
139. S. -H. Xiao, J. Keiser, J. Chollet et al., “In vitro and In vivo activities of synthetic trioxolanes against major human schistosome species,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 51, no. 4, pp. 1440–1445, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
140. I. Opsenica, D. Opsenica, K. S. Smith, W. K. Milhous, and B. A. Šolaja, “Chemical stability of the peroxide bond enables diversified synthesis of potent tetraoxane antimalarials,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 51, no. 7, pp. 2261–2266, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
141. N. Terzić, D. Opsenica, D. Milić et al., “Deoxycholic acid-derived tetraoxane antimalarials and antiproliferatives,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 50, no. 21, pp. 5118–5127, 2007. View at Publisher· View at Google Scholar · View at PubMed
142. World Health Organization, Guidelines for the Treatment of Malaria, WHO press, Geneva, Switzerland, 2006.
143. A. R. Yuen, G. Zou, A. T. Turrisi et al., “Reproductive functions in female patients treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy for localized osteosarcoma of the extremity,” Cancer, vol. 89, no. 9, pp. 1961–1965, 2000. View at Publisher · View at Google Scholar
144. Z. P. Wu, C. W. Gao, Y. G. Wu et al., “Inhibitive effect of artemether on tumor growth and angiogenesis in the rat C6 orthotopic brain gliomas model,” Integrative Cancer Therapies, vol. 8, no. 1, pp. 88–92, 2009.View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed
145. F. Cavallo, C. de Giovanni, P. Nanni, G. Forni, and P. -L. Lollini, “2011: the immune hallmarks of cancer,” Cancer Immunology, Immunotherapy, vol. 60, no. 3, pp. 319–326, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at PubMed