Studiu de fază II privind curcumina la pacienții cu cancer pancreatic avansat.

Cancerul pancreatic este aproape întotdeauna letal, iar singurele terapii aprobate de către Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA, gemcitabină și erlotinib, produc răspunsuri obiective la <10% dintre pacienți. Am evaluat efectele biologice clinice ale curcuminei (diferulo-metan), un ingredient dietetic derivat din plante cu proprietăți puternice de factor nuclear-kappaB (NF-kappaB) și inhibitori tumorali, împotriva cancerului pancreatic avansat.

Pacienții au primit 8 g curcumină pe cale orală zilnic până la progresia bolii, cu repaus la fiecare 2 luni. Au fost monitorizate nivelurile citokinelor serice pentru antagoniștii receptorilor de interleukină (IL) -6, IL-8, IL-10 și IL-1 și a exprimării celulare mononucleare de sânge periferic a NF-kappaB și a ciclooxigenazei-2.
REZULTATE:
25 pacienți au fost înscriși, cu 21 evaluabili pentru răspuns. Curcumina circulantă a fost detectabilă ca medicament în forme de glucuronid și sulfat conjugat, deși la niveluri scăzute la starea de echilibru, sugerând o biodisponibilitate redusă pe cale orală

cucurmina lipozomala este mai eficienta https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16092118.

Doi pacienți au prezentat activitate biologică clinică. Unul a avut o boală stabilă în curs de desfășurare pentru> 18 luni; în mod interesant, un pacient suplimentar a prezentat o regresie scurtă, dar marcată, a tumorii (73%), însoțită de creșteri semnificative (de 4 până la 35 de ori) la nivelul citokinelor serice(IL-6, IL-8, IL-10 și antagoniști ai receptorului IL-1).

Nu au fost observate toxicități.

Curcumina a redus expresia NF-kappaB, ciclooxigenaza-2 și traductorul de semnal fosforilat și activatorul transcripției 3 în celulele mononucleare din sângele periferic de la pacienți (majoritatea dintre ei având niveluri de referință considerabil mai mari decât cele găsite la voluntari sănătoși). Deși s-au înregistrat variații intermediare considerabile în concentrațiile plasmatice de curcumină, nivelele de medicament au atins un maxim de 22 până la 41 ng / ml și au rămas relativ constante în primele 4 săptămâni.

CONCLUZII:
Curcumina orală este bine tolerată și, în ciuda absorbției limitate, are activitate biologică la unii pacienți cu cancer pancreatic.

 

 

Curcumina este principalul flavonoid activ derivat din rizomul Curcuma longa (Jianghuang), cu greutatea sa uscată de plante constând în până la 3.08% curcumină [1]. Curcumina a fost utilizată în tratamentul bolilor cardiovasculare, inflamației și artritei [2].

Studiile epidemiologice au constatat că incidența mai multor tipuri de cancer este scăzută în India, unde curcumina este consumată pe scară largă, sugerând că administrarea de curcumină joacă un rol în prevenirea cancerului [3].

Alte studii au arătat, de asemenea, că curcumina inhibă proliferarea și supraviețuirea celulară în cancerul de sân, cancerul de colon, cancerul de prostată, cancerul gastric, leucemia, limfomul și melanomul [2].

Curcumina induce apoptoza celulară prin căi intrinseci și extrinseci complexe. Curcumina se leagă de mai mult de 30 de ținte proteice diferite, incluzând factorii de transcripție (NF-kB și proteina activator-1), receptorii factorului de creștere [receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR), receptorul factorului 2 de creștere epidermică umană (HER2) (TNF) și interleukine], proteinele asociate cu ciclul celular (p53 și p21), metaloproteinazele matricei (MMP) și plasminogenul urokinazei (PKC) și proteina kinaza A (PKA) activatori (u-PA) [2,4,5].

Administrarea orală zilnică a curcuminei suprimă metastazele în cancerele de sân, colon, plămân și meduloblastom. Supresia implică reglarea proteinelor metastatice, cum ar fi factorul de creștere vasculară endotelial (VEGF), MMP-2, MMP-9 și moleculele de adeziune intercelulară [6,7].

Curcumina induce moartea celulară neapoptotică, cum ar fi moartea celulară autofagică, care implică degradarea componentelor proprii ale celulei prin intermediul mașinilor lizozomale [5].

Studiile in vitro și in vivo au demonstrat că curcumina induce moartea celulară autofagică, după cum reiese din imunoreactivitatea lanțului ușor de proteină asociat cu microtubuli 3 (LC3) în celulele leucemice mieloide. Mecanismul de acțiune este atribuit inhibării țintei Akt / mamifer de cale kinazică a proteinei ribozomale S6 a rapamicinei / p70 și activarea kinazei 1/2 regulată de semnal extracelular de curcumină în celulele gliomului malign [8,9].

În plus, inhibitorul autofagic bafilomicină A1 suprimă moartea celulară indusă de curcumină [10].

Un alt tip de moarte celulară neapoptotică indusă de curcumină este parapetoza observată în celulele maligne ale cancerului de sân, dar nu și în celulele mamare normale. Curcumina induce evenimente paraptotice (de exemplu, promovarea vacuolei însoțită de umflarea și fuziunea reticulară mitocondrială și / sau endoplasmică) și scade nivelul proteinei inhibitor paraptotic AIP-1 / Alix [11].

Aceste evenimente paraptotice sunt atribuite anionului superoxid și disfuncției proteasomale [11].

Curcumina reduce toxicitatea indusă de agenții anti-cancer alopati(chimioterapie)[12], sensibilizează celulele canceroase chemorezistente și demonstrează efectele sinergice cu diferiți agenți chimioterapeutici cum ar fi doxorubicina, 5-FU, paclitaxelul, vincristina, melfalanul, butiratul, cisplatina, celecoxibul, vinorelbina, gemcitabina , oxaliplatina, etopozida, sulfinozina, talidomida, acidul suberoilanilid hidroxamic, dasatinib și bortezomib [12].

Administrarea prealabilă a curcuminei reduce afectarea ADN-ului și stresul oxidativ indus de ciclofosfamida (CXC) [13], ameliorează eficacitatea uroprotectivă în modelul de cistită hemoragică CXC [14] și suprimă leziunile pulmonare precoce la șobolanii tratați cu CXC [15].

Curcumina atenuează efectele secundare ale mitomicinei C, evidențiată prin scăderea peroxidării lipidelor și a ADN-ului [16].

În plus, curcumina reduce pierderea în greutate și îmbunătățește funcția renală și supresia măduvei osoase în studiile la animale [17]. Când este combinată cu oxaliplatina, curcumina scade capacitatea proliferativă a liniilor celulare rezistente la oxaliplatină și sporește citotoxicitatea oxaliplatinei într-un model in vitro rezistent la oxaliplatină [18]. În plus, curcumina protejează celulele sănătoase împotriva radiațiilor și sensibilizează celulele tumorale la radioterapie [19,20].

Studiile clinice ce au fost sau se desfășoară în prezent pentru a evalua toleranța, siguranța, farmacocinetica și eficiența curcuminei, precum și terapia asociată cu medicamentele anticanceroase actuale [21]. Un studiu clinic de fază I nu a evidențiat toxicitate limitată la doză la pacienții tratați cu o doză orală de curcumină de până la 8 g / zi. Recomandarea este de șapte doze consecutive (6 g / zi) de curcumină la fiecare trei săptămâni în asociere cu o doză standard de docetaxel [22]. S-au observat îmbunătățiri ale răspunsurilor biologice și clinice la majoritatea pacienților tratați [22]. Un studiu de fază II a cancerului pancreatic rezistent la gemcitabină a constatat că medicamentele chimioterapeutice utilizate în combinație cu curcumina sunt suficient de sigure, fezabile și eficiente. În timp ce biodisponibilitatea curcuminei este relativ scăzută, doi din 21 pacienți din studiul de fază II au prezentat răspunsuri biologice clinice; un pacient a prezentat regresie tumorală marcată, asociată cu o creștere semnificativă a nivelurilor de citokină serică [23,24].

  1. Minami M, Nishio K, Ajioka Y, Kyushima H, Shigeki K, Kinjo K, Yamada K, Nagai M, Satoh K, Sakurai Y. Identification of Curcuma plants and curcumin content level by DNA polymorphisms in the trnS-trnfM intergenic spacer in chloroplast DNA. J Nat Med. 2009;63:75–79. doi: 10.1007/s11418-008-0283-7. [PubMed] [Cross Ref]
  2. Goel A, Kunnumakkara AB, Aggarwal BB. Curcumin as „Curecumin”: from kitchen to clinic. Biochem Pharmacol. 2008;75:787–809. doi: 10.1016/j.bcp.2007.08.016. [PubMed] [Cross Ref]
  3. Lopez-Lazaro M. Anticancer and carcinogenic properties of curcumin: considerations for its clinical development as a cancer chemopreventive and chemotherapeutic agent. Mol Nutr Food Res. 2008;52(Suppl 1):S103–127. [PubMed]
  4. Bhandarkar SS, Arbiser JL. Curcumin as an inhibitor of angiogenesis. Adv Exp Med Biol. 2007;595:185–195. doi: 10.1007/978-0-387-46401-5_7. [PubMed] [Cross Ref]
  5. Ravindran J, Prasad S, Aggarwal BB. Curcumin and cancer cells: how many ways can curry kill tumor cells selectively? AAPS J. 2009;11:495–510. doi: 10.1208/s12248-009-9128-x.[PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  6. Aggarwal BB, Shishodia S, Takada Y, Banerjee S, Newman RA, Bueso-Ramos CE, Price JE. Curcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappaB pathway in breast cancer cells and inhibits lung metastasis of human breast cancer in nude mice. Clin Cancer Res. 2005;11:7490–7498. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-1192. [PubMed] [Cross Ref]
  7. Binion DG, Otterson MF, Rafiee P. Curcumin inhibits VEGF-mediated angiogenesis in human intestinal microvascular endothelial cells through COX-2 and MAPK inhibition. Gut. 2008;57:1509–1517. doi: 10.1136/gut.2008.152496. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  8. Shinojima N, Yokoyama T, Kondo Y, Kondo S. Roles of the Akt/mTOR/p70S6K and ERK1/2 signaling pathways in curcumin- induced autophagy. Autophagy. 2007;3:635–637. [PubMed]
  9. Aoki H, Takada Y, Kondo S, Sawaya R, Aggarwal BB, Kondo Y. Evidence that curcumin suppresses the growth of malignant gliomas in vitro and in vivo through induction of autophagy: role of Akt and extracellular signal-regulated kinase signaling pathways. Mol Pharmacol. 2007;72:29–39. doi: 10.1124/mol.106.033167. [PubMed] [Cross Ref]
  10. Jia YL, Li J, Qin ZH, Liang ZQ. Autophagic and apoptotic mechanisms of curcumin-induced death in K562 cells. J Asian Nat Prod Res. 2009;11:918–928. doi: 10.1080/10286020903264077.[PubMed] [Cross Ref]
  11. Yoon MJ, Kim EH, Lim JH, Kwon TK, Choi KS. Superoxide anion and proteasomal dysfunction contribute to curcumin-induced paraptosis of malignant breast cancer cells. Free Radic Biol Med. 2009;48:713–726. [PubMed]
  12. Nautiyal J, Banerjee S, Kanwar SS, Yu Y, Patel BB, Sarkar FH, Majumdar AP. Curcumin enhances dasatinib-induced inhibition of growth and transformation of colon cancer cells. Int J Cancer. 2011;128:951–961. doi: 10.1002/ijc.25410. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  13. Ibrahim MA, Elbehairy AM, Ghoneim MA, Amer HA. Protective effect of curcumin and chlorophyllin against DNA mutation induced by cyclophosphamide or benzo[a]pyrene. Z Naturforsch C. 2007;62:215–222. [PubMed]
  14. Arafa HM. Uroprotective effects of curcumin in cyclophosphamide -induced haemorrhagic cystitis paradigm. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2009;104:393–399. doi: 10.1111/j.1742-7843.2009.00379.x. [PubMed] [Cross Ref]
  15. Venkatesan N, Chandrakasan G. Modulation of cyclophosphamide-induced early lung injury by curcumin, an anti-inflammatory antioxidant. Mol Cell Biochem. 1995;142:79–87. doi: 10.1007/BF00928916. [PubMed] [Cross Ref]
  16. Siddique YH, Ara G, Beg T, Gupta J, Afzal M. Assessment of cell viability, lipid peroxidation and quantification of DNA fragmentation after the treatment of anticancerous drug mitomycin C and curcumin in cultured human blood lymphocytes. Exp Toxicol Pathol. 2010;62:503–508. doi: 10.1016/j.etp.2009.06.010. [PubMed] [Cross Ref]
  17. Zhou QM, Zhang H, Lu YY, Wang XF, Su SB. Curcumin reduced the side effects of mitomycin C by inhibiting GRP58-mediated DNA cross-linking in MCF-7 breast cancer xenografts. Cancer Sci. 2009;100:2040–2045. doi: 10.1111/j.1349-7006.2009.01297.x. [PubMed] [Cross Ref]
  18. Howells LM, Sale S, Sriramareddy SN, Irving GR, Jones DJ, Ottley CJ, Pearson DG, Mann CD, Manson MM, Berry DP, Gescher A, Steward WP, Brown K. Curcumin ameliorates oxaliplatin-induced chemoresistance in HCT116 colorectal cancer cells in vitro and in vivo. Int J Cancer. 2010. in press . [PubMed]
  19. Goel A, Aggarwal BB. Curcumin, the golden spice from Indian saffron, is a chemosensitizer and radiosensitizer for tumors and chemoprotector and radioprotector for normal organs. Nutr Cancer. 2010;62:919–930. doi: 10.1080/01635581.2010.509835. [PubMed] [Cross Ref]
  20. Yallapu MM, Maher DM, Sundram V, Bell MC, Jaggi M, Chauhan SC. Curcumin induces chemo/radio-sensitization in ovarian cancer cells and curcumin nanoparticles inhibit ovarian cancer cell growth. J Ovarian Res. 2010;3:11. doi: 10.1186/1757-2215-3-11. [PMC free article] [PubMed][Cross Ref]
  21. Hatcher H, Planalp R, Cho J, Torti FM, Torti SV. Curcumin: from ancient medicine to current clinical trials. Cell Mol Life Sci. 2008;65:1631–1652. doi: 10.1007/s00018-008-7452-4.[PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  22. Bayet-Robert M, Kwiatkowski F, Leheurteur M, Gachon F, Planchat E, Abrial C, Mouret-Reynier MA, Durando X, Barthomeuf C, Chollet P. Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer. Cancer Biol Ther. 2009;9:8–14. [PubMed]
  23. Kanai M, Yoshimura K, Asada M, Imaizumi A, Suzuki C, Matsumoto S, Nishimura T, Mori Y, Masui T, Kawaguchi Y, Yanagihara K, Yazumi S, Chiba T, Guha S, Aggarwal BB. A phase I/II study of gemcitabine-based chemotherapy plus curcumin for patients with gemcitabine-resistant pancreatic cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2011;68:157–164. doi: 10.1007/s00280-010-1470-2.[PubMed] [Cross Ref]
  24. Dhillon N, Aggarwal BB, Newman RA, Wolff RA, Kunnumakkara AB, Abbruzzese JL, Ng CS, Badmaev V, Kurzrock R. Phase II trial of curcumin in patients with advanced pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2008;14:4491–4499. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0024. [PubMed] [Cross Ref]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.