Sulfat de hidrazină la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate(casexie). un studiu clinic uman controlat cu placebo.

Sulfatul de hidrazină a fost evaluat utilizând determinări ale dietei de 24 de ore și determinări ale greutății corporale înainte și după 30 de zile de administrare orală pe un grup  placebo sau un grup ce a luat sulfat hidrazină (60 mg, de 3 ori / zi) la 101 pacienți cu cancer puternic pre-tratați cu pierdere în greutate(casexie).

După o lună, 83% din bolnavii cancer care au luat sulfat hidrazină și numai 53% dintre pacienții cancer cărora li sa administrat placebo, care au efectuat evaluarea repetată,si- au menținut sau au crescut greutatea lor (P mai mică de 0,05).

În plus, ameliorarea apetitului a fost mai frecventă în grupul de bolnavi cancer ce a luat oral sulfat  hidrazină (63% față de 25% placebo, P mai puțin de 0,05).

Deși aportul caloric a fost doar puțin mai mare la pacienții cancer tratați cu sulfat hidrazină, un aport caloric crescut a fost mai frecvent asociat cu creșterea în greutate la pacienții care au primit hidrazină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (81% versus 53%, respectiv).(nota personala -conform Syrracuse Cancer Research Institute: cei ce iau sulfat hidrazina pot manca si amidonoase , cereale integrale)

Toxicitatea sulfatului hidrazină a fost ușoară, iar 71% dintre pacienți nu au raportat efecte toxice. Nivelurile de circulație ale sulfatului de hidrazină au fost obținute dintr-un subgrup de 14 pacienți bolnavi cancer care au terminat 30 de zile de tratament, cu o singură probă obținută dimineața la cel puțin 9 ore după ultima doză. Nivelul mediu de sulfat de hidrazină de întreținere, determinat utilizând un test spectrofluorometric, a variat între 0 și 89 ng / ml (media 45 +/- 16 ng / ml). Aceste date, care demonstrează o asociere între administrarea de sulfat de hidrazină și menținerea greutății corporale la pacienți cu cancer , sugerează că studiile clinice viitoare de sulfat de hidrazină sunt indicate pentru a evalua definitiv impactul pe termen lung asupra parametrilor importanți ai rezultatelor clinice în populațiile de cancer definite.

Sulfat de hidrazină la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate. un studiu clinic uman controlat cu placebo.

Chlebowski RT, Bulcavage L, Grosvenor M, Tsunokai R, Block JB, Heber D, Scrooc M, Chlebowski JS, Chi J, Oktay E și colab.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3791153

articol /studiu complet:

PIERDEREA DE GREUTATE însoțește în mod obișnuit dezvoltarea cancerului și este asociată cu un prognostic negativ. [1-3] Deși putem furniza la astfel de pacienți un suport caloric intensiv, studiile clinice care evaluează furnizarea calorică singure nu au raportat un rezultat îmbunătățit pentru populațiile tratate cu chimioterapie cu pacienți avansați(ba chiar au aratat ca mai multe calorii si mai multe zaharuri dauneaza-vedeti studiul care arata ca un consum caloric ridicat in cancer ca organismul sa faca fata chimioterapiei este daunator). Ca urmare, luarea în considerare a potențialelor mecanisme care stau la baza dezvoltarea pierderii in greutate la populatia de cancer casectica a dus la dezvoltarea de strategii alternative pentru interventia clinica la acesti pacienti cancer cu casexie. Metabolismul modificat al glucozei este o anomalie metabolică obișnuită la pacienții cu cancer rezultand pierdere greutate și s-a sugerat că activarea inadecvată a căilor de metabolizare a glucozei duce la cicluri inutile și la dezvoltarea de cașexie!!!.

 Această ipoteză este corectă!!!, ameliorarea metabolismului anormal al carbohidraților ar putea oferi o abordare terapeutică a rezultatelor adverse asociate cu dezvoltarea cașexiei la gazda care poartă cancer.

Am demonstrat anterior că sulfatul de hidrazină este activ metabolic, îmbunătățind toleranța anormală la glucoză și reducând creșterea ratelor de producție a glucozei observate la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate. Acum raportăm observațiile clinice privind utilizarea de sulfat de hidrazină pe termen scurt la o populație de cancer cu casexie/pierdere în greutate utilizând un studiu uman prospectiv placebo-controlat.

Materiale și metode

Criteriile de includere în acest studiu au fost: un diagnostic al cancerului avansat; pierdere în greutate mai mare de 10% din greutatea corporală obișnuită; absența disfuncției hepatice sau renale severe (bilirubina mai mare de 3 mg / dl și / sau creatinină mai mare de 2 mg / dl); și stare mentală normală.

Pacienții cu antecedente de diabet zaharat sau cei care primesc tratament cu corticosteroizi nu au fost eligibili.

Nu s-au introdus pacienți cu ascite sau edeme semnificative clinic pentru a evita determinările de greutate confundate.

Pacienții au fost înscriși fie înainte de a primi chimioterapie sistemică, fie când a fost inițiat un nou program de terapie sistemică pentru progresia bolii. Parametrii bolii măsurabili nu au fost necesari și a fost permisă chimioterapia concomitentă. Atât evaluarea inițială, cât și repetarea tuturor parametrilor studiului au fost efectuate cu cel puțin 2 zile înainte și 4 săptămâni după administrarea chimioterapiei.

După obținerea consimțământului informat, pacienții au efectuat o evaluare inițială a parametrilor nutriționali, incluzând aportul caloric descris mai jos.

Pacienții au fost apoi tratați cu capsule conținând sulfat de hidrazină (60 mg) sau placebo, care au fost preparate de Ana- loic, Inc. (Irvine, California). Sulfatul de hidrazină a fost dat sub IND 17, 67 1 de la Food and Drug Administration (FDA) (obținut de Dr. Chlebowski).

Toate cerințele instituționale pentru revizuirea subiecților au fost îndeplinite. Programul de tratament a constat într-o schemă de creștere a capsulelor care conțineau fie sulfat de hidrazină, fie placebo, până când doza completă de 60 mg, de 3 ori / zi administrată înainte de mese, a fost atinsă începând cu a 8-a zi. Acest program sa bazat pe experiența vastă a Rusiei. [15]( mi-au spus bine cei ce au folosit sulfat hidrazina si din Rusia/Moldova si si din SUA/Canada ca e mai bun cel din Rusia/Rep.Moldova!!!)

Pacienții au fost contactați săptămânal pentru a evalua conformitatea și au ținut zilnic jurnale de conformitate. Valabilitatea jurnalelor de zi cu zi a fost verificată în funcție de aportul de pe baza sticlelor de prescripție reluate. După 30 de zile de la fiecare agent, evaluarea greutății corporale, aportului caloric și a altor parametri a fost repetat. În timpul evaluării inițiale și repetate, toți pacienții au primit determinarea greutății corporale măsurată pe aceeași scală de imprimare; antropometricele, incluzând grosimea pielea de tricep, circumferința mușchiului medial și albumina serică; consumul caloric utilizându-se un istoric de rețete dietetice de 24 de ore, obținut de nutriționiști și analizat pe calculator, pentru a obține conținutul de proteine, carbohidrați, grăsimi și energie din dietă. Cantitatea de calorii preconizată a fost normalizată pentru fiecare pacient în greutate pe baza unei indemnizații zilnice recomandate (RDA). Efectele toxice ale tratamentului alopat și influența asupra poftei de mâncare au fost determinate prin chestionare. Într-un subgrup de 14 pacienți s-au obținut probe de sânge pentru nivelele de circulație ale sulfatului de hidrazină ca un sampling/proba de dimineață administrat la cel puțin 9 ore de la ultima doză orală după 30 de zile de tratament. Nivelele de sulfat de hidrazină au fost măsurate folosind o analiză spectrofluorometrică definită, în care reacția sulfatului de hidrazină cu dimetilaminobenzaldehidă produce un derivat colorat. Huorescența a fost determinată ulterior într-un spectrofotofluorometru Aminco Bowman (Silver Spring, MD) cu o lungime de undă de excitație de 466 nm și lungime de undă de emisie de 546 nm. Toți pacienții au primit o consimțământ dietetic definit, uniform bazat pe starea nutrițională la intrare pentru a asigura compatibilitatea informațiilor dietetice disponibile pacienților cancer casectici cu tratament cu hidrazină sau cu placebo. Liniile directoare nutriționale  le-au fost furnizate la toți pacienții  si au fost concepute pentru a duplica o evaluare clinică a dietei clinice, care ar fi de așteptat să fie o componentă a unui management clinic standard al pacienților cu cancer

TABELUL 1. Caracteristicile prealabilității pacienților cu cancer care primesc sulfat de hidrazină sau tratamentul cu placebo

Tuburile de intrare sau suport nutrițional parenteral nu au primit nici un pacient în timpul studiului. Un total de 10 pacienți cu cancer avansat au suferit o evaluare inițială. Șaizeci și unu de pacienți consecutivi (incluzând toți cei 30 de pacienți cancer casectici cărora li sa administrat placebo și 3 l bolnavi cancer casectici cu sulfat  hidrazină administrat) au fost tratați în mod aleator într-un studiu dublu-orb cu atribuirea tratamentului pe baza tabelelor publicate pentru numerele de rang. Un număr de încă 40 de pacienți au primit sulfat de hidrazină și a reprezentat o serie consecutivă de pacienți observati în cadrul întâlnirilor de admitere a Centrului de Cercetare Clinică pentru studiul clinic. Au fost căutate diferențe statistic semnificative între grupurile cu hidrazină și placebo în raport cu factorii clinici pre-tratament, folosind analizele tabelelor de contingență chi pătrat și t testul Student’s. Diferențele statistice între tratamentul cu hidrazină și placebo au fost determinate utilizând testul t pentru două grupuri.

Rezultate

Un total de 101 pacienți cu o varietate de canale avansate au fost evaluați inițial. Pacienții care au primit sulfat de hibrazină sau placebo au fost comparabili în funcție de tipul tumorii, vârsta, sexul, scorul de performanță, parametrii nutriționali și experiența chimioterapică (tabelele 1 și 2).

Starea nutrițională compromisă a studiului populatiei este demonstrată prin pierderea medie de 16% a greutății cu care se confruntă populația globală. Din această populație  cu boală avansată cu scădere în greutate, 58 de pacienți au fost capabili să finalizeze evaluările repetate după 30 de zile de tratament (41 au primit hidrazină, 17 pacienți cu placebo). Progresia timpurie a bolii  și / sau moartea au reprezentat aproape toate cazurile în care nu sa efectuat un studiu repetat. Doar doi pacienți au refuzat evaluarea repetată. Influența a 30 de zile de terapie cu sulfat de hidrazină sau cu placebo asupra parametrilor de studiu pentru toți pacienții care au făcut parte din evaluarea repetată este prezentată în Tabelul 3.

Greutatea a fost menținută sau crescută într-o proporție mai mare de pacienți care au primit sulfat de hidrazină comparativ cu terapia cu placebo (83% 53%, respectiv, P <0,05). Utilizarea pierderii în greutate ca parametru de studiu nu a fost compromisă prin dezvoltarea de ascită sau edem semnificativ, deoarece acest lucru nu s-a întâmplat la niciun pacient în perioada de 30 de zile monitorizata

Tabelul 3. Influența a 30 de zile de sulfat hidrazină sau placebo asupra statusului nutrițional

Antropometricele au rămas neschimbate în perioada de studiu de 30 de zile. Aportul caloric a fost doar puțin mai mare la populația tratată cu hidrazină.(si iata ca nu a daunat ca in acel studiu citat initial cand aportul caloric crescut FARA sulfat a daunat, ci din contra!!!)

Când toți pacienții care se confruntă cu o creștere a consumului caloric au fost luați în considerare, totuși, creșterea ponderală a fost observată într-o proporție semnificativ mai mare de pacienți care au primit sulfat de hidrazină, în timpul creșterii consumului de calorii comparativ cu cei care au crescut aportul caloric în timp ce primeau placebo. Rezultatele utilizării sulfatului de hidrazină au fost foarte comparabile la cei 31 de pacienți care au intrat ca parte a studiului randomizat în comparație cu cei 40 de pacienți adăugați ca serie consecutivă.

Rezultatele pentru pacienții care au primit hidrazină sau placebo care au fost introduse ca parte a studiului randomizat au fost:

greutate menținută sau crescută, 71% față de 53%;

îmbunătățirea apetitului, 63% față de 25%;

consumul caloric a crescut, 69% față de 37%;

și un aport caloric crescut asociat cu creșterea în greutate, de 77% față de 53% pentru pacienții tratați cu hidrazină față de cei tratați cu placebo.

În plus, rezultatele în grupuri care primesc sau nu beneficiază de chimioterapie concomitentă au reflectat cele obținute în grupul en- tire. Treizeci și cinci de pacienți cu cancer, alții decât cancerul pulmonar cu celule mici (tipul predominant de tumoră studiat), au efectuat o evaluare în serie, 26 au primit sulfat de hidrazină și nouă au primit un placebo. La pacienții cu cancer pulmonar, menținerea greutății sau creșterea a fost obținută la 83% dintre cei care au primit sulfat de hidrazină comparativ cu 33% dintre cei cărora li s-a administrat placebo.

Schema de sulfat de hidrazină pe termen scurt utilizată în acest studiu a fost bine tolerată de participanții la studiu.

Formele de complianță au fost returnate de 90% dintre pacienții care au efectuat evaluări repetate și au indicat că 95% din doza programată a fost luată de populația de studiu care a terminat 30 de zile de tratament.

Nivelurile medii de întreținere a plasmei hibrazină din plasmă obținute de la un subgrup de 14 pacienți au variat între 0 și 89 ng / ml, cu o valoare medie de 45 * 16 ng / ml.

Toxicitatea clinică a pacienților cărora li sa administrat sulfat de hidrazină a fost limitată în mare parte la greața ușoară până la moderată și la ușurință la 71% dintre pacienți care nu au raportat efecte toxice datorate utilizării hidrazinei (Tabelul 4).

 

Tratamentul a fost întrerupt pentru efectele toxice la 10% dintre pacienții cărora li sa administrat hidrazină; în timp ce 6% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo au întrerupt tratamentul pentru „efecte toxice” :)) .

În mod semnificativ, simptomele parasteziei sau ale hipoglicemiei nu au fost raportate de nici un pacient care a primit hidrazină în acest studiu.

Discuție

Administrarea pe termen scurt a sulfatului de hidrazină a fost mai bună decât un placebo în menținerea greutății corporale și îmbunătățirea apetitului la pacienții cu cancer avansat în actuala experiență clinică.

Efectul de luare in greutate aparent a rezultat dintr-o creștere a eficientei utilizarii caloriilor ingerate( ce va spuneam de cei de laa syracuse), deoarece o proporție mai mare de pacienți care și-au crescut aportul caloric in timp ce au luat sulfat  hidrazină au reușit să-și mențină sau să-și îmbunătățească greutatea corporală. 

Asocierea pe care am raportat-o ​​intre intretinerea greutatii si metabolismul imbunatatit al glucozei la pacientii tratati cu hidrazina, sugereaza ca intreruperea functiei metabolice anormale poate sa se bazeze pe starea nutritiva imbunatatita observata cu sulfatul de hidrazina in studiul actual.Daca aceasta ipoteza poate fi confirmata, sulfat de hidrazină ar putea reprezenta una dintre o nouă clasă metabolică / hormonală îndreptată spre influențarea metabolismului anormal observat frecvent la pacienții cu cancer.

Nici o experiență clinică anterioară cu sulfat de hidrazină la pacienții cu cancer nu a evaluat prospectiv aportul caloric sau a inclus o populație de control placebo. 

Studiile cu un singur braț care implică 348 de pacienți ruși și 84 de pacienți americani cu cancer au subliniat parametrii subiectivi. [15, 22] În experiența americană, Gold[22] a raportat că 70% din grupul de tratament a demonstrat o îmbunătățire subiectivă, inclusiv creșterea poftei de mâncare, cresterea în greutate, creșterea rezistenței și a starii de performanță dovedită sau scăderea durerii, măsurată prin necesitatea analgezicelor. 

În experiența rusă, Gershonie a raportat că 50% dintre pacienții care au primit sulfat de hidrazină ca intervenție terapeutică unică au obținut o îmbunătățire moderată sau marcată a cașexiei, cu efecte simptomatice favorabile asociate apetitului și durerii. 

Nu toate studiile clinice privind sulfatul de hidrazină au arătat beneficii. În trei studii mici de sulfat de hidrazină (toți cei care au intrat în mai puțin de 30 de pacienți) în care s-a utilizat reducerea mărimii tumorii ca efect terapeutic major, s-a repetat un beneficiu mic.(adica sulfatul hidrazina nu e foarte grozav pt scaderea in dimensiuni a tumorilor desi ,asa cum reiese din studiu, face si asta!!!)

Efectele clinice ale sulfatului de hidrazină asupra organismului greutate observată în studiul actual, coroborat cu efectele metabolice ale sulfatului hidrazinei pe care le-am raportat în 1984 [12] oferă acum o rațiune puternică pentru studii suplimentare concepute pentru a evalua impactul sulfatului de hidrazină asupra rezultatelor clinice în populațiile de cancer definite. In mod surprinzator, 37% din pacientii cu cancer in greutate care au primit placebo in acest studiu au crescut aportul lor de calorii cu mai mult de 1096, si 53% din grupul placebo mentinut sau a crescut greutatea lor corporala pe parcursul perioadei de observare de o luna (in loc sa piarda asa cum era de asteptat). Acest rezultat la populația cu placebo poate să fi fost legat de consilierea nutrițională care a fost administrată în mod identic cu pacienții din ambele brațe de tratament din acest studiu. Controalele placebo sunt în mod clar importante în studiile concepute pentru a modifica și evalua parametrii nutriționali în cazul populațiilor de cancer. Protocolul de studiu folosit în studiul nostru nu a fost proiectat pentru a evalua influența sulfatului de hidrazină asupra caracteristicilor de creștere a tumorii. Termenul scurt de 30 de zile de tratament și criterii de intrare exclud evaluarea influenței sulfatului de hidrazină asupra acestui parametru. Aproape toți pacienții cu tumori solide avansate refractare la terapia inițială nu au demonstrat nicio schimbare în dimensiunile tumorilor în timpul perioadei de observație de 1 lună.

Tabelul 4. Toleranța pacientilor cancer casectici la tratamentul cu sulfat de hidrazină sau tratamentul cu placebo

A fost remarcabilă lipsa relativă a toxicității administrării pe termen scurt a sulfatului de hidrazină într-o schemă de 60 mg de 3 ori / zi la o populație de cancer mare care a primit alt tratament concomitent cu medicamente. 

În ceea ce privește experiența clinică limitată anterioară, un singur raport a evidențiat toxicitate semnificativă; Ochoa și colaboratorii[24] au raportat o incidență de 50% a polineuritei asociată cu utilizarea de sulfat de hidrazină într-o experiență de 29 de pacienți. În trei studii [15.22.25] și în prezentul raport, polineurita a fost observată la mai puțin de 1% din experiența cumulată cu mai mult de 500 de pacienți.

 Lipsa de toxicitate în experiența actuală poate fi evidențiată în continuare de buna complianță relatată de către pacienți în jurnalele lor. Ultimul rezultat este interesant având în vedere gama oarecum largă de niveluri de circulație a sulfatului de hidrazină, observate în componenta farmacohnică a acestui studiu. Totuși, aceste rezultate sunt în concordanță cu dezvoltarea informațiilor farmacocinetice privind timpul de injumatatire  asociat administrării sulfatului de hidrazină pe cale orală [17].

Aceste date sugerează că studiile clinice viitoare care implică sulfat de hidrazină ar trebui să includă determinarea nivelelor circulatorii cronice pentru a evalua biodisponibilitatea sulfatului de hidrazină și sa permita corelarea cu obiective metabolice, nutriționale și clinice

Concluzie

Această experiență cu sulfat de hidrazină într-o populație de cancer avansat indică rolul potențial al acestui agent în menținerea greutății la pacienții cu casexie cauzată de cancer. Daca acestea vor fi asociate cu imbunatatirea variabilelor semnificative ale rezultatelor clinice si a supravietuirii globale va necesita o evaluare viitoare prospectiva, pe termen lung, controlata cu placebo, in populatiile de cancer cu boala mai putin avansata, avand in vedere terapia sistemica definita. Astfel de studii în populația de cancer pulmonar fără celule mici sunt în curs de desfășurare.

REFERINȚE

1. DeWys WD, Beg C, Lavin PT et al. Efectele prognostice ale pierderii în greutate înainte de chimioterapie la pacienții cu cancer. Am JMed 1980; 69: 491-491.

2. Costa G, Lane WW, Vincent RG și colab. Pierderea în greutate și cașexia în cancerul pulmonar. Nutr Cancer 1981; 2: 98-103. 410 CANCER Februarie I 1987 VOl. 59

3. Chlebowski RT, Heber D, Bloc JB. Cachexia cancerului pulmonar. În Greco FA, ed. Cancerul pulmonar 11. Haga: Martinus Nijhoff Publishers, 1983; 125-142.

4. Clamon G, Feld R, Evans WE, și colab. Efectul hiperalimentării asupra supraviețuirii și răspunsului la tratamentul pacienților cu cancer pulmonar cu celule mici: un studiu randomizat. Cancer Treal Rep 1985; 69: 167-177.

5. Nixon DW. Hiperalimentarea la pacienții cu cancer subnutriți. Cancer Res 1982; (Suppl) 42: 727 ~ -728s.

6. Chlebowski RT. Evaluarea critică a rolului suportului nutrițional cu chimioterapia. Cancer 1985; 55: 268-272.

7. Rohdenberg GL, Bernhard A, Drxhbiel 0. Toleranța la zahăr în cancer.

8. Holroyde CP, Gabuzda TG, Putnam RC și alții. Metabolismul modificat al glucozei în carcinomul metastatic. Cancer Res 1975; 35: 3710-3714.

9. Waterhouse C, Jeanpretre N, Keilson J. Gluconeogeneza din alanină la pacienții cu boală malignă progresivă. Cancer Res 1979; 39: 1968- 1972.

10. Lundholm K, Edstrom S, Karlberg I și colab. Modificarea cifrei de glucoză, glucogeneza din glicerol și estimarea ciclului net de glucoză la pacienții cu cancer. Cancer 1982; 50: 1142-1150.

11. Chlebowski RT, Heber D, Bloc JB. Evaluarea serioasă a metabolismului glucozei la pacienții cu cașexie de cancer. CIin Res 1982; 3069A.

12. Chlebowski RT, Heber D, Richardson B, Block JB. Influența sulfatului de hidrazină asupra metabolismului anormal al carbohidraților la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate. Cancer Res 1984; 44857-86 l.

13. Chlebowski RT, Heber D. Anomalii metabolice la pacienții cu cancer: metabolismul carbohidraților. În: Meguid M, Rudrick s, eds. Surg CIin North Am 1986; 66: 957-968.

14. Gold J. Tratamentul propus al cancerului prin inhibarea gluconeogenezei. Oncology 1968; 22: 185-207.

15. Gershanovich ML. Efectele clinice ale sulfatului de hidrazină la pacienții cu boală malignă avansată. În Filov VA, Evin BA, Gershanovich JAMA 1919; 7211528-1529, ML, eds. Terapia medicală a tumorilor. Leningrad: Ministerul Sănătății al URSS, 1983; 91-183.

16. Vickers S, Stuart EK. Metodă spectrofotofluorometrică simplă și sensibilă pentru hidrazină în plasmă. Anal Chem 1974; 46: 138-140.

17. Chlebowski RT, Dietrich M, Tsunokai R și colab. Farmacocinetica clinică a sulfatului de hidrazină. Proc Am Assoc Can Res 1985; 26: 254.

18. Chlebowski RT, Heber D, Richardson B și colab. Asocierea între metabolizarea îmbunătățită a carbohidraților și întreținerea greutății la pacienții tratați cu sulfat de hidrazină cu cașexie de cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1983; 2: C372.

19. Schein PS, Kisner D, Haller D și colab. Cachexia malignității: rolul potențial al insulinei în managementul nutrițional. Cancer 1979; 43:

20. Burt ME, Lowry SF, Gorschboth C și colab. Modificări metabolice ale unui sistem tumoral animal noncachetic. Cancer Res 1982; 42: 774-781.

2 I. Lelli G, Angelelli B, Giambiasi ME et al. Efectul anabolic al unei doze mari de medroxiprogesteron acetat în oncologie. Pharmacol Res Commun 1983; 15561-568.

22. Gold J. Utilizarea sulfatului de hidrazină la pacienții cu cancer terminal și preterminal: rezultate ale studiului experimental nou medicament (IND) la 84 pacienți evaluabili. Oncology 1975; 32: 1-10,

23. Gershanovich ML, Danova LA, Ivin BA și colab. Rezultatele studiului clinic privind acțiunea antitumorală a sulfatului de hidrazină. Nutr Cancer 1981; 3: 4- 12.

24. Ochoa M, Wittes R, Krakoff I. Trialul sulfatului de hidrazină (NSC-150014) la pacienții cu cancer. Cancer ChemotherRep 1975; 59: 1151-1153.

25. Spemulli E, Wampler GL, Regelson W. Studiu clinic al sulfatului de hidrazină la pacienții cu cancer avansat. Cancer Chemother Pharmacol1979;

26. Lerner HJ, Regelson W. Studiu clinic al sulfatului de hidrazină în tumori solide 2070-2076. 3: 12 1-124. . Cancer Treat Rep 1976; 60: 959-960