Hipertermia ca strategie de imunoterapie pentru cancer

 Abstract

Utilizarea hipertermiei ca tratament adjuvant la imunoterapia cancerului este susținută de un număr tot mai mare de date de cercetare. Atât rezultatele preclinice, cât și rezultatele clinice au demonstrat răspunsuri imune îmbunătățite antitumorale prin adăugarea de hipertermie ușoară. Mecanismele moleculare responsabile de îmbunătățirea reactivității imunitare observate în prezența hipertermiei includ generarea Hsps, activarea celulelor prezentatoare de antigen și schimbările în traficul limfocitelor.  Intelegerea acestor procese induse de hipertermie poate servi drept fundatie pentru analizarea studiilor clinice curente, precum si proiectarea unor studii viitoare in imunoterapia cancerului.

Introducere

Temperaturile ridicate ale corpului au fost recunoscute ca fiind componente benefice ale răspunsului imunitar al apărării împotriva stimulilor patogeni din cele mai vechi timpuri [ 1 ], noțiunea de tratare a cancerului uman cu căldură datează din scrierile lui Hippocrates [ 2 ]. Cu toate acestea, căldura ca modalitate de tratament pentru cancer a început să fie evaluată cu rigurozitate în ultimele decenii [ 2 – 4 ].Există un interes reînnoit în aplicarea căldurii pentru a spori eficiența terapiilor alopate  cancer, cum ar fi chimioterapia și radioterapia [ 5 – 7 ]. Combinația de imunoterapie cu hipertermie pentru tratarea cancerului este totuși o noțiune deosebit de interesantă, deoarece efectele clinice semnificative ale hipertermiei au fost atribuite sistemului imunitar [ 8 ]. Viziunea acceptată a interfeței imune cancer-gazdă este că tumorile posedă antigeni unici care pot fi recunoscuți de sistemul imunitar. După absorbția antigenului la situsurile tumorale, APC-urile au capacitatea de a crea un răspuns robust prin introducerea compartimentelor limfoide și a programării limfocitelor. După generare și extindere la număr mare, limfocitele citotoxice pot apoi să circule în locurile tumorale pentru uciderea celulelor țintă [ 9 ], așa cum se arată în figura 1 .

figura 1

Îmbunătățirea imunității adaptative antitumorale cu hipertermie

Pentru a înțelege modul în care temperatura poate influența sistemul imunitar, este necesar să se definească conceptul de hipertermie. Ca tată al termometriei clinice, Wunderlich este creditat cu definirea temperaturilor normale ale corpului la 37 ° C și descriind o gamă dinamică a temperaturilor normale ale corpului cu variații diurne [ 10 ]. Febra determină creșterea punctului fiziologic al temperaturii corporale, crescând temperaturile corpului de bază prin intermediul unor termoectori specifici. Hipertermia diferă fundamental de febră prin faptul că ridică temperatura corpului central fără a schimba punctul de setare fiziologic. De obicei, hipertermia este indusă prin creșterea încărcăturii termice și / sau prin inactivarea disipării căldurii [ 11 ].

Studiile timpurii privind hipertermia s-au axat pe efectele citotoxice ale temperaturilor ridicate și asupra uciderii directe a celulelor tumorale [ 2 ]. Deși uciderea semnificativă a celulelor ar putea fi obținută prin încălzirea celulelor sau a țesuturilor la temperaturi> 42 ° C timp de 1 sau mai multe ore, aplicarea, măsurarea și consistența acestui interval de temperatură în cadrul stabilirii studiilor clinice de cancer s-au dovedit a fi problematice. Excepția cazului în care ablația termică a țesutului tumoral nu este aplicată într-o zonă localizată, hipertermia în intervalul citotoxic nu a putut fi obținută în mod credibil în tumorile de dimensiune și tip de țesut heterogen [ 2 ]. În consecință, hipertermia temperaturii ușoare (adică în intervalul febrei, 39-41 ° C) și hipertermia moderată (41 ° C) au apărut ca puncte focale pentru investigațiile clinice în desfășurare, deoarece acestea sunt ușor de realizat și tolerate [ 2 , 12 ] . Această revizuire descrie aspecte ale gamei de febră până la hipertermie la un nivel moderat și discută aplicarea hipertermiei ca adjuvant al imunoterapiei, concentrându-se pe Hsps și APC și pe sporirea strategiilor de imunoterapie.

Hsps induse de hipertermie ca modulatoare ale sistemului imunitar

Funcțiile celulare ale Hsps

Hsps sunt o familie de proteine ​​induse de stres cu mai multe funcții celulare critice și sunt în mod obișnuit desemnate prin greutatea lor moleculară. Hsps au fost descoperite în 1962 ca urmare a aplicării accidentale a stresului termic la preparatele  Drosophila  [ 13 ]. În ultimii 30 de ani, Hsps au fost caracterizați într-o varietate de celule, la specii variind de la prokaryotes la oameni, și sunt foarte conservate. Hsps atenuează efectele stresorilor celulari și li s-a atribuit inițial o funcție chaperon, deoarece acestea împiedică deplasarea eronată a proteinelor intracelulare și agregarea în timpul răspunsurilor la stres [ 14 ]. Hsps sunt acum recunoscuți ca mediatori centrali ai unei varietăți de funcții celulare în condiții fiziologice, deoarece aceștia sunt factorii cheie de reglementare a activității proteinelor celulare, a turnover(echilibrul sinteza degradare proteica)-ului și a traficului [ 15 ]. În timpul homeostaziei, Hsps asigură o pliere proteică adecvată post-translațională și poate re-descompune proteinele denaturate sau marchează proteinele distruse ireversibil pentru distrugere [ 16 ]. În mod surprinzător, având în vedere activitățile lor celulare importante, Hsps reprezintă unul dintre cele mai abundente tipuri de proteine ​​din celulele necompresate, reprezentând 1-2% din toate proteinele citosolice [ 17 ]. Definirea funcției de Hsps în celulele canceroase a devenit o zonă în plină dezvoltare a cercetării, așa cum este descris mai jos.

Hsps în cancer

Activitățile Hsps în celulele tumorale transformate sunt complicate și diverse. Hsps sunt prezente într-o abundență de tipuri de tumori și pot funcționa pentru a conferi mai multe beneficii de supraviețuire celulelor canceroase [ 15 ]. Există dovezi că un anumit Hsp, Hsp70, inhibă direct căile de apoptoză în celulele canceroase, așa cum s-a demonstrat în celulele cancerului pancreatic, prostatic și gastric uman [ 18-20 ]. Hsps au fost de asemenea implicați în medierea rezistenței la hipertermie potențial citotoxică într-un proces numit termotoleranță [ 21-23 ]. Mai precis, sinteza și acumularea de Hsps în celulele tumorale expuse la hipertermie poate oferi protecție împotriva altor evenimente citotoxice asociate cu căldură, deoarece Hsps poate salva sau restabili proteine ​​celulare vitale. Termotoleranța are capacitatea de a genera o populație de celule tumorale care sunt refractare la modificările hipertermice ulterioare. Mai mult, există dovezi că Hsps susține fenotipul malign al celulelor canceroase, afectând nu numai supraviețuirea celulelor, ci și participarea la mecanisme de angiogeneză, invazie, metastază și imortalizare [ 24 ]. Contrar numeroaselor beneficii conferite celulelor tumorale care exprimă niveluri ridicate de Hsps, dependența celulor tumorale de Hsps pentru mai multe funcții critice reprezintă o țintă terapeutică atractivă și potențială [ 25 ]; un călcâi virtual al lui Ahile.

Hsps și sistemul imunitar

Sistemul imunitar a evoluat pentru a profita de capacitatea Hsps de a acționa ca „semnale de pericol”, permițând astfel generarea unui răspuns imun amplificat [ 26 ]. Hsps eliberate de celulele stresate sau moarte activează celulele dendritice (DC), transformându-le în APC mature. Endocitoza Hsp prin celulele dendritice DC creste expresia suprafetei celulare a moleculelor MHC de clasa a II-a, in plus fata de cateva molecule costimulatorii, amplificand astfel recunoasterea imuna a antigenilor [ 27 ]. DC-celulele dendritice mature pot programa celulele efectoare de limfocite într-o manieră restricționată de antigen, limitând astfel leziunea colaterală la țesuturile normale sănătoase, care nu exprimă antigenul țintă. Abilitatea Hsps de a proteja chaperone înainte de endocitoză și de prelucrare prin celulele dendritice DC poate potențial lărgi repertoriul epitopilor prezenți și, astfel, spectrul răspunsului imun [ 28 ].

La această revizuire, celulele tumorale exprimă proteine ​​unice care pot servi drept antigeni pentru răspunsurile imune vizate. Numărul semnificativ de mutații prezente în orice celulă tumorală poate crea produse proteice cu antigeni unici și epitopi pentru recunoașterea de către sistemul imunitar a organismelor străine. Celulele tumorale dețin, de asemenea, cantități abundente de Hsps exprimat în mod constitutiv [ 24, 29 ]. În teorie, hipertermia in gama termica de febră poate profita de Hsps din celule tumorale prin inducerea eliberării lor din celulele tumorale și mărirea primării celulelor dendritice  DC față de antigene tumorale. În mai multe modele de hipertermie, tumorile tratate termic au prezentat o ameliorare a imunității sistemice și a generării imunității sistemice la celulele tumorale [ 30-32 ], care, într-un studiu, ar putea fi abrogate prin pierderea expresiei Hsp70 [ 30 ]. De asemenea, s-a raportat că hipertermia singulară poate spori afișarea antigenului de către celulele tumorale, făcându-le astfel și mai sensibile la clearance-ul imun programat [ 33 , 34 ].Febra hipertermica poate, de asemenea, să inducă Hsps [ 35 ] și s-a constatat că ameliorează activitatea strategiilor vaccinului bazate pe Hsp [ 36 ], o abordare discutată în continuare în secțiunea următoare.

Hsps ca vaccinuri împotriva cancerului

Cercetările în curs de desfășurare evaluează rolul potențial al complexelor peptidice Hsp izolate din celulele canceroase, precum și Hsps complexate la antigenele tumorale, sub formă de candidați pentru vaccinuri împotriva cancerului. Au fost publicate recenzii detaliate și detaliate pe această temă [ 37 – 43 ] și ar trebui să completeze schițarea acestui subiect care urmează. Un beneficiu potențial major al utilizării Hsps în dezvoltarea vaccinului este că un antigen tumoral dominant nu trebuie să fie complet caracterizat sau izolat pentru a fi complexat cu Hsp de interes [ 44 ], care este unic pentru doar câteva alte strategii de vaccinare [ 45 , 46 ]. Folosind lizatele de celule tumorale ca o sursă bogată de complexe Hsp-peptide, mai multe antigene tumorale ar putea fi prezentate la APC, incluzând epitopi multipli ai aceluiași antigen.Utilizarea Hsps poate exercita un efect adjuvant prin susținerea expresiei moleculei MHC clasa II și a moleculei co-stimulatoare prin celule dendritice DC [ 47 ].

Scopul final al utilizării Hsps în studiile clinice ale vaccinului împotriva cancerului este de a evalua dacă datele publicate derivate din modele animale de boală, care demonstrează generarea răspunsurilor antitumorale eficiente în prezența lor, pot fi replicate la om [ 44 , 48 , 49 ]. Cunoștințe extensive obținute din studiile clinice de fază I și de fază II care utilizează complexul autoproteic Hsp (gp96) -peptidă derivat din tumori (vitespen, Antigenics Inc) pentru tratamentul melanomului, colorectal, celular renal și carcinom pancreatic [ 50-53 ] la un studiu clinic de fază III care are ca scop determinarea eficacității clinice a vaccinului. Acest studiu de fază III pentru carcinom cu celule renale a sugerat un beneficiu potențial al vaccinului la pacienții cu boală în stadiu incipient, dar nu a demonstrat diferențe semnificative statistic în supraviețuirea fără recurență ca punct final clinic [ 52,54 ]. Abilitatea de a izola și administra un complex Hsp-peptide din tumorile pacientului, așa cum este demonstrat în acest studiu, oferă speranța tratamentului individualizat terapeutic pentru pacienții cu cancer pe baza datelor preclinice promițătoare.

În mod teoretic, un vaccin autolog, derivat din Hsp-peptide din tumori  poate fi generat prin aplicarea hipertermiei în domeniul febrei sau ablației termice la situsurile tumorale fără a fi nevoie de manipulări ex vivo , dar această tehnică trebuie evaluată în mod sistematic. De exemplu, au fost descrise diverse descoperiri histologice asociate cu ablația termică a tumorilor, incluzând fixarea termică și zonele reactive înguste [ 55 ]. Fixarea termică presupune păstrarea arhitecturii celulare cu rezistență la defalcare și lipsa răspunsurilor de vindecare a rănilor. Zonele reactive inflamatorii, cu toate acestea, pot crea o „interfață” între antigenii tumorali și sistemul imunitar mediată de eliberarea Hsps [ 56 ]. Ablația termică a tumorilor hepatice în particular a demonstrat capacitatea de a potența răspunsurile imune [ 57 , 58 ] și a determina infiltrate robuste de celule T în locurile de ablație [ 59 , 60 ]. Similar cu metodele de ablație termică, hipertermia în domeniul febrei poate stimula interacțiunile dintre tumori și sistemul imunitar și este o zonă de cercetare activă. Mai precis, capacitatea hiperttemiei de gama de febră hipetermica de a induce imunitate reactivă împotriva antigenilor tumorali prin celule dendritice DC și celulele Natural Killer este probabil mediată de Hsps și este discutată în secțiunile următoare.

Îmbunătățirea funcției celulelor dendritice și a celulelor natural killer NK prin hipertermie

Hsps și activarea celulelor dendritice

Eliberarea Hsps din celulele tumorale poate servi ca un semnal puternic de activare a APC-urilor în stare de repaus. În consecință, capacitatea de a induce maturarea celulelor dendritice DC pare direct proporțională cu conținutul de Hsp al celulelor tumorale [ 29 ]. Mai mult, capacitatea lizatelor de celule tumorale de la un timom murinic de a induce maturarea celulelor dendritice DCs ar putea fi abrogata experimental prin utilizarea inhibitorului Hsp90 geldanamicina [ 29 ]. În plus, HSP-urile sunt capabile să medieze inițierea încrucișată a antigenelor tumorale [ 28 , 61 , 62 ].Cross-priming este abilitatea Hsps extracelulară complexată cu peptidele tumorale de a fi internalizată și prezentată în contextul moleculelor de MHC clasa I pe APC, permițând astfel primarea puternică a CTL împotriva antigenilor tumorali. S-a raportat că Hsps sunt generate din lizatele de celule tumorale necrotice, dar nu din celulele tumorale supuse apoptozei [ 63-65 ]. Există, de asemenea, date publicate care demonstrează că lizatele de celule tumorale necrotice sporesc prezentarea transgenică a antigenului mai eficient comparativ cu celulele tumorale apoptotice timpurii [ 66 ]. În contrast, există date conflictuale care demonstrează o activare DC îmbunătățită cu celule apoptotice renale, scuamoase și carcinom pancreatic, sugerând posibile diferențe între tipurile de celule canceroase și / sau liniile celulare [ 67-69 ]. Aceste diferențe în ceea ce privește caracteristicile tumorii nu sunt triviale, deoarece hipertermia poate servi drept mediator al necrozei celulelor tumorale sau al apoptozei, în funcție de temperatura utilizată și de timpul de expunere. Temperatura, timpul și alți factori asociați cu hipertermia și uciderea celulelor au fost revizuite în mod cuprinzător [ 70 ] și sunt susceptibile de a determina modul de moarte celulară. În celulele tumorale expuse la hipertermie în intervalul de șoc termic (42 ° C timp de 4 ore) înainte de liză, activarea celulelor dendritice DC și amorsarea încrucișată au fost semnificativ îmbunătățite prin aplicarea căldurii [ 33 ]. Îmbunătățirea primării încrucișate a fost atribuită direct expresiei crescute a Hsps în celulele tratate cu hipertermie [ 33 ].

Hipertermia și vaccinurile pentru cancer pe bază de celule dendritice

Utilizarea clinică a vaccinurilor cc primare tumorale poate fi împiedicată de mai mulți factori, incluzând disponibilitatea țesutului tumoral utilizabil, dependența de încărcarea antigenului ex vivo și in vivo și o posibilă lipsă de recrutare adecvată a celulelor dendritice DC. Într-un efort de depășire a acestor bariere, un studiu preclinic a evaluat utilizarea hipertermiei combinate cu injectarea intratumorală de celule dendritice DC pentru tratarea melanomului [ 71 ]. Acest studiu a urmărit să evalueze beneficiile propuse de încărcarea in situ a antigenului tumoral al celulelor dendriticeDC în prezența factorilor stimulatori locali provocați de hipertermie. A fost observată o inhibare semnificativă a creșterii tumorii, cu migrarea concomitentă de celule dendritice DCs injectate la ganglionii limfatici de scurgere a tumorii și la primirea CTL [ 71 ]. Constatări similare au fost obținute într-un mic studiu clinic, utilizând această strategie de tratament anticanceros[ 72 ]. Pacienții cu melanom avansat au fost tratați cu injecții intratumorale de celule dendritice DC imature cu sau fără hipertermie locală adjuvantă. Adăugarea hipertermiei a prelungit timpul până la progresia tumorii, ameliorarea amorsării limfocitelor T și a creat un echilibru favorabil între infiltrarea tumorală a celulelor T (Treg) și efectul regulator [ 72 ].

Datorită capacității Hsps de a activa celule dendritice DC direct prin chaperoning antigene tumorale la eliberarea lor [ 28 ], este posibil ca ambele stimularea imună locala și regionala pot fi obținute cu hipertermie. Într-un studiu recent care a utilizat un model de cancer de prostată murinic, hipertermia localizată a fost combinată cu injectarea intratumorală de celule dendritice DC [ 73 ]. Intratumoralul DC a absorbit fragmente de celule tumorale generate de hipertermie și a indus un răspuns imunitar mediat de celulă T sistemică. Cel mai important, tumorile tratate cu o combinație de hipertermie și injecții celule dendritice DC intratumorale au prezentat o inhibare semnificativă a creșterii în comparație cu controalele. În acest studiu, s-a raportat că hipertermia generează atât celule tumorale necrotice cât și apoptotice, care pot reflecta realitățile clinice ale tratării țesuturilor tumorale eterogene [ 73 ]. Într-un alt studiu care utilizează un model de carcinom pulmonar murin, Hsps eliberat după tratamentul local al șocului termic (42-43 ° C) al tumorilor a acționat ca molecule puternice de semnalizare autocrine și paracrine [ 30 ]. Celulele tumorale expuse la chemoattractanții eliberați de Hsps (cum ar fi ligandul CCL2 {ligandul CC [motiful CC] 2], CCL5 și CXCL10 {chemokina [ligandul CXC motiv] 10)) care îmbunătățesc migrarea celulelor dendritice DCs in vitro și a fost dependent de exprimarea TLR4 pe celule tumorale . Interesant, celulele dendritice DC-urile din aceste experimente au fost activate direct de Hsp70 derivat de la tumori printr-un mecanism dependent TLR4 prezent în celule dendritice DC [ 30 ]. În mod colectiv, aceste constatări susțin utilizarea hipertermiei ca inductor al Hsps pentru a servi drept „semnale de pericol”, activând răspunsuri imunitare antitumorale.

Încercările de direcționare a celulelor dendritice DC-urilor endogene la situsuri anatomice specifice au fost, de asemenea, evaluate prin injectarea de complex de antigen Hsp-tumoral [ 74 ]. Activarea celulelor dendritice DCs distincte anatomic ar putea fi manipulată prin modificarea modului de injectare a antigenului tumoral Hsp (adică, intravenos versus subcutanat). Mai mult, complexul de antigen Hsp-tumoral ar putea fi conjugat cu molecule specifice, cum ar fi polihistidina, pentru a spori traficul intracelular după endocitoză prin celule dendritice DC, întărind astfel primarea CTL [ 74 ]. Traficul intracelular eficient ar putea să evite necesitatea introducerii directe a intracumorului, menținând în același timp eficacitatea vaccinării cu celule dendritice DC.

Hipertermie și toleranță imună

 toleranta imunitara  indusa in tumori continua sa reprezinte o bariera semnificativa pentru imunoterapii eficiente de cancer. Treg-ii contribuie la toleranța imună [ 75 ], dar comportamentul lor nu a fost evaluat extensiv în contextul hipertermiei. Celulele mieloide imature (iMC) derivate din măduva osoasă a gazdei care poartă tumori au fost identificate ca supresoare semnificative ale răspunsurilor imune antitumorale [ 76 , 77 ]. Derivate din precursorii iMC, celulele dendritice DC funcționează ca regulatori cheie ai activității celulelor T [ 78 ].Diferențierea unui subset de iMCs la DC mature este inhibată de mai mulți factori derivați de tumori [ 76 , 77 ]. Cu toate acestea, diferențierea cel. dendritice DC la celulele mature capabile de a prezenta antigene tumorale poate fi obținută prin aplicarea hipertermiei [ 79 , 80 ]. Dacă hipertermia poate depăși toleranța imună indusă in tumori și induce diferențierea iMC-urilor încă nu trebuie determinat experimental. Utilizarea hipertermiei aplicată pe cel.dendritice DC care au fost recuperate de la pacienții cu cancer tiroidian medular a fost examinată într-un studiu clinic preliminar [ 81 ]. Tratamentele imunitare cu celule dendritice DC tratate cu hipertermie au implicat o capacitate de primare îmbunătățită și au fost CTL-stimulatori mai puternici comparativ cu controalele. Un studiu clinic analogic care investighează efectele hipertermiei în carcinomul hepatocelular uman a raportat rezultate similare [ 32 ].Mai mult decât atât, trebuie remarcat faptul că hipertermia întregului corp nu numai că sporește răspunsurile imune, dar stimulează și migrarea celulelor dendritice DCs derivate din piele în golirea ganglionilor limfatici [ 82]. Aceste constatări preclinice sugerează un rol important al hipertermiei în strategiile de vaccinare împotriva cancerului cu celule dendritice DC.

Hipertermia și celulele NK natural killer

Ca mediator important al imunității antitumorale înnăscute, celulele Natural Killer au fost raportate ca fiind receptive la hipertermie [ 83-85 ]. Importanța celulelor NK în medierea activității antitumorale în timpul tratamentului cu hipertermie a fost demonstrată la șoareci purtând fie xenogreturi tumorale de sân uman, fie tumori syngeneice [ 86 ]. La șoarecii tratați cu hipertermie în întregul corp, creșterea tumorii a fost semnificativ inhibată și infiltrarea celulelor NK a crescut în comparație cu animalele tratate control. În acest studiu, celulele NK au fost necesare pentru efectele antitumorale observate [ 86 ]. Mecanismele implicate în activarea mediată de hipertermie a celulelor NK au fost abordate într-un studiu separat murin [ 87 ]. Deși nu a fost observată o creștere a expresiei de suprafață celulară a receptorilor de celule NK activatoare, gruparea acestor receptori de activare părea a fi indusă de hipertermie. Clustering-ul receptorilor în plus față de creșterea expresiei suprafeței tumorale a unui ligand activator NK, MICA (gena A legată de lanțul MHC-clasă I), a fost postulat pentru a îmbunătăți activitățile antitumorale mediate de celule NK [ 87 ].

În studiile clinice, expunerea la hipertermie in gama termica de febra a determinat îmbunătățirea citotoxicității endogenă a celulelor NK la mai multe tipuri de cancer [ 88 , 89 ]. Distribuția celulelor NK pe întreg corpul ar putea fi modificată și prin hipertermia întregului corp, cu un număr crescut observat în probele de sânge periferic, ceea ce sugerează mobilizarea și posibilitatea îmbunătățirii imunosupravării [ 90 , 91 ].

În mod colectiv, dovezile pentru îmbunătățirea activării și funcției celulelor dendrice DC și a celulelor natural killer NK după tratamentul cu hipertermie justifică investigarea ulterioară în cadrul studiilor clinice a efectului hipertermiei asupra acestor tipuri de celule în cadrul oncologiei.

Imbunatatirea imunoterapiilor prin hipertermie

Îmbunătățirea adeziunii limfocitelor-endoteliene și a traficului cu leucocite

Traficul de leucocite este un proces puternic reglementat și orchestrat, care este strict reglementat de hipertermie la nivele multiple [ 92 , 93 ]. Hipertermia întregului corp în domeniul termic al febrei a demonstrat că reglează expresia moleculei de adeziune pe situsurile endoteliale vasculare selectate [ 92-94 ].Hiperthermia mărește expresia ICAM-1 o moleculă cheie de adeziune, la venulele endoteliale înaltă ale țesuturilor limfoide secundare. Legăturile endoteliale cu noduli limfatici și patch-urile lui Peyer sunt portaluri eficiente de intrare a limfocitelor în zonele de interacțiune cu APC, cum ar fi DC-celule dendritice [ 95 ]. Hipertermia poate mări acest sistem deja eficient și permite intrarea limfocitară crescută pe acest strat endotelial specializat [ 93 ].

În mod remarcabil, hipertermia poate acționa direct asupra limfocitelor pentru a-și îmbunătăți proprietățile adezive [ 94 , 96-98 ]. Limfocitele expuse la hipertermie in gama termica de febră au demonstrat o afinitate și / sau aviditate crescută pentru integrina de L-selectină / a4β7 pentru moleculele de adeziune endotelială, conducând în cele din urmă la o mai bună adaptare la țesuturile limfoide comparativ cu  controalele normotermali. Efectele combinate ale hipertermiei asupra endoteliului și limfocitelor țesutului limfoid pot stimula supravegherea imună și pot crește probabilitatea ca limfocitele naive să părăsească circulația și să întâlnească antigenul lor asociat prezentat de celule dendritice DC în organele limfoide. În studiile clinice independente, hipertermia întregului corp a condus la o scădere tranzitorie a limfocitelor circulante la pacienții cu cancer avansat [ 12 , 94 , 99 , 100 ], o constatare care a reflectat observațiile pe modele animale la care intrarea limfocitelor în limfoamele limfatice a crescut hipertermie [ 93 ]. Recrutarea sporită a limfocitelor la țesuturile limfoide poate fi exploatată în tratamentul afecțiunilor maligne.

Există dovezi suplimentare care demonstrează că hipertermia poate spori interacțiunile limfocite-endoteliale prin reglarea unei anumite clase de molecule de chemoattractant. Chemokinele sunt molecule chemoattractante care controlează traficul și migrarea leucocitelor și sunt receptive la stimulii hipertermici [ 101 ]. Febra, hipertermia întregului corp crește puternic afișarea intravasculară a CCL21, o chemokină homeostatică cheie, care mediază traficul limfocitelor prin venulele endoteliale înalte [ 93 ]. Mai mult decât atât, anumite chemokine inflamatorii (IL-8, precum și alte chemokine CXC) au fost propuse a fi Hsps clasice bazate pe reglarea lor prin factori de transcripție Hsp [ 101 , 102 ]. S-a presupus că modificările evolutive au răspunsuri de șoc termic intercalate cu chemoatractie îmbunătățită, așa cum ar fi fost necesar pentru recrutarea neutrofilelor în locurile de infecție în timpul bolilor febrile [ 101 ].

Imaginea emergentă din aceste studii este că hipertermia acționează la niveluri multiple pentru a îmbunătăți interacțiunile limfocitelor și endoteliale prin mecanisme complementare complexe care implică o varietate de molecule de trafic. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă hipertermia poate fi exploatată în protocoalele de imunoterapie pentru a spori traficul celulelor efectoare imune la situsurile tumorale. Sprijinul pentru astfel de studii este furnizat de constatarea că există o creștere a acumulării de neutrofile și limfocite endogene în micro-mediul tumoral după expunerea la hipertermie. Mai precis, în modelele inflamatorii, s-a constatat că hipertermia în gama termica a febrei generează acumularea de neutrofile în locurile de infecție, precum și în locurile tumorale [ 86 , 103-105 ]. Migrația crescută a leucocitelor în modelele inflamatorii pare să fie corelată cu chemoatractanții provocați prin expunerea la hipertermie.Sinergia dintre eliberarea peptidei Hsp locale și producerea de chemokine poate servi la amplificarea răspunsurilor imune la locurile tumorale expuse la hipertermie. Studiile preliminare preclinice și clinice sugerează că există un beneficiu pentru adăugarea hipertermiei la protocoalele de imunoterapie adoptivă, care pot fi legate de mecanismele de trafic [ 106 ]. Capacitatea hipertermiei de gamă termica febra de a spori adaptarea limfocitelor adoptate în mod obișnuit la tumori este o zonă de explorare activă.

Supravegherea imună mediată de hipertermie la cancer

Circulația limfocitelor prin țesuturile limfoide poate fi obligatorie pentru generarea imunității la cancer.Răspunsurile imune endogene la tumori apar în mediul unic de golire a ganglionilor limfatici [ 107 ].Prezentarea antigenului tumoral inițial și inițierea expansiunii clonale a CTL se manifestă în ganglionii limfatici și nu poate avea loc în afara acestui compartiment specializat [ 107 ]. În plus, capacitatea celulelor dendritice DC-urilor prezente în ganglionii limfatici de a stimula un răspuns imunitar anti-tumoral este critică [ 108 ].Deoarece s-a demonstrat că hipertermia îmbunătățește supravegherea imună a celulelor T [ 93 ] și pentru a crește traficul de CC către ganglionii limfatici [ 82 ], aplicarea hipertermiei în gama febrei, hipertermia întregului corp merită investigații suplimentare în protocoalele imunologice de cancer.

În plus, „însămânțarea” țesutului limfoid de către limfocitele antitumorale exogene, transferate în mod adoptiv poate să aibă o semnificație clinică profundă [ 109 ]. În consecință, epuizarea limfocitelor gazdă înainte de imunoterapia adoptivă pare importantă pentru eficiența terapeutică sporită. La gazdele imunodependente, există o concurență mai mică pentru citokine care pot favoriza funcția efectoare a limfocitelor antitumorale transferate adoptiv. Procesul imunodeplecției cu o combinație de chimioterapie cu doze mici și cu radiații non-letale totale de corp poate, de asemenea, elimina orice populație endogenă de celule supresoare imune care poate atenua eficacitatea transferurilor adoptive. Un mecanism propus de eficacitate sporită este expansiunea homeostatică a limfocitelor transferate adoptiv în compartimentele limfoide „goale” [ 110 ]. Activarea și extinderea suplimentară a CTL-urilor transferate în mod uzual în ganglionii limfatici pot fi, de asemenea, esențiale pentru îmbunătățirea răspunsurilor antitumorale, așa cum s-a demonstrat prin utilizarea limfocitelor infiltrante tumoaral minim cultivate [ 111 ]. Costimularea crescută a limfocitelor mai puțin diferențiate, transferate în mod adoptiv de celule dendritice DC endogene poate acționa pentru a amplifica efectele antitumorale. Hipertermia poate completa aceste cerințe și poate constitui un adjuvant util în regimurile de transfer adoptiv prin creșterea numărului de limfocite transferate în mod acceptabil în compartimentele limfoide. hipertermia gama febra este evaluată în studiile preclinice privind aceste probleme.

Concluzie

Introspectia asupra mecanismelor de hipertermie si a influentei Hsps asupra sistemului imunitar a creat o piatra de temelie pentru investigatiile viitoare cu privire la utilizarea lor potentiala in tratamentul cancerului. Un nou accent pe traficul limfocitelor către țesuturile limfoide, programarea prin celule dendritice DC și chemoatracția la locurile tumorale pot fi susținute de efectele pleiotropice ale hipertermiei, așa cum rezumă în figura 2 . Utilizarea hipertermiei ca adjuvant pentru regimurile de terapie imună existentă reprezintă o modalitate netoxică, ușor de realizat, care are potențialul de a revigora protocoalele marginale eficace pentru tratamentul cancerului.

Figura 2

Efecte antitumorale ale hipertermiei din  gama termica de febră

Recunoasteri

Autorul ar dori să recunoască contribuțiile remarcabile în acest domeniu tuturor membrilor laboratoarelor de cercetare Sharon Evans, Elizabeth Repasky și John Subjeck, care definesc continuu excelența în cercetare.

 

CAZURI CLINICE HIPERTERMIE aici

articol publicat in:

Curr Opin Investig Drugs . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2010 iunie 1.

Publicat în formularul final modificat ca:

Curr Opin Investig Drugs. 2009 iunie; 10 (6): 550-558.

PMCID: PMC2828267

NIHMSID: NIHMS178333

Joseph J. Skitzki , ^1, 2 Elizabeth A. Repasky , ² și Sharon S. Evans ²

¹ Departamentul de Oncologie Chirurgicale, Roswell Park Cancer Institute, Str. Elm & Carlton, Buffalo, New York 14263, SUA

² Departamentul de Imunologie, Roswell Park Cancer Institute, Strada Elm & Carlton, Buffalo, New York 14263, SUA

Corespondența trebuie adresată lui Joseph J. Skitzki, Institutul de Cancer Roswell Park, Departamentul de Oncologie Chirurgicală, Strada Elm și Carlton, Buffalo, NY 14263. Telefon: (716) -845-3421; Fax: (716) -845-8906; gro.krapllewsor@ikztiks.hpesoj

Informații despre autor ► Informații privind drepturile de autor și licența ►

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2828267/

Referinte

•• of outstanding interest

• of special interest

1 •. Mackowiak PA. Concepts of fever. Arch Intern Med. 1998(158):17–1870. Evaluates the history of fever in medicine and the many benefits conferred bythe process defined as fever. [PubMed]

2 ••. Dewhirst MW, et al. Re-setting the biologic rationale for thermal therapy. Int J Hyperthermia. 2005(21):8–779. Reviews the history of clinical and experimental hyperthermia and defines the basis for future clinical investigations. [PubMed]

3. Tonnesen AS, et al. Sweating, hemodynamic responses, and thermal equilibration during hyperthermia in humans. J Appl Physiol. 1987;62(4):1596–602. [PubMed]

4. Hall EJ, Roizin-Towle L. Biological effects of heat. Cancer Res. 1984;44(10 Suppl):4708s–4713s.[PubMed]

5. Moyer HR, Delman KA. The role of hyperthermia in optimizing tumor response to regional therapy. Int J Hyperthermia. 2008;24(3):251–61. [PubMed]

6. Nagata Y, et al. Clinical results of radiofrequency hyperthermia for malignant liver tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;38(2):359–65. [PubMed]

7. Wondergem J, et al. Effect of adriamycin combined with whole body hyperthermia on tumor and normal tissues. Cancer Res. 1991;51(13):3559–67. [PubMed]

8. Calderwood SK, Theriault JR, Gong J. How is the immune response affected by hyperthermia and heat shock proteins? Int J Hyperthermia. 2005;21(8):713–6. [PubMed]

9. Turtle CJ, Hart DN. Dendritic cells in tumor immunology and immunotherapy. Curr Drug Targets. 2004;5(1):17–39. [PubMed]

10. Mackowiak PA, Worden G. Carl Reinhold August Wunderlich and the evolution of clinical thermometry. Clin Infect Dis. 1994;18(3):458–67. [PubMed]

11. Dewhirst MW, et al. Basic principles of thermal dosimetry and thermal thresholds for tissue damage from hyperthermia. Int J Hyperthermia. 2003;19(3):267–94. [PubMed]

12. Kraybill WG, et al. A phase I study of fever-range whole body hyperthermia (FR-WBH) in patients with advanced solid tumours: correlation with mouse models. Int J Hyperthermia. 2002;18(3):253–66.[PubMed]

13. Ritossa F. A new puffing patern induced by temperature shock and DNP in Drosophila. Experientia. 1962;18:571–573.

14. Liberek K, Lewandowska A, Zietkiewicz S. Chaperones in control of protein disaggregation. Embo J. 2008;27(2):328–35. [PMC free article] [PubMed]

15. Calderwood SK, Ciocca DR. Heat shock proteins: stress proteins with Janus-like properties in cancer. Int J Hyperthermia. 2008;24(1):31–9. [PubMed]

16. Connell P, et al. The co-chaperone CHIP regulates protein triage decisions mediated by heat-shock proteins. Nat Cell Biol. 2001;3(1):93–6. [PubMed]

17. Pratt WB, Toft DO. Regulation of signaling protein function and trafficking by the hsp90/hsp70-based chaperone machinery. Exp Biol Med (Maywood) 2003;228(2):111–33. [PubMed]

18. Aghdassi A, et al. Heat shock protein 70 increases tumorigenicity and inhibits apoptosis in pancreatic adenocarcinoma. Cancer Res. 2007;67(2):616–25. [PubMed]

19. Jones EL, et al. The 70 kilodalton heat shock protein is an inhibitor of apoptosis in prostate cancer. Int J Hyperthermia. 2004;20(8):835–49. [PubMed]

20. Xiang TX, et al. RNA interference-mediated silencing of the Hsp70 gene inhibits human gastric cancer cell growth and induces apoptosis in vitro and in vivo. Tumori. 2008;94(4):539–50. [PubMed]

21. Li GC, Werb Z. Correlation between synthesis of heat shock proteins and development of thermotolerance in Chinese hamster fibroblasts. Proc Natl Acad Sci U S A. 1982;79(10):3218–22.[PMC free article] [PubMed]

22. Ohnishi K, et al. Effects of a heat shock protein inhibitor KNK437 on heat sensitivity and heat tolerance in human squamous cell carcinoma cell lines differing in p53 status. Int J Radiat Biol. 2004;80(8):607–14. [PubMed]

23. Ehrnsperger M, et al. Binding of non-native protein to Hsp25 during heat shock creates a reservoir of folding intermediates for reactivation. Embo J. 1997;16(2):221–9. [PMC free article] [PubMed]

24 ••. Calderwood SK, et al. Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis. Trends Biochem Sci. 2006(31):3–164. Defines the role of specific Hsps in a variety of cancer cell processes, demonstrating the ubiquitous nature of Hsps in supporting the malignant phenotype. [PubMed]

25. Tamura Y, et al. 70 kDa heat shock cognate protein is a transformation-associated antigen and a possible target for the host’s anti-tumor immunity. J Immunol. 1993;151(10):5516–24. [PubMed]

26. Todryk SM, et al. Heat shock proteins refine the danger theory. Immunology. 2000;99 (3):334–7.[PMC free article] [PubMed]

27 •. Srivastava P. Interaction of heat shock proteins with peptides and antigen presenting cells: chaperoning of the innate and adaptive immune responses. Annu Rev Immunol. 2002;20:395–425.Reviews the extensive role of Hsps in the modulation of a diverse number of immune responses. [PubMed]

28. Bendz H, et al. Human heat shock protein 70 enhances tumor antigen presentation through complex formation and intracellular antigen delivery without innate immune signaling. J Biol Chem. 2007;282(43):31688–702. [PubMed]

29 •. Somersan S, et al. Primary tumor tissue lysates are enriched in heat shock proteins and induce the maturation of human dendritic cells. J Immunol. 2001(167):9–4844. Describes a preclinical study that provided evidence supporting the physiological relevance of Hsp-rich tumor lysates in inducing DC activation, thereby establishing a potential role for Hsps in cancer imunotherapy. [PubMed]

30. Chen T, et al. Heat shock protein 70, released from heat-stressed tumor cells, initiates antitumor immunity by inducing tumor cell chemokine production and activating dendritic cells via TLR4 pathway. J Immunol. 2009;182(3):1449–59. [PubMed]

31. Bleifuss E, et al. Differential capacity of chaperone-rich lysates in cross-presenting human endogenous and exogenous melanoma differentiation antigens. Int J Hyperthermia. 2008;24(8):623–37. [PubMed]

32. Schueller G, et al. Hyperthermia improves cellular immune response to human hepatocellular carcinoma subsequent to co-culture with tumor lysate pulsed dendritic cells. Int J Oncol. 2003;22(6):1397–402. [PubMed]

33. Shi H, et al. Hyperthermia enhances CTL cross-priming. J Immunol. 2006;176(4):2134–41. [PubMed]

34. Takahashi T, et al. Modifications of tumor-associated antigen expression on human lung cancer cells by hyperthermia and cytokine. Anticancer Res. 1995;15(6B):2601–6. [PubMed]

35. Di YP, Repasky EA, Subjeck JR. Distribution of HSP70, protein kinase C, and spectrin is altered in lymphocytes during a fever-like hyperthermia exposure. J Cell Physiol. 1997;172(1):44–54. [PubMed]

36. Wang XY, et al. Characterization of heat shock protein 110 and glucose-regulated protein 170 as cancer vaccines and the effect of fever-range hyperthermia on vaccine activity. J Immunol. 2001;166(1):490–7.[PubMed]

37. Murshid A, Gong J, Calderwood SK. Heat-shock proteins in cancer vaccines: agents of antigen cross-presentation. Expert Rev Vaccines. 2008;7(7):1019–30. [PubMed]

38 •. Srivastava PK. Immunotherapy for human cancer using heat shock protein-peptide complexes. Curr Oncol Rep. 2005(7):2–104. A leading authority in Hsps reviews the rationale for Hsp-based immunotherapy of tumors.

39. Oki Y, Younes A. Heat shock protein-based cancer vaccines. Expert Rev Vaccines. 2004;3(4):403–11.[PubMed]

40. Wang XY, et al. Targeted immunotherapy using reconstituted chaperone complexes of heat shock protein 110 and melanoma-associated antigen gp100. Cancer Res. 2003;63 (10):2553–60. [PubMed]

41. Manjili MH, et al. Development of a recombinant HSP110-HER-2/neu vaccine using the chaperoning properties of HSP110. Cancer Res. 2002;62(6):1737–42. [PubMed]

42. Wang XY, et al. Heat shock proteins and cancer immunotherapy. Immunol Invest. 2000;29 (2):131–7.[PubMed]

43. Pardoll DM. Cancer vaccines. Nat Med. 1998;4(5 Suppl):525–31. [PubMed]

44. Tamura Y, et al. Immunotherapy of tumors with autologous tumor-derived heat shock protein preparations. Science. 1997;278(5335):117–20. [PubMed]

45. de Gruijl TD, et al. Whole-cell cancer vaccination: from autologous to allogeneic tumor- and dendritic cell-based vaccines. Cancer Immunol Immunother. 2008;57 (10):1569–77. [PMC free article] [PubMed]

46. Shu S, et al. Immunogenicity of dendritic-tumor fusion hybrids and their utility in cancer immunotherapy. Crit Rev Immunol. 2007;27(5):463–83. [PubMed]

47. Binder RJ, et al. Cutting edge: heat shock protein gp96 induces maturation and migration of CD11c+ cells in vivo. J Immunol. 2000;165(11):6029–35. [PubMed]

48. Kim HL, et al. Evaluation of renal cell carcinoma vaccines targeting carbonic anhydrase IX using heat shock protein 110. Cancer Immunol Immunother. 2007;56 (7):1097–105. [PubMed]

49. Wang XY, et al. Extracellular targeting of endoplasmic reticulum chaperone glucose-regulated protein 170 enhances tumor immunity to a poorly immunogenic melanoma. J Immunol. 2006;177(3):1543–51.[PubMed]

50. Belli F, et al. Vaccination of metastatic melanoma patients with autologous tumor-derived heat shock protein gp96-peptide complexes: clinical and immunologic findings. J Clin Oncol. 2002;20(20):4169–80.[PubMed]

51. Mazzaferro V, et al. Vaccination with autologous tumor-derived heat-shock protein gp96 after liver resection for metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2003;9 (9):3235–45. [PubMed]

52. Wood C, et al. An adjuvant autologous therapeutic vaccine (HSPPC-96; vitespen) versus observation alone for patients at high risk of recurrence after nephrectomy for renal cell carcinoma: a multicentre, open-label, randomised phase III trial. Lancet. 2008;372(9633):145–54. [PubMed]

53. Maki RG, et al. A phase I pilot study of autologous heat shock protein vaccine HSPPC-96 in patients with resected pancreatic adenocarcinoma. Dig Dis Sci. 2007;52(8):1964–72. [PubMed]

54. Jonasch E, et al. Vaccination of metastatic renal cell carcinoma patients with autologous tumour-derived vitespen vaccine: clinical findings. Br J Cancer. 2008;98 (8):1336–41. [PMC free article][PubMed]

55. Coad JE, et al. Radiofrequency ablation causes ‘thermal fixation’ of hepatocellular carcinoma: a post-liver transplant histopathologic study. Clin Transplant. 2003;17 (4):377–84. [PubMed]

56. Wu F, Zhou L, Chen WR. Host antitumour immune responses to HIFU ablation. Int J Hyperthermia. 2007;23(2):165–71. [PubMed]

57. Napoletano C, et al. RFA strongly modulates the immune system and anti-tumor immune responses in metastatic liver patients. Int J Oncol. 2008;32(2):481–90. [PubMed]

58. Zerbini A, et al. Radiofrequency thermal ablation of hepatocellular carcinoma liver nodules can activate and enhance tumor-specific T-cell responses. Cancer Res. 2006;66 (2):1139–46. [PubMed]

59. Hansler J, et al. Cellular and vascular reactions in the liver to radio-frequency thermo-ablation with wet needle applicators. Study on juvenile domestic pigs. Eur Surg Res. 2002;34(5):357–63. [PubMed]

60. Wissniowski TT, et al. Activation of tumor-specific T lymphocytes by radio-frequency ablation of the VX2 hepatoma in rabbits. Cancer Res. 2003;63(19):6496–500. [PubMed]

61. Kurotaki T, et al. Efficient cross-presentation by heat shock protein 90-peptide complex-loaded dendritic cells via an endosomal pathway. J Immunol. 2007;179(3):1803–13. [PubMed]

62. Srivastava PK, et al. Heat shock proteins transfer peptides during antigen processing and CTL priming. Immunogenetics. 1994;39(2):93–8. [PubMed]

63. Sauter B, et al. Consequences of cell death: exposure to necrotic tumor cells, but not primary tissue cells or apoptotic cells, induces the maturation of immunostimulatory dendritic cells. J Exp Med. 2000;191(3):423–34. [PMC free article] [PubMed]

64. Basu S, et al. Necrotic but not apoptotic cell death releases heat shock proteins, which deliver a partial maturation signal to dendritic cells and activate the NF-kappa B pathway. Int Immunol. 2000;12(11):1539–46. [PubMed]

65. Berwin B, Reed RC, Nicchitta CV. Virally induced lytic cell death elicits the release of immunogenic GRP94/gp96. J Biol Chem. 2001;276(24):21083–8. [PubMed]

66. Brusa D, et al. Post-apoptotic tumors are more palatable to dendritic cells and enhance their antigen cross-presentation activity. Vaccine. 2008;26(50):6422–32. [PubMed]

67. D’ Hooghe E, et al. Apoptic renal carcinoma cells are better inducers of cross-presenting activity than their primary necrotic counterpart. Int J Immunopathol Pharmacol. 2007;20(4):707–17. [PubMed]

68. Hoffmann TK, et al. Generation of tumor-specific T-lymphocytes by cross-priming with human dendritic cells ingesting apoptotic tumor cells. Cancer Res. 2000;60(13):3542–9. [PubMed]

69. Schnurr M, et al. Apoptotic pancreatic tumor cells are superior to cell lysates in promoting cross-priming of cytotoxic T cells and activate NK and gammadelta T cells. Cancer Res. 2002;62(8):2347–52.[PubMed]

70 •. Roti Roti JL. Cellular responses to hyperthermia (40–46 degrees C): cell killing and molecular events. Int J Hyperthermia. 2008(24):1–3. Provides a succinct summary of the effects of hyperthermia on cellular processes, with a focus on the kinetics and mechanisms involved. [PubMed]

71. Tanaka K, et al. Intratumoral injection of immature dendritic cells enhances antitumor effect of hyperthermia using magnetic nanoparticles. Int J Cancer. 2005;116(4):624–33. [PubMed]

72. Guo J, et al. Intratumoral injection of dendritic cells in combination with local hyperthermia induces systemic antitumor effect in patients with advanced melanoma. Int J Cancer. 2007;120(11):2418–25.[PubMed]

73. Mukhopadhaya A, et al. Localized hyperthermia combined with intratumoral dendritic cells induces systemic antitumor immunity. Cancer Res. 2007;67(16):7798–806. [PubMed]

74. Nishikawa M, Takemoto S, Takakura Y. Heat shock protein derivatives for delivery of antigens to antigen presenting cells. Int J Pharm. 2008;354(1–2):23–7. [PubMed]

75. Qin FX. Dynamic behavior and function of Foxp3+ regulatory T cells in tumor bearing host. Cell Mol Immunol. 2009;6(1):3–13. [PMC free article] [PubMed]

76 •. Kusmartsev S, Gabrilovich DI. Role of immature myeloid cells in mechanisms of immune evasion in cancer. Cancer Immunol Immunother. 2006(55):3–237. Examines the role of iMCs as inhibitors of antitumor immune responses, thereby defining another potential barrier to effective immunotherapies. [PMC free article] [PubMed]

77. Kim R, Emi M, Tanabe K. Cancer immunosuppression and autoimmune disease: beyond immunosuppressive networks for tumour immunity. Immunology. 2006;119(2):254–64. [PMC free article][PubMed]

78. Caux C, et al. Dendritic cell biology and regulation of dendritic cell trafficking by chemokines. Springer Semin Immunopathol. 2000;22(4):345–69. [PubMed]

79. Basu S, Srivastava PK. Fever-like temperature induces maturation of dendritic cells through induction of hsp90. Int Immunol. 2003;15(9):1053–61. [PubMed]

80. Ostberg JR, Repasky EA. Emerging evidence indicates that physiologically relevant thermal stress regulates dendritic cell function. Cancer Immunol Immunother. 2006;55 (3):292–8. [PMC free article][PubMed]

81. Bachleitner-Hofmann T, et al. Heat shock treatment of tumor lysate-pulsed dendritic cells enhances their capacity to elicit antitumor T cell responses against medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(11):4571–7. [PubMed]

82. Ostberg JR, et al. Regulatory potential of fever-range whole body hyperthermia on Langerhans cells and lymphocytes in an antigen-dependent cellular immune response. J Immunol. 2001;167(5):2666–70.[PubMed]

83. Dayanc BE, et al. Dissecting the role of hyperthermia in natural killer cell mediated anti-tumor responses. Int J Hyperthermia. 2008;24(1):41–56. [PubMed]

84. Kappel M, et al. Effects of in vivo hyperthermia on natural killer cell activity, in vitro proliferative responses and blood mononuclear cell subpopulations. Clin Exp Immunol. 1991;84(1):175–80.[PMC free article] [PubMed]

85. Downing JF, Taylor MW. The effect of in vivo hyperthermia on selected lymphokines in man. Lymphokine Res. 1987;6(2):103–9. [PubMed]

86. Burd R, et al. Tumor cell apoptosis, lymphocyte recruitment and tumor vascular changes are induced by low temperature, long duration (fever-like) whole body hyperthermia. J Cell Physiol. 1998;177(1):137–47. [PubMed]

87. Ostberg JR, et al. Enhancement of natural killer (NK) cell cytotoxicity by fever-range thermal stress is dependent on NKG2D function and is associated with plasma membrane NKG2D clustering and increased expression of MICA on target cells. J Leukoc Biol. 2007 [PubMed]

88. Zanker KS, Lange J. Whole body hyperthermia and natural killer cell activity. Lancet. 1982;1(8280):1079–80. [PubMed]

89. Nakayama J, et al. Kinetics of immunological parameters in patients with malignant melanoma treated with hyperthermic isolated limb perfusion. J Dermatol Sci. 1997;15 (1):1–8. [PubMed]

90. Ahlers O, et al. Stress induced changes in lymphocyte subpopulations and associated cytokines during whole body hyperthermia of 41.8–42.2 degrees C. Eur J Appl Physiol. 2005;95(4):298–306. [PubMed]

91. Blazickova S, et al. Effect of hyperthermic water bath on parameters of cellular immunity. Int J Clin Pharmacol Res. 2000;20(1–2):41–6. [PubMed]

92. Chen Q, et al. Thermal facilitation of lymphocyte trafficking involves temporal induction of intravascular ICAM-1. Microcirculation. 2009;16(2):143–58. [PMC free article] [PubMed]

93 ••. Chen Q, et al. Fever-range thermal stress promotes lymphocyte trafficking across high endothelial venules via an interleukin 6 trans-signaling mechanism. Nat Immunol. 2006;7(12):1299–1308. Discusses the role of hyperthermia in improving immune surveillance, and at the same time defines the contributing mechanisms associated with improved endothelial adhesion. [PubMed]

94. Evans SS, et al. Fever-range hyperthermia dynamically regulates lymphocyte delivery to high endothelial venules. Blood. 2001;97(9):2727–33. [PubMed]

95. Girard JP, Springer TA. High endothelial venules (HEVs): specialized endothelium for lymphocyte migration. Immunol Today. 1995;16(9):449–57. [PubMed]

96 •. Chen Q, et al. Central role of IL-6 receptor signal-transducing chain gp130 in activation of L-selectin adhesion by fever-range thermal stress. Immunity. 2004;20(1):59–70. Describes the molecular mechanisms associates with improved lymphocytes ashesion following fever-range hyperthermia. [PubMed]

97. Evans SS, et al. Dynamic association of L-selectin with the lymphocyte cytoskeletal matrix. J Immunol. 1999;162(6):3615–24. [PubMed]

98. Wang WC, et al. Fever-range hyperthermia enhances L-selectin-dependent adhesion of lymphocytes to vascular endothelium. J Immunol. 1998;160(2):961–9. [PubMed]

99. Ostberg JR, Repasky EA. Comparison of the effects of two different whole body hyperthermia protocols on the distribution of murine leukocyte populations. Int J Hyperthermia. 2000;16(1):29–43.[PubMed]

100. Atanackovic D, et al. Patients with solid tumors treated with high-temperature whole body hyperthermia show a redistribution of naive/memory T-cell subtypes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006;290(3):R585–94. [PubMed]

101 •. Nagarsekar A, Hasday JD, Singh IS. CXC chemokines: a new family of heat-shock proteins? Immunol Invest. 2005(34):3–381. Examines chemokines in the context of Hsp-related promoters.[PubMed]

102. Singh IS, et al. Heat shock co-activates interleukin-8 transcription. Am J Respir Cell Mol Biol. 2008;39(2):235–42. [PMC free article] [PubMed]

103. Ostberg JR, Ertel BR, Lanphere JA. An important role for granulocytes in the thermal regulation of colon tumor growth. Immunol Invest. 2005;34(3):259–72. [PMC free article] [PubMed]

104. Rice P, et al. Febrile-range hyperthermia augments neutrophil accumulation and enhances lung injury in experimental gram-negative bacterial pneumonia. J Immunol. 2005;174(6):3676–85. [PubMed]

105. Chen Q, Wang WC, Evans SS. Tumor microvasculature as a barrier to antitumor immunity. Cancer Immunol Immunother. 2003;52(11):670–9. [PubMed]

106. Takeda T, et al. Hyperthermic immuno-cellular therapy-basic and clinical study. Gan To Kagaku Ryoho. 2008;35(12):2244–6. [PubMed]

107. Bai XF, et al. On the site and mode of antigen presentation for the initiation of clonal expansion of CD8 T cells specific for a natural tumor antigen. Cancer Res. 2001;61 (18):6860–7. [PubMed]

108. van Mierlo GJ, et al. Activation of dendritic cells that cross-present tumor-derived antigen licenses CD8+ CTL to cause tumor eradication. J Immunol. 2004;173(11):6753–9. [PubMed]

109. Gattinoni L, et al. Acquisition of full effector function in vitro paradoxically impairs the in vivo antitumor efficacy of adoptively transferred CD8+ T cells. J Clin Invest. 2005;115(6):1616–26.[PMC free article] [PubMed]

110. Maine GN, Mule JJ. Making room for T cells. J Clin Invest. 2002;110(2):157–9. [PMC free article][PubMed]

111. Tran KQ, et al. Minimally cultured tumor-infiltrating lymphocytes display optimal characteristics for adoptive cell therapy. J Immunother. 2008;31(8):742–51. [PMC free article] [PubMed]