Remisiunea pe termen lung a cancerului de prostată cu metastaze osoase extinse la imuno- și viroterapie: caz clinic

Studiul de față prezintă cazul unui pacient cu cancer de prostată metastazat refractar hormonal, care a eșuat în tratamentul standard, dar a obținut remisia completă după tratamentul combinat cu hipertermie locală (LHT), virusul bolii Newcastle și vaccinarea cu celule dendritice (DC), care a fost o combinație neobișnuită.

În august 2005, pacientul a suferit o prostatectomie radicală. În ciuda tratamentului standard, pacientul a dezvoltat metastaze osoase progresive și a oprit terapia cancer alopata în iunie 2007. Începând cu luna octombrie 2007, pacientul a fost tratat cu LocalHyperThermia, viroterapie oncolitică și vaccinare celule dendritice DC. Nivelul antigenului specific prostatic (PSA), cu cel mai ridicat nivel de 233,8 ng / ml în ianuarie 2008, a scăzut la 0,8 ng / ml la sfârșitul lunii februarie 2008. În martie 2008, o reducere a metastazelor osoase ar putea fi detectată prin tomografie cu emisie de pozitroni /tomografie computerizata PET/ CT. De atunci, nivelurile PSA au rămas scăzute și pacientul se descurcă bine. Tratamentul a indus un răspuns T-celule de memorie antitumorală de lungă durată. Acest lucru explică probabil eficacitatea pe termen lung a acestei noi abordări experimentale combinate de tratament.

Introducere

Cancerul de prostată este cea mai frecventă tumoare malignă la bărbați ( 1 ). Tratamentul convențional, inclusiv chirurgia și radioterapia, are efecte secundare potențiale, cum ar fi impotența sau incontinența, care pot afecta în mod semnificativ calitatea vieții. Prin contrast, imunoterapia specifică nu are efecte secundare severe, deoarece afectează numai celulele maligne și cruta țesutul sănătos. Vaccinarea cu celule dendritice (DC) este o strategie imunoterapeutică importantă. Viroterapia oncolitică și hipertermia pot avea funcții sinergice cu imunoterapia ( 2 ).

Aprobarea primului vaccin terapeutic anticanceros, sipuleucel-T, de către Administrația pentru Alimente și Medicamente pentru tratamentul cancerului de prostată refractar hormonal refractar în aprilie 2010 a impus o nouă eră de imunoterapie ( 3 ). Într-un studiu de fază III, după vaccinarea cu celule dendrice DC autologe activate, a fost demonstrat un timp prelungit de supraviețuire generală la pacienții care suferă de cancer de prostată rezistent la castrare4 ). În plus, un număr de alte studii clinice au raportat beneficiul clinic al vaccinării celule dendritice DC ( 5 ).

O altă abordare promițătoare este utilizarea virusurilor oncolitice care infectează preferențial celulele tumorale. Virusul bolii Newcastle (NDV) este un paramyxovirus ARN aviar cu un profil de siguranță ridicat la pacienții cu cancer. Cele trei proprietăți care fac oncovirusul NDV potrivit pentru combaterea cancerului uman sunt replicarea lor tumorală-selectiv, citotoxicitatea antitumorală și imunostimularea ( 6 ).

Hipertermia a fost utilizată pentru tratamentul unei game variate de tumori solide. Au fost dezvoltate diferite tehnici de aplicare a căldurii. Efectele celulare care au fost descrise includ inducerea apoptozei și expresia proteinelor de șoc termic (HSPs) ( 7 ). De asemenea, s-au observat efecte sinergice ale hipertermiei în asociere cu chimioterapie și iradiere ( 8 ). Studiul de față prezintă efectele combinării hipertermiei cu viroterapia oncolitică și imunoterapia bazată pe celule dendritice DC.

Raport de caz

Istoricul cazului

În octombrie 2007, un pacient de 75 de ani s-a prezentat la Centrul Imunologic și Oncologic (Köln, Germania) cu un cancer de prostată progresiv, hormonal refractar, cu un timp de dublare a antigenului specific prostatic (PSA) de 65 de zile și prezența metastazelor osoase. Pacientul a suferit anterior o prostatectomie radicală în august 2005, în momentul diagnosticului inițial. Stadializarea post-chirurgicală a fost pT3b pNX L1 V1 RO, cu un scor Gleason de 9 (5 + 4). În septembrie 2005, a fost efectuată o limfadenectomie bilaterală pelvină, care nu a demonstrat nici o dovadă a metastazelor (0/32). În octombrie 2005, pacientul a început suprimarea androgenului cu goserelin (3,6 mg o dată pe lună) și bicalutamidă (50 mg o dată pe zi), iar în ianuarie 2006 goserelinul a fost trecut la leuprorelin (10,72 mg, o dată la trei luni) . În ciuda tratamentului, nivelurile PSA ale pacienților au crescut și o metastază osoasă subcraniană s-a dezvoltat în martie 2006. Tumora a fost clasificată ca refractară la hormoni și suprimarea androgenului a fost întreruptă.Între martie și mai 2006, pacientul a suferit o radioterapie paliativă cu 45 Gy (30 x 1, 5 Gy), ceea ce a dus la scăderea nivelurilor de PSA de la 11,6 până la 6,5 ​​ng / ml (după prostatectomie PSA este normal nedetectabilă). Între martie 2006 și iunie 2007, pacientul a fost tratat cu ketoconazol (3 x 400 mg, o dată pe zi) și hidrocortizon (doză de dimineață, 20 mg și doză de seară, 10 mg pe zi), în încercarea de a bloca sinteza androgeniilor suprarenali și testiculari . În cadrul unui studiu clinic, octreotida a fost administrată experimental în perioada noiembrie 2006 – martie 2007. Datorită creșterii nivelurilor de PSA (de la 40,8 ng / ml la 60,5 ng / ml), octreotida a fost întreruptă în favoarea unei alte tentative de leuprorelină (10,72 mg , o dată la trei luni) între martie și iunie 2007. La încetarea deprivării androgenilor, creșterea nivelului de testosteron (de la 0,18 ng / ml în octombrie 2007 la 6,25 ng / ml în mai 2013, interval normal, 2,14-8,27 ng / ml) a fost documentata. În aprilie 2007, o scintigramă a evidențiat metastaze osoase în două coaste și sacrumul stâng. Din iulie 2007, nivelurile PSA au crescut în continuare, cel mai probabil datorită progresului metastazelor osoase. În septembrie 2007, tomografia cu emisie de pozitroni / tomografia computerizată (PET / CT) a evidențiat metastaze osoase răspândite pe scară largă, pe pelvis, pe humerusul drept și pe gât (ECAT EXACT 47, Siemens Medical Systems, Erlangen, Germania); vizualizat folosind MPI-Tool, (Advanced Tomo Vision GmbH, Kerpen, Germania)] ( figura 1A ). Spitalul universitar la care pacientul a fost tratat a sfătuit începerea chimioterapiei, dar pacientul a decis să înceapă imunoterapia. Până în octombrie 2007, nivelul PSA al pacientului a crescut la 98,1 ng / ml (Sistemul de selectare GEMINI GXL 16 PET / CT, Philips, Eindhoven, Olanda, vizualizat utilizând software-ul Syntegra Imaging versiunea 2.1, Philips) ( Figura 2A ).

Figure 1

18 tomografie F-colină-pozitron-emisie-tomografie / tomografie computerizată. (A) din septembrie 2007, înainte de imunoterapie. Îmbunătățiri multiple ale traselor focale în coloana vertebrală, a 5-a coasta dreapta și a bazinului. (B) Din martie 2008, după imunoterapie.Regresie distinctă 
Figure 2

Nivelul antigenului specific prostatic (PSA) din sânge (A) în cadrul terapiei convenționale și (B) sub imunoterapie. celule dendritice DC, vaccinarea cu celule dendritice; LHT, hipertermie locală; NDV, virusul bolii Newcastle.

imunoterapia

Între octombrie 2007 și iunie 2008, pacientul a fost tratat la Centrul Imunologic și Oncologic (Köln, Germania) cu hipertermie locoregională a pelvisului și toracelui și viroterapie oncolitică sistemică ondolitică de aproximativ două ori pe săptămână. În plus, în noiembrie 2007, pacientul a primit două sesiuni de hipertermie locală (LHT) a occiputului.

Între noiembrie 2007 și martie 2008, pacientul a primit cinci vaccinări cu celule dendritice DC cu pulse autogene combinate cu hipertermie moderată corporală. Între iulie și septembrie 2008, pacientul a fost tratat cu LocalHiperThermia pelvisului și toracelui, iar viroterapia oncolitică NDV o dată pe lună pentru a susține răspunsul imun.După septembrie 2008, nu a fost considerat necesar niciun tratament imunologic.

Hipertermia a fost administrată cu dispozitivul Oncothermia EHY-2000 (Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germania) cu o frecvență radiofrecvină de 13 MHz. În total, pacientul a primit 46 tratamente de hipertermie la torace, 54 la pelvis și două la occiput. Durata sesiunilor a fost de 50 min fiecare, pornind de la 60 W și mărind până la 130 W. Administrarea intravenoasă a 109 unități de formare a plăcilor de NDV (tulpina MTH-68) a fost furnizată pe sesiune.

DC celulele dendritice au fost diferențiate de monocitele autologe cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage și interleukină-4. Imaturele celule dendritice DC s-au pulsat cu un lizat din celulele carcinomului prostatic DU145 infectate cu NDV, denumite oncolizate. După maturizare, celulele au fost administrate intradermic simultan cu interferon-y (IFN-y, 0,1 mg), urmată de hipertermie moderată a întregului corp (temperatura, 38,5-39,0 ° C, dispozitiv infraroșu, Heckel-HT2000, Heckel Medizintechnik GmbH, Esslingen, Germania).

Rezultat și urmărire

La începutul lunii ianuarie 2008, nivelurile PSA au atins un maxim de 233,8 ng / ml. La sfârșitul lunii ianuarie și în cursul lunii februarie, nivelurile PSA au scăzut la 0,8 ng / ml. În martie 2008, o reducere a metastazelor osoase a fost detectată prin PET / CT ( Figura 1B ). Nivelul PSA a rămas scăzut până în prezent și a fost <0,03 ng / ml în decembrie 2013 ( Figura 2B ).

Deoarece a existat o remisie de cancer susținută, pacientul a fost testat pentru dezvoltarea unui răspuns imunitar al celulelor T de memorie antitumorală. În iulie 2011 a fost efectuat un test ImmunoSpot legat de enzimă (Autoimmun Diagnostika GmbH, Strassberg, Germania) pentru a cuantifica numărul de celule T care secretă IFN-γ la contactul de scurtă durată (48 de ore) cu celule dendritice DC autologe cu pulsuri oncolizate. În ansamblu, s-a găsit că reacționează 150 ± 10 celule T circulatorii derivate din sânge la 100 000 de celule T, dar fără pulsarea oncolysate a existat doar un răspuns de fond al celulelor T și dendritice DC de 2 ± 1 celule.

Consimțământul informat în scris a fost obținut de la pacient pentru publicarea acestui raport de caz și a imaginilor însoțitoare.

Discuţie

Prima concluzie care poate fi făcută din acest studiu de caz este că imunoterapia poate avea un impact asupra cancerului de prostată metastatic(la oase). Procedurile descrise nu au provocat efecte secundare relevante.Abordarea experimentală de succes a implicat o combinație de hipertermie locala LHT, viroterapie oncolitică și vaccinare celule dendritice DC.Este posibil ca răspunsul la memoria imunologică observată a celulelor T să contribuie la efectele pe termen lung ale tratamentului, așa cum a fost descris recent pentru carcinomul de colon ( 9 ).

Cea de-a doua concluzie care poate fi făcută este că acest caz este de importanță și relevanță, deoarece demonstrează că imunoterapia nu se limitează la cancer de stadii incipiente , așa cum sa presupus anterior10 ).Rezultatele au fost obținute printr-o combinație nouă și bine fundamentată din punct de vedere științific a procedurilor biologice (NDV și DC) și fizice (LHT) care produc efecte sinergice. Strategia nu se limitează la un anumit tip de cancer și poate avea astfel implicații generale pentru oncologia clinică în general.

În ultimul timp, terapia alopata  tradițională pentru cancerul de prostată, în special prostatectomia radicală, a fost pusă la îndoială ( 11 ). În general, prezența metastazelor trebuie determinată înainte de prostatectomie. Ratele rămase și crescute post-chirurgicale PSA în cazul prezentului pacient au sugerat că au existat metastaze la momentul intervenției chirurgicale. Prin urmare, în acest caz particular, prostatectomia nu numai că a fost în zadar, dar a condus și la incontinență permanentă. Toate celelalte terapii convenționale au eșuat. În afară de imunoterapia descrisă, pacientul nu a fost tratat cu altă terapie convențională sau alternativă și nu a suferit modificări semnificative în stilul de viață.

În următoarea analiză, este prezentată o explicație pentru succesul acestui nou tratament combinat .Pentru a evita posibilele mecanisme de evadare imună, inclusiv schimbarea antigenului și inducerea toleranței de către tumoare, a fost utilizat un vaccin celule dendritice DC cu mai multe antigene de carcinom de prostată și s-au utilizat două strategii pentru introducerea semnalelor de pericol în celulele tumorale, constând din virusuri oncotitice și hipertermie.

Infecția cu NDV introduce ARN viral străin, activând receptorul-3 endosomal asemănător cu Toll, genă 1 inductibilă cu acid citoplasmic retinoic și proteinele viral hemaglutinin-neuraminidază virală cu membrană plasmatică, conducând la inducerea IFN-a și -β și potențarea imunității antitumorale mediată de celule T ( 10 ). Motivul pentru combinarea infecției cu hipertermie cu virusul a fost o sinergie așteptată, deoarece s-a raportat că LocalHyperTermia sporește vizarea și replicarea tumorilor virale ( 2 , 12 ). În plus, infecția virală și hipertermia determină fiecare un răspuns al stresului reticulului endoplasmatic ( 5 , 13 ), modifică expresia HSP 70/90 și proprietățile suprafeței (calreticulina) ale celulelor tumorale și induc mecanisme imunitare moarte ale celulelor tumorale ( 14 ). Aceasta conduce la absorbția de antigen prin celule dendritice DC gazdă, prezentarea încrucișată a antigenelor tumorale autologe și amorsarea celulelor T specifice. Vaccinarea ulterioară cu celule dendritice pulsate oncolizate are ca rezultat primirea și activarea în continuare a imunității antitumorale a celulelor T. În mod ideal, aceasta provoacă o reacție citotoxică eficientă antitumorală și conduce la memoria antitumorală de lungă durată a celulelor T. Vaccinarea cu celule dendritice DC a fost combinată cu hipertermia moderată a întregului corp, deoarece funcția celulelor dendritice DC poate fi crescută la temperaturi ridicate ( 15 ). Mai mult de trei ani după vaccinarea cu celule dendritice DC, un răspuns bun la nivelul celulelor T de memorie antitumorală a fost detectat la pacientul prezent.

Luate împreună, combinația de strategii imunoterapeutice diferite a condus la un succes terapeutic surprinzător la pacient. La un alt pacient cu carcinom prostatic metastazat inoperabil, tratat la Centrul Imunologic și Oncologic, o strategie similară a condus la o stabilizare susținută a bolii pe o perioadă de timp mai mare de patru ani. Combinația de vaccinare celule dendritice DC, aplicarea oncolitică NDV și hipertermia pare a fi eficientă și merită investigații suplimentare.

Studii unice de caz, cum ar fi studiul de față, pot oferi inovații importante și adăugiri la cunoștințele noastre medicale. Utilizarea unui singur caz, aprobată de Legea privind medicamentele germane ( 16 ), este importantă pentru pacienți și pentru progresul medical.

Abrevieri

DC celule dendritice
HSP proteine ​​de șoc termic
IFN interferon
LHT hipertermie locală
NDV Virusul bolii Newcastle

Referințe

1. Institutul Robert-Koch. Monitorizarea federală a bolilor de prostată. Robert Kock-Institut; Berlin: 2007. p. 36.
2. Eisenberg DP, Carpenter SG, Adusumilli PS, Chan MK, Hendershott KJ, Yu Z, Fong Y. Hipertermia potențează uciderea virale a herpesului oncolitic al cancerului pancreatic printr-o cale de protecție a șocului termic. Interventie chirurgicala. 2010; 148 : 325-334. PubMed ]
3. [Accesat la 7 august 2013]; Dendreon Comunicat de presa: FDA aproba PROVENGE (R) pentru tratamentul barbatilor cu cancer de prostata avansata. http: // http: // http: //investor.dendreon.com/releasedetail.cfm? ReleaseID = 533434 .
4. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF, Redfern CH, Ferrari AC, Dreicer R, Sims RB, Xu Y, Frohlich MW, Schellhammer PF IMPACT investigatori. Imunoterapia cu Sipuleucel-T pentru cancerul de prostată rezistent la castrare. N Engl J Med. 2010; 363 : 411-422. PubMed ]
5. Draube A, Klein-González N, Mattheus S, Brillant C, Hellmich M, Engert A, von Bergwelt-Baildon M. Vaccinarea tumorilor pe bază de celule dendritice în cancerul de prostată și celulă renală: o revizuire sistematică și o meta-analiză. PLoS Unul. 2011; 6 : e18801. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
6. Fournier P, Bian H, Szeberényi J, Schirrmacher V. Analiza a trei proprietăți ale virusului bolii Newcastle pentru combaterea cancerului: replicarea selectivă a tumorii, citotoxicitatea antitumorală și imunostimularea. Metode Mol Biol. 2012; 797 : 177-204. PubMed ]
7. Hildebrandt B, Wust P, Ahlers O, Dieing A, Sreenivasa G, Kerner T, Felix R, Riess H. Bazele celulare și moleculare ale hipertermiei. Crit Rev Oncol Hematol. 2002; 43 : 33-56. PubMed ]
8. Rao W, Deng ZS, Liu J. Revizuirea hipertermiei combinate cu radioterapie / chimioterapie asupra tumorilor maligne. Crit Rev Biomed Eng. 2010; 38 : 101-116. PubMed ]
9. Schirrmacher V, Fournier P, Schlag P. Vaccinuri cu celule tumorale autologe pentru imunoterapie postoperatorie activă specifică a carcinomului colorectal: supraviețuirea pe termen lung a pacientului și mecanismul de funcționare. Expert Rev Vaccine. 2014; 13 : 117-130. PubMed ]
10. Gulley JL, Madan RA, Schlom J. Impactul volumului tumorii asupra eficacității potențiale a vaccinurilor terapeutice. Curr Oncol. 2011; 18 : e150-e157. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
11. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, și colab. Studiul de prostată Cancer Intervenție vs Observare Trial (PIVOT) Grupa de studiu: prostatectomie radicală versus observație pentru cancerul de prostată localizat.N Engl J Med. 2012; 367 : 203-213. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
12. Chang E., Chalikonda S, Friedl J, Xu H, Phan GQ, Marincola FM, Alexander HR, Bartlett DL.Direcționarea vacciniei către tumori solide cu hipertermie locală. Hum Gene Ther. 2005; 16 : 435-444.PubMed ]
13. Workenhe ST, Mossman KL. Viroterapia oncolitică și moartea celulelor canceroase imunogene: ascuțirea sabotului pentru îmbunătățirea strategiilor de tratament pentru cancer. Mol Ther. 2014; 22 : 251-256. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
14. Hou W, Zhang Q, Yan Z, Chen R, Zeh HJ, III, Kang R, Lotze MT, Tang D. Atrăgători ciudați: DAMP-urile și autofagia leagă moartea celulelor tumorale și imunitatea. Death Death Cell. 2013; 4 : e966.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
15. Knippertz I, Stein MF, Dörrie J, Schaft N, Müller I, Deinzer A, Steinkasserer A, Nettelbeck DM.Hipertermia ușoară îmbunătățește funcțiile celulelor dendritice derivate din monocite umane și oferă potențial pentru aplicații în strategiile de vaccinare. Int J Hyperthermia. 2011; 27 : 591-603. PubMed ]
16. Gagnier JJ, Kienle G, Altman DG, Moher D, Sox H, Riley D CARE Group. Orientările CARE: elaborarea orientărilor clinice bazate pe consens pe baza studiului de caz. J Clin Epidemiol. 2014; 67 : 46-51. PubMed ]

Articolele din scrisorile de oncologie sunt oferite aici prin amabilitatea publicațiilor Spandidos

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4214463/

Oncol Lett . 2014 Dec; 8 (6): 2403-2406.
Publicat online 2014 Oct 6 doi: 10.3892 / ol.2014.2588
PMCID: PMC4214463
Remisiunea pe termen lung a cancerului de prostată cu metastaze osoase extinse la imuno- și viroterapie: Un raport de caz
1 Centrul Imunologic și Oncologic, Köln, Germania
2 German Center for Cancer Research, Divizia de Imunologie Transferală, Heidelberg, Germania
Corespondența cu: Dr. Tobias Sprenger, Centrul imunologic și oncologic, 30-32 Hohenstaufenring, Köln D-50674, Germania, E-mail: ed.kzoi@regnerps

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.