Supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer de sân cu metastaze hepatice extinse cu imunoterapie și viroterapie: caz clinic

Metastazele hepatice la cancerul mamar sunt asociate cu un prognostic slab. Raportăm supraviețuirea pe termen lung a unui pacient cu cancer mamar și metastaze hepatice. După operație, pacientul a refuzat terapia anticanceroasa alopata standard suplimentară. În schimb, ea a fost tratată cu hipertermie locală, virusul bolii Newcastle și vaccinarea cu celule dendritice la Centrul Imunologic și Oncologic din Köln (IOZK), Germania. A fost raportată o calitate continuă a vieții și pacientul a supraviețuit mai mult de 66 de luni după diagnosticul inițial. Nici o recidivă sau alte metastaze nu s-au dezvoltat sub tratament. În urma tratamentului, o reacție de lungă durată a răspunsului la celulele T cu memorie reactivă poate fi documentată. Acest lucru explică eventual evoluția favorabilă a bolii. Deoarece această combinație de terapii nu este limitată la un anumit tip de tumoare, este necesară o explorare ulterioară.

Figura 1. Cursul răspunsului celulelor T în testul ImmunoSpot legat de enzimă.
105 celule T autologe activate prin celule dendritice DC mature autologe pulsate cu lizat din celulele cancerului de sân infectate cu virusul Newcastle, într-un test IFN-γ ELISPOT de scurtă durată.

Se prezintă numărul de celule T de memorie activată producătoare de IFN-γ, exprimat ca diferență între fundal (T + DC fără oncolizat) și proba de testare (T + DC cu oncolizat). Săgețile din partea de sus reprezintă vaccinarea celule dendritice DC, săgețile din partea de jos reprezintă imagistica medicală.

CT: tomografie computerizată; DC: Celula dendritică; ELISPOT: testul ImmunoSpot legat de enzimă.

În Germania, cancerul de sân este de departe cea mai frecventă malignitate la femei cu o incidență de 70.000 pe an [1]. Cancerul de sân cu metastaze hepatice este în prezent considerat incurabil și are un prognostic slab. Supraviețuirea medie este de 6 luni[2]. Orientările actuale [3] oferă un studiu privind tratamentul alopat , inclusiv chirurgie, hormonală, chimio- și radioterapie, precum și anticorpi. Din păcate, tratamentul alopat are efecte secundare severe care pot afecta calitatea vieții. Prin contrast, imunoterapia specifică este lipsită de efecte secundare severe, deoarece afectează numai celulele maligne și salvează țesutul sănătos.

Celulele anti-tumorale mediate de celulele dendritice (DC) sunt o strategie imunoterapeutică importantă. S-a demonstrat că induce răspunsuri antitumorale mediate de celule T în diverse boli maligne, inclusiv cancerul de sân. Curigliano și colab. [4] consideră vaccinarea cu celule dendritice DC pentru cancerul de sân „o realitate clinică”. Gelao și colab. [5] afirma ca imunoterapia este acum recunoscuta ca un element-cheie in tratamentul cancerului, inclusiv cancerul de san. Acestea furnizeaza un sondaj cuprinzator al studiilor preclinice si mai mult de 20 de studii clinice privind vaccinarea celule dendritice DC in cancerul de san.

O altă abordare promițătoare este folosirea virusurilor oncolitice care se reproduc preferențial în celulele tumorale. De exemplu, virusul oncolitic al bolii Newcastle (NDV) este un paramyxovirus ARN aviar cu un profil de siguranță ridicat la pacienții cu cancer. replicarea sa selectivă in tumori, citotoxicitatea antitumorală și proprietățile imunostimulatoare fac virusul NDV deosebit de potrivit pentru combaterea cancerului uman [6].

Hipertermia a fost utilizată pentru tratamentul unei game variate de tumori solide. Ea afectează sistemul imunitar [7] prin activarea celulelor ucigașe naturale, precum și a celulelor dendritice DC. Hipertermia radiofrecvenței provoacă de asemenea expresia proteinelor de șoc termic și poate duce la apoptoza în celulele maligne [8].

Acest studiu oferă un raport al tratamentului combinat cu hipertermie, viroterapie oncolitică și vaccinare cu celule dendritice DC. Recent, am raportat un caz de remisie pe termen lung a cancerului de prostată cu metastaze osoase extinse, folosind o abordare similară a tratamentului [9].

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4214463/

 

Raport de caz

Istoricul cazului

În octombrie 2009, un pacient de 70 de ani a prezentat la Centrul Imunologic și Oncologic (IOZK, Köln, Germania) cancerul de sân ductal invaziv și metastazele hepatice primare. Pacientul a suferit anterior o rezecție segmentară a sânului stâng și extirparea ganglionilor limfatici axilari în octombrie 2009, la scurt timp după diagnosticarea inițială. Stadializarea postoperatorie a fost pT1c pN0 (0/10) M1 L0 V0 RO G2. Statutul receptorilor hormonali a fost ER80%, PR 5%, HER2 / Neu 50% (Scorul 3). Nu au fost găsite metastaze în radiografia toracică și în scintigrafia osului. Ecografia a arătat cel puțin șase metastaze hepatice confirmate cu biopsie. Din punct de vedere histologic, metastazele ar putea fi atribuite fără îndoială cancerului de sân. Conform liniilor directoare germane, pacientul a fost sfătuit să ia letrozol și, eventual, chimioterapie, în cazul progresului metastazelor hepatice în tratament. Pacientul a refuzat totuși tratamentul alopat cancer și a optat pentru o imunoterapie specifică.

imunoterapia

Între decembrie 2009 și aprilie 2010, pacientul a fost tratat la IOZK cu hipertermie radiofrecventă (RHT) a ficatului, combinată cu viroterapie oncolitică sistemică de aproximativ două ori pe lună. În plus, pacientul a primit cinci vaccinări cu celule dendritice DC care au fost pulsate cu lizat din celulele cancerului de sân infectate cu NDV (oncolizate). Între octombrie 2010 și decembrie 2012, pacientul a fost tratat cu hipertermie radiofrecventă RHT de ficat și viroterapie aproximativ o dată pe lună pentru a susține răspunsul imun. În luna mai 2012, 18F-FDG PET a evidențiat progresia metastazelor în ceea ce privește dimensiunea și metabolismul. De asemenea, un test ImmunoSpot legat de enzimă (ELISPOT) a evidențiat o scădere a numărului de celule T de memorie reactivă la cancer. Din aceste motive, terapia de vaccinare a fost reluată. Pacientul a primit alte trei vaccinări cu celule dendritice polarizate  DC1 activate [10] în mai 2012, decembrie 2012 și februarie 2013. Între noiembrie 2013 și iunie 2014, pacientul a primit tratamente lunare cu hipertermie radiofrecventă RHT și virusul NDV. În aprilie și mai 2014 și începând din octombrie 2014, tratamentul a fost administrat la fiecare patru până la șase săptămâni cu hipertermie radiofrecventă RHT, oncovirusulu NDV și hipertermie moderată a întregului corp.

Hipertermia a fost administrată cu dispozitivul Oncothermia EHY-2000 (Oncotherm GmbH, Troisdorf, Germania) cu o frecvență radiofrecvină de 13 MHz. În total, pacientul a primit 52 de tratamente de hipertermie la ficat. Durata sesiunilor a fost de 50 de minute fiecare, începând de la 50 W și crescând la maxim 80 W pe sesiune, pacientul a primit 107 unități de formare a plăcilor NDV (tulpina onticietică MTH-68) intravenos pentru a viza țesutul tumoral încălzit.

celulele dendritice DC s-au diferențiat de monocitele autologe din sânge cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage și cu IL-4. Pentru primele cinci vaccinări celule dendritice DCs imature s-au pulsat cu un lizat din linia celulară de cancer de sân uman MDA-MB-453. Lizatul a conținut părți egale din celulele  care au fost pretratate prin hipertermie și celulele infectate anterior cu oncovirusul NDV. În urma maturării celulelor dendritice DC, celulele pulsate oncolizate au fost administrate intradermic. Pentru ultimele trei vaccinări, celulele dendritice DC-uri imature au fost activate cu oncovirusul NDV pentru a furniza celule polarizate dendritice DC1. Hipertermia moderată a întregului corp a crescut temperatura corpului la 38,5-40,0 ° C (dispozitiv infraroșu, Heckel-HT2000; Heckel Medizintechnik GmbH, Esslingen, Germania).

Rezultat și urmărire

În noiembrie 2010, 18F-FDG PET a arătat șapte metastaze în ficat. O altă examinare PET 18F-FDG din mai 2012 a arătat progresia acestor metastaze în dimensiune și metabolism, dar nu a evidențiat alte metastaze îndepărtate. În iulie 2014, o tomografie cu emisie de pozitroni / tomografie computerizată (PET / CT) 18F-FDG nu a evidențiat o evoluție relevantă în comparație cu PET 18F-FDG din mai 2012. De asemenea, au fost excluse repetările locale și metastazele îndepărtate.

Pentru a determina succesul vaccinărilor și pentru a evalua necesitatea unor vaccinări ulterioare, au fost monitorizate răspunsurile celulelor T ale pacienților. Testarea a fost efectuată cu celule T izolate și celule endritice  DCs pulsate oncolizate din sângele periferic într-un test pe termen scurt, permițând să se cuantifice un răspuns imunitar anti-tumoral al memoriei T. Citirea a fost un test Enzyme-Linked IFN-γ ImmunoSpot (ELISPOT) (Autoimmun Diagnostika GmbH, Strassberg, Germania). Celulele T care secretă IFN-y la contactul de scurtă durată (40 de ore) cu celule dendritice DC autologe pulsate oncolizate au fost cuantificate. Rezultatele sunt ilustrate în figura 1. Ele încep cu primul test înainte de vaccinare și se încheie cu ultimul test efectuat în ianuarie 2014. Răspunsurile celulelor T de memorie au crescut după vaccinare, dar au scăzut în 2012. După reluarea vaccinărilor cu celule dendritice DC, un răspuns profund a celulelor T memorie poate fi reconstituit. Aceste date coincid cu cursul clinic: un răspuns slab al celulelor T în mai 2012 a corespuns evoluției metastazelor hepatice observate în PET. După restabilirea unui răspuns puternic al celulelor T de memorie, metastazele hepatice au rămas stabile, așa cum a reieșit PET / CT în iunie 2014.

Tratamentul a fost bine tolerat.A fost raportată o calitate continuă a vieții. Pacientul își conduce gospodăria singură. Nu a fost internată niciodată după operația inițială. Până acum, ea a supraviețuit mai mult de 66 de luni după diagnosticul inițial. S-a obținut consimțământul informat în scris de la pacient pentru publicarea acestui raport de caz.

Discuție

Consultarea unei supraviețuiri medii preconizate de 6 luni la pacienții cu cancer mamar și metastaze la distanță în ficat, supraviețuirea pe termen lung (> 66 de luni), precum și calitatea ridicată a vieții menținute la acest pacient este foarte surprinzătoare. Deoarece pacientul nu a primit nici o terapie alopata a metastazelor hepatice și nu a suferit modificări semnificative ale stilului de viață, efectul cel mai probabil trebuie atribuit acestei imunoterapii specifice. A fost propusă pentru prima dată conceptul de supraveghere imunologică a cancerului mai mult de patru decenii în urmă de Burnet [11]. În 2004, a fost propus conceptul predominant de imunoeditare [12] care descrie interacțiunile complexe în timp între o tumoare și sistemul imunitar al gazdei. Un răspuns citotoxic T-celule CD8 + pare să fie crucial pentru controlul creșterii tumorii. Prezența celulelor T CD8 + infiltrate tumoral a prezis un rezultat clinic mai bun în cancerul de sân [13]. O discuție încrucișată între celulele imunitare adaptive și cele înnăscute a fost aparent capabilă să influențeze răspândirea metastatică în cancerul de sân [14]. În plus, o evidență a  celulelor T memorie anti-tumorale a fost evidențiată ca fiind importantă pentru supraviețuirea pe termen lung [15]. Celulele T de memorie reactive la cancer se acumulează în special în măduva osoasă a pacienților cu cancer mamar [16]. Repertoriul specificității celulelor T de memorie reactive tumoral în măduva osoasă de la pacienții cu cancer mamar este polivalent și foarte individual [17]. Astfel de celule pot fi reactivate ex vivo de celule dendritice DCs autoloage pulsate cu lizat de tumoare autologe și prezintă reactivitate funcțională, incluzând respingerea autologe a xenotransplantului de tumori umane la șoareci NOD / SCID [18]. Astfel de celule pot fi, de asemenea, reactivate in situ, de exemplu, prin vaccinarea postoperatorie cu vaccinul autolog tumoral modificat cu oncovirusul NDV (ATV-NDV). Numărul de celule tumorale și viabilitatea au fost raportate ca fiind importante ca parametri de calitate și eficacitate la pacienții cu cancer mamar [19]. În acest caz, a fost detectat și documentat în timp un răspuns imunitar cu celule T-mediate anti-tumorale. Aceasta a fost probabil indus de combinația hipertermie RHT, viroterapia oncolitică cu oncovirusul NDV și vaccinarea specifică cu celule dendritice DC. Desigur, este dificil de constatat cum și în ce măsură măsurile respective au contribuit la stabilirea memoriei antitumorale. Combinația dintre diferite strategii imunologice pare rezonabilă pentru a obține efecte sinergice și pentru a combate mecanismele de scădere a imunității induse de tumori incluzând anergia celulelor T. Hipertermia RHT și oncovirusul NDV au fost combinate deoarece s-a raportat că hipertermia RHT sporește vizarea tumorii virale [20] și replicarea ]. De asemenea, vaccinarea a fost combinată cu hipertermia moderată a întregului corp pentru a spori funcția celulelor dedritice DC [22]. Infecția virală a celulelor tumorale și hipertermia provoacă un răspuns la stresul reticulului endoplasmatic, modifică proprietățile suprafeței celulelor tumorale și induce mecanisme de deces ale celulelor tumorale imunogene [23]. celulele dendritice DC de origine procesează oncolizatul viral și prezintă antigene tumorale autologe, . În plus, celulele T de memorie cu reacție tumorală preexistentă sunt probabil re-activate și extinse.celulele dendritice DC-urile pulsate cu oncoiză virală s-au dovedit a stimula puternic celulele T autologe de la pacienții cu cancer mamar [24]. Atât cantitatea, cât și calitatea răspunsului celulelor T de memorie au fost amplificate în comparație cu stimularea prin celulele dendritice DC pulsate cu lizatul tumoral fără oncovirusul NDV. Celulele T care răspund la oncolizatul viral au produs nu numai mai mult IFN-γ, ci și mai mult IFN-α și mai mult IL-15 [24]. În mod ideal, repertoriul celulelor T de memorie reactivă tumorală cuprinde celule T de memorie centrală și celule T de memorie efectoare [25] și includ celule T helper CD4 + și celule T citotoxice CD8 +. Conceptul nostru combină precondiționarea sistemului imunitar al pacientului cu hipertermie RHT și oncovirusul NDV cu vaccinarea anti-tumorală celule dendritice DC specifică. Aceasta pare a fi o strategie viabilă bazată pe implicarea celulelor T helper specifice oncolysate care determină upregulation la locul de vaccinare a chemokinei CCL3, îmbunătățind astfel migrarea celulelor dendritice DC [25].

Concluzie

Luate împreună, combinarea diferitelor strategii imunoterapeutice a provocat o acțiune anti- tumorală a răspunsului celulelor T memorie și a condus la un curs favorabil la acest pacient. Până în prezent, sute de pacienți cu malignități diferite au fost tratați la IOZK, aplicând o strategie similară. Acest lucru a condus la stabilirea reactivității pozitive a ELISPOT la aproximativ 80% dintre pacienții vaccinați. Conform experienței noastre, reactivitatea celulelor T cu memorie ELISPOT corelează cu un rezultat clinic pozitiv, chiar și la pacienții cu cancer avansat în stadiu. Deoarece tratăm pacienți singuri cu condiții prealabile inegale, este imposibil să cuantificăm ratele de succes. considerând răspunsul clinic frecvent și nivelul redus al efectelor secundare, această abordare merită o investigație suplimentară. În viitor, identificarea factorilor predictivi pentru capacitatea de reacție a pacientului ar contribui la creșterea ratei de răspuns. Studii unice de caz, cum ar fi cele de față, pot oferi inovație și creșterea cunoștințelor medicale. Suntem convinși că folosirea unui singur caz, așa cum este aprobată de Legea privind medicamentele germane, este importantă pentru pacienți și pentru progresul medical

https://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/imt.15.48

Published Online:https://doi.org/10.2217/imt.15.48
Reclame

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google+

Comentezi folosind contul tău Google+. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

w

Conectare la %s