Vaccinarea tumorilor cu celule dendritice în cancerul de prostată și celule renale: o analiză sistematică și meta-analiză a studiilor si cazurilor clinice

Mai mult de 200 de studii clinice au fost efectuate folosind celule dendritice (DC) ca adjuvanți celulari în cancer. Cu toate acestea, întrebarea cheie dacă există o legătură între răspunsul imun și cel clinic rămâne fără răspuns. Cancerele prostata si de celule renale (RCC) a fost studiat extensiv pentru intervențiile imunoterapeutice bazate pe celule dendritice DC și, prin urmare, au fost alese pentru a aborda întrebarea de mai sus prin intermediul unei revizuiri sistematice și meta-analize.

Metodologie / Constatări principale

Datele au fost obținute după o cercetare literară sistematică din studiile clinice care au inclus cel puțin 6 pacienți. Meta-analiza individuală a datelor cu privire la pacienți a fost efectuată prin regresia logică condiționată grupată prin studiu. 29 de studii care au implicat un total de 906 de pacienți au fost identificate în cancerul de prostată (17) și cancerul celule renale RCC (12).

Ratele de răspuns au fost de 7,7% în cazul cancerului de prostată și de 12,7% în RCC. 

Procentele combinate de raport sanse(odds ratio OR) și boli stabile (StableDisease) au reprezentat o rată a beneficiului clinic (ClinicarBenefitRate) de 54% în cancerul de prostată și de 48% în cancer renal RCC .

 Meta-analiza datelor individuale ale pacienților (n = 403) a evidențiat faptul că răspunsul imun celular are o influență semnificativă asupra CBR, atât în ​​cancerul de prostată (OR 10,6, 95% CI 2,5-44,1), cât și în RCC (OR 8.4, 1.3-53.0). Mai mult, s-a constatat că doza de celule dendritice  DC influențează semnificativ CBR în ambele entități. În cele din urmă, pentru cohorta mai mare a pacienților cu cancer de prostată, s-ar putea demonstra o influență a maturității celulelor dendritice DC și a subtipului DC (densitate îmbogățită față de DC derivată de la monocite), precum și accesul la ganglionii limfatici de scurgere.

Concluzii / Semnificația

Ca o dovadă a principiului, un efect statistic semnificativ al răspunsului imun celular mediat de celulele dendritice DC și de doza de celule dendritice DC asupra ratei beneficiului clinic CBR ar putea fi demonstrat. Alte constatări privind compoziția vaccinului, controlul calității și efectul stării de maturizare a celulelor dendritice DC sunt relevante pentru dezvoltarea a vaccinurilor imunologice bazate pe celule dendritice DC.

Introducere

Timp de mai mult de un secol s-a emis ipoteza că sistemul imunitar poate fi redirecționat pentru a viza celulele maligne și, astfel, pentru a vindeca cancerul [1] , [2] . Acest concept se bazează pe noțiunea de imunosupraveghere a cancerului [3] . În concordanță cu acest concept s-a demonstrat că la pacienții cu cancer de colon densitatea celulelor T infiltrate, cu antigen, a corelat mai bine cu rezultatul clinic decât cu stadializarea histopatologică clasică [4] . În plus, s-a putut demonstra că persoanele cu un grad ridicat de citotoxicitate naturală au avut un risc mai scăzut de a dezvolta cancer [5] .

Celulele dendritice (DC) [6] joacă un rol crucial în inducerea răspunsurilor celulelor T specifice antigenului și sunt, prin urmare, cel mai frecvent utilizat adjuvant celular în studiile clinice. Cu toate acestea, eterogenitatea algoritmilor de vaccinare, a produselor celulare nestandardizate și lipsa unor criterii stabilite pentru răspunsurile clinice și imune a făcut imposibilă trasarea unor concluzii valide din studiile clinice unice [7] – [10] . Întrebările cheie despre faptul dacă inducerea imunității este legată de răspunsul clinic și dacă există o relație doză-răspuns a rămas fără răspuns. Cancerul prostatic și celular renal(RCC) este infiltrat în mod regulat de către celulele imunitare specifice antigenului și este considerat susceptibil la imunoterapie [11] – [13] . Vaccinarea cu celule dendritice DC a fost extensiv studiată la aceste tipuri de cancer [14] – [18] . În plus, criteriile clinice de răspuns utilizate pentru aceste entități tumorale sunt complementare: criteriile RECIST / WHO convenționale în cancer renal RCC și combinarea criteriilor radiografice cu markeri biochimici în cancerul de prostată. Din aceste motive, acestea au fost identificate ca un model ideal pentru o revizuire sistematică a vaccinurilor tumorale pe bază de celule dendritice  DC. Scopul acestui studiu a fost de a analiza studiile identificate în căutarea literaturii privind strategiile de vaccinare, controlul calității și inducerea răspunsului imun și clinic. Mai mult, folosind datele individuale ale pacienților, ipoteza a fost testată : dacă inducerea imunității duce într-adevăr la controlul bolii. În plus, s-au analizat proprietățile imunologice cu influență potențială asupra succesului vaccinării (de exemplu, starea de maturizare, accesul la ganglionii limfatici drenatori).

metode

Criteriile de căutare, includere și excludere a literaturii

A fost dezvoltat un șir de căutare extrem de sensibil pentru Medline-Ovid, în care s-au combinat cuvinte cheie referitoare la „cancer”, „celule dendritice” și „studiu clinic” ( Text S1 ). Căutarea bazei de date Medline a acoperit perioada cuprinsă între ianuarie 1987 și septembrie 2008 și a fost recent actualizată pentru perioada de până în decembrie 2010. Cercetarea a fost efectuată în conformitate cu declarația PRISMA [19] care se concentrează pe meta-analiza studiilor randomizate , dar poate fi folosit ca bază generală pentru revizuiri sistematice.

Au fost incluse teste clinice care utilizează celule dendritice DC în cancer prostată și cancer renal RCC, care au inclus cel puțin 6 pacienți, publicate între ianuarie 2000 și decembrie 2010 și în limba engleză. Studiile în care au fost tratate entități tumorale diferite, studiile de urmărire și studiile care utilizează celule dendritice DC alogene au fost excluse.

Selecția studiilor și extragerea datelor

Doi recenzenți (NKG și SM) au examinat în mod independent articolele identificate în căutarea literaturii.Neconcordanțele dintre recenzori (aproximativ 15% din cazuri) au fost soluționate printr-un consens cu alți doi comentatori (AD, MBB). Datele au fost colectate atât la nivel de studiu cât și la nivel individual al pacientului într-o bază de date Acces pentru: subtip tip, fenotip și puritate celule dendritice DC, eliberare antigen, cale de vaccinare, doză (număr de vaccinări celule dendritice DC per vaccinare), adjuvanți, toxicitate, monitorizare imună  și răspunsul clinic. În plus, au fost înregistrate următoarele informații individuale despre pacient: vârsta, sexul, stadializarea, pre-tratamentul și terapia concomitentă. Deși s-au documentat informațiile furnizate cu privire la fenotipul referitor la starea de maturare/maturizare a celulelor dendritice DC, statutul de maturare indicat de autori a fost asumat pentru meta-analiză. Un răspuns imun celular sau tumoral a fost considerat pozitiv atunci când cel puțin o metodă a condus la un rezultat pozitiv pentru antigenul specific, dacă nu a fost deja detectat înainte de vaccinare. Pentru rezultatele clinice, au fost documentate răspunsul complet (CR), răspunsul parțial (PR), răspunsul mixt (MR), boala stabilă (SD) și boala progresivă (PD). Sa folosit termenul de beneficiu clinic (CBR) reprezentând rata pacienților care au fost fie în CR, PR, MR, sau SD [20] .

metode statistice

Analizele descriptive au fost efectuate atât la nivelul datelor de studiu cât și la nivelul fiecărui pacient individual. Studiile cancerului de prostată și renal RCC au fost analizate separat. Datele individuale disponibile pentru pacienți au fost utilizate pentru meta-analiză.

Variabilele au fost dihotomizate:

1) Subtipul celule dendritice DC: celule dendritice derivate din monocite mature (mat-moDC) față de celule dendritice derivate din monocite imature (imm-moDC);

2) cale: intravenoasă (iv) versus intradermală (id) / intranodală (in) / intralimfatică (il) / subcutanată (sc);

3) doza totală de celule dendritice  DC pentru cancerul de prostată: ≥86,4 × 10 6 (mediană) față de <86,4 × 10 6 ;

4) doza totalăcelule dendritice  DC pentru cancer renal RCC: ≥38,7 × 10 6 (mediană) față de <38,7 × 10 6 ;

5) vârsta ≥65 față de <65;

6) răspuns clinic: PD vs. CR, PR, MR, SD;

7) răspuns celular și

8) imunitar umoral: pozitiv vs. negativ.

Influențele asupra rezultatelor clinice ale răspunsului imun celular, răspunsului imun humoral, dozei celule dendritice DC totale și vârstei au fost evaluate prin intermediul regresiei logistice condiționate grupate prin studiu, ajustând astfel protocoalele de vaccinare variabile sau criteriile de răspuns. S-au calculat ratele de șanse raspuns obiectiv (OR) cu intervale de încredere de 95%. În plus, a fost evaluată influența variabilei continue „logaritmul dozei totale celule dendritice DC (logdoză)” asupra rezultatelor clinice. Parcelele forestiere au fost completate cu estimarea generală Mantel-Haenszel (efect fix).

Datele privind variabilele constante din cadrul studiilor, adică subtipul celule dendritice DC și calea de vaccinare, au fost reunite și analizate prin testul chi-pătrat Pearson (ne-stratificat). Valorile P mai mici de 0,05 au fost considerate ca indicând semnificație statistică, deși nu a fost aplicată nici o corecție pentru testarea multiplă. Analizele statistice au fost realizate în IBM SPSS Statistics 19.0 (IBM SPSS Statistics Inc., Chicago, IL), Stata 11.1 (StataCorp, College Station, TX) sau Comprehensive Meta Analysis 2.2 (Biostat, Englewood, NJ).

 Identificarea studiilor

Dintre cele 268 de articole identificate ca rapoarte despre studiile clinice, 41 au fost efectuate la pacienții cu cancer de prostată sau renalRCC . Dintre acestea, 12 au fost excluse din următoarele motive: studii de urmărire (4) [21] – [24] ; utilizarea celule dendritice alogene DC (1) [25] ; incluziunea a două entități tumorale (1) [26] ; <6 pacienți (3) [27] – [29] ; nu este scris în limba engleză (1) [30] ; lipsa informațiilor privind rezultatul clinic (1) [31] ; și raportarea ulterioară a aceluiași studiu (1) [32] , [33] . Un studiu a inclus atât pacienți cu prostată, cât și pacienți cu cancer renal RCC ; totuși, numai pacienții cu cancer de prostată au fost incluși deoarece numărul pacienților cu cancer renal RCC a fost de numai cinci [34] . Figura 1 afișează procesul de căutare.

figura 1

Diagrama fluxurilor care arată identificarea înregistrărilor, screening-ul înregistrărilor, eligibilitatea textului integral și procesul de includere a studiului.

29 studii umane clinice ref cancer prostata (17) si renal RCC (12) au indeplinit toate criteriile de includere si au facut obiectul acestei meta-analize [33] – [61] . În total, studiile au inclus 906 pacienți ( cancer de prostată 720, cancer renal RCC 186). În afara celor trei studii randomizate de fază III în cancerul de prostată [33] , [40] , [42] toate studiile au fost studii clinice de fază I / II. Subtipul de cancer renal RCC histologic a fost specificat în 10 din 12 studii și a fost fie cu celule clară la toți pacienții  [51] , [52] , [54] , [59] , [61] sau celule clare la marea majoritate a pacienților, cu câteva excepții (în toate studiile <15%: celule papilare, clare / sarcomatoide sau cromofile) [50] , [53] , [55] , [57] , [58] . Numărul median de pacienți din studiile de fază I / II a fost de 14 pentru cancerul de prostată (intervalul 6-31) și 12 pentru cancer renal RCC (intervalul 8-35) ( Tabelul 1 ).

tabelul 1

Studii clinice cu vaccinare tumorală bazată pe celule dendritice DC în cancerul de prostată și cancer renal RCC.

Caracteristicile pacientului

În cancerul de prostată , 662 pacienți aveau boală metastatică, 51 recidive biochimice și 7 recurențe locale.Toți pacienții cu cancer renal RCC au avut boală metastatică ( Tabelul S1 ).

87% (458/526 pacienți cu date disponibile)  pacienți cu cancer de prostată au avut o intervenție chirurgicală anterioară sau  radioterapie, 17% (109/646) chimioterapie 96% (632/660) terapie cu hormoni sau castrare anterioare . Într-un studiu de cancer de prostată toți pacienții au primit simultan IFN-γ [41] .

92% (142/154 pacienți cu date disponibile) pacienți cu cancer renal RCC au avut o intervenție chirurgicală anterioară sau  radioterapie, 17% (24/143)  chimioterapie și 36% (54/151) înainte de imunoterapie. La 36% (67/182) de pacienți cu cancer renal RCC, IL-2 [50] , [57] , [60] sau IL2 / IFN-α [58] a fost aplicat simultan la vaccinul celule dendritice DC. Într-un studiu, IL2 a fost administrat imediat după ultima vaccinare [61] .În două studii, 3 și 6 pacienți, respectiv, au primit IL-2, IL-2 / IFN-γ sau IL2 / IFN-γ / 5-FU după încheierea perioadei de vaccinare [56 ] .

vaccinuri celule dendritice 

Cancer de prostată

Imm-moDC au fost utilizate în 5 studii (90 pacienți )  [34] , [35] , [39] , [44] , [45] [41] ,

 [43] , [47] – [49] .

 În studiile de 3 faze I / II (65 de pacienți) [36] , [37] , [46] și în cele 3 studii de fază III (488 pacienți) [33] , [40] . S-au folosit numeroase strategii pentru administrarea antigenului ( Tabelul 1 ):

pulsul peptidic a fost preferat în 6 studii [38] , [41] , [44] , [45] , [48] , [49] ;

încărcarea cu proteine ​​întregi în 7 studii [33] , [35] – [37] , [40] , [42] , [46] ;

încărcarea cu lizați tumorali într-un studiu [34] ;

și transfecția ARN sau coincubarea în 3 studii [39] , [43] , [47] .

 În 11 studii (87% din toți pacienții cu cancer de prostată ), vaccinarea a fost aplicată intravenos sau au fost combinate o cale intravenoasă și non-intravenoasă (id, sc, il, in). În 6 studii (13% din toți pacienții) s-a preferat o cale non-intravenoasă. Detalii sunt compilate în Tabelul 1 .

Numerele de celule aplicate pe vaccinare și numerele de vaccinare sunt prezentate în tabelul S2 .

cancer renal RCC

Imm-moDC au fost utilizate în 3 studii (34 de pacienți) [53] , [57] , [59] , în timp ce mat-moDC în 9 studii (152 pacienți) [50] – [52] , [54 ] , [58] , [60] , [61] . Pulsarea pulsului a fost aleasă în două studii [51][61] ; încărcarea cu lizate tumorale în 6 studii [53] – [58] ; Coincubare ARN în două studii [52] , [59] ; și fuziunea celulară cu celule tumorale autologe într-un alt studiu [60] . Într-un studiu celule dendritice DC s-au încărcat fie cu peptide, fie cu lizat tumoral [50] . În 10 studii a fost aleasă o cale non-intravenoasă (84% din toți pacienții cancer renal RCC ), în timp ce în două studii (16% dintre pacienți) sa preferat o vaccinare intravenoasă sau combinată ( Tabelul 1 ).

Compararea vaccinurilor între studiile cancerului de prostată și cancerului renal RCC

În studiile privind cancerul de prostată , o cale intravenoasă sau o combinație de căi diferite a fost cea mai frecvent preferată strategie, în timp ce în majoritatea studiilor cancer renal RCC a fost aleasă o cale non-intravenoasă. În ceea ce privește numărul total de pacienți, cei mai mulți pacienți cu cancer de prostată au primit celule dendritice DC îmbogățit cu densitate, care a fost datorat studiilor mari randomizate, în timp ce majoritatea pacienților cu cancer renal RCC au primit matocard. În studiile privind cancerul de prostată , pulsarea cu peptide sau proteine ​​definite a fost strategia preferată de livrare a antigenului, în timp ce în cancerul renal RCC pulsând cu lizatele celulelor tumorale.

În ceea ce privește datele individuale ale pacientului disponibile pentru meta-analiză în comparație cu nivelul datelor de studiu descrise mai sus, este important de menționat că pentru cancerul de prostată procentele pacienților care au primit matricol, imm-moDC și DC celule dendritice  îmbogățite cu densitate au fost mai mult distribuite uniform cu 33%, 39% și, respectiv, 28%. Raportul dintre calea intravenoasă și cea non-intravenoasă a fost, de asemenea, distribuit mai uniform: 52% față de 48% (comparativ cu tabelul 1 și tabelul S5 ). În contrast, pentru datele disponibile pentru pacienții individuali cu cancer renal RCC , distribuția inegală privind calea de vaccinare și starea de maturare celule dendritice DC a fost aceeași în comparație cu nivelul datelor de studiu descrise mai sus.

Controlul calității

Pentru a determina controlul calității vaccinurilor pe bază de celule dendritice DC, au fost respectate criteriile propuse de Figdor și de colegi în ceea ce privește fenotipul și puritatea [62] . Autorii au sugerat că au fost documentate șase antigene de suprafață pentru mat-moDC (CD83, CD80, CD86, MHC-I, MHC-II, CCR7) și 7 pentru imm-moDC (CD14, CD83, -II, CCR5). Niciun studiu care utilizează MoDC nu a raportat toate antigenele propuse. Cu toate acestea, în cancerul de prostată, două studii au raportat 5 din 6 și 6 din 7; în cancerul renal RCC, patru studii au raportat 5 din 6 și 6 din 7 antigene propuse pentru mat-moDC și imm-moDC, respectiv [39] , [49]– [51] , [55] , [59] . Pe de altă parte, două studii de cancer de prostată și trei studii cancer renal RCC nu au reușit să raporteze fenotipul [34] , [44] , [53] , [56] , [60] . Majoritatea studiilor au furnizat informații pentru următorii markeri surogat: CD14 (studii de prostată 8/17, studii RCC 7/12), HLA-DR ( cancer de prostată11/17, RCC 7/12), CD86 ( cancer de prostată 11 / 17, RCC 8/12) și CD83 ( cancer de prostată 9/17, RCC9/12).

Informații despre puritatea vaccinului celule dendritice  DC au fost disponibile numai în 10 studii ( cancer de prostată : 8/17, RCC : 2/12). Puritatea peste 80% propusă de Figdor și colaboratorii a fost indicată doar în patru studii ( cancer de prostată : 3/17 și cancer renal RCC : 1/12) [35] , [41] , [49] , [55] .

Compararea cancerului renal RCC cu cancerul de prostată a arătat că informațiile despre fenotipul celule dendritice  DC au fost ușor mai detaliate în studiile cancer renal RCC , în timp ce informațiile despre puritatea celule dendritice  DC au fost mai bune în studiile privind cancerul de prostată .

Efectul toxic al tratamentului

Vaccinarea celule dendritice DC a fost sigură în ambele entități: au fost descrise numai reacții adverse ușoare. Cele mai multe efecte adverse au fost reacțiile locale la locul injectării, febra și simptome asemănătoare gripei. Mai puțin frecvente au fost mialgiile, oboseala, durerile osoase sau articulare. Puține toxicități au fost detectate deasupra gradului 2 sau au fost legate de terapie cu citokine suplimentare (de exemplu [58] ). O prezentare detaliată este prezentată în tabelul S3 .

Evaluarea răspunsului imun

Răspunsul imun celular a fost determinat în toate studiile, cu excepția a două [40] , [44] . Cel puțin unul dintre testele funcționale propuse de Figdor – ELISPOT, citotoxicitatea sau producția de citokine după stimularea specifică antigenului [62] – a fost efectuată în majoritatea studiilor (10/17 cancer de prostată , studiile RCC 10/12). Răspunsul imun imunologic, folosind ELISA specific antigenic, a fost raportat la 6 din 17 cazuri de cancer de prostată și la 2 din 12 studii RCC .

Analiza nivelului datelor de studiu ( Tabelul 1 ) a arătat că vaccinarea cu celule dendritice DC a condus la un răspuns imun celular specific antigenului la 77% dintre pacienții cu cancer de prostată (196/256 pacienți testați) și la 61% dintre pacienții cu CRC (63/104 pacienți testat) ( figura 2A ). Un răspuns imunitar specific a fost detectat la 55% dintre pacienții cu cancer de prostată (137/251 pacienți au fost testați), în timp ce răspunsul umoral nu a fost observat la câțiva pacienți cancer renal RCC testați (0/18 pacienți testați). Informațiile complete despre evaluarea imunității sunt rezumate în Tabelul S4 .

Figura 2

Răspunsuri imune și clinice la pacienții cu cancer de prostată și cancer renal (RCC).

Răspuns clinic

Lipsa bolii măsurabile radiologic este o problemă frecventă în studiile privind cancerul de prostată .Grupul de lucru pentru antigenul specific prostatic al NCI a încorporat nivelele de PSA în criteriile de remisie pentru boala metastatică [63] . Majoritatea studiilor au combinat atât nivelurile PSA cât și răspunsul radiologic [36] – [38] , [41] , [43] , [44] , [48] . În 12 din 17 studii, boala progresivă ca precondiție înainte de intrarea în studiu a fost cerută în mod explicit, în timp ce în celelalte 5 studii studiul nu a fost limitat, a fost permis tuturor pacienților cu boală refractară metastatică sau hormonală ( Tabelul S1 ). Șase studii nu au putut fi evaluate pentru răspunsul clinic deoarece: 1) răspunsul clinic nu a fost raportat [45] ; 2) numai rapoartele privind dublarea PSA [39] ; 3) timpul median până la progresie (TTP) [33] , [40] , [42] ; sau 4) au fost documentate cursurile mediane de PSA ale grupurilor de vaccinare [47] .

În studiile cancer renal RCC , criteriile de răspuns au fost în conformitate cu criteriile RECIST sau OMS; totuși, acestea au fost menționate explicit numai în 5 studii [16] , [55] , [56] , [58] , [61] . Opt studii au inclus numai pacienți cu boală metastatică progresivă sau nouă, documentată, înainte de nefrectomie, într-un studiu, 85% dintre pacienți aveau boală progresivă, iar în trei studii s-a permis includerea tuturor pacienților cu boală metastatică. Într-un studiu clinic, nu a fost raportat răspunsul [52] . Tabelul S1 conține informații despre evaluarea răspunsului clinic al studiilor.

În ansamblu, răspunsul clinic a fost documentat în 181 de pacienți cu cancer de prostată . 7,7% dintre pacienți au avut un răspuns obiectiv (remisie totala CR + PR remisie partiala+ raspuns mixt MR ). În plus, au fost observate 83 cazuri boala stabila SD, reprezentând o rată a beneficiului clinic (CBR) de 54% (97/181) ( Figura 2B ). Pe de altă parte, într-un total de 166 pacienți cancer renal RCC investigați, rata de răspuns obiectivă a fost de 12,7%. S-a găsit boala stabila SD la 58 de pacienți, rezultând o rata beneficiu clinic CBR de 48% (79/166) ( Figura 2B , Tabelul S1 ).

Meta-analiza

Datele individuale au fost disponibile din 231 de pacienți cu cancer de prostată și 172 de pacienți cu cancer renal RCC ( Tabelul S5 ). Au fost testate diferite variabile pentru influența lor asupra CBR în care au fost incluse bolile stabile (SD). Analizele stratificate separate pentru influența numai asupra CR + PR nu au fost posibile datorită numărului lor scăzut. Influența următoarelor variabile asupra CBR a fost evaluată prin regresia logică condiționată grupată prin studiu:

1) răspunsul imun celular,

2) doza totală de celule dendritice DC,

3) răspunsul imun humoral,

4) vârsta și

5) sexul pacienților cancer renal RCC ( Tabelul 2 ) .

 În plus, a fost evaluată variabila continuă celule dendritice DC logdoza. Subtipul celule dendritice DC și calea de vaccinare au fost constante în majoritatea studiilor și, prin urmare, au fost testate prin teste chi-pătrat ne-stratificate ( Tabelul 3 ).

Tabelul 2

Meta-analiza influenței asupra ratei beneficiului clinic – regresie logistică condiționată grupată după studiu.
Tabelul 3

Meta-analiza influenței asupra ratei beneficiului clinic – analiza chi-pătrată a datelor individuale colectate în cadrul studiilor.

Cea mai relevantă constatare este că răspunsul imun celular a fost găsit a avea o influență semnificativă asupra ratei beneficiu clinic CBR, atât în cancerul de prostată (OR 10,6, 95% CI 2,5-44,1), cât și în cancerul renal RCC (OR 8,4, 95% CI 1,3-53,0) ( Figura 3 ).

Figura 3

Meta-analiza raportului de șanse (OR) a răspunsului imun celular și a ratei de beneficii clinice.

Pentru evaluarea influenței dozei totale celule dendritice DC, mediana dintre studii a servit drept prag. În mod dramatic, un număr semnificativ de OR a fost identificat pentru doze celule dendritice DC mai mari atât în ​​cazul cancerului de prostată, cât și al studiilor cancer renal RCC ( cancer de prostată : OR 4,8, 95% CI 1,2-18,9, cancer renal RCC : OR 7,0, 95% CI 1,9-25,0).(sanse maai mari cu doze mai mari!)

Pentru a vizualiza analizele stratificate de parcelele de pădure pentru influența asupra rezultatelor clinice ale răspunsului imun celular și a dozei totale DC, s-au efectuat analize clasice Mantel-Haenszel. Deși în comparație cu regresia logistică condițională s-au putut include mai puține studii și numere mai mici ale pacienților, s-au obținut rezultate similare, care au fost semnificative din punct de vedere statistic ( Figura S1 ).

Pentru a studia în continuare o asociere între creșterea dozei totale de celule dendritice DC și beneficiul clinic, doza totală logaritmică logoditală non-dihotomată (logdose) a fost evaluată prin regresie logistică condiționată.Interesant, pentru cancerul de prostată nu a putut fi observat nici un efect continuu al creșterii dozei celule dendritice DC (OR 1.3, 95% CI 0,6-2,9), dar a existat un efect statistic semnificativ în studiile cancer renal  RCC (sau 4,4; 95% CI 2,3-8,5).

Răspunsurile imune specifice umorale au fost determinate numai la 12 pacienți cu cancer renal RCC . Astfel, analiza nu a fost fezabilă pentru RCC .

La pacienții cu cancer de prostată nu a fost detectată nici o asociere semnificativă statistic a răspunsului umoral și CBR (OR 0,8, 95% CI 0,1-4,5).

Nu a existat o asociere semnificativă între variabile vârsta  în ambele entități tumorale si sex în RCC , și CBR.

Testele Chi-pătrat în cadrul studiilor au evidențiat o influență pozitivă semnificativă a statutului de maturizare celule dendritice DC asupra ratei beneficiu clinic CBR la pacienții cu cancer de prostată (mat-moDC vs. im-moDC, OR 2,8, 95% CI 1,4-6,9). 

Interesant,a fost găsit : căile de vaccinare cu acces la ganglionii limfatici drenari (id, in, il, sc) au ca rezultat ratele de răspuns clinic mai bune comparativ cu injecțiile intravenoase (iv) în ambele entități tumorale. Cu toate acestea, OR a fost statistic semnificativă doar la pacienții cu cancer de prostată (OR 3.2, 95% CI 1.1-9.0).

În mod surprinzător, compararea celulelor dendritice DC derivate de la monocite cu celule dendritice cu densitate  îmbogățită în studiile de cancer de prostată a relevat un avantaj pentru densitatea îmbogățită a celule dendritice DC peste moDC (OR 0,2, 95% CI 0,1-0,4). Chiar dacă comparația a fost limitată la mat-moDC, analiza a condus la aceeași descoperire (OR 0.3, 95% CI 0,1-0,7).

Pentru a investiga în continuare influența subtipului celule dendritice DC asupra ratei raspuns clinic CBR, s-au efectuat teste suplimentare de regresie logistică condiționată analizând logdoza celule dendritice DC variabilă în subgrupurile de pacienți tratați fie cu MoDC mature, fie imature. În cazul cancerului de prostată , pentru ambele subgrupe, această analiză nu a modificat rezultatul statistic semnificativ, descris mai sus. În contrast, la cancer renal RCC , o influență a dozei celule dendritice DC în creștere a fost observată numai în grupul pacienților tratați cu matocard (OR 4.3, 95% IC 2,09-7,79), dar nu în grupul de pacienți tratați cu imm-moDC.

Discuţie

Creșterea numărului de cunoștințe despre imunosupresia tumorii – și pierderea acesteia – a contribuit la rafinarea imunoterapiei antitumorale [64] . Cu toate acestea, în ciuda așteptărilor înalte în studiile de vaccinare bazate pe celule dendritice DC, răspunsurile clinice până în prezent au fost dezamăgitoare [20] , [65] , [66] .

Lipsa eficacității poate fi explicată prin mecanisme de evitare a tumorilor bine definite [67] – [69] , care sunt în prezent abordate prin combinarea vaccinării celule dendritice DC cu alte abordări, cum ar fi blocarea CTLA4 [70] sau CD25 [52] . Cu toate acestea, se datorează, de asemenea, proiectării studiilor clinice efectuate până în prezent: Cele mai multe sunt studii de fază I / II de mici dimensiuni, cu siguranța sau fezabilitatea convenționale primare.

 Obiectivul acestei revizuiri și meta-analize sistematice a fost de a determina: în primul rând, dacă s-ar putea detecta o asociere între răspunsul imun și cel clinic; si al doilea, care factori au fost asociate cu un rezultat clinic mai bun.

Interesant, ratele de răspuns clinic obiectiv total (7,7% pentru cancerul de prostată și 12,7% pentru RCC) au fost destul de similare în comparație cu studiile de vaccinare bazate pe celule dendritice DC la alte entități tumorale [20] , [65] , [71] . La includerea bolii stabile SD, rata beneficiului clinic (CBR) a fost de 54% pentru cancerul de prostată și de 48% pentru pacienții RCC, ceea ce este în concordanță cu rapoartele anterioare [14] [16] .

Rezultatele meta-analizei studiilor non-randomizate de fază I / II trebuie interpretate cu prudență. De exemplu, doza variabilă sau subtipul de celule dendritice DC reprezintă potențiali confunderi unul cu celălalt. Mai mult, definițiile obiectivelor clinice și monitorizarea imună nu sunt întotdeauna consecvente în cadrul studiilor ( tabelele S1 și S4 ). Cu toate acestea, pentru variabilele cheie ( răspunsul imun celular și doza ) am putea efectua regresie logică condiționată grupată prin studiu, ajustând astfel protocoalele de vaccinare variabile sau criteriile de răspuns.

Datorită numărului redus de pacienți cu răspunsuri obiective, a trebuit să ne concentrăm pe CBR (CR + PR + MR + SD). Cu toate acestea, acest obiectiv clinic se referă, de asemenea, la aspectele fundamentale ale oncologiei: Există o dezbatere din ce în ce mai mare privind criteriile de răspuns clinic ideal în abordările imunoterapiei active [72] . Până în prezent, majoritatea studiilor care utilizează vaccinuri cu celule dendritice DC au fost efectuate în stabilizarea paliativă a bolilor metastatice sau avansate local. Pentru acești pacienți reducerea simptomelor și prelungirea timpului de supraviețuire cu efecte secundare acceptabile sunt obiectivele primare de tratament clinic. Astfel, supraviețuirea globală (OS) și timpul până la progresie (TTP) ar fi obiectivele ideale în această situație. Această provocare identică a fost identificată pentru așa-numitele „medicamente vizate” [73] . O prelungire semnificativă a OS mediană a fost întâlnită într-un studiu randomizat bazat pe celule dendritice DC, utilizând DC celule dendritice îmbogățite cu densitate, efectuat în cancerul de prostată metastatic [33] , care este inclus în această meta-analiză. Acesta a fost recent confirmat de un alt studiu de fază III [42] și a condus la aprobarea FDA a Sipuleucel-T în cancerul de prostată refractar hormonal. Atunci când nu sunt disponibile obiectivele OS sau TTP, termenii stabilizării bolii sau rata beneficiului clinic ar putea contribui la evaluarea succesului terapeutic [20] , [74] . Cu toate acestea, după cum se arată în analiza noastră, diferențele în definițiile de boala stabila SD rămân problematice ( Tabelul S1 ). În plus, în aproape o treime din studiile incluse în acest studiu, pacienții fără boală progresivă documentată la intrarea în studiu au fost incluși. Astfel, utilizarea CBR ca punct final clinic va necesita definiții concise și coerente ale conceptului de boala stabila SD.

În ciuda limitărilor menționate mai sus, această meta-analiză oferă noi perspective în domeniul vaccinării împotriva cancerului.

În primul rând, am găsit o asociere între răspunsul imun celular specific și rezultatul clinic, atât în ​​cancerul de prostată, cât și în cancerul renal RCC. Până în prezent, acest lucru a fost raportat doar în studiile individuale privind cancerul de prostată [22] , [37] , [43] , [46] , [48] și RCC [61] . Este important faptul că această asociere oferă o dovadă a conceptului de vaccinuri bazate pe celule dendritice DC. După cum este analizat în detaliu, studiile ref cancerul renal RCC și studiile privind cancerul de prostată diferă cel mai mult în ceea ce privește criteriile de răspuns clinic alese și strategiile de vaccinare. Pentru acestea din urmă acest lucru a fost observat în special în calea preferată de vaccinare, subtipul celule dendritice DC, și diferite strategii pentru eliberarea antigenului. Astfel, legătura observată între inducerea răspunsului imun celular și beneficiul clinic identificat prin analize stratificate este de o mare importanță datorită faptului că a fost identificat independent de strategia de vaccinare aleasă și a fost, independent unul de celălalt, găsit în ambele entități tumorale .

A doua constatare se referă la doza de celule dendritice DC. Am constatat o influență pozitivă a dozelor celule dendritice DC mai mari asupra ratei beneficiu clinic CBR în ambele entități tumorale. Nevoia unei cantități suficiente de celule dendritice DC vaccinate pentru a permite activarea celulelor efectoare a fost deja sugerată nu numai în modelele murine [75] , ci și în studiile clinice umane[76] .Pentru cancerul de prostată, Small a descris o asociere între doza celule dendritice DC și TTP, dar nu a evidențiat semnificația statistică [46] . Interesant, in cancerul de prostata nu a fost gasita o influenta pozitiva pentru cresterea continua a dozei. Se pare că există un prag înalt, care trebuie depășit pentru a obține un răspuns clinic mai bun. În cancer renal RCC, dozele crescânde continuu au avut o influență pozitivă asupra CBR. Această diferență găsită între entitățile tumorale este dificil de interpretat, dar poate fi explicată prin distribuții diferite ale dozei. În plus, este relevant faptul că în cancer renal RCC o influență a dozei crescânde de celule dendritice DC a fost găsită doar în grupul de pacienți tratați cu mat-moDC, dar nu și în grupul de pacienți tratați cu imm-moDC.Această constatare este de mare interes deoarece subliniază în continuare importanța statutului de maturare, după cum este discutat mai jos.

Răspunsul imun specific a fost demonstrat că nu are nicio influență asupra CBR în cancerul de prostată. Totuși, numărul pacienților incluși în această analiză stratificată a fost foarte scăzut ( Tabelul 2 ).Cu toate acestea, un test chi-pătrat în cadrul studiilor care au permis includerea unui număr mai mare de pacienți (63) nu a demonstrat, de asemenea, o asociere semnificativă între răspunsul umoral și CBR (datele nu sunt prezentate).

Analiza noastră a arătat că, la pacienții cu cancer de prostată, vaccinarea mat-moDC a fost asociată cu un CBR mai mare decât vaccinarea cu im-moDC. Pentru această analiză au fost incluse numai celule dendritice DC derivate de la monocite, deoarece celule dendritice cu densitatea îmbogățită ar putea avea o biologie diferită și puține informații despre starea lor de maturare există. S-a sugerat că im-moDC poartă riscul de a induce toleranța [67] , [77] – [79] .Intr-adevar, Dhodapkar si colegii sai au observat efecte tolerizante ale peptidelor imature de celule dendritice DC la matricea gripei la indivizi sanatosi [80] . La pacienții cu melanom s-a demonstrat că starea de maturare afectează nu numai homingul limfatic [81] , ci și inducerea răspunsului la celulele T și deci clinice [82] , [83] . Cu toate acestea, până în prezent nu a fost raportată nici o asociere semnificativă statistic de stare de maturare și de răspuns clinic. Constatarea noastră adaugă greutate la dovezile experimentale ale unui efect tolerizat al im-moDC. Această observație nu ar putea fi însă reprodusă în cancer renal RCC – probabil datorită distribuției neomogene a mat-moDC și imm-moDC în studiile cancer renal RCC.

Interesant, compararea influenței asupra rezultatului clinic al celulelor dendritice DC cu densitate îmbogățită cu cea a celulelor dendritice DC derivate de la monocite în cancerul de prostată a relevat un avantaj al celulelor  dendritice DC îmbogățite ca densitate peste moDC, chiar dacă comparația a fost limitată la mat-moDC. Această constatare ar putea sublinia în continuare aprobarea FDA a Sipuleucel-T terapeutic celular [42] . Cu toate acestea, limitările analizelor chi-pătrat colectate trebuie să fie ținute cont, în special pentru această comparație: prin această metodă nu există nicio ajustare pentru diferențele sistemice potențiale între încercările utilizând fie tip DC. De exemplu, în studiile utilizând DCcelule dendritice îmbogățite ca densitate, doza totală de celule dendritice DC a fost considerabil mai mare decât în ​​studiile utilizândcelule dendritice DC derivate de la monocite. doar un studiu randomizat ar permite concluzii fiabile despre superioritatea  tipului celule dendritice DC.

Calea optimă de vaccinare este încă supusă dezbaterii. celule dendritice DC intra in  ganglionii limfatici în vasele limfatice aferente [84] , [85] . Maturelor DC le lipsesc CD62L, un receptor homing necesar pentru a intra în ganglionii limfatici în venele endoteliale ridicate din sânge [84] , [86] . Din aceste motive, o cale de vaccinare care să permită accesul la ganglionii limfatici drenari (id, il, sc, in) ar trebui să fie superioară unei căi intravenoase.

Într-adevăr, studiile murine au stabilit că celule dendritice DC injectate intravenos se acumulează în țesutul splinei și ne-limfoid, dar nu în ganglionii limfatici [87] . Analiza noastră a arătat o influență pozitivă asupra CBR a unei căi non-intravenoase (id, il, sc, in) comparativ cu o cale intravenoasă pentru MoDC în ambele tipuri de cancer, atingând semnificație statistică numai în cancerul de prostată. Această constatare confirmă observațiile în studiile individuale care au comparat diferite rute [88] . Rezultatul statistic ne-semnificativ pentru cancer renal RCC ar putea fi explicat prin distribuția neomogenă a căilor intravenoase și ne-intravenoase în studiile clinice umane cancer renal RCC.

Această revizuire sistematică arată că controalele de calitate ale vaccinurilor au nevoie clar de îmbunătățire. În mod particular, numai 10 din cele 29 de studii au raportat puritatea celulelor dendritice DC, iar dintre acestea, doar în patru studii puritatea a fost peste 80%, așa cum a sugerat Figdor [62] . Mai mult, cinci studii clinice nu au raportat nicio informație despre fenotipul de celule dendritice DC. Una dintre premisele pentru viitoarele studii clinice umane randomizate, folosind celule dendritice DC, ar trebui să fie un consens definitiv cu privire la controlul calității vaccinului.

Informații despre toxicitate au fost furnizate în majoritatea studiilor, iar analiza noastră confirmă în continuare că siguranța nu este o problemă generală în imunoterapia pe bază de celule dendritice DC.

Luate impreuna, meta-analiza noastra a demonstrat o asociere intre raspunsul imun specific celular  si beneficii clinice, atat in studiile clinice umane ref. cancerul de prostata cat si ref. cancer reanl RCC, implicand astfel o dovada a conceptului de vaccinare cu celule dendritice DC.

Mai mult, acest studiu oferă dovezi pentru ipotezele anterioare:

Relevanța dozei, a fenotipului matur și a accesului la limfo-noduri(noduli limfatici).

 Cu toate acestea, revizuirea sistematică a relevat, de asemenea, o eterogenitate puternică în ceea ce privește puritatea și doza celulelor dendritice DC, subtipul celulelor dendritice DC, livrarea antigenului, calea de vaccinare și controlul calității.

Prin urmare, concluzionăm că imunoterapia pe bază de celule dendritice DC justifică în mod clar investigațiile ulterioare în studiile randomizate de fază III. Este esențial ca studiile viitoare să îndeplinească criterii de calitate, cum ar fi postulat de Figdor [62] și alții [9] , [72] . Este importantă nu numai standardizarea vaccinului în sine, ci și monitorizarea imunității și criteriile de evaluare a răspunsurilor clinice [89] . Doar dacă celulelor dendritice DC sunt generate și validate ca un medicament, pot fi în final puse la dispoziția pacienților cu cancer ca opțiune standard.

informatii justificative

Figura S1

Parcelele forestiere ale estimărilor privind probabilitățile Mantel-Haenszel.sunt afișate Meta-analiza odds ratio a răspunsului imun celular (A, B) sau doza totală de celule dendritice (C, D) și rata de beneficiu clinic pentru studiile clinice umae ref. cancerul de prostata si cancer renal RCC . Dimensiunea pătratelor este proporțională cu mărimea eșantionului. Liniile orizontale denota 95% intervale de încredere pentru studii unice, diamant intervalul de încredere de 95% pentru estimarea globală Mantel-Haenszel (efect fix).

(TIFF)

Tabelul S1

Informații suplimentare despre pacienți cancer incluși, criteriile de răspuns clinic și răspunsurile clinice.

(PDF)

Tabelul S2

Informații suplimentare cu privire la numărul de celule dendritice pentru fiecare vaccinare și numărul de vaccinări.

(PDF)

Tabelul S3

Informații suplimentare cu privire la criteriile de toxicitate și observate de toxicitate.

(PDF)

Tabelul S4

Informații detaliate despre testarea răspunsului imun umoral și celular în cadrul studiilor.

(PDF)

Tabelul S5

Informații suplimentare despre extragere de date pentru nivel individual de date pacient analize.

(PDF)

Text S1

șir de căutare de căutare Medline Ovid.

(PDF)

Recunoasteri

Multumim Frauke Naumann (fosta Cochrane hematologica tumori maligne Group, Koln, Germania) pentru asistență în dezvoltarea șirul de căutare și efectuarea de căutare literatura de specialitate. Mulțumim , de asemenea Andrej Wöhrmann (Medeora © ) pentru asistența în dezvoltarea bazei de date.

Note de subsol

Interese concurente: Autorii au declarat ca nu exista interese concurente.

Finanțare: Nela Klein-González a fost sustinuta de o bursa de la Fundația ‘la Caixa’ și Academic Serviciul German de Schimb (DAAD). Michael von Bergwelt-Baildon a fost susținută în cadrul Young Investigator Programul Max-Eder al Deutsche Krebshilfe. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de a publica sau pregătirea manuscrisului.

Referințe

1. Coley BM. Tratamentul tumorilor maligne prin inoculări repetate de erizipel. Cu un raport de zece cazuri originale. 1893. Clin Orthop Reiat Res. 1991: 3-11. PubMed ]
2. Ehrlich P. uber den jetzigen Stand der Karzinomforschung. Ned Tijdschr Geneeskd. 1909; 5 : 273-290.
3. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Rac immunoediting: de la imuno pentru a scăpa tumorii. Nat Immunol. 2002; 3 : 991-998. PubMed ]
4. Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, Kirilovsky A, Mlecnik B, et al. Tipul, densitatea, și localizarea celulelor imune in cadrul tumorilor colorectale umane prezice rezultatul clinic. Ştiinţă. 2006; 313 : 1960-1964. PubMed ]
5. Imai K, Matsuyama S, Miyake S, Suga K, Nakachi K. Activitatea citotoxică naturală a limfocitelor periferice-sânge și incidența cancerului: un studiu de follow-up de 11 ani a unei populații generale. Lancet.2000; 356 : 1795-1799. PubMed ]
6. Steinman RM, Cohn ZA. Identificarea unui tip de celule noi in organele limfoide periferice ale șoarecilor. I. Morfologia, cuantificării, distribuție tisulară. J Exp Med. 1973; 137 : 1142-1162.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Cranmer LD, Trevor KT, Hersh EM. Aplicatii clinice de vaccinare de celule dendritice in tratamentul cancerului. Cancer Immunol Imunother. 2004; 53 : 275-306. PubMed ]
8. Osada T, Clay TM, Woo CY, Morse MA, Lyerly HK. Celule dendritice pe baza de imunoterapie. Int Rev Immunol. 2006; 25 : 377-413. PubMed ]
9. , Tuyaerts S, Aerts JL, Corthals J Neyns B, Heirman C, et al. Abordări actuale în generarea de celule dendritice si implicatiile viitoare pentru imunoterapia cancerului. Cancer Immunol Imunother. 2007; 56 : 1513-1537. PubMed ]
10. Copier J, Dalgleish AG, Britten CM, Finke LH, Gaudernack G, și colab. Îmbunătățirea eficacității imunoterapia cancerului. Eur J Cancer. 2009; 45 : 1424-1431. PubMed ]
11. Verra N, de Jong D, Bex A, Batchelor D, Dellemijn T, și colab. Infiltrarea de celule dendritice activate si celulele T in carcinomul cu celule renale dupa imunoterapia citokine combinate. Eur Urol. 2005; 48 : 527-533. PubMed ]
12. Jocham D, Richter A, Hoffmann L, Iwig K, Fahlenkamp D, și colab. Adjuvant vaccin renal autolog de celule tumorale si riscul de progresie a tumorii la pacienți cu carcinom renal după nefrectomie radicală: faza III, studiu randomizat , controlat. Lancet. 2004; 363 : 594-599. PubMed ]
13. Asemissen AM, strategiile Brossart P. vaccinare la pacienții cu carcinom cu celule renale. Cancer Immunol Imunother. 2009; 58 : 1169-1174. PubMed ]
14. Thomas-Kaskel AK, Waller CF, Schultze-Seemann W, Veelken H. Imunoterapia cu celule dendritice pentru cancerul de prostata. Int J Cancer. 2007; 121 : 467-473. PubMed ]
15. Kiessling A, Fussel S, Wehner R, Bachmann M, Wirth MP, și colab. Progresele în imunoterapie specifice pentru cancerul de prostata. Eur Urol. 2008; 53 : 694-708. PubMed ]
16. Berntsen A, Geertsen PF, Svane IM. Vaccinarea terapeutică de celule dendritice de pacienți cu carcinom cu celule renale. Eur Urol. 2006; 50 : 34-43. PubMed ]
17. Jahnisch H, Fussel S, Kiessling A, Wehner R, ZASTROW S, și colab. Clin Dev Immunol. Voi. 2010 517493; 2010 imunoterapie pe baza de celule dendritice pentru cancerul de prostata. p. 517493. PMC articol gratuit ] PubMed ]
18. Van Poppel H, Joniau S, Van Gool SW. Terapia de vaccin la pacienții cu carcinom cu celule renale. Eur Urol. 2009; 55 : 1333-1342. PubMed ]
19. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Articole de raportare preferate pentru evaluări sistematice și meta-analize: declarația PRISMA. PLoS Med. 2009; 6 : e1000097. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
20. Nagorsen D, Thiel E. Răspunsurile clinice și imunologice la vaccinuri active de cancer specifice in cancerul colorectal uman. Clin Cancer Res. 2006; 12 : 3064-3069. PubMed ]
21. Fong L, Brockstedt D, Benike C, Wu L, Engleman EG. Celulele dendritice injectate prin diferite căi de a induce imunitate la pacienții cu cancer. J Immunol. 2001; 166 : 4254 – 4259. PubMed ]
22. Lodge PA, Jones LA, Bader RA, Murphy GP, Salgallerși ML. Imunoterapie celule dendritice pe baza de cancer de prostata: monitorizarea imunitar al unui studiu clinic de faza II. Cancer Res. 2000; 60 : 829-833. PubMed ]
23. Murphy GP Snow P, Simmons SJ, Tjoa BA, Rogers MK, și colab. Utilizarea retelelor neuronale artificiale in evaluarea factorilor de prognostic care determină răspunsul la celulele dendritice pulsate cu peptide PSMA la pacientii cu cancer de prostata. Prostată. 2000; 42 : 67-72. PubMed ]
24. Kraemer M, Hauser S, Schmidt-Wolf IG. Supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu carcinom renal metastatic tratați cu celule dendritice pulsate. Anticancer Res. 2010; 30 : 2081-2086. PubMed ]
25. Holtl L, Ramoner R, Zelle-Rieser C, Gander H, Putz T, și colab. Vaccinarea alogen de celule dendritice împotriva carcinomului metastatic cu celule renale , cu sau fără ciclofosfamida. Cancer Immunol Imunother. 2005; 54 : 663-670. PubMed ]
26. Avigan D, Vasir B, J Gong, Borges V, Wu Z, și colab. Vaccinarea cu celule de fuziune a pacienților cu cancer mamar metastatic și cancer renal induce imunologice si raspunsurile clinice. Clin Cancer Res. 2004;10 : 4,699-4,708. PubMed ]
27. Arroyo JC, Gabilondo F, L Llorente, Meraz-Rios MA, răspunsul Sanchez-Torres C. imune induse in vitro prin CD16- și CD16 + derivate din monocite Celulele dendritice la pacientii cu carcinom renal metastatic tratați cu vaccinuri cu celule dendritice. J Clin Immunol. 2004; 24 : 86-96. PubMed ]
28. Matsumoto A, Haraguchi K, Takahashi T, Azuma T, Kanda Y, și colab. Imunoterapia împotriva carcinomului celular renal metastatic cu celule dendritice mature. Int J Urol. 2007; 14 : 277-283.PubMed ]
29. Lemoine FM, Cherai M, Giverne C, Dimitri D, Rosenzwajg M, și colab. Expansiune masivă a celulelor T de reglementare următoarele interleukinei2 tratament în timpul unei faze I-II dendritic imunoterapie bazat pe celule de cancer renal metastatic. Int J Oncol. 2009; 35 : 569-581. PubMed ]
30. Wang H, Zhou FJ, Wang QJ, Qin ZK, Huang LX, și colab. [Eficacitatea vaccinului autologe renal celulelor tumorale lizat încărcate cu celule dendritice in combinatie cu celulele killer induse de citokine de pe celule renale carcinom-un raport de zece cazuri]. Ai Zheng. 2006; 25 : 625-630. PubMed ]
31. Putz T, Ramoner R, Gander H, Rahm A, Bartsch G, și colab. Monitorizarea CD4 + si CD8 + T-celule dupa imunoterapie pe baza de celule dendritice folosind analiza CFSE diluare colorant. J Clin Immunol.2004; 24 : 653-663. PubMed ]
32. Celulele dendritice Lee D. autologe pulsate cu fosfataza acidă prostatică (APC8015) pentru pacienții cu cancer de prostata refractar la hormoni , cu un scor Gleason <sau = 7. Clin Cancerul de prostata. 2003; 2 : 81-83. PubMed ]
33. Mici EJ, Schellhammer PF, Higano CS, Redfern CH, Nemunaitis JJ, și colab. Controlat cu placebo , de faza III , studiu de terapie imunologica cu Sipuleucel-T (APC8015) la pacienții cu cancer mamar, hormon asimptomatică cancer de prostata refractar. J Clin Oncol. 2006; 24 : 3089-3094. PubMed ]
34. Pandha HS, John RJ, Hutchinson J, James N, Whelan M, și colab. Imunoterapie celule dendritice pentru cancerele urologice folosind tumora alogenic celule pulsate-lizat crioprezervat: un studiu I / II fază. BJU International. 2004; 94 : 412-418. PubMed ]
35. Barrou B, Benoit G, Ouldkaci M, Cussenot O, Salcedo M, și colab. Vaccinarea pacienților prostatectomized cancer de prostata in recidiva biochimice, cu celule dendritice autologe pulsate cu PSA uman recombinant. Cancer Immunol Imunother. 2004; 53 : 453-460. PubMed ]
36. Burch PA, Breen JK, Buckner JC, Gastineau DA, Kaur JA et al. Amorsarea imunitatea celulară specifică țesutului într – un studiu de faza I de celule dendritice autologe pentru cancerul de prostata. Clin Cancer Res. 2000; 6 : 2175-2182. PubMed ]
37. Fong L, Brockstedt D, Benike C, Breen JK, Strang G, și colab. Vaccinarea xenoantigen celule dendritice pe baza pentru imunoterapia cancerului de prostata. J Immunol. 2001; 167 : 7150 – 7156.PubMed ]
38. Fuessel S, Meye A, Schmitz M, ZASTROW S, Linne C, et al. Vaccinarea pacientilor cu cancer de prostata refractar la hormoni cu peptide celule dendritice încărcate cu cocktail: rezultatele unui studiu clinic de fază. Prostată. 2006; 66 : 811-821. PubMed ]
39. Heiser A, D Coleman, Dannull J, Yancey D, Maurice MA, și colab. Celulele dendritice autologe transfectate cu ARN antigen specific prostatic stimulează răspunsurile CTL împotriva tumorilor metastatice de prostată. J Clin Invest. 2002; 109 : 409-417. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
40. Higano CS, Schellhammer PF, EJ mici, Burch PA, Nemunaitis J, și colab. Date integrate de la 2 studii randomizate, dublu-orb, controlat cu placebo, de faza 3 studii clinice de imunoterapie celulare active cu Sipuleucel-T in cancerul de prostata avansat. Cancer. 2009; 115 : 3,670-3,679. PubMed ]
41. Hildenbrand B, Sauer B, Kalis O, Stoll C, Freudenberg MA, și colab. Imunoterapia pacientilor cu carcinom de prostata refractar la hormoni pre-tratate cu interferon-gamma și vaccinate cu celule dendritice autologe un PSA-peptide încărcate studiu pilot. Prostată. 2007; 67 : 500-508. PubMed ]
42. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, et al. Imunoterapia cu Sipuleucel-T pentru cancerul de prostată rezistent la castrare. N Engl J Med. 2010; 363 : 411-422. PubMed ]
43. Mu LJ, Kyte JA, Kvalheim G, Aamdal S, Dueland S, și colab. Imunoterapia cu allotumour transfectate-mRNA celulele dendritice la pacientii cu cancer de prostata rezistente la androgeni. Br J Cancer. 2005; 93 : 749-756. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
44. Murphy GP, Tjoa BA, Simmons SJ, Rogers MK, Kenny GM, et al. -Doză mai mare și mai puțin frecvente infuzii de celule dendritice cu peptide PSMA la pacienții cu cancer de prostată metastatic refractar la hormoni. Prostată. 2000; 43 : 59-62. PubMed ]
45. Perambakam S, Hallmeyer S, Reddy S, Mahmud N, Bressler L, și colab. Inducerea imunității celulelor T specifice la pacienții cu cancer de prostată prin vaccinare cu peptide PSA146-154. Cancer Immunol Imunother. 2006; 55 : 1033-1042. PubMed ]
46. Mici EJ, Fratesi P, Reese DM, Strang G, Laus R, și colab. Imunoterapia de cancer de prostata refractar la hormoni cu celule dendritice încărcate cu antigen. J Clin Oncol. 2000; 18 : 3894 – 3903. PubMed ]
47. Su Z, Dannull J, Yang BK, Dahm P, Coleman D, și colab. Celulele dendritice Telomeraza ARNm-transfectate stimulează răspunsurile celulelor antigen – specifice CD8 + și T CD4 + la pacienții cu cancer de prostată metastatic. J Immunol. 2005; 174 : 3798-3807. PubMed ]
48. Thomas-Kaskel AK, Zeiser R, Jochim R, Robbel C, Schultze-Seemann W, și colab. Vaccinarea pacientilor cu cancer avansat de prostata cu PSCA si PSA celule dendritice încărcate cu peptidă induce răspunsuri DTH care se corelează cu supraviețuirea totală superioară. Int J Cancer. 2006; 119 : 2428-2434.PubMed ]
49. Waeckerle-Men Y, Uetz-von Allmen E, Fopp M, von Moos R, Bohme C, și colab. Bazate pe celule dendritice imunoterapie multi-epitop al carcinomului de prostată refractar la hormoni. Cancer Immunol Imunother. 2006; 55 : 1524-1533. PubMed ]
50. Berntsen A, Trepiakas R, Wenandy L, Geertsen PF, thor Straten P, și colab. Vaccinarea terapeutică dendritic celulară a pacienților cu carcinom renal metastatic: o clinică de fază 1/2 proces. J Immunother.2008; 31 : 771-780. PubMed ]
51. Bleumer I, Tiemessen DM, Oosterwijk-Wakka JC, Voller MC, De Weijer K, și colab. Analiza preliminară a pacienților cu carcinom cu celule renale progresive vaccinate cu celule dendritice mature pulsate CA9-peptidă. J Immunother. 2007; 30 : 116-122. PubMed ]
52. Dannull J, Su Z, Rizzieri D, Yang BK, Coleman D, și colab. Enhancement mediată de vaccin imunitate antitumorală la pacienți cu cancer după epuizarea celulelor T de reglementare. J Clin Invest. 2005; 115 : 3623-3633. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
53. Gitlitz BJ, Belldegrun AS, Zisman A, Chao DH, Pantuck AJ, et al. Un studiu pilot de tumoare lizat încărcate celulele dendritice pentru tratamentul carcinomului cu celule renale metastatic. J Immunother.2003; 26 : 412-419. PubMed ]
54. Holtl L, Zelle-Rieser C, Gander H, Papesh C, Ramoner R, și colab. Imunoterapia carcinom renal metastatic cu tumora celule dendritice autologe pulsate-lizat. Clin Cancer Res. 2002; 8 : 3369 – 3376.PubMed ]
55. Kim JH, Lee Y, Bae YS, Kim WS, Kim K și colab. Studiu de faza I / II de imunoterapie folosind tumorale autologe celule dendritice pulsate-lizat la pacientii cu carcinom renal metastatic. Clin Immunol.2007; 125 : 257-267. PubMed ]
56. Marten A, Flieger D, Renoth S, Weineck S, Albers P, și colab. Vaccinarea terapeutică împotriva carcinomului renal metastatic de celule dendritice autologe: rezultatele preclinice și rezultatul unei prime faze clinice I studiu / II. Cancer Immunol Imunother. 2002; 51 : 637-644. PubMed ]
57. Oosterwijk-Wakka JC, Tiemessen DM, Bleumer I de Vries IJ, Jongmans W, și colab. Vaccinarea pacienților cu carcinom renal metastatic cu celule dendritice autologe pulsate cu antigene tumorale autologe în asociere cu interleukina 2: un studiu de fază 1. J Immunother. 2002; 25 : 500-508. PubMed ]
58. Schwaab T, Schwarzer A, B Wolf, Crocenzi TS, Seigne JD, și colab. Efectele clinice și imunologici de vaccin cu celule-lizat dendritice intranodal tumorale autologe cu aldesleukine (Interleukina 2) și IFN- {alpha} 2a terapie la pacienți cu carcinom cu celule renale metastatic. Clin Cancer Res. 2009; 15 : 4986-4992. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
59. Su Z, Dannull J, Heiser A, Yancey D, Pruitt S, și colab. Răspunsurile imunologice și clinice la pacienții cu cancer renal metastatic vaccinați cu tumoare ARN-transfectate celule dendritice. Cancer Res. 2003; 63 : 2127-2133. PubMed ]
60. Wei YC, Sticca RP, Li J, Holmes LM, Burgin KE, și colab. Tratamentul combinat al vaccinului dendritoma și doze mici de interleukina-2 la pacienți cu carcinom cu celule renale în stadiu IV a indus un răspuns clinic: Un studiu pilot. Oncol Rep. 2007; 18 : 665-671. PubMed ]
61. Wierecky J, Muller MR, Wirths S, Halder-Oehler E, Dorfel D, și colab. Răspunsurile imunologice și clinice după vaccinări cu pulsate peptidă celule dendritice la pacientii cu cancer metastatic renal. Cancer Res. 2006; 66 : 5910-5918. PubMed ]
62. Figdor CG, de Vries IJ, Lesterhuis WJ, Melief CJ. Imunoterapie celulelor dendritice: maparea drum.Nat Med. 2004; 10 : 475-480. PubMed ]
63. Bubley GJ, Carducci M, Dahut W, Dawson N, Daliani D, și colab. Criterii de eligibilitate și de răspuns pentru faza II , studiile clinice in cancerul de prostata androgen-independent: recomandările Grupului de lucru pentru antigenul specific prostatic. J Clin Oncol. 1999; 17 : 3,461 – 3,467. PubMed ]
64. Finn JO. Cancer de imunologie. N Engl J Med. 2008; 358 : 2704-2715. PubMed ]
65. Rosenberg S, Yang J, Restifo N. imunoterapia cancerului: se deplasează dincolo de vaccinuri actuale.Nat Med. 2004; 10 : 909-915. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
66. Steinman RM, Banchereau J. Utilizarea celulelor dendritice in medicina. Natură. 2007; 449 : 419-426. PubMed ]
67. Steinman RM, Hawiger D, Nussenzweig MC. Celulele dendritice tolerogenic. Annu Rev Immunol.2003; 21 : 685-711. PubMed ]
68. Celulele Zou W. reglementare T, imunitatea tumorală și imunoterapie. Nat Rev Immunol. 2006; 6 : 295-307. PubMed ]
69. Gabrilovich D. Mecanisme și semnificația funcțională a defectelor dendritic-celule induse de tumoare. Nat Rev Immunol. 2004; 4 : 941-952. PubMed ]
70. Ribas A, Comin-Anduix B, Chmielowski B, Jalil J, de la Rocha P, et al. Vaccinarea cu celule dendritice combinate cu blocada CTLA4 la pacientii cu melanom metastatic. Clin Cancer Res. 2009; 15 : 6267 – 6276. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
71. Engell-Noerregaard L, Hansen TH, Andersen MH, Thor Straten P, Svane IM. Revizuirea studiilor clinice privind vaccinarea bazate pe celule dendritice de pacienți cu melanom malign: evaluarea corelației între răspunsul clinic și parametrii de vaccin. Cancer Immunol Imunother. 2009; 58 : 1-14. PubMed ]
72. Hoos A, Parmiani G, Hege K, Sznol M, Loibner H, și colab. O paradigma de dezvoltare clinica pentru vaccinuri cancerului si Biologics conexe. J Immunother. 2007; 30 : 1-15. PubMed ]
73. Zhao B, Schwartz LH, Larson SM. Surogate imagistice ale tumorii de raspuns la terapie: biomarkerilor anatomice si functionale. J Nucl Med. 2009; 50 : 239-249. PubMed ]
74. Schlom J, Gulley JL, Arlen PM. Paradigma schimbari in terapia cancerului de vaccin. Exp Biol Med (Maywood) 2008; 233 : 522-534. PubMed ]
75. Martin-Fontecha A, Sebastiani S, Hopken UE, Uguccioni M, Lipp M, și colab. Reglementarea migrarea celulelor dendritice la nodul limfatic de drenare: impactul asupra traficului limfocitelor T și grunduire. J Exp Med. 2003; 198 : 615-621. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
76. Verdijk P, Aarntzen EH, Lesterhuis WJ, Boullart AC, Kok E, et al. Cantități limitate de celule dendritice migrează în zona celulelor T a ganglionilor limfatici , dar au un mare potențial de activare imun la pacientii cu melanom. Clin Cancer Res. 2009; 15 : 2531-2540. PubMed ]
77. Banchereau J, Steinman RM. Celulele dendritice și controlul imunității. Natură. 1998; 392 : 245-252.PubMed ]
78. Steinman RM, Nussenzweig MC. Evitarea groază autotoxicus: importanța celulelor dendritice in toleranta de celule T periferice. Proc Natl Acad Sci US A. 2002; 99 : 351-358. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
79. Wakkach A, Fournier N, V Brun, Breittmayer JP, Cottrez F, și colab. Caracterizarea celulelor dendritice care induc toleranta si de reglementare diferentierea celulelor T 1 in vivo. Imunitate. 2003; 18 : 605-617.PubMed ]
80. Dhodapkar MV, Steinman RM, Krasovsky J, Munz C, inhibarea Bhardwaj N. antigen specific functiei celulelor T efectoare la om , după injectarea celulelor dendritice imature. J Exp Med. 2001; 193 : 233-238.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
81. De Vries IJ, Krooshoop DJ, Scharenborg NM, Lesterhuis WJ, Diepstra JH, și colab. Migrația efectivă a celulelor dendritice pulsate antigen la ganglionii limfatici la pacientii cu melanom este determinat de starea lor de maturare. Cancer Res. 2003; 63 : 12-17. PubMed ]
82. Jonuleit H, Giesecke-Tuettenberg A, Tuting T, Thurner-Schuler B, Stuge TB, și colab. O comparație între două tipuri de celule dendritice ca adjuvanți pentru inducerea răspunsurilor celulelor T-melanom specific la om , după injectarea intranodal. Int J Cancer. 2001; 93 : 243-251. PubMed ]
83. de Vries IJ, Lesterhuis WJ, Scharenborg NM, Engelen LP, Ruiter DJ, și colab. Maturarea celulelor dendritice este o condiție necesară pentru inducerea răspunsurilor imune la pacientii cu melanom avansat.Clin Cancer Res. 2003; 9 : 5091-5100. PubMed ]
84. von Andrian UH, Memper TR. Homing și traficul celular în ganglionii limfatici. Nat Rev Immunol.2003; 3 : 867-878. PubMed ]
85. Miyasaka M, trafic de Tanaka T. limfocitară peste mari venulele endoteliale: dogmele și enigme. Nat Rev Immunol. 2004; 4 : 360-370. PubMed ]
86. von Bergwelt-Baildon M, Shimabukuro-Vornhagen A, Popov A, Klein-Gonzalez N, Fiore F, și colab. Celulele B activate CD40 exprima nodul limfatic deplin homing triad si induce chemotaxia celulelor T: potențial ca adjuvanți celulare. Sânge. 2006; 107 : 2786-2789. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
87. Robert C, Klein C, Cheng G, Kogan A, Mulligan RC, și colab. Gene therapy pentru a viza celulele dendritice din sange la ganglionii limfatici. Gene Ther. 2003; 10 : 1479-1486. PubMed ]
88. Butterfield LH, Ribas A, Dissette VB, Amarnani SN, Vu HT, și colab. Determinant asociat cu un raspuns împrăștierea clinice in imunoterapie bazate pe celule dendritice pentru melanom malign. Clin Cancer Res. 2003; 9 : 998-1008. PubMed ]
89. Britten CM, Janetzki S, van der Burg SH, Gouttefangeas C, Hoos A. Spre armonizarea monitorizării imune în studiile clinice: Quo Vadis? Cancer Immunol Imunother. 2008; 57 : 285-288.Articol gratuit PMC ] PubMed ]

Articolele de la PLoS ONE sunt oferite aici prin amabilitatea Public Library of Science
Logo-ul plosone

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS One . 2011; 6 (4): e18801.
Publicat online 2011 aprilie 20. doi: 10.1371 / journal.pone.0018801
PMCID: PMC3080391
Vaccinarea tumori pe bază de celule dendritice în cancerul de prostată și celule renale: o analiză sistematică și meta-analiză
Eric J. Bernhard, Editor
1 Laboratorul de Imunologie Tumora si Transplant, Departamentul I de Medicina Interna, Spitalul Universitar din Köln, Köln, Germania
2 Cochrane Hematologic Malignities Group, Departamentul I de Medicină Internă, Spitalul Universitar din Köln, Köln, Germania
3 Institutul de Statistică Medicală, Informatică și Epidemiologie (IMSIE), Universitatea din Köln, Köln, Germania
4 Centrul de Medicină Moleculară (CMMC), Universitatea din Köln, Köln, Germania
National Cancer Institute, Statele Unite ale Americii
# Contribuit în mod egal.

Conceperea și proiectarea experimentelor: AD NKG MB. Efectuarea experimentelor: AD NKG SM CB MH MB. Analiza datelor: AD NKG SM CB MH AE MB. Scrierea hârtiei: AD NKG SM CB MH AE MB.

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.