În toamna anului 1890, o fată de 17 ani, atrăgătoare și grijulie, care tocmai sa întors dintr-o călătorie aventuroasă în Alaska, unde si-a rănit mâna într-un accident trivial, sa dus să vadă un tânăr chirurg în noua sa practică din New York City. Doar din Școala Medicală din Harvard, el a fost o stea în creștere în cercurile chirurgicale din New York, iar tânărul i-a cerut ajutor pentru rănirea ei proastă, umflată și dureroasă. Această vizită a avut un efect foarte important asupra cercetării privind cancerul, filantropiei americane și carierei tânărului, William Coley, MD (1862-1936, Figura 1 ). Pacientul, Elisabeth Dashiell, confident și prieten apropiat al lui John D. Rockefeller, Jr, a fost diagnosticat de Coley cu un sarcom foarte agresiv cu celule rotunde și, în ciuda intervențiilor chirurgicale radicale și în ciuda competențelor chirurgicale intense ale lui Coley și a terapiei intensive, o progresie rapidă a cancerului, suferința imensă și moartea Elisabetei câteva luni mai târziu nu au putut fi prevenite.
Experiența cursului rapid, fatal și a insuficienței intervenției chirurgicale, chiar și în cel mai bun și mai modern spital american, la lăsat pe Coley profund agitat și hotărât să găsească un tratament pentru această boală teribilă. A fost, de asemenea, punctul de plecare al prieteniei lui Coley pe tot parcursul vieții cu Rockefeller, a cărui lucrare filantropică a fost inspirată de moartea Elisabetei, care a condus la întemeierea Universității Rockefeller. 1
Coley a continuat să dezvolte primul tratament pentru cancer imunologic, încercând să vindece cancerul cu febră și, prin urmare, a fondat domeniul imunologiei tumorale. El a început cu o investigație a tuturor istoricelor cazurilor de sarcom la Spitalul de Cancer din New York (mai târziu Memorial Sloan-Kettering).El a dat de cazul unui Fred K. Stein, în vârstă de 31 de ani, care a fost afectat de un sarcom de celule rotunde pe gât care se repeta de cinci ori după îndepărtarea chirurgicală până când era considerat inoperabil; cazul a fost declarat fără speranță atunci când omul a contractat o infecție severă a erizipelului (cauzată de Streptococcus pyogenes ) care s-a răspândit rapid peste gât și față și a fost însoțită de o febră agitată. Un al doilea atac a urmat 2 săptămâni mai târziu. În timpul acestor atacuri, sarcomul a dispărut în întregime. Șapte ani mai târziu, Coley la urmărit pe Stein în josul Lower East Side, unde se bucura încă de sănătate excelentă și avea doar o cicatrice sub ureche, lăsată să arate unde a fost sarcomul „inoperabil”. 1 , 2
INFECTII bacteriene si virale SI REMISIE SPONTANA
Începând cu secolul al XVIII-lea, au fost observate în mod repetat remisii spontane de cancer – un eveniment foarte rar – în legătură cu bolile infecțioase febrile, în special cele de origine bacteriană. 1 , 3 – 5În 1866, Busch a descris remisiuni cancer complete care au apărut sub erizipel care acopereau tumora. 3 În 1882, Fehleisen a indus remisia tumorii cu inocularea streptococilor – determinând erizipelul. 6 Medicul francez Dussosoy a îmbrăcat un carcinom de sân ulcerat cu carvedă înmuiată cu descărcare gangrenă și materie gangrenă inoculată; se spune că tumoarea a dispărut. 4 În anii 1950, Huth a descris 24 de remisiuni de leucemie după infecții bacteriene. 7 din totalul de 224 de remisiuni spontane de cancer examinate de Stephenson, 62 au avut loc sub infecție sau febră persistentă și 77 sub „stimulente reticuloendoteliale” 8.Din 68 de remisiuni spontane de melanom metastatic, 21 au apărut concomitent cu infecțiile și 11 cu intervenții imunoactive- vaccinare, aplicarea anticorpilor, celulele tumorale, Bacillus Calmette-Guérin [BCG]). 9 din 86 de remisiuni spontane de limfom, 3 au apărut după infecții bacteriene sau virale și 12 după terminarea tratamentului imunosupresiv. 10 dintre 98 de copii cu limfom Hodgkin, 3 rujeolei contractate care au condus la remisiunea tumorii. 11 Printre cei 21 de pacienți cu regresie spontană a cancerului colorectal, 6 au apărut complicații septice sau pneumonie febrilă. 12 O documentație profundă și cuprinzătoare a inclus 449 de cazuri de infecții bacteriene sau virale spontane sau induse la pacienții cu cancer care au condus la remisie în majoritatea cazurilor. De exemplu, din 163 de pacienți cu carcinom sau sarcom inoperabil care au prezentat infecții pyogenice, a avut loc o regresie completă la 37 de pacienți, care au fost urmăriți timp de 5 până la 46 de ani; la 54 de pacienți, tumoarea a regresat complet, dar a fost urmărită mai puțin de 5 ani sau diagnosticată doar clinic; 13 pacienți nu au prezentat răspuns; pacienții rămași au avut o remisie tumorală cu un rezultat necunoscut pe termen lung sau au murit. 13
Coley a revizuit cu atenție literatura disponibilă la acel moment și a găsit 38 de rapoarte despre pacienții cu cancer cu erizipel febril iatrogenic. La 12 pacienți, sarcomul sau carcinomul au dispărut complet; ceilalți s-au îmbunătățit substanțial. Coley a hotărât să încerce utilizarea terapeutică a erysipelelor iatrogenice atunci când următorul pacient cu o stare infailibilă și fără speranță a fost referit la el: Signor Zola, un italian în vârstă de 35 de ani, a prezentat un sarcom recurent și acum inoperabil al gâtului și amigdalelor ( Figura 2 ).Mărimea unui ou de găină, a blocat aproape complet faringelul. Pacientul era într-o stare proastă – casectică, cu lichide regurgite prin nas – și se aștepta să trăiască doar câteva săptămâni. Coley a inoculat Streptococcus pyogenes la fiecare 3-4 zile timp de luni, dar a indus doar reacții locale și sistemice ușoare, ducând la o contracție tumorală și îmbunătățirea stării generale, dar nu la erizipel sau la dispariția tumorii.Când inoculările au fost întrerupte, tumora a continuat să crească și s-a redus din nou în timpul următoarelor inoculări. Nemulțumit de acest curs, Coley a reușit să obțină bacterii din laboratorul lui Robert Koch din Germania. După o injectare directă în tumora gâtului, în decurs de o oră, pacientul a prezentat frisoane, durere, greață, vărsături și febră mare (105 °F), iar după 12 ore o erizipel tipic întins pe tumora gâtului, fata si cap, si s-au intalnit de cealalta parte. Atacul a durat 10 zile. Tumoarea gâtului s-a schimbat imediat, a devenit mai palidă și mai moale, a început să se descompună a doua zi și a descărcat un material cazus până în ultima zi și a dispărut după 2 săptămâni. Tumoarea amigdală a regresat, dar nu a dispărut complet și a rămas ca o masă tare, fibroasă. Pacientul a câștigat rapid forța și pofta de mâncare și a devenit perfect din nou timp de 8 ani. Apoi, tumoarea a revenit și a murit de boală. 2 , 14
Coley a tratat cu bacterii vii, probabil, 12 pacienți care au avut sarcom inoperabil (n = 6) sau carcinom (n = 4) și prognostic infaust. În mod repetat, starea s-a îmbunătățit temporar și tumora a regresat parțial, dar nu s-a putut induce erizipelul. Doar 4 pacienți au dezvoltat un erizipel complet, urmată de o remisie a tumorii.Cu toate acestea, 2 pacienți au decedat din cauza infecțiilor cu erizipel care au rămas fără control. 1 , 2
VACCINAREA BACTERIANĂ MIXTĂ
Diferite lecții au fost învățate: Un atac fulminant al erizipetelor poate induce o remisiune tumorală dramatică și completă; o simplă injectare de Streptococcus pyogenes fără o erizipelă completă poate îmbunătăți boala și poate induce o contracție a tumorii, dar nu duce la o remisie tumorală completă și durabilă; nu este ușor să induci un atac complet de eritrocite de către streptococi ; iar erizipelul este o boală severă, care pune viața în pericol. Aceste dificultăți l-au determinat pe Coley să încerce culturi sterilizate prin încălzire sau filtrare, ceea ce a produs un efect redus. Inspirat de experimentele pe animale de la Rogers, le-a amestecat cu toxinele Serratia marcescens gram-negative și astfel a creat vaccinul bacterian mixt (MBV). Primul pacient tratat cu MBV a fost un german în vârstă de 16 ani, cu un sarcom inoperabil al celulei arteziene pe peretele abdominal, de 6,5 × 5,25 × 5 inci, atașat la pelvis și cu infiltrarea vezicii urinare.Pacientul se afla într-o stare proastă când a început tratamentul cu MBV. Injecțiile intratumorale au fost urmate de o creștere a temperaturii de 0,5 ° la 6 °, cu tahicardie, răceală, tremurături extremă și dureri de cap severe. Uneori, tumora a fost lărgită în zilele următoare injectării, dar apoi a scăzut treptat în următoarele luni și, în final, a dispărut. Omul și-a recăpătat o stare bună și a rămas sănătos fără o recurență, până când a murit dintr-o dată de miocardită 26 de ani mai târziu într-o stație de metrou. 15
Coley, care între timp a devenit membru al personalului și mai târziu șef al Departamentului Cancerului Osoan al Spitalului de Cancer din New York – al doilea din lume dedicat tratamentului cancerului și sprijinit de familiile bogate16 – a dezvoltat și îmbunătățit tratamentul MBV, imunoterapie oficială pentru cancer. În special în sarcoame, dar și în alte tipuri de cancer, remisii pe termen lung s-au putut realiza numai cu MBV, fără intervenție chirurgicală sau radioterapie ( Tabelul 1 ). 17
Pacienții au fost urmăriți și rezultatele lor pe termen lung au fost documentate cu atenție de-a lungul anilor și deceniilor, până la 88 de ani într-un caz. Documentația a fost făcută în cea mai mare parte de fiica lui William Coley, Helen Coley-Nauts (1907-2000), fondatorul Institutului de Cercetare a Cancerului din New York. Ea a documentat conștiincios și cuprinzător toți pacienții tratați cu MBV de către tatăl și colegii săi și a încercat să urmărească toate acestea. În 1953, ea a publicat prima sa analiză detaliată, care a atras atenția în întreaga lume. Ea a colectat 1200 de cazuri tratate cu MBV și a raportat mai mult de 270 de pacienți cu cancer inoperabil obținând o remisiune completă cu MBV; timpul de urmărire sa întins până la 45 de ani.Cazurile au fost clasificate în „succese” (adică remisia completă fără reapariție în anii următori) și „eșecuri”, acele cazuri care includ și remisiuni complete, dar în care cancerul a apărut ulterior.
În 1959, a fost publicat un sondaj despre toate cazurile tratate cu MBV cu sarcom de țesuturi moi (cu excepția limfosarcomului) cunoscut de New York Cancer Institute. Din 186 de pacienți, în 105 (57%), tratamentul a fost considerat ca fiind reușit (dintre acestea, 35 de tumori au fost operabile și 70 de tumori au fost în primul rând inoperabile, dintre care 2 au fost tratate cu succes cu radioterapie), urmând 4 până la 62 de ani (unul dintre pacienți a fost gravidă, mai târziu a dat naștere unui copil sănătos). Optzeci și unu (43%) pacienți au fost tratați „fără succes”, care a inclus pacienți cu remisiuni tumorale complete care mai târziu au recidivat. 18 , 19 Alte studii au fost evaluate și descrise tratamentul cu MBV în sarcomul celulelor reticulului osului 20 ; Hodgkin’s limfom 21 ; sarcomul osteogenic 22 , 23 ; ovarian, uterin și carcinom de col uterin 24 ; cancerul de sân 25 ; neuroblastomul 26 ; cancer renal 27 ; melanomul 28 ; cancerul testicular 29 ;sarcomul țesuturilor moi 30 ; cancerul colorectal 31 ; Sarcomul Ewing 32 ; și mielom multiplu 33 cu rezultate similare.
MBV a fost de obicei injectat intramuscular și local intra- sau peritumoral; administrarea intravenoasă nu a fost în general recomandată din motive de siguranță. Pacienții au dezvoltat frisoane de scuturare urmate de febră (102-105 ° F), care durează până la 12 până la 24 de ore. Injectiile s-au repetat mai intai in fiecare zi si apoi in zile alternative cu doze crescande. Febră mare și consistentă plus inflamația locală la locul tumorii au fost considerate ca fiind esențiale pentru succesul terapeutic. Succesul tratamentului a fost evident în câteva zile: tumorile au devenit mai palide, mai moi și mai mobile, apoi au regresat sau s-au deschis și au evacuat o secreție cazoasă sau doar au regresat. Dacă aceste reacții nu au apărut în decurs de 1 până la 4 săptămâni, MBV a fost considerat ineficient; cu toate acestea, aceasta a îmbunătățit adesea starea generală a pacientului, reducerea durerii sau îmbunătățirea apetitului. Pentru a obține o remisiune durabilă și a preveni recăderile, tratamentul imunologic cu bacterii mixte a fost continuat pentru o perioadă lungă de timp (de obicei luni).Pacienții au fost tratați în funcție de structura și reacția lor individuală, pentru a spori eficiența și a minimiza riscurile. 34 , 35 Furtunile recurente și febra indusă în săptămâni și luni au fost dureroase pentru pacienți, dintre care mulți au fost grav bolnavi. La 1000 pacienți tratați, s-au observat 6 complicații fatale datorate embolismului, nefritei acute, hemoragiei (dacă tumoarea a crescut într-un vas de sânge) sau injectarea de doze inițiale prea mari de către medici neexperimentați. 34 , 36 , 37 În caz contrar, MBV era în mare măsură în siguranță. 18 , 19 , 38-40
Până la 15 preparate diferite de MBV au existat, dar nu toate au fost suficient de puternice pentru a induce febră mare și remisii durabile. Acest lucru se întâmpla în special în cazul preparatelor comerciale utilizate mai ales în afara New York-ului. Într-un caz, Coley a fost contactat de un coleg care a tratat un pacient cu limfo-sarcom cu doze mari de produs comercial fără nici un răspuns. Când Coley i-a furnizat vaccinuri din propria sa aprovizionare, pacientul a reacționat la prima injecție cu febră mare, frisoane și remisie tumorală ulterioară și a fost fără boală până când a murit de inimă după 33 de ani. 30
După moartea lui Coley în 1936, tratamentul cu MBV a fost continuat, dar interesul clinic a scăzut în favoarea radioterapiei și chimioterapiei, ceea ce a promis un progres în tratamentul cancerului comparabil cu tratamentul antibacterian. În 1961, tragedia cu talidomide a apărut și a dat naștere în Statele Unite modificării Kefauver Harris, care a aplicat cerințe stricte la investigațiile preclinice și clinice ale unor noi tratamente. Deși a fost folosit timp de 70 de ani, MBV era la acel moment clasificat ca un nou tratament, necesitând investigații costisitoare pentru acordarea de licențe pentru medicamente. Deoarece MBV este o substanță naturală și, prin urmare, nu a putut fi brevetată, investiția a milioane de dolari pentru testare a fost neatractivă pentru orice companie farmaceutică. În ceea ce privește instituțiile academice, alte subiecte au fost mai atrăgătoare decât un tratament bacterian vechi, care se ocupa, în esență, de „murdărie”.
Totuși, s-au efectuat câteva studii prospective; Tratamentul imunitar anticanceros cu bacterii mixte MBV a fost, totuși, din ce în ce mai standardizat, aplicat mai puțin agresiv, iar vaccinurile mai puțin eficiente (H. Coley-Nauts, comunicare orală, decembrie 1996). Mai mult, pacienții incluși au fost adesea pre-tratați cu chimioterapie sau radioterapie, care modifică în mod substanțial sistemul imunitar și, prin urmare, modifică răspunsul la un tratament imunomodulator. 17
Într-un studiu randomizat controlat (RCT), pacienții cancer tratați cu MBV cu cancer avansat, metastatic (n = 34) au prezentat 7 răspunsuri subiective și 9 obiective, dintre care 3 remisiuni complete (parțial verificate prin autopsie ulterioară); în grupul de control (n = 37), care a fost administrat vaccinuri tifoide, sa raportat o ameliorare. 38 dintre 93 de pacienți cu cancer avansat într-un studiu cu MBV cu un singur braț, 30 au prezentat o remisiune tumorală (parțial verificată prin autopsie ulterioară), 20 au prezentat îmbunătățiri subiective, iar restul de 43 nu au avut nici o schimbare. 39 Într-un studiu efectuat la 7 pacienți cu cancer inoperabil, nu au fost găsite remisii. Într-un mic RCT, pacienții cu limfom non-Hodgkin avansat care au fost tratați cu MBV în plus față de chimioterapie au prezentat rate de răspuns mai mari decât pacienții de control fără MBV (remisiuni complete 85% comparativ cu 44%), iar supraviețuirea a fost semnificativ mai mare. 43 – 45 Pacienții cu cancer hepatic au prezentat o supraviețuire mai bună (tendință) la un RCT când chimioterapia (parțial și radioterapia) a fost combinată cu MBV. 46 Într-un studiu pe melanom metastatic, din 15 pacienți cărora li sa administrat MBV, 3 au avut o remisiune completă (20%) de cel puțin 15, 21 și 32 de luni. Alte studii privind MBV au investigat imunomodularea și tolerabilitatea primară. 47 , 48 Recent, 128 de cazuri tratate cu MBV între anii 1890 și 1960 au fost asociate cu 1675 de pacienți de control din Registrul Cancerului de Supraveghere a Epidemiologiei de Supraveghere (SEER) care a primit diagnosticul de cancer în 1983. Ratele de supraviețuire nu au fost semnificativ diferite, în ciuda enormelor progresele în tehnicile chirurgicale și medicina modernă cu care au fost tratați pacienții din grupul SEER ( Tabelul 2 ). 49
BOLILE INFECTIOASE ȘI CANCERUL SUBSECȚIONAL
Clinicienii au susținut frecvent că anamneza pacienților cu cancer a relevat mai puține infecții febrile în comparație cu alți pacienți. Aceasta a dus la numeroase investigații epidemiologice, 50 care prezintă în mod predominant o asociere inversă între diferite boli infecțioase acute sau febră și risc de cancer ( Tabelul 3 ).Riscul este redus în continuare cu o frecvență crescută a infecțiilor și dacă este implicată febra. Cumva, aceste evenimente afectează supravegherea imună a cancerului, care pare a fi invers negativ afectată de factorii de risc care susțin creșterea cancerului. 89
Adesea, un rezultat mai bun este de asemenea raportat la pacienții cu cancer care au avut infecții postoperatorii. Cu toate acestea, studiile corespunzătoare se referă de obicei la dimensiuni foarte mici ale eșantioanelor, limitându-le valabilitatea . Confounderi potențiali predominanți mai ales după complicațiile infecțioase postoperatorii sunt un alt motiv pentru aceste rezultate cu totul conflictuale. De exemplu, mai multe studii au raportat o supraviețuire mai lungă la pacienții cu empieză după intervenția chirurgicală a cancerului pulmonar. Aceste observații au determinat un RCT în care BCG a fost aplicat intrapleural după rezecția cancerului pulmonar, ceea ce a dus la o reducere substanțială a recurențelor în stadii incipiente, dar fără diferențe în stadiile avansate ale cancerului. 94 Două studii nu au evidențiat nici o diferență în supraviețuire după empiem, 95 , 96 și un studiu a arătat un efect ușor negativ. În cazul unui cancer de colon (stadiul I), un studiu a constatat o supraviețuire mai bună la pacienții cu infecții postoperatorii, un alt studiu nu a găsit nici o diferență, 99 și un al treilea studiu a constatat recurențe crescute (cu totuși, o prevalență totală ridicată a infecțiilor). În melanom, după infecția cu rană locală, s-au raportat scăderi recurențelor, dar nu a existat nici o diferență în supraviețuire. De asemenea, supraviețuirea a fost crescută la pacienții cu osteosarcom după infecția postoperatorie. În cazul pacienților cu cancer de sân și cap și gât, totuși, ratele de recurență au fost mai mari și supraviețuirea a fost redusă parțial după o creștere postoperatorie a temperaturii sau a unei infecții la nivelul plăgii. 103 – 105
Interesant este faptul că, spre deosebire de inflamația acută, inflamația cronică crește riscul de cancer și poate afecta fiecare aspect al dezvoltării tumorii. 106 Multe infecții cronice virale, bacteriene și parazitare sunt un factor de risc pentru apariția cancerului: Helicobacter pylori în limfoame de țesut limfoid asociat cu mucoasă, virusul Epstein-Barr în limfom sau cancer nazofaringian, virusul hepatitei B și C în cancerul hepatic, 8 în sarcomul Kaposi, papilomavirus uman în cancerul de col uterin sau anogenit, Schistosoma în cancerul vezicii urinare și altele. 50 Aproximativ 15% până la 20% din cazurile de cancer la nivel mondial sunt atribuite acestor agenți infecțioși. 107 Infecțiile cronice neinfecțioase, de asemenea, reprezintă un factor major de risc pentru cancer. Exemplele includ boala inflamatorie intestinală și cancerul de colon, bronșita și carcinomul pulmonar, esofagita de reflux și cancerul esofagian. 106 , 108 Inflamarea susținută pare a fi rezultatul incapacității individului de a elimina infecția și de a restabili homeostazia imună. 50 , 109 Celulele imunitare și inflamatorii, precum și citokinele pot avea funcții de promovare a tumorilor și tumorilor, în funcție de context. 106 , 110 , 111
INIȚIEREA IMUNOTERAPIEI CANCERULUI
În epoca lui Coley, comunitatea științifică și medicală nu avea cunoștințele prealabile pentru a înțelege tratamentul său. Mediul intelectual a fost incapabil de a face sens științific de remisiuni tumorale după aplicarea de toxine bacteriene. Nu se știa nimic despre sistemul imunitar. Noțiunea de imunitate celulară a fost total defavorizata. În ceea ce privește inflamația, aproape toată lumea a fost de acord că aceasta a fost o reacție dăunătoare a lipsei de beneficii pentru gazdă, un răspuns pur pasiv la organismul insultat. 112 Nu este surprinzător faptul că Coley – un chirurg respectat, dar nu un om de știință pregătit – a primit o opoziție dură. 1 zeci de ani după moartea lui Coley, combaterea cancerului cu răspunsul la gazdă a fost considerată imposibilă; pentru o lungă perioadă de timp, investigarea imunității tumorale a fost considerată un cartier științific de culoare roșie, „un cartier intelectual al fanteziei și a unei dorințe de gândire, un peisaj plin de vrăji de ipoteze abandonate și reputații călduroase”. distrugerea carierei. 1 Chiar și în anii 1980, conceptul de imunitate tumorală clinică a fost considerat dependent de artefacte de laborator. 113-115
Totuși, munca lui Coley a inspirat în mod substanțial cercetarea, iar observațiile sale au fost un impuls major pentru imunologia tumorală ulterioară. La scurt timp după moartea lui Coley, Shear a descoperit lipopolizaharide (LPS), o componentă din membrana Serratia care a indus necroza sarcomului la șoareci.116 Ulterior, factorii de necroză tumorală (TNF-α), vechi și Carswell, au fost izolați ca mediatori activi în necroza tumorală indusă de LPS sau BCG. 117 , 118 Aceste și alte descoperiri au restaurat reputația lui Coley. Acestea au fost considerate a furniza un răspuns satisfăcător la observațiile sale, 118 , 119 dar, în ciuda tuturor așteptărilor, curele obținute cu vaccinarea bacterii mixte MBV nu au putut fi replicate cu TNF-α izolat sau cu alte citokine.Cu toate acestea, aceste descoperiri au marcat începutul unei renașteri imunologice în cercetarea cancerului și au asigurat lui Coley un loc permanent în istorie. 120
Astăzi, este prezentă o înțelegere mult mai cuprinzătoare a sistemului imunitar uman și a imunologiei tumorale, așa cum este o extensie conceptuală dincolo de modelul simplu de sine însuși, 122 permițând o mai bună înțelegere a rezultatelor lui Coley. Evident, vaccinurile bacterii mixte- MBV-urile au stimulat o cascadă complexă, o „furtună perfectă” a citokinelor – dintre acestea interleukina (IL) -2, interferonul-α, 120 TNF-α, 118 , 119 și IL- 12119 sunt considerate critice receptorii de tip toll și alți agoniști ai receptorilor de recunoaștere a modelului, fiecare jucând un rol unic și vital în orchestrarea răspunsului imun. 120 Atât imunitatea înnăscută cât și cea adaptivă sunt determinante, iar vasculatura tumorală este implicată. 17 , 120 Critic în medierea efectelor vaccinului bacterian mixt MBV este probabil activarea celulelor dendritice de repaus – prin inducerea citokinelor și a factorilor inflamatori cu activitate co-stimulatoare. Aceasta conduce la o activare a celulelor T anergice, paralel cu o posibilă distrugere directă a celulelor canceroase, care determină o îmbunătățire a aportului de antigeni tumorali. 123
Un număr tot mai mare de literatură prezintă efectele complexe de modificare și orchestrare a febrei și a temperaturii ridicate asupra răspunsului gazdei, celulelor imune, citokinelor, apărării antimicrobiene, activității antitumorale și supravegherii imune. De exemplu, febra și hipertermia activează răspunsul la șocul de căldură, determinând proteinele de șoc termic; acestea pot apoi să activeze celulele dendritice și să le transforme în celule mature de prezentare a antigenului, care apoi potențează recunoașterea imună a antigenelor. În plus, hipertermia îmbunătățește supravegherea imună prin activarea celulelor NK și a celulelor T și creșterea traficului de celule dendritice în ganglionii limfatici. 127 Hipertermia induce, de asemenea, necroza celulelor tumorale și apoptoza directă. La pacienții cu sarcom, hipertermia crește eficacitatea antitumorală a chimioterapiei și a radioterapiei. 129 , 130
Este de remarcat faptul că în special erizipelurile sunt legate de remiterea tumorală spontană sau indusă. Cu toate acestea, aceste bacterii gram-pozitive nu sunt deloc eficiente. În vaccinul bacterii mixte MBV, Serratia gram-negativ depășește cu mult Streptococii cu un factor estimat de 7300: 1, iar în experimentele pe animale, efectele curative și toxice sunt legate de Serratia, în timp ce streptococii uciși cu căldură nu sunt nici terapeutici, nici toxici. În plus, cercetările ulterioare au centrat pe endotoxine care nu sunt prezente în streptococi gram-pozitivi. În timpul unui atac fulminant de erizipel, este posibilă o translocare a endotoxinelor din tractul gastrointestinal, care apoi inițiază o cascadă de citokine. O altă influență ar putea fi faptul că în timpul atacului cu erizipel, toxinele sunt eliberate în mod continuu, iar febra poate dura 1 până la 2 săptămâni, în timp ce toxinele bacteriene au fost aplicate sub formă de bolus. Pentru răspunsurile tumorale obținute cu Streptococi vii, un activator de plasminogen poate juca un rol, în special streptokinaza, care este produsă de streptococi virulenți. 131
Este remarcabil faptul că remisiile tumorale prin vaccinare bacterii mixte MBV necesită administrarea continuă și agresivă a vaccinurilor bacteriene, provocând o cascadă de citokine pe o perioadă extinsă de zile și săptămâni.Efectele terapeutice complete obținute cu aceste vaccinuri nu pot fi reproductibile atunci când se aplică doar una sau două citokine recombinante. 17 Deși remediile lui Coley au implicat aceiași mediatori imuni ca terapiile imune moderne, ele au folosit toți aceștia continuu pentru o perioadă lungă de timp și în partea relevantă a corpului. De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că, acum un secol, expunerea mare la tuberculoză a fost omniprezentă și poate să fi contribuit substanțial la creșterea eficacității toxinelor. 17
Se pune întrebarea dacă sarcoamele răspund mai bine și mai dramatic erysipelaselor și vaccinarii cu bacterii mixte MBV decât carcinoamele. Acestea sunt suprareprezentate în remisiile tumorale induse de erizipel. Majoritatea sarcoamelor au fost tratate cu vaccin bacterii mixte MBV, în special cu sarcomul de țesut moale. Poate că Coley, fiind șeful Departamentului Cancerului de Cancer din New York, a avut acces mai mare la pacienții cu sarcom și nu a fost deseori consultat de pacienți cu carcinom. Comentariile sale pe această temă sunt incoerente. Există, de fapt, o varietate de rapoarte de remisiuni complete de carcinoame, de asemenea, în special de la alți medici. 24 , 25 , 31 Totuși, a apărut ipoteza că originea embrionară mezodermică (mesenchimică) a țesutului sarcomului ar putea face aceste tumori mai imunogene. 17
CONCLUZIE
În total, răspunsurile la terapia cu febră, remisiile spontane în cursul bolilor infecțioase și observarea corelării inverse a infecțiilor febrile acute și incidența cancerului sunt remarcabile. Totuși, descifrarea optimizării răspunsului gazdei și a supravegherii imune este departe de a fi rezolvată. Este probabil necesar un concept sistemic pentru a înțelege citokinele orchestrate și furtunile celulare care duc la tratamente; în caz contrar, s-ar putea să fim întotdeauna uimiți de multitudinea de diferite tipuri de interacțiuni celulare și moleculare. 132 – 134
Ceea ce este remarcabil este că Coley a dezvoltat tratamentul anticanceros imunitar nu așa cum ne-am obișnuit – prin „cercetare și dezvoltare” de laboratoarele industriei biotehnologiei – dar în mod diferit: prin observația clinică atentă a sute de pacienți și cunoașterea aprofundată a literaturii medicale și științifice combinate cu reflecție critică.Coley a fost simbolul unui om de știință clinician, unul dintre acei medici de pionierat individual care au făcut descoperirile seminale, mai ales în epoca de aur între 1930 și 1965, care a schimbat în mod iremediabil medicina prin aducerea, de exemplu, a sulfonamide, penicilină, cefalosporine, neuroleptice, antidepresive , și steroizi. 135 , 136 De atunci, cercetarea clinică privind medicamentele s-a mutat în laboratoare și în industria farmaceutică și se confruntă în prezent cu o criză de insuficiență. 137 – 139Punctele forte ale acelor campioni clinici sunt astăzi amintiți și chemați din nou, la fel și virtuțile lor. La fel ca Coley, au fost competenți în munca lor clinică, ghidat de o gândire științifică practică, deschisă spre neașteptate și condusă de dorința de a vindeca pacienții. 135 , 136 , 140 , 141
REFERINȚE
- PMC3833486
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 