MV-NIS este un virus rujeolic elaborat, care este selectiv distructiv pentru celulele plasmatice de mielom și poate fi monitorizat prin imagistica neinvazivă cu iod radioactiv a expresiei genei NIS. Doi pacienți rumenari cu mielom refractar la recidivă și plasmocitomi multipli cu glucoză multiple au fost tratați prin perfuzie intravenoasă cu 10 11 TCID 50 (unități infecțioase de cultură tisulară de 50%) din oncovirusul MV-NIS. Ambii pacienți au răspuns la terapia cu reducerea proteinei M și rezoluția plasmacitomiei măduvei osoase. Mai mult, un pacient a prezentat o remisiune completă durabilă la toate metastazele. Progresul tumoral a fost clar documentat prin absorbția de iod radioactiv mediat de NIS în plasma plasmacitome infectate cu oncovirus.
Toxicitățile s-au rezolvat în prima săptămână după tratament.
Virusurile oncolitice oferă o nouă modalitate promițătoare pentru infecția vizată și distrugerea cancerului diseminat.
Virusurile oncolitice (OVs) promit agenți anticanceri experimentali care, datorită complexității și diversității lor, pot încorpora o varietate de noi mecanisme de țintire a tumorilor și de ucidere a celulelor canceroase1 .Virusurile oncolitice au arătat deja promisiunea clinică ca agenți imunoterapeutici, determinând distrugerea tumorilor mediate imunitar după administrarea intratumorală la pacienții cu melanom metastatic. 2 , 3 De asemenea, s-au raportat cazuri de tumori localizate care răspund la un virus administrat intravenos. 1 Cu toate acestea, „paradigma oncolitică”, prin care OncoVirusurile administrate sistemic vizează un cancer diseminat/metastazat și inițiază o infecție răspândită care mediază distrugerea cancerului, nu a fost încă documentată clinic. 1
Mielomul multiplu (MM) este o afecțiune malignă a celulelor plasmatice diferențiate terminale care infiltrează difuzează măduva osoasă, precum și formează plasmacitome (leziuni focale) scheletice și / sau moi. Mielomul multiplu răspunde, de regulă, la medicamentele de alchilatare, corticosteroid și imunomodulatori și la inhibitorii proteazomului, dar în cele din urmă devine refractar la aceste tratamente și este rareori vindecat. 4 Modalitățile noi de tratament pentru MielomMultiplu, cum ar fi viroterapia oncotitică, sunt, prin urmare, explorate în mod activ.
MV-NIS este un virus oncolitic recombinant rujeolic (MV) derivat dintr-o tulpină atenuată de vaccin de origine Edmonston (MV-Edm) care a fost adaptată să crească pe celulele cancerului uman (HeLa), apoi proiectată pentru a exprima simportul uman de iodură de sodiu tiroidian ), astfel încât răspândirea in vivo să poată fi monitorizată neinvaziv prin imagistica cu tomografie computerizată (SPECT) cu radio-iod. 5 Ruptica este un paramyxovirus limfotropic învelit, cu un genom ARN negativ, a cărui glicoproteină de suprafață nu numai că mediază intrarea virusului în celule țintă sensibile, ci conduce, de asemenea, fuziunea celulelor infectate cu celulele neinfectate adiacente. 6 Spre deosebire de rujeola produsă în mod natural, MV-Edm și, prin urmare, MV-NIS, țintește CD46 ca receptor de intrare celulară și de fuziune celulară. 5 – 7 CD46 este o proteină regulatoare complementară omniprezentă care, fortuit, este foarte exprimată pe celulele mielomului uman, făcându-le anormal sensibile la infecția cu MV-NIS, la formarea sincițiului și uciderea celulară.
Eficacitatea de terapie sistemică antimileomului MV-NIS sa dovedit a fi dependentă de doză atunci când virusul a fost administrat intravenos în modele de xenogrefă de mielom. Activitatea antitumorală a fost pierdută la șoareci care au fost imunizați pasiv cu antiser antimeasuri. 9 ,
toxicitatea MV-NIS nu a fost întâlnită în studiile preclinice de determinare a dozei la șoarecii transgenici CD46 și la primatele ne-umane, chiar și la doza maximă fezabilă intravenoasă. Un studiu clinic de fază 1 a fost inițiat, prin urmare, pentru a determina doza maximă tolerată de MV-NIS administrat intravenos la pacienții cu MielomMultiplu avansat, refractar. 11 Procesul, care este acum aproape finalizat și va fi raportat în detaliu în altă parte, are un design standard de 3 cohorte cu un prim nivel de doză de 106 TCID 50 (doză infecțioasă de cultură de țesut 50%) de oncovirus MV-NIS, prin creșteri de doze de 10 ori până la o doză maximă fezabilă de 10 11 TCID 50 .Pacienții eligibili au avut mielom recidivant refractar la terapiile aprobate.
În acest raport curent, furnizăm date preliminare privind 2 pacienți mielom multiplu din studiu faza 1 . Acești pacienți au fost selectați pentru raportare imediată deoarece (1) au fost primii 2 pacienți mielom multiplu studiați la cel mai înalt nivel de doză fezabil, care au fost, de asemenea, seronegativi pentru expunerea anterioară la rujeola și (2) ambii nu au răspuns la multiple runde de terapie alopata/convențională pentru MielomMultiplu și au fost, prin urmare, expusi riscului de deces iminent. Astfel, acești 2 pacienți au oferit o oportunitate unică de a determina efectele adverse sistemice ale viroterapiei oncolitice în absența unui răspuns imun antiviral preexistent, precum și efectul rezultat asupra sarcinii tumorale. În mod colectiv, acești pacienți au furnizat până în prezent informații nedeclarate în ceea ce privește profilul fezabilității și riscului de a beneficia de această nouă abordare a terapiei cancerului.
PACIENȚII ȘI METODELE
Pacienți selectați în studiu
Pacientul 1
Pacientul 1 a fost o femeie de 49 de ani, cu MielomMultiplu cu catenă ușoară pre-tratată, care a prezentat recădere în timp ce nu primea nici o terapie după 9 luni de la cel de-al doilea transplant de celule stem autologe (ASCT). Mielomul mielom a fost diagnosticat cu 9 ani mai devreme și tratat cu talidomidă și dexametazonă urmat de ASCT 12 consolidat; lenalidomida și dexametazona 13 ; ciclofosfamidă, bortezomib și dexametazonă 14 ; și un al doilea ASCT. Imediat înainte de primirea oncovirusului MV-NIS, ea avea o plasmacitomă cu un diametru de 3 cm înălțime rapidă, emanând de pe osul frontal stâng. Nivelul de lanț liber în serul λ a crescut substanțial de la 2,5 la 8,0 mg / dl (pentru a se converti în mg / l, se înmulțește cu 10) de la vizita clinicii anterioare, cu 2 luni mai devreme. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) -CT a evidențiat progresia osoasă multifocală a MielomMultiplu în comparație cu scanarea anterioară obținută imediat înainte de cea de-a doua ASCT, cu mărirea leziunii de glucoză avidă în osul frontal stâng și a leziunilor noi de glucoză avidă în stânga- sternul manubrium, osul frontal drept, clavicula dreaptă mediană și corpul vertebral T11. Biopsia măduvei osoase, care a produs rezultate complet negative în ziua 100 după ASCT, a arătat o infiltrație de 3% cu celule plasmatice clonale limitate de lanț.
Pacientul 2
Pacientul 2 a fost o femeie în vârstă de 65 de ani cu IgA κ MielomMultiplu recurent refractar la toate medicamentele antimileomice aprobate care au prezentat progresia bolii în timpul tratamentului cu carfilzomib, pomalidomidă și dexametazonă. MielomulMultiplu a fost diagnosticat cu 7 ani mai devreme și a fost tratat cu radioterapie locală; doze mari de dexametazonă; lenalidomida și dexametazona; bortezomib cu un singur agent; ciclofosfamida, bortezomibul și dexametazona; ASCT; lenalidomida, bendamustina și dexametazona; bortezomib, ciclofosfamidă, lenalidomidă și dexametazonă; carfilzomib plus dexametazonă; bortezomib, dexametazonă, talidomidă, cisplatină, doxorubicină, ciclofosfamidă și etopozid; și câteva terapii experimentale. (intr-un cuvant vai de capul ei saraca…)
Înainte de viroterapia cu oncovirusul MV-NIS, ea avea nenumărate plasmacitome țesuturi moi palpabile (ferme, non- moi), în special în mușchii extremităților inferioare, cu diametrul de la 2 la 7 cm. Nivelul ei de hemoglobină a fost de 8,9 g / dl (pentru a se converti în g / l, se înmulțește cu 10), iar valoarea ei a lanțului ușor de seră k a crescut de la 6,5 mg / dl la 31,1 mg / dl față de luna precedentă. PET-CT a arătat numerosi noduli și leziuni de masă cu fluorodeoxiglucoză (FDG), cel mai vizibil sub nivelul diafragmei și mai ales în țesuturile moi ale picioarelor. Mai multe dintre aceste leziuni au crescut în mărime și activitatea FDG de la scanarea precedentă cu 6 săptămâni mai devreme. Cea mai mare leziune, localizată în musculatura stânga, a fost măsurată la 74 × 46 mm, cu o valoare maximă de absorbție standard de 8,0. Biopsia măduvei osoase a arătat o infiltrație de 1% cu celule plasmatice clonate cu catenă ușoară.
Doza de oncovirus și localizarea perfuziei
La ambii pacienți, onco-virusul, la o doză de 1011 TCID50, a fost perfuzat într-o venă superioară a brațului în 100 ml de soluție salină normală timp de 60 de minute.
Evaluarea răspunsului la viroterapia oncolitică
Următoarele metode au fost utilizate pentru a evalua efectele imediate și întârziate ale viroterapiei, precum și profilul său farmacocinetic și capacitatea sa de a viza situsurile de creștere a tumorii.
Măsurarea temperaturii, a ratei cardiace și a tensiunii arteriale
Măsurarea variabilelor fiziologice în timpul și imediat după infuzia de virus a fost efectuată cu pacientul în poziția de ședere. Ritmul cardiac a fost determinat din pulsul radial și tensiunea arterială a fost determinată de un mecanic sphygmomanometru Philips IntelliVue MP50 ciclat mecanic. Temperatura sublinguală a fost măsurată utilizând un dispozitiv Welch Allyn SureTemp Plus 690.
Studii farmacocinetice
Probele de sânge pentru studiile farmacocinetice timpurii au fost obținute la momentul inițial, la 1, 30, 60, 120 și 240 de minute după terminarea perfuziei MV-NIS și din nou în zilele 3, 8, 15 și 42. ARN a fost extras și analizat prin reacția în lanț a polimerazei de transcriere inversă cantitativă pentru a determina numărul de genomuri virale care circulă (punctele de timp timpurii) sau transcriptele ARN messenger ARN (mai târziu punctele de timp) din sânge la fiecare punct de timp. 7
Antetronice Titre de anticorpi
Titrurile de anticorpi neutralizante de neutralizare au fost determinate folosind un test standard de neutralizare a plăcii în care s-au amestecat diluții seriale ale serului cu 250 de unități infecțioase ale unui virus indicator (MV-GFP). 9
Studii SPECT-CT imagistice
Absorbția radioiodului a fost vizualizată pe SPECT-CT obținută la 6 ore după administrarea orală de 5 mCi de iod 123. Scanarile au fost obținute la momentul inițial și în zilele 8, 15 și 28 după administrarea oncovirusului folosind un scaner Philips BrightView SPECT-CT. Pentru a suprima expresia tiroidiană a NIS, liothyronina sodică (25 pg, de 3 ori pe zi) a fost administrată pe cale orală timp de 4 zile înainte de prima scanare (de bază) și a fost continuată până la terminarea zilei 28 de scanare.
Cimetru de flux de celule cu plasmă cu opt culori
Celulele mononucleare izolate din măduva osoasă aspirată prin gradient Ficoll au fost colorate cu anticorpi pentru CD38 (APC), CD138 (PerCP-Cy5.5), CD19 (PE-Cy7) și CD45 (APC-Cy7). Ei au fost apoi fixați permeabilizați și tratați cu RNAse, urmată de colorarea cu anticorpi la lanțurile ușoare de imunoglobulină κ (FITC) și λ (PE) și la o soluție de 4 ‘, 6’-diamidino-2-fenilindol de 15 μM. Un total de 500.000 de evenimente au fost colectate pe instrumentele BD FACSCanto II (BD Biosciences) și analizate utilizând software-ul BD FACSDiva (BD Biosciences) pentru imunofenotipul de suprafață, restricția lanțului ușor de imunoglobulină citoplasmatică și conținutul ADN și faza S prin analiza 4 ‘, 6’ -diamidino-2-fenilindol.
REZULTATE
Răspuns sistemic la infuzii de onco-virusuri
Pacientul 1
MV-NIS a fost infuzată într-o venă superficială pe antebrațul stâng. Timpul de perfuzare de 60 de minute a inclus o scurtă întrerupere pentru cefaleea severă care a răspuns la difenilhidramină și acetaminofen. Două ore mai târziu, pacientul a devenit febră (temperatură, 40,5 ° C), tahicardic (ritm cardiac maxim, 175 bătăi / min) și hipotensivă (tensiunea arterială minimă, 73/33 mm Hg), cu greață și vărsături severe care au răspuns la acetaminofen , meperidină, metoclopramidă, lorazepam și o pătură de răcire. Febră a apărut în următoarele zile și sa detectat o tromboză venoasă superficială care se extindea de la încheietura mâinii la humerusul superior. Tromboza a fost gestionată în mod conservator și rezolvată în săptămânile următoare. În nici un moment după administrarea MV-NIS și nici în ultimele 9 luni, nu a primit corticosteroizi sau niciun medicament cu activitate antimieliemică cunoscută.
Pacientul 2
MV-NIS a fost infuzată într-o vena superficială a antebrațului. La două ore după perfuzare, pacientul a dezvoltat febră (temperatura maximă, 40,0 ° C), tahicardie (frecvența cardiacă maximă, 119 batai / min) și hipotensiune (tensiunea arterială minimă, 85/44 mm Hg). Febra a răspuns la acetaminofen.Hipotensiunea a fost atribuită deshidratării și a fost tratată efectiv cu hidratare intravenoasă. Cefaleea fără deficit neurologic a răspuns la morfina intravenoasă. Recidivele de febră în prima săptămână după perfuzia virusului s-au rezolvat spontan în câteva ore.
Răspuns antiviral al anticorpilor
Niciunul dintre pacienți nu a prezentat anticorpi neutralizanți detectabili înainte de tratament, dar ambii au avut titruri serice ridicate la 6 săptămâni după administrarea virusului ( Tabelul 1 ).
Efectul asupra sarcinii tumorale
Datele privind răspunsurile sunt rezumate în figura 1 . Nivelul lanțului ușor liber al serului a scăzut considerabil la ambii pacienți ( Figura 1, A ). La pacientul 1, nivelul lanțului ușor l liber a scăzut rapid în intervalul de referință; a rămas normal la 7 luni după tratament, dar a fost minim crescut (2,9 mg / dl) la 9 luni după terapie. La pacientul 2, nivelul lanțului ușor liber k a scăzut rapid la 25% din valoarea sa inițială, dar acest declin nu a fost menținut la punctul de timp de 6 săptămâni. Aspirațiile măduvei osoase și biopsiile au fost obținute la 6 săptămâni după tratament și au fost comparate cu probele de bază ( Figura 1, B ). La ambii pacienți, plasmacitoza măduvei osoase s-a rezolvat complet, fără a lăsa nici o dovadă morfologică sau imunofenotipică a unei tulburări de proliferare a celulelor plasmatice în probele de măduvă osoasă post-terapie. Treizeci și șase de ore după perfuzia MV-NIS, pacientul 1 a observat că plasmacitomul de pe fruntea stângă sa înmoaie și a început să se micsoreze și, la 6 săptămâni, nu mai era palpabil. Pacientul 2 a avut, de asemenea, impresia timpurie că plasmacitomele ei s-au micșorat, devenind tendențioase și dureroase la o săptămână după terapie, dar dupa 6 săptămâni, nu a existat o schimbare obiectivă a dimensiunii lor.
La șase săptămâni după terapie, scanările FDG PET-CT au fost comparate cu scanările preterapeutice de bază ( Figura 1, C ).
Scanarea la pacientul 1 a arătat o îmbunătățire substanțială în toate cele 5 leziuni observate anterior. Rezoluția/rezolvarea aproape totală a masei țesuturilor moi FDG care ocupă leziunea litice în osul frontal stâng. Mai mult, a existat o reducere considerabilă a valorii maxime de absorbție standard în leziunile litice în osul frontal drept, claviculă dreaptă mediană și stern și rezoluția focusului în vertebra T11. O scanare repetată la 6 luni după terapie a evidențiat o absorbție minimă FDG în leziunea frontală dreaptă și nici o absorbție discernabilă în leziunile rămase. La 9 luni după terapie, a fost crescută absorbția FDG în leziunea frontală dreaptă. Radioterapia locală a fost administrată deoarece restul leziunilor scheletice au fost negative FDG și în biopsia măduvei osoase repetate, rezultatele au rămas morfologic și imunofenotipic negative prin citometrie de flux.
Scanarea post-terapie de 6 săptămâni la pacientul 2 a evidențiat o mărire a dimensiunilor și absorbția FDG în majoritatea leziunilor țesuturilor moi, deși câteva leziuni au avut grade diferite de îmbunătățire, inclusiv rezoluția unui focar de absorbție adiacent aortei descendente și altul în aspect lateral al pieptului drept.
SPECT-CT Studii de imagistică pentru monitorizarea răspândirii virușilor
Celulele infectate cu oncovirusul MV-NIS exprimă simportorul tiroidian de iodură de sodiu (NIS) și, prin urmare, concentrează iodura radioactivă. Spectrul radioiodic SPECT-CT de la pacienții 1 și 2 a furnizat dovezi clare privind infecția MV-NIS orientată spre tumori ( figura 2 ). Absorbția de radioiodină în plasmacitomul frontal stâng al pacientului 1 a fost crescută deasupra fundalului în ziua 8 de scanare și a crescut în continuare în ziua 15 de scanare ( figura 2, A ), indicând propagarea infecției cu oncovirusul MV-NIS. Cu toate acestea, nu a existat nici o dovadă de răspândire a virusului de la plasmacitome la țesuturile adiacente normale. La pacientul 2, ziua 8 a scos la iveală o absorbție izbitoare a iodului radioactiv în mai multe plasmocitome care nu au fost prezente la momentul inițial. Absorbția s-a diminuat considerabil până în ziua 15 și nu mai putea fi detectată în ziua 28 post-terapie ( Figura 2, B ). În comparație cu SPECT-CT cu iod radioactiv în ziua 8 și cu scanarea inițială FDG PET-CT, au existat variații de absorbție a iodului radioactiv de către tumori de dimensiuni similare ( Figura 2, C ), indicând eterogenitatea propagării virale în diferite plasmocitomi la același pacient.
DISCUŢIE
Raportăm infecția specifică tumorilor și răspunsurile clinice ale primilor 2 pacienți cu rujeolă-seronegativă cu mielom refractar la tratament care urmează să fie tratați intravenos cu virusul onvolitic rujeolic MV-NIS la nivelul dozei maxime fezabile. Infecția vizată a plasmocitomului infectat cu virus a fost clar documentată (utilizând imagistica SPECT-CT la ambii pacienți) prin apariția și ulterior dispariția semnalelor de absorbție a iodului radioactiv mediate de NIS care au lipsit la momentul inițial. După viroterapie, expresia NIS a fost eterogenă în rândul plasmocitomului pacientului 2. Rezolvarea plasmacitomiei măduvei osoase și regresia plasmacitomazelor identificabile în pacientul 1 a condus la remisia completă a bolii care a durat 9 luni. Acest răspuns a apărut numai după o singură administrare intravenoasă a virusului. Plasmacitomul măduvei osoase sa rezolvat la pacientul 2 și a rămas nedetectabil la 6 săptămâni după terapie, dar plasmacitomii ei au progresat până la acea dată, iar nivelul lanțului său liber a fost în creștere.
În ciuda istoriei îndelungate a domeniului viroterapiei oncolitice, remisia completă a malignității diseminate, mediată de un oncovirus administrat sistemic, nu a fost anterior documentată la un subiect uman și nici nu a vizat ținta specifică a infecției cu OncoVirus la siturile/locurile cu creștere tumorală. Deși au existat numeroase remisii complete bine documentate imune-mediate (cel mai adesea cu MielomMultiplu metastatic) după administrarea intratumorală de OncoVirus, 3 acest lucru nu a fost cazul pentru viroterapia intravenoasă. 1 Un alt OncoVirus (vaccinia virus JX-594) a fost recent recuperat din tumori biopsiate după administrarea intravenoasă într-un studiu clinic de fază 1, 15 dar numai un răspuns clinic parțial la un singur sit/loc al tumorii a fost observat la cel mai înalt nivel al dozei (aproximativ 109 TCID 50 ) în acest studiu și biodistribuția virusului nu a fost evaluată deoarece, spre deosebire de MV-NIS, virusul nu a fost conceput pentru imagistica neinvazivă. Raportul actual este, prin urmare, primul care a stabilit fezabilitatea paradigmei sistemice de viroterapie oncolitică.
Spre deosebire de terapiile alopate /convenționale cu medicamente, VirusurileSistemice sunt proiectate să se auto-amplifice la locurile de creștere a tumorii, ceea ce complică foarte mult studiul farmacologiei lor. În cazul oncovirusului MV-NIS, această preocupare a fost abordată prin ingineria virusului pentru a conduce la nivel înalt de exprimare a genelor reporter NIS în celulele țintă infectate, astfel încât biodistribuția și farmacocinetica sa poata fi monitorizate neinvaziv prin imagistică cu iod radioactiv. Studiile preclinice au arătat, de asemenea, că potența antimileom a oncovirusului MV-NIS poate fi stimulată sinergic prin administrarea adecvată a iodului 131, care se localizează la situsurile intratumorale de propagare a virusului depunând o doză de radiație beta distructivă a țesutului. 5 Pe baza rezultatelor clinice și a datelor imagistice, în special din partea pacientului 2, există o rațiune puternică pentru combinarea oncovirusului MV-NIS cu iodul 131 (radiovirolerapie) într-un studiu clinic viitor.
Un factor cheie care a contribuit la succesul obținut la acești 2 pacienți a fost titrul lor scăzut de pretratament seric de anticorpi împotriva rujeolei. 9 , 10 , 16 – 18 Un alt factor de relevanță probabilă a fost o doză mare de virus administrat. Relațiile doză-răspuns pentru eficacitatea antitumorală și livrarea virusului au fost bine documentate în studiile anterioare de viroterapie, 7 , 15 , 19 , 20 și un efect de doză-prag poate fi anticipat din punct de vedere matematic. De asemenea, transcriptele virusului rujeolic au fost încă detectabile în celulele circulante ale pacientului 1 la 6 săptămâni după infuzia de virus, timp în care a existat o creștere substanțială a titrului anticorpilor, sugerând posibilitatea continuării activității oncotitice chiar și la acea dată târzie timp.
CONCLUZIE
Pe baza acestei demonstrații a replicării oncovirusului MV-NIS selectiv in tumori și, într-un caz, a regresiei tumorale durabile la pacienții puternic pre-tratați, care au mielom cu boală voluminoasă, OncoVirusurile oferă o modalitate promițătoare nouă pentru infecția vizată și distrugerea diseminată a celulelor cancer. oncovirusul MV-NIS suplimentar este în curs de fabricare pentru a sprijini o fază planificată de extindere a studiului clinic la pacienții cu rubeolă seronegativă.
MULȚUMIRI
Îi mulțumim lui Kaaren K. Reichard, MD, pentru analiza citometrică a masei osoase.
Suport pentru subvenții: această lucrare a fost susținută de fonduri de la Institutele Naționale de Sănătate / Institutul Național al Cancerului (subvenții R01CA125614 și R01CA168719), Al și Mary Agnes McQuinn, Fundația Harold W. Siebens și Fundația Familiei Richard M. Schulze. Institutul Național de Cancer RAID (Programul Rapid de Acces la Intervenție) a sprijinit studiile de fabricare a MV-NIS și studii de toxicologie / farmacologie.
Abrevieri și acronime
| ASCT | transplantul de celule stem autologe |
| electroeroziune | Edmonston |
| FDG | fluorodeoxyglucose |
| GFP | verde proteine fluorescente |
| M-proteină | proteine monoclonale |
| MM | mielom multiplu |
| MV | virusul rujeolic |
| MV-NIS | virusul rujeolic care codifică simportorul de iodură de sodiu umană |
| NIS | iodură de sodiu |
| OV | virusul oncolitic |
| ANIMAL DE COMPANIE | Tomografie cu emisie de pozitroni |
| PRN | neutralizarea reducerii placii |
| SPECT | tomografie computerizată cu emisie unică fotonică |
| TCID50 | 50% din doza infecțioasă de cultură tisulară |
Note de subsol
Potențialele interese concurente: Doctorii Russell, Federspiel și Clinica Peng și Mayo au un interes financiar în tehnologia utilizată în această cercetare.
REFERINȚE
- PMC4225126
Publicat online 2014 Mai 14. doi: 10.1016 / j.mayocp.2014.04.003
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 