Tratamentul cancer cu virusul oncolitic Rigvir ECHO-7 – trei cazuri clinice

Tratamentul imunitar anticancer pe termen lung cu Rigvir  ECHO-7 al unui pacient cu melanom IV în stadiul IV M1c, un pacient cu stadiu IIIA de cancer pulmonar cu celule mici și un pacient cu stadiul IV al sarcomului histiocitar

Viroterapia oncolitică este o adăugare recentă a tratamentului pentru cancer. Aici, descriem rezultatele pozitive ale tratamentului la trei pacienți care utilizează viroterapia Riga denumita  RigVir.

Unul dintre pacienți este diagnosticat cu melanom în stadiul IV M1c, unul cu stadiul IIIA al cancerului pulmonar cu celule mici și unul cu stadiul IV al sarcomului histiocitar.

Diagnosticul tuturor pacienților este confirmat prin histologie sau citologie.

Toți pacienții au început tratamentul imunitar -viroterapie anticancer cu Rigvir în câteva luni după ce au fost diagnosticați și continuă în prezent tratamentul cu Rigvir.

Gradul de regresie a bolii a fost determinat prin tomografie computerizată CT

Evaluarea siguranței evenimentelor adverse clasificate conform NCI CTCAE nu a indicat nicio valoare peste gradul 1 în timpul tratamentului imunitar -viroterapie anticancer cu Rigvir®.

Utilizând tratamente standard actuale, supraviețuirea pacienților cu diagnosticul prezent este scăzută.

 În contrast, pacienții descriși aici au fost diagnosticați cu 3,5, 7,0 și 6,6 ani în urmă, iar starea lor s-a îmbunătățit și a fost stabilă pentru mai mult de 1,5, 6,5 și, respectiv, 4 ani. 

Aceste observații sugerează că viroterapia care utilizează Rigvir poate fi utilizată cu succes în tratamentul pe termen lung a pacienților cu stadiul IV melanom M1c, stadiul IIIA al cancerului pulmonar cu celule mici și stadiul IV al sarcomului histiocitar și, prin urmare, ar putea fi inclus în studii clinice prospective.

 

Viroterapia oncolitică este o imunoterapie activă în tratamentul cancerului [ 1, 2 ].

Rigvir este primul virus care a fost aprobat ca tratament oncolitic al cancerului. Acesta a fost înregistrat pentru tratamentul melanomului din Letonia începând cu anul 2004 și este inclus în orientările naționale privind tratamentul melanomului în Letonia, unde aproximativ 75% dintre pacienții cu melanom sunt tratați cu Rigvir [ 3-5 ].

Viroterapia oncolitică a fost recent adăugată ca un instrument de tratament pentru cancer în SUA [ 6, 7 ].S-a demonstrat că Rigvir reduce într-un studiu retrospectiv mortalitatea pina la 4,39 – 6,57 în stadiile de melanom IB-IIC [ 3, 4 ].

Efectele secundare și întreruperea tratamentului sunt rare. Rigvir a fost, de asemenea, utilizat în alte tipuri de cancer, de exemplu, la pacienții cu cancer gastric și rectal, unde s-a îmbunătățit supraviețuirea de 5 ani [ 3, 8-10 ].

Neoplasmele maligne, cum ar fi melanomul, cancerul pulmonar cu celule mici și sarcomul histiocitar, sunt caracterizate prin progresie agresivă [ 11-15 ]. Incidenta melanomului a crescut in ultimele decenii si este o preocupare majora pentru sanatate. În ciuda cercetărilor și progreselor înregistrate în terapia cu melanom, ratele de mortalitate rămân în continuare ridicate, iar melanomul este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer din lumea occidentală.

Cancerul pulmonar cu celule mici este considerat cel mai agresiv subtip de cancer pulmonar de origine neuroendocrină. Răspunsul cancerului pulmonar cu celule mici la chimioterapie și radioterapie este ridicat; totuși, recurența este comună și supraviețuirea pe termen lung nu depășește 5% [ 16-18 ].

Sarcomul histiocitar este o boală hematopoietică rară, caracterizată prin proliferarea malignă a celulelor care seamănă cu hepatocitele mature în funcție de proprietățile lor fenotipice, morfologice și imunologice [ 19, 20 ]. Deoarece doar un număr limitat de cazuri de sarcom hetiocitar au fost descrise (mai puțin de 100) și adesea au un răspuns slab la terapie, boala nu are un tratament standard acceptat [ 11, 14, 21 ].

Scopul acestui studiu a fost de a descrie viroterapia anticanceroasa pe termen lung cu Rigvir a unui pacient cu melanom în stadiul IV M1c, un pacient cu cancer pulmonar celule mici în stadiul  IIIA și un pacient cu stadiul IV al sarcomului histiocitar.

Materiale si metode

Pacienții au fost diagnosticați la spitalul respectiv și apoi au apelat la Centrul Internațional de Viroterapie.Studiul a fost aprobat de comitetul local de etică. A fost obținut consimțământul scris de la pacienți pentru publicarea anonimă a materialelor care le privesc.

Rigvir a fost obținut de la deținătorul autorizației de punere pe piață SIA Latima, Kūdras iela 7-8, LV-2114 Olaine, Letonia.

Caracteristicile oncovirusului Riga -Rigvir

Rigvir este o soluție înghețată de 2 ml dintr-o tulpină de virus ECHO-7 adaptată și selectată; Familia Picornaviridae , genul Enterovirus , omogenul orofan uman citopatic (ECHO) tip 7, grupul IV, virusul ARN monocatenar cu sens pozitiv produs sub GMP. Titrul este ≥106 TCID50 / ml în clorură de sodiu pentru injecție și se administrează intramuscular la nivel regional. În timp ce tratamentul cu Rigvir poate fi individualizat, medicii care au fost certificați să utilizeze Rigvir de către Centrul Internațional de Viroterapie și Asociația de Viroterapie din Letonia sunt instruiți cu privire la utilizarea Rigvir pe care o pot consulta pentru a lua decizii practice și informate cu privire la detaliile specifice ale tratamentului imunitar anticancer[ 22 ].

Siguranța oncovirusului Riga -Rigvir

În studiile clinice anterioare, au fost raportate câteva efecte secundare, de exemplu, temperatura subfebrilă (37,5 ° C pentru câteva zile), durerea în zona tumorii, somnolența și diareea. În acest studiu, s-au înregistrat parametrii de chimie clinică serică și s-au clasificat conform NCI CTCAE [ 23 ].

Rezultate

Cazul 1: Melanomul IV M1c

O femeie născută în 1972, diagnosticată cu melanom malign în regiunea lombară paraspinală, a indepartat chirurgical tumora în decembrie 2012; ganglionii limfatici au rămas neatinsi. Examenul histologic al materialului chirurgical a confirmat diagnosticul stadiului IV M1c melanom cutis dorsi, Clark V, Breslow 8-9 mm, pT4bNxM1c, antigen pozitiv S-100, antigen pozitiv negru melanom 45 (HMB45), indice Ki-67 10- 15%, infiltrate limfoide intratumorale cu colorare puternică a membranelor CD3 și CD8, cu metastază la nivelul ficatului și al ganglionilor limfatici inghinali (figura 1 ).

Figura 1.

Maligne epiteliale și celulele melanom nevăzute. Hematoxilină și eozină, mărire (A) × 200 și (B) × 400. Săgeata indică celulele melanomului. Scara de bare este de 100 μm (A și B). (C) celule S-100 antigen-pozitive. (D) Celule negative pozitive pentru antigen melanom uman 45 (HMB45). (E) celule Ki-67 antigen pozitive. (F) Infiltratul limfoid intratumoral cu colorare puternică a membranei CD3. (G) Infiltrate limfoide intratumorale cu colorare puternică a membranei CD8. Scala este de 50 μm (C-G).

În ianuarie 2013, pacientul a primit un curs de chimioterapie paliativă de Lomustine (200 mg pe os) și ondansetron. Din săptămâna 5, pacientul a avut febră timp de 2 săptămâni, când terapia antipiretică a fost ineficientă, însoțită de slăbiciune, grețuri, vertij, lipsă de apetit, dereglarea coordonării, halucinații și umflarea ganglionilor inghinali. Chimioterapia a fost întreruptă.

viroTerapia imunitara anticancer cu Rigvir a fost începută în februarie 2013 cu administrarea zilnică timp de 3 zile. După 4 săptămâni, au fost făcute alte trei administrații zilnice. Ulterior, administrarea a fost regulată în fiecare săptămână. După 24 de luni, intervalul de administrare a fost redus la o dată la 2 săptămâni. Tratamentul anticancer cu oncovirusul Rigvir este continuat. Pacientul nu a primit niciun alt tratament cancer concomitent. Numărul și mărimea leziunilor hepatice nu prezintă nici o schimbare vizibilă (figura 2 ). Mai mult, compararea dimensiunii unui ganglion limfatic inghinal arată o reducere a mărimii ca. dublu, urmată de stabilizare (figura 3 ).

Figura 2.

Ficat CT al pacientului cu melanom. Contrast-îmbunătățită CT fază târzie (contrast) nu arată nici o schimbare vizibilă în mai multe metastaze în parenchimul hepatic (înconjurător). (A) 22 august 2013, (B) 1 decembrie 2014, (C) 25 mai 2015, (D) 14 aprilie 2016.

Figura 3.

CT al nodului limfatic inginal al pacientului cu melanom. Concentrația abdominală intensificată a contrastului CT arată că un ganglion limfatic inghinal (înconjurător) mărit pe partea dreaptă este redus la jumătate între 22 august 2013 și 1 decembrie 2014 și care ulterior sa stabilizat în dimensiune. (A) 22 august 2013, (B) 1 decembrie 2014, (C) 25 mai 2015, (D) 14 aprilie 2016.

Când sunt testate începând cu aproximativ 6 luni după intervenția chirurgicală, nivelurile de lactat dehidrogenază (LDH) circulante se află în intervalul normal de referință al laboratorului, iar nivelurile antigenului S-100 sunt sub pragul de referință.

Limfocitele au fost măsurate în probele de sânge prelevate în aprilie 2016. CD3 + (numărul absolut), limfocitele T activate CD3 + HLA-DR + (număr absolut și relativ), CD8 + (număr absolut) și HLA-DR + sub gama de referință. CD38 + (nivelele relative) și raportul CD4 + CD4 + supresoare CD4 + T au fost peste intervalul de referință. Valorile parametrilor chimiei clinice ale serului de gradul 1 în conformitate cu NCI CTCAE [ 23 ] nu au fost observate.

Astfel, starea pacientului s-a îmbunătățit și a fost stabilă din decembrie 2014.

Cazul 2: Stadiul IIIA al cancerului pulmonar cu celule mici

Un bărbat născut în 1934, pe termen lung și încă fumător, fără comorbiditate, a suferit dificultăți de respirație, dispnee și tuse și a fost diagnosticat cu cancer pulmonar cu celule mici (pT2N2M0) cu lobul drept superior în luna mai 2009. Metastazele au fost găsite în ganglioni limfatici mediastinali toracici. Fibroza bronsică a prezentat ganglioni limfatici la nivelul pulmonului drept. Examinarea citologică a probelor de biopsie a ganglionilor limfatici a arătat un cancer pulmonar cu celule mici slab diferențiate (Figura 4 );pacientul a fost diagnosticat cu cancer pulmonar cu celule mici de către doi citologi.

Figura 4.

Citologia probelor de biopsie a pacienților cu cancer pulmonar cu celule mici. Ganglionii limfatici celulele cancerului de celule mici (purpuriu) și eritrocite (albastru-verde). Microscopie de lumină.Pata Giemsa. Scara de bare este de 100 μm.

Pacientul a fost tratat cu Rigvir începând cu luna iunie 2009, iar tratamentul este continuat (Figura 5 ). În prima lună, Larifan a fost, de asemenea, prescris săptămânal; pacientul nu a primit niciun alt tratament concomitent.

Figura 5.

Diferența toracică a diametrului nodului limfatic și datele terapiei pacientului cu cancer pulmonar cu celule mici. Diametrul ganglionului limfatic mărit, care s-a diminuat în timp și s-a stabilizat în timpul tratamentului cu Rigvir ( imagine ) este arătat.

Subpopulațiile de limfocite au fost măsurate în probele de sânge prelevate în iunie 2009 și iunie 2016. În comparație, nivelurile celulelor  natural ucigase NK (CD16 + și CD56 +), CD4 + și raportul CD4 + supresoare CD4 + T sunt normalizate. Nivelurile CD3 +, CD8 +, CD19 + și CD45 + au fost toate în intervalul de referință.

Comparația scanărilor CT arată că diametrul ganglionilor limfatici pulmonari măritați a scăzut în dimensiune și a fost apoi normalizat (Figura 6 ).

Figura 6.

CT ul  pacientului cu cancer pulmonar cu celule mici. În contrast, faza târzie CT (contrast) arată un ganglion limfatic mărit (înconjurat) pe partea dreaptă, care a scăzut în timp și sa stabilizat. (A) 9 aprilie 2009, (B) 8 octombrie 2009, (C) 20 aprilie 2010, (D) 29 iulie 2013, (E) 25 august 2014, (F) 23 aprilie 2015.

Valorile parametrilor chimiei clinice ale serului de gradul 1 în conformitate cu NCI CTCAE [ 23 ] nu au fost observate.

Astfel, starea pacientului s-a îmbunătățit și a fost stabilă din octombrie 2009.

Cazul 3: Sarcomul histiocitar IV

Un bărbat născut în 1970 a avut dureri în partea dreaptă a abdomenului, febră și a pierdut aproximativ 10 kg de greutate corporală într-o perioadă scurtă de timp. Histologia probelor de biopsie din ganglionii limfatici din partea stângă a gâtului în octombrie 2009 prezintă sarcomul histiocitar caracteristic (figura 7 ).Probele de biopsie au fost pozitive pentru markerii specifici CD68, CD163 și lizozim [ 14, 24 ], precum și pentru CD8, CD43, S-100 și antigenul comun al leucocitelor (LCA). Indicele Ki-67 a fost de 80%; celulele au fost negative pentru citokeratina AE1 / AE3 (Ck AE1 / AE3), antigenul membranei epiteliale (EMA), CD4, CD56 și HMB45, determinate prin imunohistochimie.

contin

Figura 7.

Probele de biopsie ale ganglionilor limfatici ale pacientului cu sarcomul histiocitar. (A) Pata hematoxilin-eozină, mărire × 40; (B) pete de hematoxilin-eozină, mărire × 200; (C) pete de hematoxilin-eozină, mărire × 400; (D) celule tumorale LCA-pozitive, imunohistochimie, mărire × 200; (E) celule tumorale CD20 pozitive, imunohistochimie, mărire × 200; (F) celule tumorale S-100 pozitive, imunohistochimie, mărire × 200; (G) celule tumorale CD68 pozitive, imunohistochimie, mărire × 200; (H) celule tumorale pozitive CD163, imunohistochimie, mărire × 200; (I) celule tumorale pozitive cu lizozimă, imunohistochimie, mărire × 200. Scara de bare este de 50 μm.

Pacientul nu a avut o intervenție chirurgicală. În octombrie 2009, i-a fost prescris tratament simptomatic.oncovirusul Rigvir a fost administrat în medie o dată la 3 săptămâni timp de 6 ani, cu excepția a două întreruperi, iar tratamentul imunostimulator cu oncovirusul RigVir continuă.

În toamna anului 2011, pacientul a fost trimis Centrului de terapie virotică la Centrul Oncologic pentru un examen medical. El a fost apoi tratat cu radioterapie aplicată la ganglionii limfatici ai gâtului, la ganglionii limfatici para-aortic și iliac și la mediastin, cu 6 curse de doxorubicină și ciclofosfamidă. La Centrul Oncologic, el a primit Helixor P de ceva timp pe lângă Rigvir (cf. [ 25 ]).

Subpopulațiile de limfocite s-au măsurat în probele de sânge prelevate în noiembrie 2009 și iunie 2016. În comparație, nivelurile de CD3 + (număr absolut), CD4 + (numărul absolut și relativ) și raportul CD4 + supresoare CD4 + T au scăzut. Nivelurile de CD3 + (valoare relativă), celulele naturale ucigașe (CD16 + și CD56 +), CD8 +, CD19 + și CD45 + au fost toate în intervalul de referință.

Mărimea ganglionilor limfatici abdominali, gât și torace a fost redusă (Figurile 8 și 9 ).

Figura 8.

CT a pacientului cu sarcomul histiocitar. În contrast, faza târzie CT (contrast) a ganglionilor limfatici abdominali a scăzut în timp și s-a stabilizat. (A) 28 iulie 2011, (B) 13 octombrie 2011, (C) 2 aprilie 2012, (D) 1 octombrie 2015.

Figura 9.

Limita ganglionilor limfatici și datele terapiei pacientului cu sarcomul histiocitar. Diametrele ganglionilor limfatici abdominali, gâtului și toracelui au atins punctul maxim și apoi au scăzut în timp și s-au stabilizat. Data administrării Rigvir (+), chemo-terapie ( imagine ) și radioterapia ( imagine ) tratament.

Valorile parametrilor chimiei clinice ale serului de gradul 1 conform NCI CTCAE [ 23 ] nu au fost observate în timpul tratamentului cu Rigvir. Totuși, în timpul chimioterapiei și radioterapiei s-au observat valori ale gradului 2-3.

Astfel, starea pacientului s-a îmbunătățit și a fost stabilă din aprilie 2012.

Discuţie

Cei trei pacienți descriși aici au fost diagnosticați cu stadiul IV de melanom M1c, stadiul IIIA al cancerului pulmonar cu celule mici și stadiul IV al sarcomului histiocitar. Ei au fost tratați pe termen lung cu viroterapie Rigvir, începând de la 1 până la 2 luni după diagnosticare în timpul perioadei de 3,5, respectiv 7,0 și respectiv 6,6 ani.

Supraviețuirea preconizată de 3 ani a pacienților cu melanom din stadiul IV tratați conform tratamentelor standard actuale este de aproximativ 15% [ 26 ]. Supraviețuirea preconizată de 3,5 ani pentru pacienții cu melanom în stadiul IV M1c este de aproximativ 10% [ 12, 13 ]; cu toate acestea, ultima estimare nu include subgrupurile la niveluri normale și ridicate ale LDH-ului seric la momentul diagnosticării. În stadiul III al melanomului, pacienții cu niveluri normale de LDH independent de subgrupul M1, supraviețuirea de 3,5 ani este de aproximativ 30% [ 12, 13 ]. Într-un studiu recent, supraviețuirea cu durata de 3 ani la pacienții cu melanom în stadiul IVb și IVc a fost de aproximativ 19-23% [ 6 ]. În timp ce timpul de supraviețuire preconizat pentru jumătate din pacienții cu melanom din stadiul IV M1c este de aproximativ 6 luni [ 13 ], pacientul prezent a fost diagnosticat cu mai mult de 42 de luni în urmă.

Supraviețuirea de 5 ani pentru cancerul pulmonar cu celule mici, etapa III, cu tratamentul standard actual, a fost calculată la 8,2% [ 15, 27 ]. În timp ce timpul de supraviețuire preconizat pentru jumătate dintre acești pacienți este de aproximativ 12 luni [ 27 ], pacientul prezent a fost diagnosticat cu mai mult de 85 de luni în urmă.

Sarcomul histiocitar este o boală rară, cu puține cazuri descrise în literatură și, prin urmare, nu există un tratament standard acceptat [ 14, 21 ]. Supraviețuirea relativă de 5 ani pentru grupul de vârstă 25-64 de ani la 77% [ 28 ]. Un studiu retrospectiv recent a calculat supraviețuirea globală de 5 ani la 45% (N = 9) [ 14]. Sarcomul histiocitar este adesea caracterizat prin progresie agresivă, cu un răspuns mic la terapie [ 11, 14, 21 ]. Rezultatul prezent ar putea sugera că, în acest pacient, tratamentul prealabil cu Rigvir a încetinit progresia bolii și a sensibilizat țesutul tumoral la chemo- și radioterapie.

Autorii sunt indatoriți  Andra Tilgase pentru revizuirea critică a manuscrisului.

  • Woller N, Gurlevik EUreche CISchumacher AKuhnel FOncolytic viruses as anticancer vaccinesFront Oncol 2014;4:188.
  • 2Russell SJ, Peng KWBell JCOncolytic virotherapyNat Biotechnol 2012;30:65870.
  • 3Donina S, Strele IProboka GAuzins JAlberts PJonsson B, et al. Adapted ECHO-7 virus Rigvir immunotherapy (oncolytic virotherapy) prolongs survival in melanoma patients after surgical excision of the tumour in a retrospective studyMelanoma Res2015;25:4216.
  • 4Alberts P. Rigvir. Safe and effective cancer therapyCancer Virotherapy 2015;1:69.
  • 5National Health Service of Latvia (Latvijas nacionalais veselibas dienests). Data for 2011-2015.
  • 6Andtbacka RH, Kaufman HLCollichio FAmatruda TSenzer NChesney J, et al. Talimogene Laherparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanomaJ Clin Oncol 2015;33:27808.
  • 7Ledford H. Cancer-fighting viruses win approvalNature 2015;526:6223.
  • 8Garklava R, Priedite IMuceniece ALong-Term Results of Surgical Treatment of Patients with Gastric and Rectal Cancer after Immunostimulation with a Nonpathogenic Enterovirus. Immunocompetence and Immunotherapy of Cancer Patients (In Russian)Kemerovo: Kemerovo Publishing House,1981:7791.
  • 9Bruvere R, Heisele OFerdats ARupais AMuceniece AEchovirus-mediated biotherapy for malignant tumours: 40 years of investigationActa Medica Lituanica 2002;9:97100.
  • 10Bruvere R, Heisele OFerdats ARupais AMuceniece AEchovirus-mediated biotherapy for malignant tumours: 40 years of investigation. Third Baltic Congress of Oncology, 2-4 May, Vilnius, Lithuania 2002; 251.
  • 11Grogan TM, Pileri SAChan JKCWeiss LMFletcher CDMHistiocytic sarcoma. In: Swerdlow SHCampo EHarris NLJaffe ESPileri SAStein HThiele JVardiman JW, editors. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues4th edGeneva, Switzerland: International Agency for Research on Cancer (IARC), WHO Press, 2008:3567.
  • 12Balch CM, Gershenwald JESoong SJThompson JFAtkins MBByrd DR, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classificationJ Clin Oncol 2009;27:6199206.
  • 13Edge SB, Byrd DRCompton CCFritz AGGreene FLTrotti AIAmerican Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual7th edNew York, NY: Springer, 2010:1648.
  • 14Gounder M, Desai VKuk DAgaram NArcila MDurham B, et al. Impact of surgery, radiation and systemic therapy on the outcomes of patients with dendritic cell and histiocytic sarcomasEur J Cancer 2015;51:241322.
  • 15American Cancer Society (ACS). Atlanta. Small cell lung cancer survival rates by stagewww.cancer.org/cancer/lungcancer-smallcell/detailedguide/small-cell-lung-cancer-survival-rates. Accessed 28 December 2015.
  • 16Mamdani H, Induru RJalal SINovel therapies in small cell lung cancerTransl Lung Cancer Res 2015;4:53344.
  • 17Ardizzoni A, Grossi FMeazza RFerrini SNew perspectives for the pharmacological and biological therapy of small cell lung cancerCrit Rev Oncol Hematol 1999;31:13545.
  • 18Govindan R, Page NMorgensztern DRead WTierney RVlahiotis A, et al. Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 30 years: analysis of the surveillance, epidemiologic, and end results databaseJ Clin Oncol2006;24:453944.
  • 19Campo E, Swerdlow SHHarris NLPileri SStein HJaffe ESThe 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applicationsBlood 2011;117:501932.
  • 20Chen X, Zhang LWang JGu YTuan JMa X, et al. Complete response after chemotherapy and radiotherapy of a tonsillar histiocytic sarcoma with regional lymph node involvement: a case report and review of the literatureInt J Clin Exp Med2015;8:1680812.
  • 21Abidi MH, Tove IIbrahim RBMaria DPeres EThalidomide for the treatment of histiocytic sarcoma after hematopoietic stem cell transplantAm J Hematol 2007;82:9323.
  • 22Muceniece A, Bruvere RVenskus DAlberts PRigvir. Guidelines on the use in Oncology4th edJelgava: Latvian Virotherapy Association, 2016.
  • 23U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) V4.032010179.
  • 24Vos JA, Abbondanzo SLBarekman CLAndriko JWMiettinen MAguilera NSHistiocytic sarcoma: a study of five cases including the histiocyte marker CD163Mod Pathol 2005;18:693704.
  • 25Steele ML, Axtner JHappe AKroz MMatthes HSchad FUse and safety of intratumoral application of European mistletoe (Viscum album L) preparations in OncologyIntegr Cancer Ther 2015;14:1408.
  • 26Balch CM, Buzaid ACSoong SJAtkins MBCascinelli NCoit DG, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanomaJ Clin Oncol 2001;19:363548.
  • 27Greene FL, Page DLFleming IDFritz AGBalch CMHaller DG, et al. American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual. Part I6th edNew York, NY: Springer, 2002:1200.
  • 28Visser O, Trama AMaynadie MStiller CMarcos-Gragera RDe AR, et al. Incidence, survival and prevalence of myeloid malignancies in EuropeEur J Cancer 2012;48:325766.

Un gând despre „Tratamentul cancer cu virusul oncolitic Rigvir ECHO-7 – trei cazuri clinice

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.