Inhalarea de alcool perilil concomitent cu temozolomidă orală oprește progresia glioblastomului inoperabil recurent: un raport de caz

 

 

Scop : Glioblastomul multiform (GBM), cea mai frecventă și letală tumoare cerebrală primară la adulți, recidivează în mod inevitabil, în ciuda standardelor de îngrijire alopata, constând în rezecție chirurgicală, radioterapie (RT) și temozolomidă de alchilare (TMZ). Conținutul ridicat de enzima de reparare MGMT (O6-metilguanină-ADN metiltransferază) contribuie la rezistența la medicamente chimioterapeutice și recurența tumorii.

Alcoolul perilil monoterpen (POH) induce apoptoza și citotoxicitatea celulelor gliomice rezistente la TMZ și TMZ, independent de expresia MGMT.

Prezentarea cazului : Raportăm cazul unui pacient adult cu glioblastom multiform GBM recidivant neoperabil care a fost tratat cu succes prin inhalare de alcool perililic POH în asociere cu TMZ oral, după ce nu a răspuns la tratamentul cancer alopat / standard. O femeie albă în vârstă de 51 de ani, cu dureri de cap bruște și intense și refractare, fără cauză de bază, a prezentat imagini cerebrale (RMN) cu leziune difuză infiltrată, edem proeminent și efect de masă marcat cu schimbare în linia mediană, în concordanță cu gliom malign de grad înalt în lobul temporal drept. O caracteristică histologică complexă, caracterizată prin necroză ischemică și proliferarea microvasculară glomeruloidală, a confirmat diagnosticul de gliom malign. Evaluarea imunohistochimică a evidențiat marcarea EGFR (receptor de factor de creștere epidermal); statutul proliferativ activ a fost confirmat de expresia Ki67 și p21 ridicată; a existat o etichetare puternică a supresorului tumoral p53, dar o colorare PTEN citoplasmatică slabă; expresia MLH1 și MSH6, două proteine ​​asociate cu repararea ADN nepotrivită și rezistența la TMZ au fost crescute. Într-adevăr, la 6 luni după debut și în ciuda tratamentului specific (RT + TMZ), acest pacient a prezentat recurență tumorală la același loc. Ea a dezvoltat reacții adverse incluzând trombocitopenia și rezistența la TMZ alchilant și a fost indicată pentru tratamentul paliativ.Pacientul a fost apoi înscris (decembrie 2012) în studiul clinic pentru tratamentul cu inhalare de ALCOOL PERILILIC POH concomitent cu programul de administrare orală TMZ de 300 mg timp de 5 zile. Scanările RMN efectuate la 3, 7, 12 și 24 de luni mai târziu (decembrie 2012 până în decembrie 2014) au evidențiat o reducere semnificativă a leziunilor de creștere fără alte recidive.

Concluzie : în ciuda creșterii expresiei proteinelor de reparație a ADN care susțin rezistența la medicamente chimioterapeutice, terapia anticancer combinată cu POH + TMZ a redus masa tumorală, a reprimat tumorile și a crescut supraviețuirea pacientului bolnav glioblastom multiform. Acest caz evidențiază eficacitatea terapeutică a administrării intranazale de alcool perililic POH combinate cu TMZ sistemic la un pacient cu glioblastom multiform GBM inoperabil non-rezecționat, care a eșuat în terapia anterioară și a fost supus unui tratament de susținere.

 

Introducere

Supraviețuirea globală a pacienților cu glioblastom multiform sau gliomul grad IV (GBM) este limitată la doar câteva luni, chiar și după tratamentul cu strategii avansate, inclusiv chirurgie debulking și terapie adjuvantă constând în radioterapie (RT) și chimioterapie, urmată de radiochimoterapie combinată cu medicamente de alchilare pentru a distruge celulele tumorale reziduale [ 1 – 3 ]. Temozolomida agentului de alchilare (TMZ) este capabilă să ocolească bariera hemato-encefalică (BBB) ​​și a devenit chimioterapia standard de aur pentru glioblastom [ 4 ]. Eșecul tratamentului este în principal legat de limitele nedefinite ale leziunii cu infiltrarea neobservată a celulelor tumorale și neoangiogeneza extinsă în țesutul din jur, prevenind îndepărtarea chirurgicală completă . Un prognostic mai bun este asociat vârstei tinere, rezecției chirurgicale extinse și răspunsului eficient la TMZ și RT. Cu toate acestea, nu există un tratament obișnuit pentru recurența tumorii după ce pacientul nu a răspuns la radiochimoterapia combinată. Progresia ulterioară până la un rezultat slab în câteva luni [ 1 ] ar putea fi parțial legată de conținutul de celule stem gliomice cu radiație înaltă tumorozică, care diferă între tumori cu același tip histologic [ 5 ].

În mod special important în glioblastom multiform GBM este statutul de metilare a proteinei de reparație a ADN-ului celular O6-metilguanină-ADN-metiltransferază (MGMT) care îndepărtează aductele de alchilare mutagene din poziția O6 a guaninei, provocând rezistența la medicamentele alchilante [ 6,7 ]. TMZ și alți agenți de alchilare modifică poziția de O6 în guanine, formând astfel leziuni critice ADN reticulare care stopeaza proliferarea celulelor. Milarea promotorului reduce la tăcere gena MGMT și acesta este un factor predictiv pentru răspunsul terapeutic și supraviețuirea pacienților GBM tratați cu TMZ și RT [ 8 ]. Odată ce pacienții GBM devin rezistenți la TMZ, există opțiuni de tratament foarte limitate disponibile. În plus, celulele gliomului prezintă deseori mutații genetice multiple, activarea oncogenei și / sau pierderea genelor supresoare tumorale necesare pentru codificarea proteinelor critice în căile de transducție a semnalului. Într-adevăr, hiperactivitatea Ras-RAF-ERK datorată activității crescute a regulatoarelor EGFR și PDGFR în amonte este esențială pentru menținerea celulelor gliomului [ 9-11 ]. Mai mult, amplificarea genei EGFR are ca rezultat o supraexprimare a EGFR-ului tirozin kinazei transmembranare și a variantei EGFRvIII, care este caracterizat printr-un domeniu extracelular trunchiat cu activitate constitutivă independentă de ligand [ 12 ]. Prin urmare, o terapie bazată pe farmacologie cu alcool perilil monoterpenic (POH), care inhibă activitatea de semnalizare a activității FTase (farnesil transferază) [ 10 , 13 ] și Ras / mTOR, dar induce citotoxicitatea în celulele gliomice rezistente la TMZ și TMZ sensibile independent de expresia MGMT , poate fi o abordare adecvată care limitează proliferarea celulelor gliomului14-16 ]. POH este o monoterpină naturală care exercită o activitate antitumorală semnificativă și a fost utilizată pe cale orală în mai multe studii clinice17-19 ]. Cu toate acestea, atunci când se administrează pe cale orală, terapia cu PSH este asociată cu efecte adverse limitatoare de doză. Protocoalele chimioterapeutice standard pentru tumorile cerebrale sunt frecvent ineficiente, în mare parte datorită incapacității medicamentelor de a ajunge și de a menține concentrații eficiente în țesutul cerebral pentru o perioadă adecvată de timp [ 20 , 21 ].

Traseul intranazal oferă o metodă practică, neinvazivă pentru transportul medicamentelor lipofile și apolar direct la sistemul nervos central (CNS), ocolind astfel BBB, minimizând expunerea sistemică și reducând dramatic efectele secundare adverse [ 20-23 ]. Rolul epiteliului olfactiv ca o poartă de intrare pentru substanțele care intră în SNC ne determină să dezvoltăm o metodologie nouă și de bază pentru furnizarea de POH pentru a trata pacienții cu tumori cerebrale maligne [ 22 , 23 ]. Administrarea pe termen lung a POH ca agent unic prin tratamentul prin inhalare a pacienților cu gliom malign recurent a crescut substanțial rata de supraviețuire, practic fără efecte secundare adverse.Datorită faptului că o leziune indusă de radiație creează o nișă favorabilă pentru proliferarea clusterelor de celule stem gliomice radioreactive, asociate cu regiuni perivasculare și / sau necrotice, independent de statutul MGMT și de p53 al pacientului [ 24 ], a fost important să se evalueze eficacitatea terapeutică a combinatelor Administrarea intranazală POH cu TMZ sistemic la un pacient cu GBM inoperabil, care a eșuat în standardul anterior de terapie de îngrijire și a fost supus unui tratament de susținere.

Prezentarea cazului

Studiul prezent a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului Universitar și de Ministerul Sănătății din Brazilia (CONEP 9681, nr. 124, 25000.009267 / 2004-25) și a fost efectuat în cadrul Școlii medicale spitalicești a Universității Federale Fluminense. Înainte de includerea în protocol, pacientul a semnat un consimțământ informat în scris pentru a se înscrie în studiul clinic de fază I / II. POH a fost formulată pentru administrarea prin inhalare și preparatul furnizat de Laboratorul Multidisciplinar de Științe Farmaceutice la Universitatea Federală din Rio de Janeiro, în conformitate cu cererea de brevet US 20040087651 din 6 mai 2004 și brevetul BR nr. PI0107262-5. A fost administrată prin inhalație de 4 ori pe zi, în doză de 55 mg (0,3% v / v), în total 266,8 mg / zi.

O femeie albă, în vârstă de 51 de ani, care nu avea înregistrări medicale anterioare și fără istoric familial de tumoare cerebrală sau boală neurologică, s-a plâns de dureri de cap bruscă și puternică, care nu s-au îmbunătățit cu analgezice. Pacientul a fost apoi trimis la unitatea de urgență neurologică de urgență (aprilie 2012), unde imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a creierului cu și fără contrast ( figura 1 ) a evidențiat o leziune foarte infiltrativă în lobul temporal drept care a fost îmbunătățit cu gadoliniu. Larga leziune neregulată a spațiului, cu edem proeminent și efect de masă marcat cu schimbare în linia mediană, a fost compatibilă cu o tumoare malignă difuză de grad înalt în lobul temporal drept. Tumoarea a fost considerată ca fiind glioblastom multiform GBM fără rezecție, ceea ce înseamnă că nu a putut fi îndepărtată chirurgical fără riscul unei leziuni neurologice extinse. Prin urmare, pacientul a suferit o biopsiestereotactică a acului și o analiză histologică efectuată de trei patologi diferiți, confirmând în continuare diagnosticul de gliom malign (GBM). Leziunea tumorală a prezentat hipercellularitate cu atypie / pleomorfism nuclear marcat, nuclei hipercromatice ( figura 2A ), hemoragie, necroză ischemică și proliferare microvasculară ( Figura 2B ), celulele tumorale prezentând colorare intensă a EGFR (receptorul factorului de creștere epidermal) . Analiza imunohistochimică ulterioară a prezentat caracteristici ( Figura 3 ) care indică faptul că celulele gliomului au avut starea proliferativă activă, caracterizată prin expresia Ki67 ( figura 3A ) și p21 ( figura 3B ) ridicată; în plus, a existat un p53 puternic supresor al tumorii ( Figura 3C ), dar s-a observat o colorare facială citoplasmatică PTEN ( Figura 3D). În plus, celulele gliomului au prezentat, de asemenea, o colorare puternică pentru proteinele de reparare a ADN-ului de neconcordanță ale ADN-ului MLH1 ( Figura 3E ) și MSH6 ( Figura 3F ). Un astfel de model a fost caracteristic condițiilor hipoxice (de exemplu, necroza ischemică), în care PTEN și p53 lucrează în tandem pentru a induce maspin, o proteină supresoare tumorală implicată în sensibilizarea celulelor la chimioterapie [ 25 ].

Figura 1 : RMN-ul creierului la debutul bolii Imaginea de rezonanță magnetică mărită axată pe gadoliniu, ponderată în T1, arată o tumoră de creștere cu model de infiltrare în lobul frontal drept, edem proeminent și efect de masă marcat cu schimbare de linie mediană consistentă cu o tumoare malignă de grad înalt.

Figura 2 : Leziunea tumorală din GBM primar colorată cu hematoxilină-eozină arată.

Figura 3 : Model de colorare imunohistochimică pentru Ki67.

Din mai până în iulie 2012, pacientul a primit radioterapie (59,4 Gy total) concomitent cu chimioterapie TMZ (150-200 mg / m2 / zi) într-un ciclu de ciclu de 28 de zile. Această terapie combinată (RT + TMZ) a redus masa tumorală ( Figura 4A ), dar nu a provocat alte modificări ale RMN cerebral luate câteva luni mai târziu ( Figura 4B ). Într-adevăr, 6 luni mai târziu (octombrie 2012), un nou RMN creier a revelat recurența tumorii, prezentând o leziune mare și infiltrativă în lobul temporal drept ( Figura 5A ). Pacientul a început apoi ciclul suplimentar de TMZ (150-200 mg / m2 / zi), dar tratamentul a trebuit să fie întrerupt (noiembrie 2012) din cauza reacțiilor adverse  (greață, vărsături, cefalee), trombocitopenie (43.000 / dar nu neutropenie sau funcție hepatică modificată. În acel moment, pacientul a fost considerat a fi lipsit de posibilități terapeutice și a fost indicat pentru tratament (paliativ).Ulterior (decembrie 2012), pacientul a fost înscris în studiul clinic de fază I / II pentru tratamentul cu inhalare de ALCOOL PERILILIC POH concomitent cu schema orală TMZ de 300 mg timp de 5 zile, deoarece S-a normalizat numărul de trombocite (350.000 / mm3) fără evidențierea mielosupresiei (celulele roșii ale sângelui 4,7 milioane / mm 3 , numărul de leucocite 7,980 / mm 3 ). De atunci, tratamentul combinat cu POH + TMZ a redus în mod eficient dimensiunea tumorii ( Figura 5B ) și a indus o condiție clinică îmbunătățită, fără simptome neurologice legate de recurența tumorii sau cu efecte adverse clinice asupra tratamentului. Din decembrie 2012 până în prezent (decembrie 2014), pacientul a rămas în stare bună de sănătate sub terapia exclusivă de inhalare a POH combinată cu programul TMZ, fără nici o dovadă de recurență tumorală și luând doar medicamente anti-convulsii, dar fără medicamente steroidice. Analiza clinică recentă a laboratorului a arătat parametrii hematologici și biochimici în limitele normale, fără semne de toxicitate neurologică, hepatică și renală sau efecte adverse clinice.

Figura 4 : Terapia combinată (RT-TMZ) a redus masa tumorală.

Figura 5 : RMN prezintă recidivă tumorală 6 luni (decembrie / 2012) după RT-TMZ.

Discuţie

GBM-glioblastomul multiform este o tumoare cerebrală eterogenă agresivă la adulți cu trăsături distincte histologice și moleculare, în funcție de celula de origine presupusă și de gradul de infiltrare a creierului [ 26 , 27 ]. Prognosticul său dăunător se datorează parțial angiogenezei crescute și permeabilității microvasculare modificate a creierului, ceea ce duce la edem vascular peritumoral extins. Noutatea din acest raport se referă la eficacitatea tratamentului combinat cu alcool perililic POH + TMZ la un pacient cu gliom malign recurent inoperabil. La debut, analiza histologică a leziunii tumorale a evidențiat pleomorfism cu activitate mitotică crescută, necroză pseudopalisading și proliferare microvasculară. Expresia EGFR marcată a confirmat caracteristica gliomului foarte malign. În plus, amplificarea EGFR, p53 mare, dar slab colorată petelor citoplasmatice PTEN, a fost un model caracteristic condițiilor hipoxice asociate cu necroza ischemică [ 25 ]. Mai mult decât atât, colorarea înaltă a MLH1 și MSH6 a proteinelor asociate cu procesele de reparare a ADN-ului nepotrivit, care a fost prezentă la debutul bolii, a fost un factor predictiv parțial responsabil pentru rezistența la chimioterapia de alchilare TMZ și la recurența succesivă a acestui pacient [ 6 , 7 , 14 ].

Tratamentul canceros alopat/standard al gliomului malign cu rezecție chirurgicală maximă, urmat de radioterapie RT și adjuvanți adjuvanți ai medicamentelor de alchilare a ADN-ului citotoxic, este limitat datorită efectelor secundare adverse și până în prezent nu are un potențial curativ. Mai mult, tratamentul canceros alopat combinat radioterapie RT și TMZ poate selecta un subset relativ quiescent de celule stem gliomice responsabile pentru susținerea producerii de celule tumorale foarte proliferare [ 28 ], care au avut loc în recădere sau progresie și au dus la o perioadă de supraviețuire globală de 3 până la 9 luni [ 2 ]. Recurența glioblastom multiform GBM și rezistența la medicamente chimioterapeutice sunt asociate cu modificarea enzimelor, a ARN-urilor necodificate și a mutațiilor celulare în diferite tipuri de celule din celula inițială de gliom [ 27 , 29 ]. Apariția rezistenței la tratament canceros alopat pentru pacienții cu glioblastom multiform GBM este frecvent asociată cu supraexpresia MGMT (O6-metil-guanina ADN metiltransferază), o proteină de reparare a ADN care îndepărtează grupările alchilice localizate la poziția O6 a guaninei [30-32], dar pierderea factorului de transcripție GATA4, un regulator negativ al proliferării normale astrocitelor, poate de asemenea să declanșeze formarea de gliom datorită hipermetilării promotorului și / sau inducerea mutațiilor somatice noi [ 33 ]. Într-adevăr, nivele ridicate de enzima ADN glicozilază alchil purinică (APNG), care repară direct bazele alchilate la guanina N7 și adenina N3, este asociată cu o supraviețuire globală scăzută [ 33 ].

În studiile clinice de fază I / II desfășurate de grupul nostru la pacienții adulți cu gliom, doza de 6,3 mg / kg POH administrată pe cale intranazală pe termen lung a fost sigură, a redus creșterea tumorală și a determinat o creștere semnificativă a supraviețuirii globale a pacienților cu gliom malign recurent23 ]. Aici raportăm eficacitatea tratamentului cu alcool perililic POH + TMZ combinat și prelungit pentru GBM-glioblastom multiform non-rezecționat, inoperabil, care nu a reușit tratamentul canceros alopat standard anterior.

POH -alcool perililic este un radio și chemosensibilizator eficient [ 34 ] care arestează celulele gliomului în faza G2 / M a ciclului celular, reglează în sus proteina Bax proapoptotică, prezintă proprietăți antiangiogenice [ 35 ] și, de asemenea, exercită citotoxicitatea asupra rezistenței TMZ și celulele gliom sensibile TMZ independent de expresia O6-metilguanină-ADN metiltransferază (MGMT) [ 14 , 36 ]. În plus față de activitățile antiangiogene și antioxidante, alcoolul perililic POH suprimă în mod semnificativ producția de citokină proinflamatorie și activarea NFk-B care intensifică puternic neuroinflamarea și deteriorarea celulară [ 37 ] și mediază neuroprotecția în modelul experimental de ischemie-reperfuzie [ 36 ]. 

Mecanismele leziunilor induse de radiații nu sunt încă înțelese, deși radionecroza este un proces continuu asociat cu disfuncția endotelială datorată hipoxiei și necrozei țesuturilor, cu eliberarea concomitentă a factorilor proangiogenici care induc edem vasogenic și disfuncție progresivă a BBB [ 2 ]. În plus, condițiile hipoxice induse de radiații au îmbunătățit, cel mai probabil, caracteristicile celulare, făcând celulele stem gliomice rezistente la tratament canceros alopat [ 24 ]. Mai mult, starea proliferativă crescută și necrozarea extinsă au declanșat un comutator angiogenic caracterizat prin exprimarea și semnalizarea expresiei EGFR sălbatice și prin producerea de factori proangiogenici atât de tumora glioasă, cât și de celulele stromale. Indiferent de creșterea expresiei proteinelor de reparare a ADN care sunt cunoscute a contribui la rezistența TMZ, combinarea de alcool perililic POH + TMZ a fost capabilă să reducă masa tumorală, să oprească recurența tumorii și să crească supraviețuirea pacientului. O astfel de strategie poate fi o abordare terapeutică adecvată pentru tratamentul pacienților cu gliom pozitiv MGMT.

Concluzie

Principalul obstacol în tratamentul eficient al glioamelor maligne este accesul limitat al medicamentului la situsul tumoral intracranian, parțial legat de greutatea moleculară a medicamentelor și de prezența grupurilor funcționale polar. În cele ce urmează, demonstrăm eficacitatea tratamentului combinat cu alcool perililic  POH + TMZ la un pacient cu gliom malign non-rezectat- fiind neoperabil. Indiferent de rezistența existentă la medicamentul de alchilare TMZ, această nouă strategie terapeutică a redus invazia tumorală și a întrerupt recurențele tumorale pentru mai mult de 24 de luni fără efecte secundare toxice evidente.

Dezvoltarea moleculelor hibride care conțin alcool perililic POH monoterpenic ca purtător conjugat cu medicamentele convenționale poate fi o terapie promițătoare nouă pentru tratarea tumorilor cerebrale, iar studiile preclinice preliminare cu alcool perililic POH conjugate covalent cu TMZ au evidențiat rezultate promițătoare30 ].

Lista de abrevieri

GBM: Glioblastomul multiform
POH: Alcool perililic
TMZ: Temozolomidă
RT: radioterapie
MGMT: O -metilguanina-ADN metiltransferaza

Interesele concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Contribuțiile autorilor

Contribuțiile autorilor COD IPS DSC SR LC TQ
Conceptul și designul de cercetare
Colectarea și / sau asamblarea datelor
Analiza și interpretarea datelor
Scrierea articolului
Revizuirea critică a articolului
Aprobarea finală a articolului
analize statistice

Recunoaștere și finanțare

Autorii mulțumesc dr. Roberto Toledo pentru discuții utile și Dr. Axel H. Schönthal de la Universitatea din California de Sud, SUA pentru citirea critică și îmbunătățirea lingvistică a manuscrisului. Acest studiu a fost susținut în parte prin granturi din partea Consiliului Național de Cercetare (MCT / CNPq / CT-Saude 401943 / 2010-0; CNPq / Universal 481059 / 2011-3), Fundației de Cercetare de la Rio de Janeiro (FAPERJ: E-26 / 110.329 / 2011, E-26 / 110.948 / 2013), FOPESQ-UFF și Fundația Euclides da Cunha-UFF.

Raport de caz

Inhalarea de alcool perilil concomitent cu temozolomidă orală oprește progresia glioblastomului inoperabil recurent: un raport de caz

Clovis O Da Fonseca 1 , Igor Petrone Soares 2 , Daniele Sousa Clemençon 3 , Sheila Rochlin 4 , Leon Cardeman 5 și Thereza Quirico-Santos 2 *

* Corespondență: Thereza Quirico-Santos tquirico@vm.uff.br

2. Departamentul de Biologie Celulară și Moleculară, Institutul de Biologie, Universitatea federală Fluminense, Rio de Janeiro, Brazilia.


[+] Author Affiliations

© 2015 Quirico-Santos și colab .; licențiatului Herbert Publications Ltd.

Acesta este un articol cu ​​acces deschis, distribuit în termenii Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0 ), care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricționată în orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citate în mod corespunzător.

Istoria publicării

Editor: Han-Seung yoon, Spitalul Municipal Iida, Japonia.
EIC: Giuseppe Musumeci, Universitatea din Catania, Italia.
Primit: 13-Jan-2015 Final Revizuit: 14-Apr-2015
Acceptat: 25-Apr-2015 Publicat: 04-Mai-2015

Referințe

  1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C și Bogdahn U. și colab. Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . N Engl J Med . 2005; 352 : 987-96. | Articolul | PubMed
  2. Gil-Gil MJ, Mesia C, Rey M și Bruna J. Bevacizumab pentru tratamentul glioblastomului . Clin Med Insights Oncol . 2013; 7 : 123-35. | Articolul | PubMed Rezumat PubMed Full Text
  3. Miyanaga T, Hirato J și Nakazato Y. Amplificarea genei receptorului factorului de creștere epidermal în glioblastom: o analiză a relației dintre genotip și fenotip prin metoda CISH . Neuropatologie . 2008; 28 : 116-26. | Articolul | PubMed
  4. Friedman HS, Kerby T și Calvert H. Temozolomide și tratamentul gliomului malign . Clin Cancer Res .2000; 6 : 2585-97. | Articolul | PubMed
  5. Baumann M, Krause M și Hill R. Explorând rolul celulelor stem canceroase în radiorezistență . Nat Rev Cancer . 2008; 8 : 545-54. | Articolul | PubMed
  6. Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, Goodman SN, Hidalgo OF, Vanaclocha V, Baylin SB și Herman JG.Inactivarea genei de reparare a ADN MGMT și a răspunsului clinic al glioamelor la agenții de alchilare .N Engl J Med . 2000; 343 : 1350-4. | Articolul | PubMed
  7. Cankovic M, Mikkelsen T, Rosenblum ML și Zarbo RJ. O analiză simplificată validată de laborator pentru analiza hipermethylației promotorului MGMT a probelor de gliom din țesutul încorporat cu parafină fixată în formalină . Lab Invest . 2007; 87 : 392-7. | Articolul | PubMed
  8. Minniti G, Salvati M, Arcella A, Buttarelli F, D’Elia A, Lanzetta G, Esposito V, Scarpino S, Maurizi Enrici R și Giangaspero F. Corelația între O6-metilguanina-ADN metiltransferază și supraviețuirea la pacienții vârstnici cu glioblastom tratați cu radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă . J Neurooncol . 2011; 102 : 311-6. | Articolul | PubMed
  9. Magnus N, Garnier D și Rak J. Receptorul oncogenic al factorului de creștere epidermal reglează mai multe elemente ale căii de semnalizare a factorului de țesut în celulele gliomului uman . Sânge . 2010;116 : 815-8. | Articolul | PubMed
  10. Lo HW. Direcționarea Ras-RAF-ERK și a căilor sale interactive ca terapie nouă pentru glioamele maligne. Curr Tarce de droguri împotriva cancerului . 2010; 10 : 840-8. | Articolul | PubMed Rezumat PubMed Full Text
  11. Gao Q, Lei T și Ye F. Direcționarea terapeutică a căilor metabolice activate în EGFR în glioblastom .Expert Opin Investig Drugs . 2013; 22 : 1023-40. | Articolul | PubMed
  12. Montano N, Cenci T, Martini M, D’Alessandris QG, Pelacchi F, Ricci-Vitiani L, Maira G, De Maria R, Larocca LM și Pallini R. Exprimarea EGFRvIII în glioblastom: semnificație prognostice revizuită . Neoplazia . 2011; 13: 1113-21. | PubMed Rezumat PubMed Full Text
  13. Sebti SM și Hamilton AD. Inhibitorii farnesiltransferazei și geranilgeraniltransferazei I și terapia cancerului: lecții de la mecanisme și studii de translație de tip bed-to-bedside . Oncogene . 2000; 19 : 6584-93. | Articolul | PubMed
  14. HH Wang, Jhaveri N, Torres S, Tseng J, Leong MN, Lee DJ, Goldkorn A, Xu T, Petasis NA, Louie SG, Schonthal AH, Hofman FM și Chen TC. Alcool perililic pentru tratamentul glioamelor rezistente la temozolomidă . Mol Cancer Ther . 2012; 11 : 2462-72. | Articolul | PubMed
  15. Feldkamp MM, Lau N, Roncari L și Guha A. Nivelurile Ras.GTP specifice izotipului prezic eficacitatea inhibitorilor farnesil transferazei împotriva astrocitoamelor umane indiferent de statutul de mutație Ras. Cancer Res . 2001; 61 : 4425-31. | Articolul | PubMed
  16. da Fonseca CO, Linden R, Futuro D, Gattass CR și Quirico-Santos T. Ras activarea căii în glioame: o țintă strategică pentru administrarea intranazală a alcoolului perililic . Arch Immunol Ther Exp (Warsz) . 2008;56 : 267-76. | Articolul | PubMed Rezumat PubMed Full Text
  17. Bailey HH, Attia S, Love RR, Fass T, Chappell R, Tutsch K, Harris L., Jumonville A, Hansen R, Shapiro GR și Stewart JA. Studiu de fază II privind alcoolul zilnic pe bază de perilil (NSC 641066) în cancerul de sân metastatic refractar la tratament . Cancer Chemother Pharmacol . 2008; 62 : 149-57. | Articolul | PubMed
  18. Yeruva L, Pierre KJ, Elegbede A, Wang RC și Carper SW. Alcoolul perililic și stoparea ciclului celular indusă de acid perilic și apoptoza în celulele cancerigene pulmonare cu celule mici . Cancer Lett . 2007;257 : 216-26. | Articolul | PubMed
  19. Chaudhary SC, Alam MS, Siddiqui MS și alcoolul Athar M. Perillyl atenuează semnalizarea Ras-ERK pentru a inhiba inflamația pielii murine și tumorigeneza . Chem Biol Interact . 2009; 179 : 145-53. | Articolul| PubMed
  20. Caruso G, Caffo M, Alafaci C, Raudino G, Cafarella D, Lucerna S, Salpietro FM și Tomasello F. S- ar putea ca sistemele nanoparticule să aibă un rol în tratamentul glioamelor cerebrale? Nanomedicina . 2011; 7 : 744-52. | Articolul | PubMed
  21. Dhuria SV, Hanson LR și Frey WH, al 2-lea. Administrarea intranazală în sistemul nervos central: mecanisme și considerații experimentale . J Pharm Sci . 2010; 99 : 1654-73. | Articolul | PubMed
  22. da Fonseca CO, Schwartsmann G, Fischer J, Nagel J, Futuro D, Quirico-Santos T și Gattass CR. Rezultatele preliminare dintr-un studiu de fază I / II privind administrarea intranazală a alcoolului perilil la adulți cu glioame maligne recurente . Surg Neurol . 2008; 70 : 259-66. | Articolul | PubMed
  23. Fonseca CO, Simao M, Lins IR, Caetano RO, Futuro D și Quirico-Santos T. Eficacitatea alcoolului perilil monoterpenic la rata de supraviețuire a pacienților cu glioblastom recurent . J Cancer Res Clin Oncol .2011; 137 : 287-93. | Articolul | PubMed
  24. Mannino M și Chalmers AJ. Radioresistența celulelor stem gliomice: caracteristică sau proprietate intrinsecă a „unității de micro-mediu-celule stem”? Mol Oncol . 2011; 5 : 374-86. | Articolul | PubMed
  25. Eitel JA, Bijangi-Vishehsaraei K, Saadatzadeh MR, Bhavsar JR, Murphy MP, Pollok KE și Mayo LD. PTEN și p53 sunt necesare pentru exprimarea hipoxiei indusă de maspin în celulele glioblastomului . Ciclu de celule . 2009; 8 : 896-901. | Articolul | PubMed
  26. Agnihotri S, Burrell KE, Wolf A, Jalali S, Hawkins C, Rutka JT și Zadeh G. Glioblastoma, o scurtă trecere în revistă a istoriei, a geneticii moleculare, a modelelor animale și a strategiilor terapeutice noi . Arch Immunol Ther Exp (Warsz) . 2013; 61 : 25-41. | Articolul | PubMed
  27. Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, Wang V, Qi Y, Wilkerson MD, Miller CR, Ding L, Golub T și Mesirov JP. et al. Analiza genomică integrată identifică subtipurile clinic relevante ale glioblastomului caracterizate prin anomalii ale PDGFRA, IDH1, EGFR și NF1 . Cancer Cell . 2010; 17 : 98-110. | Articolul | PubMed Rezumat PubMed Full Text
  28. Chen J, Li Y, Yu TS, McKay RM, Burns DK, Kernie SG și Parada LF. O populație de celule restricționate răspândește creșterea glioblastomului după chimioterapie . Natura . 2012; 488 : 522-6. | Articolul |PubMed Rezumat PubMed Full Text
  29. Clarke J, Penas C, Pastori C, Komotar RJ, Bregy A, Shah AH, Wahlestedt C și Ayad NG. Căile epigenetice și tratamentul cu glioblastom . Epigenetică . 2013; 8 : 785-95. | Articolul | PubMed Rezumat PubMed Full Text
  30. Chen TC, Cho HY, Wang W, Barath M, Sharma N, Hofman FM și Schonthal AH. Un nou conjugat de temozolomidă-perililalcool prezintă activitate superioară împotriva celulelor canceroase de sân in vitro și a creșterii tumorale triple-negative intracraniene in vivo . Mol Cancer Ther . 2014; 13 : 1181-93. |Articolul | PubMed
  31. Chen TC, Cho HY, Wang W, Nguyen J, Jhaveri N, Rosenstein-Sisson R, Hofman FM și Schonthal AH. Un nou analog al temozolomidei, NEO212, cu activitate sporită împotriva melanomului MGMT-pozitiv in vitro și in vivo . Cancer Lett . 2015; 358 : 144-51. | Articolul | PubMed
  32. Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, J DESDGF, Meirelles OC, Landeiro JA și Quirico-Santos T. Rezultatul pe termen lung la pacienții cu gliom malign recurent tratat cu inhalare de alcool Perillyl . Anticancer Res .2013; 33 : 5625-31. | Articolul | PubMed
  33. Agnihotri S, Wolf C, Gajadhar A, Restrepo A, Clarke ID, Fuller GN, Kesari S, Dirks PB, McGlade CJ, Stanford WL, Aldape K, Mischel PS, Hawkins C și Guha A. – regiunea de supresoare tumorale reglată reprimă formarea astrocitoamelor umane maligne . J Exp Med . 2011; 208 : 689-702. | Articolul | PubMed RezumatPubMed Full Text
  34. Rajesh D, Stenzel RA și Howard SP. Alcool perililic ca un radio / chemosensibilizator în gliomul malign . J Biol Chem . 2003; 278 : 35968-78. | Articolul | PubMed
  35. Loutrari H, Hatziapostolou M, Skouridou V, Papadimitriou E, Roussos C, Kolisis FN și Papapetropoulos A. Alcoolul perililic este un inhibitor al angiogenezei . J. Pharmacol Exp Ther . 2004; 311 : 568-75. | Articolul |PubMed
  36. Tabassum R, Vaibhav K, Shrivastava P, Khan A, Ahmed ME, Ashafaq M, Khan MB, Islam F și Safhi MM.Alcoolul perililic îmbunătățește rezultatele funcționale și histologice împotriva leziunilor ischemice-reperfuzive prin atenuarea stresului oxidativ și reprimarea COX-2, NOS-2 și NF-kappaB la șobolanii de ocluzie a arterei medii cerebrale . Eur J Pharmacol . 2015; 747 : 190-9. | Articolul | PubMed
  37. Khan AQ, Nafees S și Sultana S. Perillyl protejează împotriva leziunilor hepatice induse de etanol induse de șobolani Wistar prin inhibarea stresului oxidativ, a activării NFkappa-B și a producției de citokine proinflamatorii . Toxicologie . 2011; 279 : 108-14. | Articolul | PubMed

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.