Anamorelin clorhidrat în tratamentul sindromului anorexie-cachexie a cancerului: proiectarea, dezvoltarea și locul potențial în terapie

Abstract

Sindromul de anorexie-casexie a cancerului (CACS) este o complicație paraneoplazică complexă și în mare măsură netratata în comun în cazul cancerului avansat. Este asociat cu efecte profund dăunătoare asupra calității vieții și supraviețuirii. De la descoperirea sa de peste un deceniu în urmă, clorhidratul de anamorelin (anamorelin), un mimetic al ghrelinului secretagogic al hormonului de creștere, a arătat o promisiune considerabilă în ameliorarea componentelor anorexie-casexie a cancerului CACS atunci când este administrat la pacienți cu cancer avansat, incluzând pierderea masei musculare slabe și inversarea anorexiei . Această revizuire rezumă evoluția anamorelinului și siguranța și eficacitatea acestuia în investigațiile clinice. Se discută, de asemenea, rolul potențial viitor al anamorelinului în tratarea anorexie-casexie a cancerului CACS.

Introducere

Anorexia și cașexia sunt semne recunoscute de mult timp pentru boala avansată. La pacienții cu cancer, sindromul anorexie-cachexie (CACS) descrie un sindrom multifactorial caracterizat printr-o pierdere continuă a masei musculare scheletice (cu sau fără pierderea de masă de grăsime) care nu poate fi complet inversată prin suport nutrițional convențional și conduce la o deteriorare funcțională progresivă . 1 , 2Mecanismele patologice responsabile pentru anorexie-casexie a cancerului CACS sunt incomplet înțelese. 3 , 4 Studii recente în modelele murine au identificat căi moleculare și enzimatice care par să conducă cașexia, incluzând, de exemplu, semnalizarea prin Fn14 (membru 12A a superfamiliei receptorului factorului de necroză tumorală) și inductor slab de apoptoză asociat cu factorul de necroză tumorală (TWEAK) , Inactivarea 5 – 7a proteinei kinazei activate 5 ‘de adenozin monofosfat care duce la pierderea energiei inutile de către țesutul adipos albe, 8 și rolul peptidei legate de hormonul paratiroidian care mediază hipermetabolismul. 9Complexitatea factorilor care stau la baza anorexie-casexie a cancerului CACS se reflectă în diversitatea manifestărilor și rezultatelor sale clinice. 7

sindromul anorexie-casexie a cancerului  CACS este o afecțiune progresivă a pierderii: gravitatea sa este clasificată de-a lungul unui spectru de la precachexie la cașexie până la cașexia 2 refractară și este de obicei măsurată prin scăderea procentuală a greutății sau a masei musculare în contextul indicele de masă corporală (BMI). 10 În timp ce anorexie-casexie a cancerului CACS câștigă recunoașterea ca o entitate importantă în practica oncologică, probabil că rămâne subdiagnostic 11 și adesea merge netratată. 2 , 10 , 12 anorexie-casexie a cancerului CACS pot fi asociate cu rezistența la tratamentul cancerului, distresul psihosocial la pacienți și familiile acestora, pierderea calității vieții și scăderea supraviețuirii globale. 13Studiile care evaluează terapiile anorexie-casexie a cancerului CACS trebuie să țină cont de aceste complexități și să evalueze obiectivele semnificative din punct de vedere clinic. Agențiile de reglementare, inclusiv Administrația SUA pentru Alimentație și Medicamente (FDA) și Agenția Europeană pentru Medicamente încă nu au coalizat parametrii acceptați în proiectarea studiilor clinice care să evalueze intervențiile CACS. 14

Abordările moderne la CACS recunosc complexitatea sindromului și încearcă să abordeze orice factori modificabili, inclusiv cancerul subiacent. 15 De exemplu, recomandările rețelei naționale privind cancerul la nivel global susțin o evaluare cuprinzătoare a potențialelor cauze ale anorexiei și cașexiei și intervențiile corespunzătoare, inclusiv tratamentul farmacologic al depresiei și al motilității și digestiei deteriorate, instituirea unui program de exerciții și luarea în considerare a consultării nutriționale și susținerea și, în anumite cazuri, stimularea apetitului farmacologic. 16 Liniile directoare accentuează în plus concentrarea activă asupra obiectivelor și preferințelor pacientului, pe lângă educația pacientului și a familiei privind istoricul natural al anorexie-casexie a cancerului CACS la pacienții cu boli terminale. Unele studii clinice cu un singur centru au arătat beneficiul regimurilor multiagente, incluzând progestine, agenți antiinflamatori și antioxidanți și imunomodulare în combinație. Cu toate acestea, această abordare nu a fost validată în studii mai mari controlate cu placebo și niciun tratament nu este aprobat în prezent de FDA pentru prevenirea sau tratamentul cașexiei. Prin urmare, opțiunile îmbunătățite de tratament pentru anorexie-casexie a cancerului CACS rămân o necesitate importantă clinică nesatisfăcută.

Incidența sindromului anorexie-casexie a cancerului CACS variază în funcție de tipurile de cancer, afectând> 50% dintre pacienții cu cancer pulmonar avansat și în sus de 80% dintre pacienții cu cancer gastro-intestinal avansat. 19 sindromul anorexie-casexie a cancerului CACS este influențat de stadiul cancerului, de eficacitatea terapiei anticanceroase, de impactul cancerului asupra funcției gastrointestinale și de tratamentele cancerului în sine. O mare parte din cercetările clinice efectuate în cadrul CACS au fost efectuate la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), deoarece este un cancer relativ comun, cu o prevalență ridicată a anorexie-casexie a cancerului CACS. Principalul pilon al terapiei pentru majoritatea pacienților cu NSCLC avansat include chemo- și imunoterapiile sistemice anticanceroase administrate pentru progresia lentă a bolii și pentru optimizarea calității vieții. Imbunatatirea intelegerii biologiei NSCLC, atat in ceea ce priveste profilul mutatiei sale, cat si interactiunea cu imunitatea gazdei, din fericire, a dus la imbunatatiri semnificative ale rezultatelor acestei boli in ultimii ani. In plus, implicarea timpurie a ingrijirii paliative, cu accent pe simptomele pacientului, inclusiv anorexie-casexie a cancerului CACS, a aparut ca o componenta cheie a ingrijirii NSCLC. Cu toate acestea, stadiul avansat de NSCLC rămâne incurabil, iar anorexie-casexie a cancerului CACS, prin urmare, continuă să fie o complicație proeminentă și în mare măsură netratabilă a bolii.

Anamorelin clorhidrat (denumit ulterior ca anamorelin) este un medicament nou care a generat o excitare considerabilă pentru potențialul său de a trata anorexie-casexie a cancerului CACS, inclusiv la pacienții cu NSCLC avansat. Aici, revizuim evolutia sa preclinice si rezuma datele recente cu privire la utilizarea sa tratarea pacientilor cu anorexie-casexie a cancerului CACS.

Design și dezvoltare

Sistemul ghrelin

Ghrelin, un hormon peptidic de 28 de aminoacizi, secretat în principal de stomac, este un modulator cheie al homeostaziei energetice și secretagogului hormonului de creștere (GH). 21 Se traversează bariera hemato-encefalică și se angajează un receptor cuplat cu proteină G în nucleele hipotalamice care reglează consumul de energie și consumul de alimente. Acest receptor este, de asemenea, exprimat în alte țesuturi din periferie, deși nu este exprimat în ficat, mușchi scheletici sau țesut adipos. 23 Mai multe studii au sugerat că nu toate efectele ghrelinului sunt mediate prin acest receptor, deși receptorul alternativ nu a fost încă caracterizat. 24 , 25 Sistemul ghrelin este un punct central al cercetării farmacologice în secreția GH, 26 obezitate, 27 dismotilitate intestinală, 28 și cașexie.

Studiile pe animale au arătat că administrarea intravenoasă a ghrelinului a îmbunătățit markerii de nutriție, incluzând consumul de alimente, adipozitatea și masa corporală slabă și puterea musculară. În modelele de cașexie de cancer, precum și sepsis, ghrelinul sa dovedit a scădea de asemenea inflamația. 24 , 30 

În studiile mici, ghrelinul și-a arătat promisiunea ca terapie cu un singur agent administrată intravenos la pacienții cu anorexie-casexie a cancerului CACS, dintre care unii au primit în mod activ chimioterapie foarte emetogenă. Tratamentul a fost bine tolerat și sa observat o îmbunătățire a aportului alimentar, a poftei de mâncare și a greaței legate de chimioterapia în curs de desfășurare. 31 , 32 

Ghrelin a prezentat, de asemenea, rezultate încurajatoare prin îmbunătățirea apetitului, a masei corporale slabe și a capacității de efort în studiile mici efectuate la pacienții cu cașexie datorită insuficienței cardiace congestive și bolii pulmonare obstructive cronice. 33 – 35

Anamorelin de dezvoltare

Deși promite în potențialul său de a trata anorexie-casexie a cancerului CACS, administrarea ghrelinului este greoaie în practica clinică de zi cu zi datorită formulării sale parenterale și timpului de înjumătățire de 30 de minute. Prin urmare, au fost urmărite alte abordări privind direcționarea sistemului ghrelin. Deși ghrelinul a fost identificat numai în 1999 ca ligand endogen al receptorului ghrelin, 36 de agoniști ai receptorului ghrelin au fost în dezvoltare clinică încă din 1981. 37 Anamorelin (cunoscut anterior ca ONO-7643 și RC-1291) este un mimetic sintetic al Miez activ N-terminal al ghrelinului. Acesta a fost dezvoltat de Novo Nordisk în 1999 și a fost ulterior licențiat pentru Ono și Helsinn Therapeutics pentru tratamentul cașexiei și anorexiei la pacienții cu cancer. 38 Este disponibil pe cale orală și are un timp de înjumătățire de ~ 7 ore, făcându-l un candidat atractiv pentru modularea axei ghrelin. Experimentele cu medicamente radioactivate au arătat că anamorelinul este excretat predominant în fecale (92%) și într-o mică măsură în urină (8%). Într-un studiu de fază I care a implicat 24 de voluntari sănătoși, o doză fixă ​​de 25 mg de anamorelin a determinat concentrații plasmatice mai mari la femei comparativ cu bărbații, cu o arie de sub curba concentrație-timp de la zero la infinit – de 1,9 ori mai mare la femei. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio relație corespunzătoare în ceea ce privește valorile GH, iar datele ulterioare, nepublicate, au indicat că doze mai mari de 100 mg nu au avut ca rezultat nici o diferență în concentrațiile plasmatice dintre bărbați și femei.

Datele preclinice

În liniile celulare cultivate, anamorelinul are o valoare a concentrației efective pe jumătate maximă pentru activitatea agonistă pe receptorul ghrelin de 0,74 nanomolari. În cazul unui model de șoarece xenograft pentru cancer pulmonar, anamorelinul nu a avut niciun impact asupra ratei creșterii tumorale in vivo și nu s-au observat semne de toxicitate asociată tratamentului la toate dozele testate, până la 30 mg / kg. La șobolani, administrarea de anamorelin la doze unice orale de 3, 10 și 30 mg / kg a determinat un răspuns dependent de doză al concentrațiilor plasmatice crescute ale GH, iar administrarea o dată pe zi a determinat creșteri ale consumului de alimente și a greutății corporale în timpul în prima săptămână de tratament.Studiile farmacodinamice au arătat ulterior că creșterea valorilor GH circulante a atins un maxim de 1 oră după doză, iar amploarea efectului a scăzut după câteva zile de tratament. Nu s-au observat efecte sub-țintă asupra axelor hormonale pituitare anterioare, incluzând prolactina, hormonul luteinizant, hormonul de stimulare a foliculului, hormonul stimulator al tiroidei, hormonul adrenocorticotropic și cortizolul și nu s-au constatat efecte semnificative asupra metabolismului carbohidraților, efectul relativ selectiv în hipofiza anamorelinului asupra reglementării GH.

Date clinice

Studiul clinic precoce al anamorelinului a inclus evaluarea acestuia într-un studiu de fază I, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu doză-escaladare la 32 de voluntari sănătoși. La subiecți au fost administrate inițial 25 mg anamorelin zilnic timp de 5 zile, iar cohortele ulterioare au fost administrate 50 mg pe zi (doză unică sau divizată) și 75 mg o dată pe zi. Creșterea semnificativă a greutății corporale a fost observată la pacienții cărora li s-au administrat 50 sau 75 mg zilnic, cu o creștere medie în greutate față de valoarea inițială până în ziua 6 de 1,25 ± 0,725 kg ( P = 0,0022 față de placebo) în cohorta care a primit 50 mg zilnic și 1,16 ± 0,651 kg ( P = 0,0022 față de placebo) la cei care au primit 75 mg pe zi. 

Nu a existat o creștere a modificărilor de greutate corporală la subiecții cărora li sa administrat 25 mg de două ori pe zi, comparativ cu cei cărora li sa administrat 50 mg o dată pe zi. 

Nu s-au observat reacții adverse semnificative legate de medicamentul de studiu, cu excepția unui singur caz de transaminaze moderat ridicate care s-au normalizat după întreruperea tratamentului. 44

Într-un studiu de fază II randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe șapte locuri din SUA, anamorelin a fost administrat la 16 pacienți cu diferite tipuri de cancer incurabil, dintre care 7 au prezentat NSCLC și anorexie-casexie a cancerului CACS. Pacienții au fost tratați cu 50 mg zilnic sau cu placebo timp de 3 zile, urmată de o zi de spălare de la 3 la 7, urmată de trecerea tratamentelor. În acest studiu relativ mic, cu o scurtă intervenție, 3 zile de anamorelin au dus la creșterea greutății corporale medii (0,77 kg comparativ cu 0,33 kg negativ, P = 0,016) și ameliorarea numerică a simptomelor și a apetitului raportate de pacient; studiul nu a fost alimentat pentru a confirma astfel de efecte. Compoziția corpului nu a fost evaluată și nu s-au efectuat măsuri obiective privind funcția pacientului. Hiperglicemia a fost observată la 2 pacienți și a fost atribuită anamorelinului. 45

Două studii mai mari, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, randomizate, de fază II, au fost efectuate la 20 de locații din SUA, iar rezultatele lor au fost colectate a priori și raportate împreună. Au fost tratați în total 82 de pacienți, iar în ambele studii, pacienții au fost nevoiți să aibă cancer confirmat și incurabil histologic și anorexie-casexie a cancerului CACS. Criteriile de excludere au inclus transaminaze mai mari de două ori decât limita superioară a valorilor normale, diabetul, ascita sau edemul care ar putea afecta evaluarea greutății și indicele de masă corporală de> 30 kg / m2. Pacienții au fost randomizați după stratificare prin severitatea pierderii în greutate (5% -15% față de> 15%) și cei din brațul de tratament cărora li sa administrat anamorelin 50 mg pe zi timp de până la 12 săptămâni. Pacienții au prezentat o varietate de afecțiuni maligne, inclusiv pulmonar ( N = 20), colorectal ( N = 17) și genitourinar ( N = 13), iar majoritatea (80%) au primit chimioterapie concurentă. O sută două pacienți au fost examinați și 82 au fost tratați. Atriția în timpul studiului a fost relativ mare, dar a reprezentat în proiectarea statistică a priori la această populație de pacienți cu cancer avansat: dintre cei 44 de pacienți cărora li sa administrat anamorelin, 21 tratamentul întrerupt (12 din cauza preferințelor pacientului) înainte de finalizarea planificată a tratamentului; din cei 38 de pacienți cărora li sa administrat placebo, 15 întreruperea tratamentului (6 din cauza preferințelor pacientului) înainte de finalizarea planificată a tratamentului. În comparație cu placebo, pacienții tratați cu anamorelin au avut o îmbunătățire a masei medii a corpului la o greutate de 12 săptămâni; obiectivul primar al studiului este următorul: creșterea de 1,89 kg (intervalul de încredere 95% [CI]: 0,84-2,95) comparativ cu scăderea de 0,20 kg (IC 95%: -1,23-0,83), P = 0,0006. În plus, rezultatele au favorizat anamorelinul în ceea ce privește obiectivele secundare, incluzând masa corporală totală, dar nu masa de grăsime, puterea necondiționată a mâinii și calitatea vieții pacientului, în special în domeniile sentimentului de bunăstare, somn, greață și somnolență. Anamorelin a determinat, de asemenea, creșterea semnificativă a nivelurilor de GH și a biomarkerilor de proteină 3 de legare a factorului de creștere de tip insulină-I (IGF-1) și de proteine ​​3 de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP-3) după trei zile de tratament. Deși anamorelinul a fost foarte bine tolerat, sa constatat că concentrațiile medii de glucoză și insulină au crescut modest cu anamorelin față de placebo (diferențe de 0,95 mmol / l pentru glucoză [ P = 0,0002] și 77,92 pmol / l pentru insulină [ P = 0,0031]) . Deși acest lucru nu a avut un impact apreciabil asupra ratei de hiperglicemie, pacienții cu diabet zaharat sau obezitate au fost excluși din studiu.

Un alt studiu de fază II, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 32 de locații din Japonia și a fost recent publicat. 47 Proiectul de studiu a inclus o perioadă de observație / alergare de 2 săptămâni înainte de tratament. Subiecții cu NSCLC stadiul III sau IV inoperabil sau recidivat au trebuit să aibă cel puțin 5% pierdere în greutate involuntară în ultimele 6 luni, în plus față de markerii clinici și biochimici ai cașexiei. Pacienții au fost randomizați în trei brațe și au primit 50 sau 100 mg de anamorelin sau placebo o dată pe zi timp de 12 săptămâni, iar modificarea masei corporale slabe măsurată prin absorbție cu raze X cu energie duală și rezistența la manevrare nedominantă au fost cele două obiective finale. O sută optzeci și unu de pacienți au fost înscriși între martie 2011 și septembrie 2012. Dintre aceștia, doar 115 pacienți au fost incluși în setul final „per protocol” care a fost analizat. Cei 66 de pacienți care nu au fost în analiza finală au fost excluși în primul rând din cauza întreruperii tratamentului în decurs de 6 săptămâni de la randomizare sau încălcări ale protocolului, inclusiv primirea de tratamente concomitente interzise, ​​cum ar fi anumite terapii de cancer, corticosteroizi sistemici și numeroase alte medicamente prescrise și suplimentare. Rata de excludere de 36% din setul per protocol a fost mai mare decât rata de 20% anticipată inițial și a necesitat o creștere a mărimii eșantionului planificate. În setul per protocol, ≥96% dintre pacienți au luat ≥ 80% din medicamentul de studiu alocat. Masa corporală masei la 12 săptămâni a crescut în toate cele 3 grupe; motivul pentru acest rezultat în grupul placebo nu a fost clar.Diferența față de placebo a fost statistic semnificativă în brațul de tratament de 100 mg, cu o creștere netă de 0,6 kg (IC 95%: 0,00-1,21, P = 0,05). Creșterea masei corporale slabe nu a fost statistic diferită între brațele de tratament cu placebo și 50 mg. Nu a fost observată nici o diferență în ceea ce privește rezistența mâinii între cele 3 brațe. Obiectivele secundare, inclusiv evaluările calității vieții și greutatea corporală, în plus față de markerii sintezei proteinelor musculare IGF-1 și IGFBP-3, au fost de asemenea îmbunătățite în brațul de tratament de 100 mg, dar nu în brațul de 50 mg comparativ cu placebo. Tratamentul cu anamorelin a fost în general bine tolerat, dar a fost asociat cu greață (31% în brațul de tratament de 100 mg față de 9% în brațul de tratament de 50 mg și 17% în brațul placebo) și glucoza din sânge, măsurată prin hemoglobina A1c (20% hemoglobină în brațul de tratament de 100 mg versus 6% în brațul de tratament de 50 mg și 0% în grupul placebo).

Rezultate promițătoare din aceste studii clinice de fază timpurie au condus la studiile pivotale de fază III, controlate cu placebo, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, ale anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansate, ROMANA 1 și ROMANA 2. 48 Majoritatea pacienților au fost recrutați în locuri din Ucraina, Polonia, Rusia și Ungaria. În total, 54 de site-uri din 15 țări au participat la ROMANA 1 și 39 de site-uri din 7 țări au participat la ROMANA 2. Pacienții au fost randomizați 2: 1 pentru a primi 100 mg anamorelin sau placebo o dată pe zi pentru o perioadă de studiu de 12 săptămâni. Criteriile de includere au reprezentat o speranță de viață de cel puțin 4 luni, NSCLC stadiul III sau IV inoperabil și CACS definit ca pierderea involuntară de greutate de cel puțin 5% în ultimele 6 luni sau indicele de masă corporală de <20 kg / m2. Rezultatele au inclus obiectivele finale ale schimbării masei corporale slabe și a rezistenței la mâna necondiționată, precum și obiectivele secundare ale supraviețuirii globale, modificarea greutății corporale față de valoarea inițială și simptomele anorexiei-cachexiei și oboselii. Dimensiunea calculată a eșantionului de 477 a reprezentat o rată de abandon anticipată de 30% și a fost proiectată cu o putere de 90% pentru a detecta o schimbare de 2,0 kg față de valoarea inițială pe parcursul a 12 săptămâni atât în ​​ceea ce privește masa corporală slabă, cât și puterea mânerului. ROMANA 1 a înregistrat 484 pacienți între iulie 2011 și ianuarie 2014; ROMANA 2 a înregistrat 495 pacienți între iulie 2011 și octombrie 2013.

Tratamentul planificat a fost finalizat la 74% și 72% dintre pacienții din ROMANA 1 și, respectiv, ROMANA 2; 19% și 14% au decedat în perioada de studiu de 12 săptămâni, respectiv. Majoritatea au primit terapie împotriva cancerului în timpul studiului, incluzând> 70% dintre pacienții din ROMANA 1 și> 60% dintre pacienții din ROMANA 2 tratați concomitent cu un dublet de chimioterapie pe bază de platină. Analizele post hoc au arătat că pacienții tratați în ROMANA 2 au avut cancer mai avansat, cu o durată mai lungă de la diagnosticare până la intrarea în studiu, stare de performanță mai slabă, rată mai scăzută a terapiei cancerigene în curs și markeri mai severi de cașexie, povară.

Mediul de masă slabă a corpului a crescut în grupul tratat cu anamorelin în comparație cu placebo, atât în ​​ROMANA 1 (0,99 kg, CI 95%: 0,61-1,36 față de -0,47 kg, IC 95%: -1,00-0,21, P <0,0001) și ROMANA 2 0,65 kg, CI 95%: 0,38-0,91 versus -0,98 kg, CI 95%: -1,49 până la -0,41; P <0,0001) și a fost observat în mod constant în toate subgrupurile. Rezistența mediană a mânerului a rămas neschimbată în ambele studii.În subgrupul de bărbați tratați în ROMANA 1, rezistența mediană a mânerului a fost îmbunătățită în brațul anamorelin: -0,76 kg, IC 95%: -1,56 până la -0,11 versus -2,51 kg, CI 95: -3,96 până la -1,37; P = 0,024.Tratamentul cu anamorelin a determinat creșterea greutății corporale medii și ameliorarea simptomelor medii anorexie-cachexie de la momentul inițial, timp de 12 săptămâni. În ambele cazuri, ameliorarea a fost evidentă în săptămâna 3 de tratament și s-a menținut pe tot parcursul perioadei de studiu. Supraviețuirea medie la 1 an nu a fost diferită între grupurile de studiu. Evenimentele adverse legate de tratament au fost mai puțin frecvente, ușoare și similare cu cele raportate anterior. Acestea au inclus hiperglicemie de grad 1-2 (5% în brațul anamorelin versus 3% în brațul cu placebo în ROMANA 1, 4% în brațul anamorelin față de 1% în brațul cu placebo în ROMANA 2) și 1-2 grade gastrointestinale (6% în anamorelin brat versus 2% în brațul cu placebo în ROMANA 1; 2% în brațul cu anamorelin față de 2% în brațul cu placebo în ROMANA 2). 48

ROMANA 3 este un studiu extensiv în curs de desfășurare al ROMANA 1 și ROMANA 2, și este conceput pentru a evalua în continuare siguranța și tolerabilitatea anamorelinului. Pacienții care au efectuat o vizită de 85 zile în studiile pivot și au fost considerați adecvați pentru a continua să primească medicamente suplimentare de studiu au fost eligibili să se înscrie. A fost planificată înscrierea țintă a 345 de subiecți și se așteaptă publicarea rezultatelor din ROMANA 3.

Anamorelin este, de asemenea, studiat pentru impactul său potențial asupra oboselii legate de cancer. Într-un singur braț, studiul de fază II condus de MD Anderson Cancer Center ( ), anamorelinul va fi administrat la 100 mg zilnic timp de 6 săptămâni la pacienții cu cancer avansat. Obiectivul primar al diferenței în Evaluarea funcțională a Scorului Subscale pentru Terapia cu Boală de Cancer-Oboseală va fi măsurat la momentul inițial față de ziua 43 într-o grupă țintă de 38 de pacienți; se vor utiliza mai multe valori pentru evaluări suplimentare ale activității fizice.

Concluzie

Anamorelin a demonstrat un beneficiu clar asupra markerilor multipli ai CACS din cauza NSCLC și a altor malignități. În cadrul studiilor, aceasta a dus în mod constant la un impact pozitiv asupra masei corporale slabe, a greutății corporale totale, a poftei de mâncare și a măsurătorilor privind calitatea vieții, atunci când este administrată pe o perioadă de zile până la câteva luniTabelul 1 ). Este bine tolerat în ansamblu, cu toxicități ocazionale de simptome ușoare și gastro-intestinale și hiperglicemie și nu prezintă nici un efect asupra progresiei cancerului sau asupra eficacității tratamentului. În ciuda acestor atribute notabile și a potențialului beneficiu pentru pacienții cu CACS, anamorelin a scăzut în ceea ce privește evaluarea în 2 studii pivot de fază III cu privire la obiectivul final coprimar care măsoară starea funcțională prin forța mâinii. Acest rezultat ilustrează dificultatea măsurării impactului unei intervenții unice într-un sindrom complex și multifactorial. Mărimea mânerului a fost îmbunătățită în studiile de fază II mai mici și, într-adevăr, în subgrupul de bărbați din ROMANA 1, dar nu și în populația totală de studiu. 48 Motivele acestei discrepanțe nu pot fi determinate din datele disponibile, dar pot include diferențe în proiectarea studiului (cum ar fi doza de anamorelin utilizată) sau la populația de pacienți (toate tumorile față de NSCLC, SUA versus internațional, etc.). Având în vedere că nu există un consens cu privire la ceea ce ar trebui să fie cea mai bună măsură de funcționare în acest context, nu este clar dacă alte instrumente (cum ar fi puterea de a urca scara, actigrafia, testul de mers pe jos de 6 minute) ar fi răspuns diferit.

tabelul 1

Rezumatul studiilor clinice publicate privind clorhidratul de anamorelin

Referinţă Anul raportat Subiecte Tratament Tipul studiului Număr de subiecte Rezultatele cheie
Garcia și Polvino 44 2007 Sănătoși voluntari Doze escaladante de anamorelin (până la 75 mg pe zi) × 5 zile Faza I, randomizată 32 Creșterea greutății corporale totale; fără AE majore
Garcia și colab. 45 2013 Canceruri avansate 50 mg zilnic de anamorelin x 3 zile Pilot de fază II, randomizat, crossover 16 Creșterea greutății corporale totale
Garcia și colab 46 2015 Canceruri avansate 50 mg zilnic de anamorelin × 12 săptămâni Două faze II, randomizate (rezultate a) 82 Creșterea LBM și a punctelor finale secundare ale HGS și a mai multor valori QOL
Takayama și colab. 47 2016 Canceruri avansate 50 sau 100 mg anamorelin zilnic × 12 săptămâni Faza II, randomizată 181 Creșterea LBM, dar nu a obiectivului final al HGS
Temel și colab. 48 2016 Avansat NSCLC 100 mg anamorelin zilnic × 12 săptămâni Două faze III, randomizate (2: 1) 484 și 495 Creșterea LBM, dar nu a obiectivului final al HGS

Abrevieri: AE, eveniment advers; HGS, rezistența la prindere manuală; LBM, masa corporală slabă; NSCLC, cancer pulmonar cu celule mici; QOL, calitatea vieții.

Prin definiție, studiile care investighează intervențiile pentru CACS tratează pacienții care se apropie de sfârșitul vieții lor și se confruntă cu provocări profunde în domenii multiple, inclusiv fizice, psihosociale și economice. Participarea acestor pacienți în protocoalele clinice poate dovedi a fi dificilă, mai ales atunci când măsurătorile de eficacitate se află în afara domeniului îngrijirii clinice standard, așa cum este cazul tratamentelor CACS. În prezent, se lucrează la eficientizarea definiției și a rezultatelor relevante ale tratamentului CACS. Prin urmare, atenuarea cu succes a CACS necesită, fără îndoială, abordări de tratament multiprovizionate care vizează în mod individual componentele care contribuie, inclusiv căile metabolice și inflamatorii, sănătatea mintală, nutriția, starea fizică și cancerul însuși și tratamentul acestuia.Activitatea viitoare ar trebui să exploreze efectele combinării anamorelin cu alte intervenții farmacologice care vizează depresia și anxietatea, după cum sa indicat, și eforturile intense de a optimiza nutriția și fitness.

Recunoasteri

Această lucrare a fost finanțată de Departamentul Afacerilor Veteranilor din SUA (subvenții MERIT BX002807 și CX000174) și Institutul Național de Sănătate acordă AG040583 către JMG. Mulțumim Centrului de Cercetare pentru Diabet și Endocrinologie al Universității din Washington (P30 DK017047) și Centrului de Cercetare a Obezității în Nutriție (P30 DK035816) pentru ajutorul lor.

Logo-ul dddt

Dove Medical Press This Article Subscribe Submit a Manuscript Search Follow Dovepress Drug Design, Development and Therapy
Drug Des Devel Ther . 2017; 11: 2325-2331.
Publicat online 2017 Aug 7. doi: 10.2147 / DDDT.S110131
PMCID: PMC5557912
PMID: 28848326

Solomon A Grafice 1, 2, 3 și Jose M Garcia 4, 5

Note de subsol

Dezvăluire

JMG este un consultant pentru Helsinn Theraputics, Inc. Autorii nu raportează alte conflicte de interese în această lucrare.

Referințe

1. Evans WJ, Morley JE, Argilés J, și colab. Cachexia: o nouă definiție. Clin Nutr. 2008; 27 (6): 793-799.PubMed ]
2. Fearon K, Strasser F, Anker SD, et al. Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional. Lancet Oncol. 2011; 12 (5): 489-495. PubMed ]
3. Mondello P, Mian M, Aloisi C, Famà F, Mondello S, Pitini V. Sindromul de cachexie a cancerului: patogeneza, diagnosticul și noi opțiuni terapeutice. Nutr Cancer. 2015; 67 (1): 12-26. PubMed ]
4. Bruggeman AR, Kamal AH, LeBlanc TW, Ma JD, Baracos VE, Roeland EJ. Cachexia de cancer: dincolo de pierderea în greutate. J Oncol Pract. 2016; 12 (11): 1163-1171. PubMed ]
5. Johnston AJ, Murphy KT, Jenkinson L, și colab. Direcționarea Fn14 împiedică cazexia indusă de cancer și prelungește supraviețuirea. Cell. 2015; 162 (6): 1365-1378. PubMed ]
6. Schafer M, Oeing CU, Rohm M, și colab. Ataxin-10 face parte dintr-un cocktail de cachexokină care declanșează disfuncție metabolică cardiacă în cazexia de cancer. Mol Metab. 2016; 5 (2): 67-78.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Petruzzelli M, Wagner EF. Mecanismele de disfuncție metabolică în cazexia asociată cancerului. Genele Dev. 2016; 30 (5): 489-501. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
8. Rohm M, Schäfer M, Laurent V, și colab. O peptidă stabilizatoare a protein kinazei activată de AMP ameliorează pierderea țesutului adipos în cazexia de cancer la șoareci. Nat Med. 2016; 22 (10): 1120-1130.PubMed ]
9. Kir S, Komaba H, Garcia AP și colab. Receptorul PTH / PTHrP mediază cașexia în modelele de insuficiență renală și cancer. Cell Metab. 2016; 23 (2): 315-323. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
10. Martin L, Senesse P, Gioulbasanis I și colab. Criterii de diagnosticare pentru clasificarea pierderii în greutate asociată cancerului. J Clin Oncol. 2015; 33 (1): 90-99. PubMed ]
11. Davis MP, Dickerson D. Cachexia și anorexia: ucigașul secret al cancerului. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2000; 8 (3): 180-187. PubMed ]
12. Vanhoutte G, van de Wiel M, Wouters K, și colab. Cachexia în cancer: ce este în definiție? BMJ deschis Gastroenterol. 2016; 3 (1): e000097. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
13. Garber K. Inhibitorii metabolizării anabolice ale cancerului se mută în clinică. Nat Biotechnol. 2016;34 (8): 794-795. PubMed ]
14. Fearon KCH, Argiles JM, Baracos VE, și colab. Cerere de îndrumare de reglementare pentru studiile de intervenție în cazexia de cancer. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2015; 6 (4): 272-274.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
15. Mantovani G, Madeddu C, Maccio A. Droguri în curs de dezvoltare pentru tratamentul pacienților cu anorexie asociată cu cancer și sindromul de cașexie. Drug Des Devel Ther. 2013; 7 : 645-656.Articol gratuit PMC ] PubMed ] retractat
16. Levy M, Smith T, Alvarez-Perez A, și colab. Îngrijire paliativă versiunea 1.2016. J Natl Compr Canc Netw. 2016; 14 (1): 82-113. PubMed ]
17. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Randomizat de faza III, studiu clinic de cinci arme diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer de cașexie. Oncolog. 2010; 15 (2): 200-211.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
18. Maccio A, Madeddu C, Gramignano G, și colab. Un studiu clinic randomizat, de fază III, al unui tratament combinat pentru cașexia la pacienții cu cancer ginecologic: evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și asupra calității vieții. Gynecol Oncol. 2012; 124 (3): 417-425.PubMed ]
19. von Haehling S, Anker MS, Anker SD. Prevalența și impactul clinic al cașexiei asupra bolilor cronice în Europa, SUA și Japonia: actualizarea datelor și cifrelor 2016. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2016; 7(5): 507-509. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
20. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A și colab. Îngrijiri paliative timpurii pentru pacienții cu cancer pulmonar non-celular metastatic. N Engl J Med. 2010; 363 (8): 733-742. PubMed ]
21. Cui H, Lopez M, Rahmouni K. Bazele celulare și moleculare ale rezistenței la leptină și ghrelin în obezitate. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13 (6): 338-351. PubMed ]
22. Al Massadi O, López M, Tschöp M, Diéguez C, Nogueiras R. Înțelegerea curentă a căilor hipotalamice Ghrelin care determină apetitul și adipozitatea. Tendințe Neurosci. 2017; 40 (3): 167-180. PubMed ]
23. Sun Y, Garcia JM, Smith RG. Ghrelin și expresia receptorului secretor de hormon de creștere la șoareci în timpul îmbătrânirii. Endocrinologie. 2007; 148 (3): 1323-1329. PubMed ]
24. Chen JA, Splenser A, Guillory B, și colab. Ghrelin previne pierderea musculară indusă de tumori și cisplatină: caracterizarea mecanismelor multiple implicate. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2015; 6 (2): 132-143. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Porporato PE, Filigheddu N, Reano S, și colab. Ghrelinul acilat și neacilat afectează atrofia mușchilor scheletici la șoareci. J Clin Invest. 2013; 123 (2): 611-622. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
26. Garcia JM, Swerdloff R, Wang C, și colab. Testarea stimulată de testul de creștere a hormonului de creștere (GH) stimulat de Macimorelin (AEZS-130): validarea unui nou test de stimulare orală pentru diagnosticarea deficienței GH adulte. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (6): 2422-2429. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
27. Foster-Schubert KE, Cummings DE. Strategii terapeutice emergente pentru obezitate. Endocr Rev.2006; 27 (7): 779-793. PubMed ]
28. Hasler WL. Medicamente emergente pentru tratamentul gastroparezei. Expert Opin Emerg Drugs.2014; 19 (2): 261-279. PubMed ]
29. DeBoer MD, Zhu XX, Levasseur P, și colab. Tratamentul cu ghrelin determină creșterea consumului de alimente și reținerea masei corporale slabe într-un model de șobolan de cașexie de cancer. Endocrinologie.2007; 148 (6): 3004-3012. PubMed ]
30. Dixit VD, Schaffer EM, Pyle RS, și colab. Ghrelinul inhibă exprimarea citokinelor proinflamatorii induse de leptină și activare de către monocitele umane și celulele T. J Clin Invest. 2004; 114 (1): 57-66. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
31. Hiura Y, Takiguchi S, Yamamoto K, și colab. Efectele administrării de ghrelin în timpul chimioterapiei cu pacienți cu cancer esofagian avansat: un studiu prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, de fază 2. Cancer. 2012; 118 (19): 4785-4794. PubMed ]
32. Neary NM, Small CJ, Wren AM și colab. Ghrelin crește aportul de energie la pacienții cu cancer cu apetit afectat: studiu acut, randomizat, controlat cu placebo. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (6): 2832-2836. PubMed ]
33. Nagaya N, Moriya J, Yasumura Y și colab. Efectele administrării de ghrelin asupra funcției ventriculului stâng, a capacității de efort și a pierderii musculare la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică. Circulaţie. 2004; 110 (24): 3674-3679. PubMed ]
34. Miki K, Maekura R, Nagaya N, și colab. Tratamentul cu ghrelin al pacienților cu boală cronică cu boală pulmonară obstructivă cronică: un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Plus unu. 2012; 7 (5): e35708. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
35. Nagaya N, Itoh T, Murakami S, și colab. Tratamentul cașexiei cu ghrelin la pacienții cu BPOC. Cufăr.2005; 128 (3): 1187-1193. PubMed ]
36. Kojima M, Hosoda H, data Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin este o peptidă acilată eliberată de hormonul de creștere din stomac. Natură. 1999; 402 (6762): 656-660. PubMed ]
37. Bowers CY, Momany F, Reynolds GA, Chang D, Hong A, Chang K. Relațiile structură-activitate ale unei pentapeptide sintetice care eliberează în mod specific hormonul de creștere in vitro. Endocrinologie.1980; 106 (3): 663-667. PubMed ]
38. Hansen TK, Peschke B, Lau J, Lundt BF, Ankersen M, Watson B, Madsen K, inventatori. Novo Nordisk A / S, asignee Compuși cu proprietăți de eliberare a hormonului de creștere. 6127391. Brevet SUA SUA. 2000 Oct 3;
39. Bednarek MA, Feighner SD, Pong SS, și colab. Studii de structură-funcție asupra noii peptide care eliberează hormonul de creștere, ghrelin: secvența minimă de ghrelin necesară pentru activarea receptorului 1a de secreție de hormon de creștere. J Med Chem. 2000; 43 (23): 4370-4376. PubMed ]
40. Leese PT, Trang JM, Blum RA, de Groot E. Un studiu clinic deschis privind efectele vârstei și sexului asupra farmacodinamicii, farmacocineticii și siguranței anamorelinului agonist al receptorului de ghrelin. Clin Pharmacol Drug Dev. 2015; 4 (2): 112-120. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
41. Pietra C, Takeda Y, Tazawa-Ogata N, și colab. Anamorelin HCl (ONO-7643), un nou agonist al receptorilor de ghrelin, pentru tratamentul sindromului de anorexie-cachexie a cancerului: profil preclinic. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2014; 5 (4): 329-337. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
42. Northrup R, Kuroda K, Duus EM, și colab. Efectul ghrelinului și anamorelinului (ONO-7643), un agonist selectiv al receptorilor de ghrelin, asupra creșterii tumorii la un model de xenogrefă de șoarece de cancer pulmonar. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2013; 21 (9): 2409-2415. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
43. Garcia JM, Polvino WJ. Efecte hormonale farmacodinamice ale anamorelinului, un nou mimetic de ghrelin oral și secretagogon de hormon de creștere la voluntari sănătoși. Hormul de creștere IGF Res. 2009;19 (3): 267-273. PubMed ]
44. Garcia JM, Polvino WJ. Efectul asupra masei corporale și a siguranței RC-1291, un nou mimetic ghrelin disponibil pe cale orală și un secretagog al hormonului de creștere: rezultate ale unui studiu randomizat, controlat cu placebo, randomizat, controlat cu placebo, la voluntari sănătoși. Oncolog. 2007;12 (5): 594-600. PubMed ]
45. Garcia JM, Friend J, Allen S. Potențialul terapeutic al anamorelinului, un roman mimetic ghrelinic, la pacienții cu cazhexie legată de cancer: un studiu pilot multicentric, randomizat, dublu-orb, crossover. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2013; 21 (1): 129-137. PubMed ]
46. Garcia JM, Boccia RV, Graham CD, și colab. Anamorelin pentru pacienții cu cachexie de cancer: o analiză integrată a două studii clinice randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb, de fază 2. Lancet Oncol. 2015; 16 (1): 108-116. PubMed ]
47. Takayama K, Katakami N, Yokoyama T, și colab. Anamorelin (ONO-7643) la pacienții japonezi cu cancer pulmonar cu celule mici și cașexie: rezultatele unui studiu randomizat de fază 2. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2016; 24 (8): 3495-3505. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
48. Temel JS, Abernethy AP, Currow DC, și colab. Anamorelin la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici și cașexie (ROMANA 1 și ROMANA 2): rezultate din două studii randomizate, dublu-orb, de fază 3. Lancet Oncol. 2016; 17 (4): 519-531. PubMed ]

Articolele de la proiectarea, dezvoltarea și terapia de droguri sunt oferite aici prin curtoazia Dove Press

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.