Anamorelin (ONO-7643) la pacienții japonezi cu cancer pulmonar fără celule mici și cașexie: rezultatele unui studiu randomizat de fază 2

Scop

Cachexia cailor este caracterizată de scăderea greutății corporale (în principal, masa corporală slabă [LBM]) și are un impact negativ asupra calității vieții (QOL) și asupra prognosticului. Anamorelin (ONO-7643) este un nou agonist selectiv al receptorilor de ghrelin în curs de dezvoltare pentru tratarea cașexiei cancerului.

metode

În acest studiu dublu-orb, de fază exploratorie, am examinat eficacitatea și siguranța anamorelinului la pacienții japonezi ( n = 181) cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) și cachexia cancerului (≥5% luni). Participantii au fost randomizati in trei grupuri si au fost administrate 50 sau 100 mg anamorelin, sau placebo, oral, in fiecare zi timp de 12 saptamani. Obiectivele co-primare au fost modificările de la valoarea inițială de peste 12 săptămâni în LBM și rezistența mânerului (HGS). Obiectivele secundare au inclus greutatea corporală, QOL, Scala de performanță Karnofsky (KPS) și biomarkeri serici.

Rezultate

Schimbarea LBM pe 12 săptămâni a fost de 0,55 și 1,15 kg în grupul tratat cu placebo și 100 mg anamorelin, dar eficacitatea anamorelinului în HandGripStrength nu a fost detectată. Modificările în greutatea corporală au fost de -0,93, 0,54 și 1,77 kg în grupul placebo, 50 mg anamorelin și 100 mg anamorelin. Anamorelin (100 mg) a îmbunătățit semnificativ KPS și QOL-ACD în comparație cu placebo. Administrarea anamorelinului timp de 12 săptămâni a fost bine tolerată.

concluzii

Acest studiu din faza 2 a arătat că 100 mg anamorelin are rezultate promițătoare în îmbunătățirea masei musculare slabe, a statutului de performanță și, în special, a calitatii vietii QOL la pacienții cu cachexie de cancer.

Material suplimentar electronic

Versiunea online a acestui articol (doi: 10.1007 / s00520-016-3144-z) conține material suplimentar, care este disponibil pentru utilizatorii autorizați.

Introducere

Cachexia este frecvent asociată cu o varietate de trăsături relevante din punct de vedere clinic, incluzând anorexia, inflamația, rezistența la insulină și defalcarea proteinelor musculare, iar aceste caracteristici sunt conduse de pierderea musculară. Cu toate acestea, pre-cașexia poate apărea în absența pierderii în greutate, iar obezitatea sau pierderea în greutate anterioară poate masca simptomele sale la unii pacienți [ 1 ].Cachexia este o tulburare frecventă la pacienții cu cancer și este citată ca fiind cauza morții la aproximativ 20% dintre pacienții cu cancer [ 2 – 6 ]. În plus, cașexia cancerului poate fi, de asemenea, însoțită de o toxicitate crescută asociată cu chimioterapia [ 1 ], precum și de prognosticul și calitatea scăzută a vieții (QOL) [ 7 ].

Există mai multe opțiuni de tratament disponibile pentru administrarea pacienților cu cașexie. De exemplu, acetat de megestrol este disponibil pentru terapia de prima linie în casexia asociată SIDA în unele țări (dar nu în Japonia). Într-un studiu clinic privind casexia de cancer, acetatul de megestrol a îmbunătățit semnificativ pofta de mâncare și creșterea în greutate în comparație cu placebo [ 8 ]. Cu toate acestea, acetatul de megestrol tinde să mărească mai degrabă masa de grăsime decât masa musculară [ 9 ], iar într-un studiu clinic [ 8 ] nu a îmbunătățit QOL și a fost asociată cu o incidență mai mare a evenimentelor adverse comparativ cu placebo.

Ghrelin, un neuropeptide secretat de celulele ghrelinergice din tractul gastro-intestinal, este un regulator al semnalelor de foame care pregătesc, de asemenea, organismul pentru aportul de alimente. În plus, ghrelinul acționează ca un secretagog al hormonului de creștere (GH) [ 10 , 11 ]. La om, ghrelinul are efecte antagoniste asupra semnalizării leptinei și crește semnificativ aportul de alimente [ 12-14 ]. Prin urmare, mimeticele ghrelin au fost postulate ca tratamente posibile pentru cașexie prin creșterea secreției de GH și promovarea aportului alimentar și a câștigului în greutate.

Studiile de relație structură-funcție au arătat că partea C-terminală a ghrelinului joacă un rol important în legarea receptorului și activitatea biologică [ 15 ]. În consecință, structura acestei regiuni a fost utilizată ca bază pentru dezvoltarea de anamorelin (ONO-7643), un agonist ghrelin cu greutate moleculară mică, administrat oral, cu structura chimică a 3 – {( 2R ) -3- { ( 3R ) -3-benzil-3 – [(trimetilhidrazino) carbonil] piperidin-1 -il} -2 – [(2-metilalanil) amino] -3-oxopropil} -1H  indol [ 16,17 ]. Studiile preclinice au demonstrat că anamorelinul este un agonist puternic al receptorilor de ghrelin care crește semnificativ aportul alimentar și greutatea corporală la șobolani [ 18 ] și nu favorizează creșterea tumorală, ceea ce reprezintă o potențială preocupare pentru moleculele care cresc GH și factorul de creștere asemănător insulinei – 1 (IGF-1) [ 19 ]. Următoarele studii de fază 1 și fază 2 ale anamorelinului au fost finalizate la voluntari sănătoși și la pacienți cu cașexie de cancer în SUA [ 20-22 ]. Aceste studii au confirmat faptul că anamorelin a crescut semnificativ greutatea corporală și consumul alimentar în comparație cu placebo. Mai recent, două studii clinice de fază 3 efectuate cu anamorelin au arătat că anamorelinul timp de 12 săptămâni a fost bine tolerat și a îmbunătățit semnificativ masa corporală slabă (LBM), greutatea corporală și anorexia-cachexia simptome / preocupări în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) pacienți cu cașexie; aceste studii multinaționale au fost efectuate în America de Nord, Europa și Australia [ 23 ]. Cu toate acestea, niciun studiu nu a examinat efectele anamorelinului la pacienții japonezi cu casexie de cancer. Prin urmare, scopul acestui studiu a fost de a examina eficacitatea și siguranța anamorelinului la pacienții japonezi cu cașexie de cancer ca parte a dezvoltării clinice a anamorelinului pentru tratamentul cașexiei.

Acest studiu a inclus pacienți cu NSCLC, deoarece acești pacienți prezintă în mod tipic scădere în greutate și sunt mai puțin susceptibili de a scăpa din cauza progresiei bolii decât pacienții cu alte tipuri de cancer. În plus, acești pacienți urmau să tolereze aportul alimentar și administrarea de anamorelin. Mai mult, pentru a minimiza orice potențial efect confuz al cancerului în sine, numai pacienții cu NSCLC au fost aleși să participe.

metode

Design de studiu

Acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a inclus o perioadă de observare / înjumătățire de 2 săptămâni, o perioadă de tratament de 12 săptămâni și o perioadă de urmărire de 4 săptămâni și a fost efectuată pe 32 de site-uri în Japonia. Vizitele în timpul perioadei de tratament au fost programate în săptămâna 0 (valoare inițială / randomizare), 4, 8 și 12. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, protocolul de studiu, articolul 14 alineatul (3) și articolul 80 alineatul (2) ) din Legea privind afacerile farmaceutice din Japonia și Ghidul bunelor practici clinice (Ministerul Sănătății și Bunăstării nr. 28). Studiul a fost aprobat de comitetele de etică la toate instituțiile participante. Inregistrarea studiului clinic: JapicCTI-111415 (Japonia, Centrul de Informare din Centrul de Informare din Farmaceutic).

pacienţii

Bărbații sau femeile cu NSCLC etapa III sau IV inoperabilă sau NSCLC recidivate indicate pentru chimioterapie au fost eligibile dacă îndeplinesc următoarele criterii de includere: vârsta ≥20 ani în momentul consimțământului informat; au avut o pierdere involuntară de greutate de ≥5% observată în ultimele 6 luni; cel puțin trei dintre anorexie, oboseală, stare de rău, scăderea puterii musculare generale, circumferința mușchiului brațului (în cm) <10 percentilă și cel puțin una din proteina C reactivă> 5,0 mg / l, hemoglobina <12 g / dl sau albumină <3,2 g / dl; un stat de cooperare orientală de performanță stat de 1 sau 2; și o speranță de viață estimată de ≥ 4 luni. Anorexia, oboseala, stare generală de rău și scăderea puterii musculare au fost de grad ≥ 1 în conformitate cu Versiunea japoneză a criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE), versiunea 4.0. AMC a fost calculată folosind formula: AMC (cm) = circumferința brațului (AC) (cm) – 3,14 × triceps grosime pliantă a pielii (TSF) (mm) / 10.

Pacienții cu metastaze cerebrale cunoscute sau diabet necontrolat au fost excluși din studiu. Toți pacienții au prezentat un consimțământ scris în cunoștință de cauză și, după înregistrare, pacienții eligibili au fost randomizați de un centru central de alocare, cu stratificarea pe locul de studiu și pierderea în greutate în ultimele 6 luni (5-15% și> 15%). Randomizarea a fost efectuată utilizând un tabel de randomizare și metoda plicului sigilat.

Intervenții și terapie concomitentă

Pacienții au fost randomizați să primească 50 sau 100 mg de anamorelin sau placebo o dată pe zi în timpul perioadei de tratament. Pentru a menține orbirea, toți pacienții au luat două comprimate (două comprimate de 50 mg, un comprimat de 50 mg plus comprimat placebo sau două comprimate placebo). Tabletele active și placebo au fost identice în aspect și ambalare. Dozele de anamorelin și durata administrării au fost alese pe baza studiilor anterioare [ 24 ].

Chimioterapia cu risc crescut de emetică (clasificată în conformitate cu „Ghidul de utilizare adecvat antiemetic Versiunea 1” de către Societatea de Oncologie Clinică din Japonia), radioterapia (cu excepția radioterapiei paliative pentru metastaze osoase sau radioterapie pentru metastaze cerebrale), corticosteroizi sistemici, preparate GH, medroxiprogesteron , medicamente antiaritmice, antracicline antitumorale, inhibitori ai CYP3A4, inductori ai CYP3A4, produse care conțin grapefruit, medicamente antiinflamatoare, anticoagulante antitumorale, inhibitori ai CYP3A4, medicamente pe bază de plante medicinale chinezești (anchusan, orento, saireito, juzentaihoto, shiosekoto, seishoekkito, ninjin’yoeito, heiisan, hochuekkito, rikkunshito, junshousan) și alte tratamente experimentale au fost interzise în timpul studiului.

Estimări de eficacitate

Obiectivele primare au fost modificările medii ale LBM, măsurate prin absorbția de radiații X cu raze duale (DEXA) și rezistența mâinilor la mâna non-dominantă de la momentul inițial până în săptămâna 12. Alte obiective au inclus modificările variabilelor legate de compoziția corporală, determinată de DEXA și bioimpedanță, rezistența la strângere, greutatea corporală, versiunea japoneză a inventarului de simptome MD Anderson (MDASI-J), chestionarul QOL pentru pacienții cu cancer tratați cu medicamente anticanceroase (QOL-ACD), ECOG PS, Scala de performanță Karnofsky și biomarkeri serici. Toate variabilele de eficacitate au fost determinate la momentul inițial (începutul observării) și în săptămânile 4, 8 și 12. Variabilele de eficacitate au fost de asemenea măsurate după întreruperea tratamentului.

DEXA a fost efectuată utilizând sisteme Hologic (Bedford, MA, SUA) sau GE Lunar (Wauwatosa, WI, SUA) capabile de scanarea întregului corp; scanările au fost efectuate ≥48 ore după orice utilizare a mediului de contrast pentru a evita interferența. DEXA a fost utilizat pentru a măsura LBM, grăsimea corporală, conținutul de minerale osoase și greutatea totală utilizând procedurile standard. Bioimpedanța a fost utilizată, de asemenea, pentru a înregistra LBM, grăsimea corporală, conținutul de minerale osoase, masa celulelor corpului și greutatea corporală utilizând metodele stabilite. Bioimpedanța a fost efectuată utilizând instrumentul InBody720 (InBody Japan Inc., Tokyo, Japan) furnizat de sponsor. Rezistența la strângere a fost măsurată de trei ori pentru fiecare mână utilizând un dinamometru de prindere (Tracker Freedom® Wireless Grip, JTECH Medical Midvale, UT, SUA). Valoarea maximă a celor trei măsurători a fost înregistrată pentru fiecare mână, iar mâna dominantă / non-dominantă a fost înregistrată.

MDASI-J este o scală auto-evaluată care acoperă 13 elemente de simptom și 6 elemente de interferență, care arată o bună validitate și o practică pentru evaluarea simptomelor legate de cancer în ultimele 24 de ore cu 11 scale [ 25 ]. Versiunea japoneză a fost validată și a demonstrat o bună coerență cu versiunea în limba engleză. QOL-ACD ( Materiale Suplimentare ) este o scală auto-evaluată care a evaluat statutul pacienților în ultimele zile cu cinci scale, compusă din patru domenii (funcționale, fizice, mentale și psihosociale) și o scală globală a feței a fost dezvoltată ca o chestionar generic pentru evaluarea QOL a pacienților japonezi supuși chimioterapiei. Toate cele patru domenii au prezentat asociații moderate și puternice cu variabile relevante clinic, cum ar fi statutul de performanță și pierderea în greutate la pacienții japonezi cu NSCLC [ 26 ]. Starea de performanță a fost examinată în funcție de ECOG PS și Scala de performanță Karnofsky. Probele de sânge au fost colectate după o perioadă rapidă de ≥12 h pentru a măsura concentrațiile de IGF-1, proteina de legare IGF I-3 (IGFBP-3), interleukina (IL) -6, factorul de necroză tumorală (TNF) prealbumină, acilghrelin și des-acilghrelin. Testele de laborator au fost efectuate la un laborator central (SRL Medisearch Ltd.).

Siguranță

Printre variabilele de siguranță s-au numărat semnele vitale, electrocardiografia cu 12 coloane, statutul tumorii (evaluat cu ajutorul criteriilor de evaluare a răspunsului în tuburile solide [RECIST]), rezultatele pacientului / supraviețuire, testele clinice de laborator și evenimentele adverse. Supraviețuirea globală a fost determinată folosind metoda tabelului de viață pentru fiecare grup de tratament. Evenimentele adverse au fost evaluate utilizând versiunea japoneză a Institutului Național al Cancerului Criterii comune de terminologie pentru evenimentele adverse ver. 4,0 și au fost clasificate după clasa de organe pe sistem / termenul preferat.

Evenimentele adverse au fost, de asemenea, evaluate în ceea ce privește gravitatea, gravitatea, relația cauzală cu medicamentul de studiu, rezultatul, cursul clinic și dacă medicamentul de studiu a fost întrerupt.

analize statistice

În conformitate cu protocolul de studiu pre-specificat și planul de analiză statistică, toate variabilele de eficacitate au fost analizate mai întâi în setul per protocol (PPS) și apoi confirmate utilizând setul complet de analiză (FAS). FAS a inclus toți subiecții eligibili care au făcut cel puțin o evaluare a eficacității după începerea studiului. PPS a cuprins toți subiecții eligibili care nu au primit niciunul dintre tratamentele interzise și ale căror valori LBM (DEXA) și rezistența la strângere au fost măsurate în timpul perioadei de observație și cel puțin o dată după începerea tratamentului cu medicamentul de studiu. S-au efectuat analize de siguranță utilizând setul de analize de siguranță, care a fost definit ca fiind toți subiecții cărora li sa administrat cel puțin o dată medicamentul de studiu.

Mărimea eșantionului a fost calculată pe baza rezultatelor unui studiu de fază 2 în care diferența medie ± deviația standard (SD) în LBM (DEXA) între 50 mg anamorelin și placebo a fost de 2,09 ± 3,06 kg. La un nivel de semnificație de 5% și o putere de 80%, au fost necesari cel puțin 35 subiecți pe grup de tratament.Având în vedere că aproximativ 35% dintre pacienți au fost probabil excluse din PPS, am planificat să înscriem 54 de pacienți per grup. Toate datele privind eficacitatea sunt prezentate pentru PPS, după cum se specifică în planul de analiză statistică, iar rezultatele au fost confirmate utilizând FAS. Variabilele de bază au fost analizate descriptiv pentru a determina media ± SD sau n (%) dintre pacienți. Variabilele de eficacitate au fost analizate utilizând analiza covarianței cu grupul de tratament, punctul de timp și pierderea în greutate precedentă (5-15% și> 15%) ca factori fixi și valoarea de bază ca o covarianță.Schimbarea medie a celor mai mici pătrate (LS) față de momentul inițial până la punctul de timp indicat a fost calculată pentru fiecare grup. Diferența medie LS în grupurile de anamorelin față de grupurile placebo a fost de asemenea calculată cu intervale de încredere de 95% (CI). O interacțiune a grupului de tratament × interval de timp a fost inclusă, de asemenea, pentru obiective secundare de eficacitate (modificări ale compoziției corporale măsurate prin DEXA sau bioimpedanță, rezistența la strângere, greutatea corporală, MDASI-J, QOL-ACD, Scorul de performanță Karnofsky și biomarkeri serici). Variabilele de siguranță au fost analizate descriptiv și sunt prezentate ca n (%) pacienți. Supraviețuirea globală a fost determinată utilizând metoda Kaplan-Meier și a fost comparată între cele trei grupuri folosind testele log-rank.Deoarece acesta a fost un studiu exploratoriu, nu sa făcut nicio ajustare pentru multitudinea testelor statistice, iar datele lipsă nu au fost imputate.

Modificări ale protocolului

Anumite modificări au fost făcute în planul de analiză statistică, dar toate modificările au fost implementate înainte de dezvăluire. Pe scurt, durata studiului și înscrierea pacientului au fost prelungite, deoarece a necesitat mai mult decât se aștepta să se înscrie numărul țintă al pacienților. De asemenea, am reevaluat dimensiunea eșantionului țintă, așa cum am planificat inițial să înscriem la 44 pacienți pe grup, după ce am anticipat că 20% din pacienții tratați ar fi excluși din PPS; aceasta a crescut la 35%. În plus, deoarece administrația americană pentru alimente și medicamente a emis noi recomandări privind inhibitorii CYP3A4 după începerea acestui studiu, utilizarea acestor medicamente a fost adăugată criteriilor de excludere și a listei cu medicamente interzise. Aceste criterii au fost aplicate retrospectiv tuturor pacienților din PPS și FAS.

Rezultate

pacienţii

Între martie 2011 și septembrie 2012, 181 subiecți au fost înscriși și randomizați în grupuri placebo, 50 mg anamorelin sau 100 mg anamorelin (figura suplimentară 1 ). Doi pacienți nu au primit tratament. PPS a cuprins 115 pacienți, cu 42, 42 și 31 în grupul tratat cu placebo, 50 mg anamorelin și respectiv 100 mg anamorelin (Figura 1 ). Au existat 12, 8 și 6 decese în grupul tratat cu placebo, 50 mg anamorelin și respectiv 100 mg anamorelin, în timp ce 6, 14 și, respectiv, 13 pacienți au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse. Toate cele trei grupe au fost comparabile în ceea ce privește caracteristicile lor inițiale (Tabelul Tabelul1 1 )).

tabelul 1

Caracteristicile pacientului

Parametru Placebo ( n = 60) 50 mg anamorelin ( n= 65) 100 mg anamorelin ( n = 55)
Sex Masculin 39 (65,0) 50 (76,9) 35 (63,6)
Femeie 21 (35,0) 15 (23,1) 20 (36,4)
Varsta (ani) Mean ± SD 66,0 ± 9,4 64,8 ± 8,7 65,7 ± 8,8
Greutate (kg) Mean ± SD 52,31 ± 10,29 51,10 ± 8,53 52,30 ± 11,57
IMC (kg / m 2 ) Mean ± SD 19.80 ± 2.86 19,33 ± 2,57 20,23 ± 3,21
Pierdere în greutate (%) 5 până la <10 36 (62,1) 38 (58,5) 38 (69,1)
10 la 15 20 (34,5) 16 (24,6) 14 (25,5)
> 15 2 (3.4) 11 (16,9) 3 (5.5)
Compoziția corpului (DEXA) (kg) LBM 38,65 ± 6,80 38,77 ± 6,20 38,80 ± 7,58
Grăsime corporală 11,30 ± 5,26 10,12 ± 4,44 11,70 ± 5,06
BMC 1,92 ± 0,48 1,90 ± 0,47 1,91 ± 0,55
Rezistența la strângere (kg) Mana dominanta 24,91 ± 9,05 27,32 ± 8,29 25,32 ± 9,28
Mână dominantă 23,73 ± 9,31 25,79 ± 7,70 23,31 ± 9,24
Suma ambelor mâini 48,64 ± 18,09 53,12 ± 15,59 48,63 ± 18,13
QOL MDASI-J 50,9 ± 33,4 49,0 ± 36,9 55,6 ± 37,2
QOL-ACD 73,4 ± 13,9 71,3 ± 14,9 70,6 ± 13,9
ECOG PS 1 46 (79,3) 47 (72,3) 45 (81,8)
2 12 (20,7) 18 (27,7) 10 (18.2)
Tip histologic de NSCLC adenocarcinom 47 (78,3) 44 (69,8) 43 (79,6)
Celula scuamoasă 10 (16,7) 15 (23,8) 7 (13,0)
Alte 3 (5.0) 4 (6.4) 4 (7.4)
Dispărut 2 1
Stadiul bolii IIIA 5 (8.3) 8 (12,3) 8 (14,5)
IIIB 3 (5.0) 9 (13,8) 4 (7.3)
IV 45 (75,0) 38 (58,5) 38 (69,1)
recurență 7 (11,7) 9 (13,8) 5 (9.1)
Alte 1 (1,5)
Timpul de la diagnostic până la începerea studiului de droguri (zile) Mean ± SD 549,0 ± 422,3 627,1 ± 572,6 466,6 ± 436,7
Istoricul chimioterapiei (numărul de linii) 0 1 (1,5)
1 9 (15,0) 15 (23,1) 17 (30,9)
2 19 (31,7) 12 (18,5) 14 (25,5)
≥3 32 (53,3) 37 (56,9) 24 (43,6)

Valorile sunt exprimate ca n (%) dintre pacienți sau medie ± SD

SD deviația standard, indicele de masă corporală IMC , absorbția de raze X cu raze X DEXA , masa corporală slabă LBM , conținutul mineral BMC , calitatea vieții QOL , MDASI-J MD Anderson Simptom Inventory, chestionarul ACDpentru pacienții cu cancer tratați cu medicamente anticanceroase Chestionarul grupului Kurihara), starea de performanță a Grupului de cooperare orientală ECOG PS , cancerul pulmonar cu celule mici neuniforme NSCLC , proteina C-reactivă CRP , hemoglobina Hb , albumina albă

Masa fizică masivă și rezistența mâinii nepotrivite

Conformitatea cu medicamentele studiate a fost ridicată, deoarece ≥96% dintre pacienți au luat ≥ 80% din medicamentele alocate. După cum se arată în figura 1a,1a , creșterea LBM față de valoarea inițială a fost semnificativ mai mare în grupul de anamorelin de 100 mg în săptămânile 8 și 12 decât în ​​grupul placebo, deși modificarea medie LS față de valoarea inițială până în săptămâna 12 a fost de importanță limită.Rezultatele obținute în FAS au fost în concordanță cu cele din PPS, cu LS medie ± SE modificări de 0,19 ± 0,31 kg și 1,07 ± 0,31 kg în grupul tratat cu placebo și respectiv 100 mg anamorelin. Diferența față de placebo a fost de 0,89 kg (95% CI 0,29, 1,48 kg) în grupul de anamorelină de 100 mg ( P = 0,0037). Deși 50 mg anamorelin a crescut și LBM, diferența față de placebo nu a fost semnificativă.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 520_2016_3144_Fig1_HTML.jpg

Efectele anamorelinului asupra masei corporale slabe ( a ) și a forței de prindere (mâna non-dominantă;Intervalul de încredere CI , media LSM medie pătrate, eroarea standard SE

Nu s-au înregistrat modificări ale rezistenței mânerului non-dominant în orice grup (Fig.

QOL-ACD

S-au identificat îmbunătățiri semnificative în grupul de anamorelin de 100 mg comparativ cu grupul placebo în scorul total QOL-ACD și scorurile pentru articole 1-6 „activitate zilnică”, condiție fizică 7-11 „” 8 „Ați avut apetit bun ?, „și 9″ V-ați bucurat de mese? ” (Fig.2-2 a-e).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 520_2016_3144_Fig2_HTML.jpg

Efectele anamorelinului asupra scorului total QOL-ACD ( a ) și scorurile pentru articolele 1-6 „activitate zilnică” ( b ), articolele 7-11 „starea fizică ( c ), punctul 8″ Ați avut un apetit bun? „( D ) și punctul 9″ V-ați bucurat de mese? „( E )

Greutate corporala

În concordanță cu mecanismul său de acțiune și creșterea LBM, Fig.3a3 a arată că administrarea de anamorelin 100 și 50 mg a determinat o creștere semnificativă a greutății corporale în comparație cu placebo. Aceste creșteri ale greutății corporale au fost evidente în săptămâna 4 și au fost sustinute pe durata studiului.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 520_2016_3144_Fig3_HTML.jpg

Efectele anamorelinului asupra greutății corporale ( a ) și a scării de performanță Karnofsky ( b )

Scala de performanță Karnofsky

Administrarea anamorelinului de 100 mg a crescut semnificativ scara de performanță Karnofsky la începutul săptămânii 4 și 12 față de placebo, dar nu au fost detectate modificări în grupul de anamorelin de 50 mg (Fig.3.3b).

Alte obiective secundare

Efectele anamorelinului asupra altor obiective secundare, inclusiv biomarkeri serici / variabile de laborator, măsurători ale compoziției corporale (măsurate prin DEXA și bioimpedanță), rezistența la strângere și MDASI-J sunt prezentate în tabelele complementare 1 și 2 . Biomarkerii serici IGF-1, IGFBP-3 și prealbumina au fost semnificativ crescuți la pacienții care au luat 100 mg anamorelin comparativ cu placebo. Chiar și la pacienții care au luat 50 mg anamorelin, acești parametri au prezentat creșteri; totuși, amploarea modificărilor a fost mai mică decât cea observată în grupul de anamorelin de 100 mg. Fig.4a-c)4a -c).Nu au existat modificări în IL-1 β, IL-6, TNFα, acilghrelin sau des-acilghrelin (Tabelul suplimentar 1 ). În ceea ce privește celelalte obiective secundare, 100 mg anamorelin a fost asociat, de asemenea, cu creșteri semnificative ale greutății corporale măsurate prin DEXA la fiecare punct de timp (tabelul suplimentar 2 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 520_2016_3144_Fig4_HTML.jpg

Efectele anamorelinului asupra factorului de creștere asemănător insulinei-1 ( a ), a proteinei de legare a factorului de creștere de tip insulină-3 ( b ) și a prealbuminei ( c )

Siguranță

Răspunsurile tumorale în conformitate cu RECIST au fost clasificate ca răspuns complet, răspuns parțial, boală stabilă, boală progresivă și neevaluabile la 0, 4 (7,0%), 11 (19,3%), 24 (42,1%) și 14 %), respectiv, în grupul placebo; la 0, 3 (4,6%), 14 (21,5%), 27 (41,5%) și, respectiv, 15 (23,1%) pacienți în grupul de anamorelin de 50 mg; și în 1 (1,8%), 1 (1,8%), 20 (36,4%), 23 (41,8%) și respectiv 9 (16,4%) pacienți, respectiv în grupul de anamorelină de 100 mg. Ratele globale de supraviețuire nu au fost semnificativ diferite în rândul celor trei grupuri (Rata de risc [CI 95%], placebo vs. 50 mg anamorelin: 0,91 [0,62, 1,33], placebo față de 100 mg anamorelin: 0,74 [0,50, 1,10] Fig.2-2 ).

Incidența generală a evenimentelor adverse, a reacțiilor adverse la medicamente, a reacțiilor adverse severe la medicamente și a deceselor este prezentată în Tabelul2. 2 . Incidența evenimentelor adverse a fost comparabilă în toate cele trei grupuri. Cu toate acestea, incidența reacțiilor adverse la medicament a fost semnificativ mai mare la ambele grupuri de anamorelin comparativ cu grupul placebo. Incidența reacțiilor adverse la gradul ≥ 3 a fost similară în fiecare grup (tabelul 2 ). Având în vedere populația de pacienți, majoritatea deceselor au fost atribuite progresiei maligne a neoplasmelor și aceste evenimente nu au fost considerate a fi legate de medicamentele studiate.

tabel 2

Reacții adverse și reacții adverse la medicament

placebo 50 mg anamorelin 100 mg anamorelin
n 58 65 55
Evenimente adverse 58 (100,0) 61 (93,8) 53 (96,4)
Diferența (%) față de placebo (CI 95%) -6,2 (-12,0, -0,3) -3,6 (-8,6, 1,3)
P valoare 0.0548 0.1428
Evenimente adverse grave 29 (50,0) 26 (40,0) 17 (30,9)
Întreruperi datorate evenimentelor adverse 6 (10,3) 14 (21,5) 13 (23,6)
Reacții adverse la medicament 12 (20,7) 25 (38,5) 29 (52,7)
Diferența (%) față de placebo (CI 95%) 17,8 (2,0, 33,5) 32,0 (15,2, 48,9)
P valoare 0.0319 0,0004
Reacții adverse grave la medicament 4 (6.9) 3 (4.6) 0 (0.0)
Întreruperi datorate reacțiilor adverse la medicament 2 (3.4) 4 (6.2) 5 (9.1)
decese 12 (20,7) 8 (12,3) 6 (10,9)
Evenimente adverse pe grade
Gradul 3 17 (29,3) 23 (35,4) 15 (27,3)
Gradul 4 13 (22,4) 9 (13,8) 11 (20,0)
Gradul 5 13 (22,4) 11 (16,9) 7 (12,7)
Evenimentele adverse la ≥20% dintre pacienții din grupul anamorelin
Numărul leucocitelor a scăzut 18 (31,0) 20 (30,8) 14 (25,5)
Numărul de neutrofile a scăzut 15 (25,9) 19 (29,2) 13 (23,6)
CRP a crescut 19 (32,8) 16 (24,6) 10 (18.2)
Hemoglobina a scăzut 15 (25,9) 14 (21,5) 11 (20,0)
Greaţă 10 (17,2) 9 (13,8) 17 (30,9)
Vărsături 10 (17,2) 14 (21,5) 6 (10,9)
Hemoglobina hemoglobină a crescut 0 (0) 4 (6.2) 11 (20,0)

Valorile sunt exprimate ca n (%) dintre pacienți

Interval de încredere CI

În ambele grupuri tratate cu anamorelin, ≥ 20% dintre pacienți au prezentat greață, vărsături, creșterea proteinei C-reactive, creșterea hemoglobinei glicozilate, scăderea numărului de neutrofile sau scăderea numărului de hemoglobină și a leucocitelor. Dintre aceste evenimente, doar greața și creșterea hemoglobinei glicozilate au apărut la ≥ 5% pacienți din grupul anamorelin decât în ​​grupul placebo.

Discuţie

Acest studiu a arătat că administrarea anamorelinului de 100 mg a fost asociată cu îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic ale LBM, greutății corporale, QOL și creșteri semnificative statistic ale biomarkerilor serici IGF-1, IGFBP-3 și prealbumină comparativ cu placebo. Prin contrast, 50 mg anamorelin nu a fost asociat cu îmbunătățiri semnificative la majoritatea acestor variabile în comparație cu placebo. Aceste rezultate indică faptul că 100 mg anamorelin este cea mai eficientă doză la pacienții japonezi cu NSCLC. Eficacitatea anamorelinului nu a fost confirmată în ceea ce privește rezistența mâinii, IL-1β, IL-6, TNFα, acilghrelin sau des-acilghrelin.

Au fost efectuate mai multe studii clinice cu anamorelin [ 20 , 21 , 27 ]. Într-un studiu de fază 1, cu doze multiple, anamorelinul a fost asociat cu creșteri ale greutății corporale legate de doză pe parcursul a 6 zile la voluntari sănătoși, cu cea mai mare creștere observată după administrarea o dată pe zi a 50 mg [ 21 ].Într-un studiu farmacodinamic la voluntari sănătoși, anamorelin (25, 50 și 75 mg) a fost asociat cu creșteri ale greutății corporale legate de doză și creșteri semnificative ale concentrațiilor de GH, IGF-1 și IGFBP-3, în concordanță cu mecanismul său de acțiune [ 22 ]. Într-o analiză cumulată a două studii de fază 2 la pacienții cu cașexie de cancer, 50 mg anamorelin a fost asociată cu o creștere semnificativă a LBM (LS medie 1,89 kg, 95% CI 0,84, 2,95 kg) comparativ cu placebo (-0,20, -1,23, 0,83), corespunzând unei diferențe între grupuri de 2,09 kg (95% CI 0,94, 3,25, P = 0,0006) [ 27 ]. În două studii de fază 3 la pacienți cu NSCLC și cașexie, anamorelinul de 100 mg a fost asociat cu simptome / preocupări semnificative privind LBM, greutatea corporală și anorexia-cachexia23 ].

În studiul de față, anamorelinul de 50 și 100 mg a fost asociat cu creșteri scăzute în placebo cu greutate corporală de 0,76 și 0,89 kg, respectiv. În concordanță cu studiile farmacodinamice anterioare [ 22 ], studiul nostru a evidențiat creșteri ale nivelurilor IGF-1 și IGFBP-3 la pacienții tratați cu anamorelin 100 mg care sugerează o creștere a sintezei proteinelor musculare. Aceste modificări sunt în concordanță cu creșterile în LBM. Am observat, de asemenea, o creștere semnificativă a prealbuminei, un marker al stării nutriționale.

Anamorelin (100 mg) a fost asociat, de asemenea, cu îmbunătățiri semnificative ale QOL-ACD, în special articolele 8 și 9, care se concentrează asupra apetitului și a plăcerii meselor, precum și pentru creșterea activității zilnice și îmbunătățirea stării fizice. Aceste constatări indică faptul că pacienții tratați cu anamorelin de 100 mg au raportat apetit mai mare în timpul tratamentului și au avut mai multe șanse de a se bucura de mese în comparație cu pacienții tratați cu placebo. În plus, creșterea scorului de performanță Karnofsky sugerează că au existat îmbunătățiri în starea funcțională a acestei cohorte de pacienți.

Timpul general de supraviețuire și răspunsurile tumorale conform RECIST au fost în general similare în fiecare grup de tratament, ceea ce indică faptul că tratamentul în sine nu a modificat progresia bolii. În plus, nu au existat diferențe în ceea ce privește caracteristicile pacientului (de exemplu stadiul bolii și istoricul chimioterapiei) sau factorii prognostici existenți, printre cele trei grupuri.

Incidența reacțiilor adverse la medicament a fost semnificativ mai mare la ambele grupuri de anamorelin decât la grupul placebo, dar au existat foarte puține reacții serioase la medicamente, iar distribuția evenimentelor de grad 3-5 a fost similară în toate cele trei grupuri. În mod special, cele mai multe decese și întreruperea tratamentului s-au datorat progresiei bolii, mai degrabă decât medicamentele de studiu în sine. Deși greața și hemoglobina glicozilată au apărut la ≥ 5% mai mulți pacienți din grupul anamorelin decât în ​​grupul placebo, niciunul eveniment advers nu a fost considerat un risc semnificativ. Acest lucru sugerează că anamorelinul este tolerabil la pacienții japonezi cu cașexie de cancer.

Acest studiu are câteva limitări. În primul rând, eficacitatea anamorelinului nu a fost confirmată în ceea ce privește rezistența mâinii. În al doilea rând, bioimpedanța ar fi putut să nu fie potrivită ca metodă pentru a determina LBM, grăsime corporală etc. pentru pacienții cu cașexie de cancer. În al treilea rând, dat fiind că acesta este un studiu exploratoriu, nu s-au efectuat mai multe comparații; ar trebui să fie efectuată într-un studiu cu dimensiuni mai mari care va fi efectuat în viitor.

concluzii

În concluzie, 100 mg anamorelin o dată pe zi a avut efecte favorabile asupra LBM la pacienții japonezi cu NSCLC care suferă de cașexie, sugerând că această doză ar trebui să fie preferată la această populație de pacienți. Tratamentul cu anamorelin a fost însoțit de creșteri ale IGF-1 și IGFBP-3, care indică o creștere a sintezei proteinelor și o creștere a prealbuminei, indicând o stare nutritivă îmbunătățită. Mai mult, anamorelinul a fost asociat cu îmbunătățiri favorabile în QOL, apetitul și starea de performanță. Deși incidența reacțiilor adverse la medicamente și întreruperea tratamentului datorită evenimentelor adverse au fost mai mari la grupurile de anamorelin, majoritatea întreruperilor de tratament au fost legate mai degrabă de progresia bolii decât de anamorelin.

Casexia de cancer necesită tratament multimodal, cum ar fi nutriția, exercițiile fizice și farmacoterapia. Profilul anamorelinului prezentat în acest studiu indică un mare potențial al medicamentului sigur și eficient ca opțiune pentru farmacoterapia pentru tratamentul multimodal al cazexiei de cancer.

Materiale electronice suplimentare

Materiale suplimentare (26K, docx)

(DOCX 25 kb)

Tabelul suplimentar 1 (27K, docx)

(DOCX 27 kb)

Tabelul suplimentar 2 (29K, docx)

(DOCX 29 kb)

Fig. 1 (66K, pptx)

Dispoziția pacientului. * Pacienții la care modificările de la valoarea inițială nu au putut fi analizate pentru ambele obiective primare de eficacitate de către DEXA și rezistența la aderență. DEXAabsorbție cu raze X cu energie duală. (PPTX 73 kb)

Fig. Suplimentar 2 (81K, pptx)

Supraviețuirea globală în funcție de grupul de tratament. Intervalul de încredere CI , rata de risc HR, timpul de supraviețuire MST median (PPTX 81 kb)

Recunoasteri

Autorii mulțumesc tuturor pacienților, anchetatorilor și personalului site-ului care au participat la studiu. Acest studiu a fost finanțat de Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japonia. Autorii multumesc Nicholas D. Smith, dr., In numele Springer Healthcare Communications, pentru furnizarea de sprijin medical scris, care a fost finantat de Ono Pharmaceutical Co, Ltd.

Contribuția autorului

K. Takayama, H. Saito, Y. Takiguchi, K. Aoe, A. Koyama, N. Komura și K. Eguchi au fost responsabili pentru concepție și design. N. Katakami, T. Yokoyama, S. Atagi, K. Yoshimori, H. Kagamu, H. Saito, Y. Takiguchi și K. Aoe au fost responsabili pentru achiziționarea de date. K. Takayama, H. Saito, Y. Takiguchi, K. Aoe, A. Koyama, N. Komura și K. Eguchi au fost responsabili pentru analiza și interpretarea datelor. Toți autori au fost responsabili de scrierea manuscrisului și de aprobarea finală a manuscrisului.

Site-uri de studiu

Hokkaido Spitalul Universitar (Primul Departament de Medicină), Spitalul Universitar Hokkaido (Departamentul de Oncologie Medicală), Spitalul General Public Okitama, Centrul Medical Municipal Funabashi, Spitalul Internațional St.Luke, Centrul Național pentru Sănătate și Medicină Globală, Centrul de Cancer Kanagawa, Universitatea Niigata Spitalul medical și dentar, Centrul de Cancer Aichi Spitalul Aichi, Spitalul Universitar Tottori, Spitalul Universitar din Hiroshima, Hiroshima Centrul Medical Yamaguchi-Ube, Centrul Medical Shikoku, Spitalul Universitar Kumamoto, Spitalul Universitar Chiba, Organizația Spitalului Național Nagoya Medical Center, Kyoto Spitalul Universitar, Spitalul Universitar Keio, Spitalul Fukujuji, Spitalul Național Toneyama, Institutul de Cercetare și Inovare Biomedicală, Spitalul Yokohama Rosai,Centrul Medical Central Kinki-chuo, Spitalul Universitar din Nagoya, Spitalul Universitar Fukuoka, Spitalul Universitar Nagaoka, Centrul Medical Spitalul Nagaoka, Spitalul Prefectural Fukui, Spitalul Universitar Dokkyo, Spitalul Universitar Kyorin, Centrul Medical Itabashi Chuo, Societatea spitalului Suwa Suedia.

Respectarea standardelor etice

Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, protocolul de studiu, articolul 14 alineatul (3) și articolul 80 alineatul (2) din Legea privind afacerile farmaceutice din Japonia și Ghidul bunelor practici clinice (Ordonanța Ministerului Sănătății și Protecției Sociale nr. 28). Studiul a fost aprobat de comitetele de etică la toate instituțiile participante.

Conflictul de interese

K. Takayama a primit remunerație de la Ono Pharmaceutical Co., Ltd. H. Saito și K. Eguchi au primit finanțare de la Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Y. Takiguchi a primit remunerație și finanțare de la Ono Pharmaceutical Co., Ltd. A. Koyama și N , Komura sunt angajați ai Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Toți autorii rămași nu au declarat conflicte de interese.

Sprijin financiar

Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japonia.

Logo-ul springeropen

Link to Publisher's site
Suportul de îngrijire în caz de cancer
Asistență pentru îngrijirea cancerului . 2016; 24: 3495-3505.
Publicat online 2016 Mar 23. doi: 10.1007 / s00520-016-3144-z
PMCID: PMC4917578
PMID: 27005463

Referințe

1. Fearon K, Arends J, Baracos V. Înțelegerea mecanismelor și opțiunilor de tratament în cazexia de cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2013; 10 : 90-99. doi: 10.1038 / nrclinonc.2012.209. PubMed ] Cross Ref ]
2. Bruera E. ABC de îngrijire paliativă. anorexie, cașexie și nutriție. BMJ. 1997; 315 : 1219-1222. doi: 10.1136 / bmj.315.7117.1219. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
3. Dewys WD, Begg C, Lavin PT, Band PR, Bennett JM, Bertino JR, Cohen MH, Douglass HO Jr, Engstrom PF, Ezdinli EZ, Horton J, Johnson GJ, Moertel CG, Oken MM, Perlia C, Rosenbaum C , Silverstein MN, Skeel RT, Sponzo RW, Tormey DC (1980) Efectul prognostic al pierderii în greutate înainte de chimioterapie la pacienții cu cancer. Grupul de oncologie de cooperare orientală. Am J Med 69: 491-497 PubMed ]
4. Reuben DB, Mor V, Hiris J. Simptome clinice și durata supraviețuirii la pacienții cu cancer terminal.Arch Intern Med. 1988; 148 : 1586-1591. doi: 10.1001 / archinte.1988.00380070082020. PubMed ]Cross Ref ]
5. von Haehling S, Anker SD. Tratamentul cașexiei: o prezentare generală a evoluțiilor recente. J Am Med Dir Conf. 2014; 15 : 866-872. doi: 10.1016 / j.jamda.2014.09.007. PubMed ] Cross Ref ]
6. von Haehling S, Anker SD. Prevalența, incidența și impactul clinic al cașexiei: fapte și numere – actualizare 2014. J Cachex Sarcopenia Muscle. 2014; 5 : 261-263. doi: 10.1007 / s13539-014-0164-8.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
7. von Haehling S, Anker SD. Cachexia ca o necesitate medicală majoră subestimată și nesatisfăcută: fapte și cifre. J Cachex Sarcopenie Muscle. 2010; 1 : 1-5. doi: 10.1007 / s13539-010-0002-6.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
8. Ruiz Garcia V, Lopez-Briz E, Carbonell Sanchis R, Gonzalvez Perales JL, Bort-Marti S. Megestrol acetat pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 3 : Cd004310. PubMed ]
9. Loprinzi CL, Schaid DJ, Doza AM, Burnham NL, Jensen MD. Modificări ale compoziției corporale la pacienții care au primit greutate în timpul administrării acetat de megestrol. J Clin Oncol. 1993; 11 : 152-154. PubMed ]
10. Kojima M, Hosoda H, data Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin este o peptidă acilată eliberată de hormon de creștere din stomac. Natură. 1999; 402 : 656-660. doi: 10.1038 / 45230. PubMed ]Cross Ref ]
11. Smith RG, Cheng K, Schoen WR, Pong SS, Hickey G, Jacks T, Butler B, Chan WW, Chaung LY, Judith F și colab. Un secretagog al hormonului de creștere nonpeptidil. Ştiinţă. 1993; 260 : 1640-1643. doi: 10.1126 / science.8503009. PubMed ] Cross Ref ]
12. Near NM, Small CJ, Wren AM, Lee JL, Druce MR, Palmieri C, Frost GS, Ghatei MA, Coombes RC, Bloom SR. Ghrelin crește aportul de energie la pacienții cu cancer cu apetit afectat: studiu acut, randomizat, controlat cu placebo. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 : 2832-2836. doi: 10.1210 / jc.2003-031768. PubMed ] Cross Ref ]
13. Wren AM, Seal LJ, Cohen MA, Brynes AE, Frost GS, Murphy KG, Dhillo WS, Ghatei MA, Bloom SR. Ghrelin sporește apetitul și mărește aportul de alimente la om. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86 : 5992. doi: 10.1210 / jcem.86.12.8111. PubMed ] Cross Ref ]
14. Akamizu T, Takaya K, Irako T, Hosoda H, Teramukai S, Matsuyama A, Tada H, Miura K, Shimizu A, Fukushima M, Yokode M, Tanaka K, Kangawa K. Farmacocinetica, siguranța și efectele endocrine și apetitului de administrare de ghrelin la tineri subiecți sănătoși. Eur J Endocrinol. 2004; 150 : 447-455. doi: 10.1530 / eje.0.1500447. PubMed ] Cross Ref ]
15. Morozumi N, Hanada T, Habara H, Yamaki A, Furuya M, Nakatsuka T, Inomata N, Minamitake Y, Ohsuye K, Kangawa K. Rolul părții C-terminale a ghrelinului în profilul farmacocinetic și activitatea biologică la șobolani. Peptidele. 2011; 32 : 1001-1007. doi: 10.1016 / j.peptides.2011.01.021. PubMed ]Cross Ref ]
16. Currow DC, Abernethy AP. Anamorelin clorhidrat în tratamentul sindromului anorexie-cachexie a cancerului. Viitorul Oncol. 2014; 10 : 789-802. doi: 10.2217 / fon.14.14. PubMed ] Cross Ref ]
17. Zhang H, Garcia JM. Anamorelin clorhidrat pentru tratamentul cancerului-anorexie-cașexie în NSCLC. Expert Opin Pharmacother. 2015; 16 : 1245-1253. doi: 10.1517 / 14656566.2015.1041500.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
18. Pietra C, Takeda Y, Tazawa-Ogata N, Minami M, Yuanfeng X, Duus EM, Northrup R. Anamorelin HCl (ONO-7643), un nou agonist al receptorilor de ghrelin, pentru tratamentul sindromului de anorexie-cachexie a cancerului: profil. J Cachex Sarcopenie Muscle. 2014; 5 : 329-337. doi: 10.1007 / s13539-014-0159-5. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
19. Efectul ghrelin și anamorelin (ONO-7643), un agonist selectiv al receptorilor de ghrelin, asupra creșterii tumorii la un model de xenogrefă de șoarece de cancer pulmonar . Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2013; 21 : 2409-2415. doi: 10.1007 / s00520-013-1800-0. Articolul gratuit PMC ] PubMed ]Ref.cross ]
20. Garcia JM, Friend J, Allen S. Potențialul terapeutic al anamorelinului, un roman, mimetic de ghrelin oral, la pacienții cu cazhexie legată de cancer: un studiu pilot multicentric, randomizat, dublu-orb, crossover. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2013; 21 : 129-137. doi: 10.1007 / s00520-012-1500-1.PubMed ] Cross Ref ]
21. Garcia JM, Polvino WJ. Efectul asupra masei corporale și a siguranței RC-1291, un nou mimetic ghrelin disponibil pe cale orală și un secretagog al hormonului de creștere: rezultate ale unui studiu randomizat, controlat cu placebo, randomizat, controlat cu placebo, la voluntari sănătoși. Oncolog. 2007;12 : 594-600. doi: 10.1634 / theoncologist.12-5-594. PubMed ] Cross Ref ]
22. Garcia JM, Polvino WJ. Efecte hormonale farmacodinamice ale anamorelinului, un nou mimetic de ghrelin oral și secretagogon de hormon de creștere la voluntari sănătoși. Hormonul de creștere IGF Res.2009; 19 : 267-273. doi: 10.1016 / j.ghir.2008.12.003. PubMed ] Cross Ref ]
23. Temel SA, Currow DC, Fearon K, Yan Y, Friend J, Abernethy AP. Studiile de fază III ale anamorelinului la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansate și cașexie (ROMANA 1 și 2) J Clin Oncol. 2015; 33 : 9500.
24. Moyle GJ, Daar ES, Gertner JM, Kotler DP, Melchior JC, O’Brien F, Svanberg E. Hormonul de creștere îmbunătățește masa corporală slabă, performanța fizică și calitatea vieții la subiecții cu pierdere în greutate asociată cu HIV sau risipirea terapie antiretrovirală foarte activă. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004; 35 : 367-375. doi: 10.1097 / 00126334-200404010-00006. PubMed ] Cross Ref ]
25. Okuyama T, Wang XS, Akechi T, Mendoza TR, Hosaka T, Cleeland CS, Uchitomi Y. Versiunea japoneză a inventarului simptomelor MD Anderson: un studiu de validare. J Pain Symptom Manag. 2003;26 : 1093-1104. doi: 10.1016 / j.jpainsymman.2003.05.003. PubMed ] Cross Ref ]
26. Matsumoto T, Ohashi Y, Morita S, Kobayashi K, Shibuya M, Yamaji Y, Eguchi K, Fukuoka M, Nagao K, Nishiwaki Y, Niitani H. Calitatea vietii chestionar pentru pacienții cu cancer tratați cu medicamente împotriva cancerului (QOL- ACD): validitatea și fiabilitatea la pacienții japonezi cu cancer pulmonar avansat nemetal. Qual Life Res. 2002; 11 : 483-493. doi: 10.1023 / A: 1015614505929. PubMed ]Cross Ref ]
27. Garcia JM, Boccia RV, Graham CD, Yan Y, Duus EM, Allen S, Friend J. Anamorelin pentru pacienții cu cașexie de cancer: o analiză integrată a două studii clinice randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb. Lancet Oncol. 2015; 16 : 108-116. doi: 10.1016 / S1470-2045 (14) 71154-4. PubMed ] Cross Ref ]

formate:

    • Articol

|

|

|

|

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.