Abstract
fundal
sindromul Cancer anorexie-cachexia este o afecțiune debilitantă observată frecvent la pacienții cu NSCLC, caracterizată prin scăderea greutății corporale, scăderea consumului de alimente și deteriorarea calității vieții. Anamorelin, un nou agonist selectiv al receptorilor de ghrelin, are activități anabolice și de ameliorare a apetitului.
ROMANA 3 a fost un studiu de prelungire a siguranței a două studii de fază 3, dublu-orb, care au evaluat siguranța și eficacitatea anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansați cu cașexie. Pacienții cu conservat Grupul de cooperare orientală orientală ≤2 după terminarea celor 12 săptămâni 
în studiile ROMANA 1 sau ROMANA 2 (0-12 săptămâni) s-au putut înscrie în ROMANA 3 și pot continua să primească anamorelin 100 mg sau placebo o dată pe zi pentru o doză suplimentară de 12 (12-24 săptămâni).Obiectivul primar al medicamentului ROMANA 3 a fost siguranța / tolerabilitatea anamorelinului (12-24 săptămâni). Obiectivele secundare au inclus modificări ale greutății corporale, rezistenței mâinii (HGS) și sarcinii asupra simptomelor (0-24 săptămâni).
Rezultate
Dintre cei 703 de pacienți care au completat ROMANA 1 și ROMANA 2, 513 pacienți au intrat în ROMANA 3 (anamorelin, N = 345, vârsta medie 62.0 ani; placebo, N = 168; vârsta medie de 62,2 ani).În timpul studiului ROMANA 3, grupurile anamorelin și placebo au prezentat incidențe similare ale evenimentelor adverse (TEAE, 52,2% față de 55,7%), grade ≥3 TEAE (22,4% față de 21,6%) și TEAE serioase (12,8% versus 12,6%). Au existat 36 de decese (10,5%) și 23 (13,8%) decese în grupul anamorelin și, respectiv, în grupul placebo; nici unul nu a fost legat de droguri. Îmbunătățirile în greutatea corporală și simptomele de anorexie-cașexie observate în studiile inițiale au fost menținute în mod consecvent în 12-24 săptămâni. Anamorelin, comparativ cu placebo, a crescut în mod semnificativ greutatea corporală față de valoarea inițială a studiilor inițiale la toate punctele de timp ( P < 0,0001) și simptome anorexie-cașexie îmbunătățite în săptămânile 3, 6, 9, 12 și 16 ( P < 0,05). Nu sa observat nici o îmbunătățire semnificativă a HandGrigStrength în nici un grup.
Concluzie
În timpul studiului ROMANA 3 de 12-24 săptămâni, anamorelin a continuat să fie bine tolerat. Pe întreaga perioadă de tratament de la 0 la 24 de luni, greutatea corporală și sarcina simptomelor au fost îmbunătățite cu anamorelin.
Numărul de înregistrare în studiile clinice
ROMANA 2 ( NCT01387282 ) și ROMANA 3 NCT01395914 ).
Introducere
Sindromul anorexie-cașexie a cancerului este o afecțiune multifactorială, debilitantă frecvent observată la pacienții cu cancer avansat [ 1 ], cu o prevalență de 50% -80% [ 2 ]. Aceasta se caracterizează prin reducerea consumului de alimente, prin modificări metabolice negative [ 1 ] și prin scăderea greutății corporale, în principal datorită pierderii de greutate corporală slabă (LBM) [ 3 ]. cașexia de cancer afectează în mod negativ calitatea vieții pacienților (QOL), duce la scăderea supraviețuirii și poate reduce toleranța sau răspunsul la terapie [ 4 ]. Acesta apare frecvent la pacienții cu NSCLC [ 5 ], unde sarcina simptomelor include apetitul substanțial și pierderea în greutate, precum și oboseala [ 6 , 7 ].
Ghrelin, ligandul endogen al receptorului ghrelin, stimulează căile multiple care reglează greutatea corporală, LBM, apetitul și metabolismul [ 8 , 9 ]. La pacienții cu cancer avansat, administrarea intravenoasă a ghrelinului a dus la aport caloric substanțial și la creșterea apetitului, fără rapoarte privind evenimentele adverse legate de consumul de droguri (AE) [ 10 , 11 ]. Cu toate acestea, utilitatea clinică a ghrelinului este limitată prin administrarea parenterală, combinată cu timpul de înjumătățire scurt (<30 minute).
Anamorelin este un nou agonist al receptorilor ghrelin, activ activ pe cale orală, care activează căi multiple implicate în reglarea greutății corporale, LBM, apetitului și metabolismului [ 12 ]. Mai multe studii randomizate sau de fază 2 au demonstrat siguranța și eficacitatea anamorelinului în creșterea LBM, greutatea corporală și apetitul la pacienții cu diferite tipuri de cancer [ 13-15 ]. Două studii clinice internaționale, dublu-orb, de fază 3 (ROMANA 1 și ROMANA 2) au evaluat eficacitatea și siguranța anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansată și cașexie [ 16 ]. Tratamentul cu anamorelin timp de 12 săptămâni a fost bine tolerat și a îmbunătățit semnificativ masa slabă și grasă, greutatea corporală și simptomele anorexiei-cașexiei; nu a fost observat nici un efect asupra rezistenței mânerului (HGS) [ 16 ].Pacienții care au terminat studiile ROMANA 1 sau ROMANA 2 s-ar putea înscrie în studiul de extensie ROMANA 3. Aceasta a evaluat siguranța anamorelinului, comparativ cu placebo, timp de încă 12 săptămâni (perioada de tratament 12-24w) și eficacitatea în întreaga perioadă de 24 de săptămâni, cuprinzând perioadele de studiu ROMANA 1, ROMANA 2 și ROMANA 3.
materiale si metode
Design de studiu
ROMANA 3 ( NCT01395914 ) a fost un studiu dublu-orb, faza 3 ROMANA 1 ( NCT01387269 )NCT01387282 ). Pacienții înrolați în ROMANA 1 sau ROMANA 2 au fost randomizați (2: 1) până la 12 săptămâni de anamorelin orală zilnică 100 mg sau placebo. Pacientii cu statutul de performanta al Grupului de Cooperare Oncologica de Est (ECOG) ≤2 care au efectuat dozajul fiecarui proces s-ar putea inscrie in ROMANA 3. Studiul a fost realizat la 70 de spitale si site-uri comunitare din 18 tari ( tabelul suplimentar S1 , disponibil la Annals of Oncology pe net). Protocolul a fost aprobat de comisia de evaluare instituțională sau de comitetul de etică independent la fiecare centru participant și a respectat Declarația de la Helsinki, Liniile directoare etice internaționale pentru cercetarea biomedicală care implică subiecți umani și Ghidul bunelor practici clinice.
pacienţii
Pacienții care au terminat săptămâna 12 în studiile inițiale și pe care investigatorul le-au considerat adecvați pentru a primi încă 12 săptămâni de tratament ar putea să se înscrie în ROMANA 3. Criteriile de eligibilitate pentru toți pacienții din cele trei studii au fost: ≥18 ani; confirmat histologic NSCLC in stadiul III / IV neresectabil și cașexie (pierderea involuntară de greutate ≥5% în cursul celor 6 luni anterioare sau indicele de masă corporală (IMC) <20 kg / m2); Starea de performanță ECOG ≤2; și speranța de viață ≥4 luni la screening. Pacienții pot primi chimioterapie concomitentă. Persoanele care au primit doar o alimentație parenterală, un agent experimental concurent, altul decât medicamentul de studiu, sau medicamentele eliberate pe bază de rețetă pentru creșterea poftei de mâncare sau pentru tratarea pierderii în greutate (inclusiv corticosteroizi) au fost excluse. Un rezumat al medicamentelor concomitente pe bază de glucocorticoizi administrat ca antiemetici la pacienții care participă la studiul ROMANA 3 este prezentat pe grup de tratament în tabelul suplimentar S2 , disponibil la Annals of Oncology online. Toți pacienții au primit consimțământul în scris.
Proceduri
Pacienții înrolați în ROMANA 3 au continuat să primească anamorelin 100 mg sau placebo o dată pe zi timp de încă 12 săptămâni (perioada de tratament 12-24 săptămâni); siguranța, greutatea corporală și sarcina simptomelor au fost evaluate la fiecare 4 săptămâni (16 săptămâni, 20 săptămâni și 24 săptămâni).Toate AE (TEAE) care au apărut în tratament, au fost clasificate în funcție de medicamente sau nu, în conformitate cu criteriile comune de terminologie ale evenimentelor adverse ale Institutului Național al Cancerului, versiunea 4.0. Greutatea corporală a fost evaluată utilizând o scală calibrată specifică. HGS (determinat la 8 săptămâni și 12 săptămâni de ROMANA 3 [20 săptămâni și 24 de săptămâni din perioada de tratament 0-24 săptămâni] a fost măsurat utilizând dinamometrele de mana (Tracker Freedom® Wireless Grip Strength Testing System, JTECH Medical, Midvale, UT, SUA). Simularea sarcinii a fost măsurată utilizând subclasa Anorexia / Cachexia cu 12 elementele ( tabelul suplimentar S3 , disponibil la Annals of Oncology online) din instrumentul FAACT (Assessment Functional of Anorexia / Cachexia Treatment) [ 17 ].
Obiective
Obiectivul primar a fost evaluarea siguranței / tolerabilității anamorelinului în perioada de expunere ROMANA 3. Obiectivele secundare au inclus evaluarea efectelor anamorelinului asupra greutății corporale, a HGS și a încărcăturii simptomelor în perioada de tratament de 0-24 săptămâni, care cuprinde studiile ROMANA 1, ROMANA 2 și ROMANA 3.
analize statistice
Nu a fost efectuat nici un calcul formal al mărimii eșantionului pentru acest studiu de extensie.Demografiile și caracteristicile inițiale au fost rezumate utilizând statistici descriptive pe grupuri de tratament și în general pentru populația cu intenție de tratament (ITT). Valoarea inițială (0w) din studiile inițiale a fost definită ca ultima măsurare obținută înainte de prima administrare a medicamentului de studiu. Siguranța a fost evaluată la toți pacienții cărora li sa administrat fie un studiu de extensie al studiului.
Analizele preselectate au inclus modificări medii față de valorile inițiale ale studiilor inițiale în greutatea corporală și sarcina simptomelor la fiecare vizită a ROMANA 3 utilizând un model cu efecte mixte pentru măsuri repetate. Tratamentul, starea ECOG (0-1 față de 2), IMC (> 18,5 kg / m2 comparativ cu ≤ 18,5 kg / m2), vârsta (> 65 ani față de ≤65 ani), sexul, regiunea geografică, scăderea în greutate în primele 6 luni și tratamentul prin interacțiunea punctului de timp au fost considerate efecte fixe, iar valoarea inițială a unui covariat. A fost utilizată metoda probabilității maxime restricționate. Schimbările în HGS față de valoarea inițială au fost analizate folosind același model. Analiza post-hoc a evaluat diferențele de tratament pentru greutatea corporală și sarcina simptomelor la fiecare punct al perioadei de tratament 0-24w a studiilor ROMANA 1, ROMANA 2 și ROMANA 3 utilizând modelul cu efecte mixt pentru măsuri repetate. Cele mai mici pătrate înseamnă erorile standard corespunzătoare și intervalele de încredere de 95% (IC) au fost derivate pentru comparații între grupuri. Toate analizele de eficacitate au fost efectuate pe populația ITT.Toate testele statistice au fost pe două fețe; Valorile P ale ≤ 0,05 au fost considerate statistic semnificative.SAS (v9.2 sau mai sus) a fost utilizat pentru analiza datelor.
Rezultate
În total, 513 pacienți (anamorelin, N = 345; placebo, N = 168) au fost înscriși în ROMANA 3; aceasta a cuprins 228/352 pacienți (65%) care au terminat ROMANA 1 și 285/351 (81%) care au terminat ROMANA 2 (Figura 1 ). În total, 99,4% au primit droguri de studiu; numărul mediu de zile de tratament în timpul tratamentului cu ROMANA 3 a fost de 84,0 zile pentru ambele grupuri de tratament. Pe toată perioada de timp 0-24w, 221 pacienți au primit anamorelin (100 mg) timp de 24 de săptămâni; numărul mediu de zile pe anamorelin în această perioadă a fost de 161,1 zile (85 + 76,1). Tabelul1 cuprinde caracteristicile demografice și de referință. Nu au existat diferențe majore între grupuri, deși grupul de anamorelin a inclus mai puțini pacienți cu carcinom cu celule scuamoase și mai mult cu histologie celulară mare decât grupul placebo (49,9% față de 53,6% și respectiv 5,2% față de 2,4%). În timpul studiului privind extinderea siguranței la 12-24 de ani, majoritatea pacienților au primit chimioterapie ( tabelul suplimentar S4 , disponibil la Annals of Oncology online) sau radioterapie, cu proporții similare între brațele de tratament.
tabelul 1
Datele demografice și caracteristicile clinice ale pacientului
| ROMANA 3
|
||
|---|---|---|
| Anamorelin 100 mg | placebo | |
| ( n = 345) | ( n = 168) | |
| Vârsta medie, ani (SD) | 62,0 (8,5) | 62,2 (8,4) |
| Sex, n (%) | ||
| Masculin | 262 (75,9) | 125 (74,4) |
| Femeie | 83 (24,1) | 43 (25,6) |
| Regiunea geografică, n (%) | ||
| America de Nord | 19 (5.5) | 5 (3,0) |
| Europa de Vest | 135 (39,1) | 72 (42,9) |
| Europa de Est și Rusia | 184 (53,3) | 88 (52,4) |
| Australia | 7 (2,0) | 3 (1,8) |
| ECOG PS din studiul inițial, n (%) | ||
| 0 | 43 (12,5) | 15 (8,9) |
| 1 | 240 (69,5) | 129 (76,8) |
| 2 | 62 (18,0) | 24 (14.3) |
| ECOG PS a studiului de extensie, n (%) | ||
| 0 | 31 (9,0) | 11 (6.5) |
| 1 | 245 (71,0) | 126 (75,0) |
| 2 | 69 (20,0) | 31 (18.5) |
| Greutatea medie, kg (SD) | 67,6 (13,0) | 65,8 (13,5) |
| Pierdere în greutate în primele 6 luni, n (%) | ||
| ≤ 10% din greutatea corporală | 209 (60,6) | 106 (63,1) |
| > 10% din greutatea corporală | 136 (39,4) | 62 (36,9) |
| Valoarea medie a IMC, kg / m 2 (SD) | 23,3 (3,6) | 22,8 (3,6) |
| Valoarea medie a scorului FAACT A / CS Domain (SD) | 30,2 (8,3) | 30,2 (8,3) |
| Rezistența medie a mânerului non-dominant, kg (SD) | 32,5 (11,5) | 32,2 (11,6) |
| Timpul mediu de la diagnosticul inițial, luni (SD) | 18,2 (25,6) | 14,6 (21,2) |
| Etapa generală la intrarea în studiu, n (%) | ||
| IIIA | 34 (9,9) | 18 (10,7) |
| IIIB | 66 (19,1) | 35 (20,8) |
| IV | 244 (70,7) | 115 (68,5) |
| Dispărut | 1 (0,3) | 0 (0.0) |
| Metastazele la intrarea în studiu, n (%) | ||
| da | 244 (70,7) | 115 (68,5) |
| Nu | 101 (29,3) | 53 (31,5) |
| Tratamentul prealabil cu NSCLC, n (%) | ||
| Chimioterapia / imunoterapie | 106 (30,7) | 46 (27,4) |
| Radioterapie | 54 (15,7) | 23 (13,7) |
| Interventie chirurgicala | 66 (19,1) | 26 (15,5) |
| Nici unul | 196 (56,8) | 108 (64,3) |
| Terapia concomitentă a , n (%) | ||
| Chimioterapia / imunoterapie | 197 (57,1) | 98 (58,3) |
| întreținere | 19 (5.5) | 11 (6.5) |
| Terapeutic | 181 (52,5) | 88 (52,4) |
| Adjuvant | 1 (0,3) | 0 (0.0) |
| Radioterapie | 41 (11.9) | 18 (10,7) |
Populația ITT. Nivelul inițial al studiului inițial a fost definit ca ultima măsurare obținută înainte de prima doză a medicamentului inițial de studiu; pentru studiul de prelungire, linia de bază a fost definită ca ultima măsurare obținută înainte de prima doză a medicamentului de studiu pentru extensie.
IMC, indice de masă corporală; ECOG PS, starea de performanță a grupului de cooperare orientală orientală; FAACT A / CS, Evaluarea funcțională a tratamentului anorexiei / cașexiei Anorexia / Cachexia Subscala; ITT, intenția de a trata; NSCLC, cancer pulmonar cu celule mici; SD, abaterea standard.
Diagrama CONSORT a ROMANA 3. a Pacientii inrolati in ROMANA 3 au ramas pe bratul initial de tratament (de la ROMANA 1 sau ROMANA 2). b Niciun deces nu a fost legat de droguri. c Inclusiv pacienții care nu au primit droguri de studiu. Pacienții care completează studiul sunt definiți ca pacienți care finalizează vizita săptămânii 12 / ziua 85. AE, eveniment advers; ITT, intenția de a trata.
TEAE, legate de medicamente de studiu sau nu, care au avut loc în timpul studiului de extindere ROMANA 3 (12-24w) sunt prezentate în Tabelul2. 2 . În total, 59 (11,6%) pacienți au prezentat un AE care a condus la deces: 36 (10,5%) în grupul anamorelin și 23 (13,8%) în grupul placebo. Nici un deces nu a fost considerat medicament asociat studiului ( tabelul suplimentar S5 , disponibil la Annals of Oncologyonline). Cel mai frecvent TEAE legat de consumul de droguri în timpul tratamentului cu ROMANA 3 a fost hiperglicemia (anamorelin: 1,2% față de placebo: 0,0%, tabelul 3). 3 ). Patru (1,2%) pacienți tratați cu anamorelin au raportat hiperglicemie, în săptămânile 4 sau 12 din ROMANA 3 (corespunzând la 16w și 24w). Doi pacienți au avut hiperglicemie de gradul 1 (valoarea glucozei la nivele mai mare decât limita superioară a limitei normale [ULN] de 160 mg / dl), posibil legată de anamorelin; un pacient a prezentat hiperglicemie de grad 2 (valoare a glucozei la nivele mai mare decât LNV de 160-250 mg / dl), posibil legată de anamorelin. Hiperglicemia sa auto-rezolvat fără alterarea dozei de anamorelin sau cu intervenția medicală la fiecare dintre cei trei pacienți. Cel de-al patrulea pacient a prezentat hiperglicemie de gradul 2, considerată probabil asociată cu anamorelin în cadrul vizitei ROMANA 3 săptămâni 4 (16 săptămâni).Acest pacient nu a primit agenți hipoglicemici sau modificări ale dozei, iar la sfârșitul studiului (24 săptămâni) valoarea de glucoză la post a scăzut sub ULN de 160 mg / dl (hiperglicemia de gradul 1).
tabel 2
Rezumatul TEAE (populație de siguranță) în timpul studiului de extensie cu durata de 12 săptămâni (adică săptămâni 12-24 în ansamblu), indiferent dacă este sau nu legat de medicamentul de studiu
| Categoria evenimentelor adverse | ROMANA 3
|
|
|---|---|---|
| Anamorelin 100 mg | placebo | |
| ( n = 343) | ( n = 167) | |
| TEAE, n (%) | ||
| ≥1 TEAE | 179 (52,2) | 93 (55,7) |
| ≥1 TEAE legat de consumul de droguri | 12 (3.5) | 2 (1.2) |
| ≥ 1 TEAE asociat chimioterapiei / imunoterapiei | 93 (27,1) | 40 (24,0) |
| Pacienți cu orice grad 3-5 TEAE | 77 (22,4) | 36 (21,6) |
| Pacienții cu orice medicament legat de o clasă 3-5 TEAE | 0 (0.0) | 0 (0.00) |
| Pacienții cu orice TEAE care au dus la întreruperea tratamentului | 22 (6.4) | 11 (6.6) |
| TEAE grave, n (%) | ||
| ≥1 TEAE gravă | 44 (12,8) | 21 (12,6) |
| ≥1 TEAE grave legate de consumul de droguri | 0 (0.0) | 0 (0.0) |
| TEAE de interes special, n (%) | ||
| Glicemia a crescut | 19 (5.5) | 6 (3.6) |
| Evenimente cardiovasculare | 13 (3.8) | 4 (2.4) |
| Boală cardiacă ischemică | 4 (1.2) | 0 (0.0) |
| Electrocardiogramă | 4 (1.2) | 7 (4.2) |
| Edem | 9 (2.6) | 5 (3,0) |
| Tulburări hepatice | 22 (6.4) | 6 (3.6) |
| Moartea a , n (%) | 36 (10,5) | 23 (13,8) |
TEAE, un eveniment advers care apare la tratament.
Tabelul 3
Rezumatul studiului TEAE referitor la consumul de droguri în funcție de clasa de organe și termenul preferat (populație de siguranță)
| Sistemul de organe de clasă Termenul preferat | ROMANA 3
|
|
|---|---|---|
| Anamorelin 100 mg | placebo | |
| ( n = 343) | ( n = 167) | |
| n (%) | n (%) | |
| Pacienți cu TEAE legate de medicamente | 12 (3.5) | 2 (1.2) |
| Tulburări metabolice și de nutriție | 5 (1,5) | 0 (0.0) |
| Diabetul zaharat | 1 (0,3) | 0 (0.0) |
| Hiperglicemia | 4 (1.2) | 0 (0.0) |
| Tulburări gastrointestinale | 5 (1,5) | 1 (0,6) |
| Gură uscată | 0 (0.0) | 1 (0,6) |
| Dispepsie | 1 (0,3) | 0 (0.0) |
| Greaţă | 2 (0,6) | 0 (0.0) |
| Vărsături | 2 (0,6) | 0 (0.0) |
| Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat | 3 (0,9) | 0 (0.0) |
| Dermatita buloasă | 1 (0,3) | 0 (0.0) |
| Onychomadesis | 1 (0,3) | 0 (0.0) |
| urticarie | 1 (0,3) | 0 (0.0) |
| Tulburări generale și la nivelul locului de administrare | 1 (0,3) | 1 (0,6) |
| Oboseală | 0 (0.0) | 1 (0,6) |
| indispoziție | 1 (0,3) | 0 (0.0) |
| Tulburări ale sistemului imunitar | 1 (0,3) | 0 (0.0) |
| Edemul alergic | 1 (0,3) | 0 (0.0) |
| Investigații | 1 (0,3) | 0 (0.0) |
| Creșterea y-glutamil transferazei | 1 (0,3) | 0 (0.0) |
| Tulburări ale sistemului nervos | 1 (0,3) | 0 (0.0) |
| Durere de cap | 1 (0,3) | 0 (0.0) |
| Tulburări hematologice și limfatice | 0 (0.0) | 1 (0,6) |
| trombocitopenia | 0 (0.0) | 1 (0,6) |
TEAE, un eveniment advers care apare la tratament (indiferent dacă este vorba de medicamente de studiu sau nu).
În timpul perioadei de tratament de 0-24w, greutatea corporală a crescut în grupul de anamorelin (3,1 ± 0,6 kg; CI: 1,8, 4,3) față de grupul placebo (0,9 ± 0,7 kg; CI: -0,5, 2,3) (diferență de tratament: 2,1 ± 0,5 kg; CI: 1,3, 3,0). Anamorelin comparativ cu placebo a îmbunătățit semnificativ greutatea corporală față de valoarea inițială a studiilor inițiale la toate punctele de timp (Figura 2A, 2A , P <0,0001)
În perioada de tratament de 0-24 săptămâni, HGS sa înrăutățit ușor în ambele grupuri (-0,8 ± 0,9 kg față de -0,6 ± 1,0 kg)
Scorul subscale Anorexie / Cachexie a crescut ușor mai mult în grupul tratat cu anamorelin (4,5 ± 0,9 [CI: 2,7, 6,3] față de grupul placebo (3,2 ± 1,0 [CI: 1,3, diferență: 1,2 ± 0,7 [CI: -0,1, 2,5]) pe perioada 0-24w și, de asemenea, în toate momentele de timp în intervalul 0-24w (figura 2B), 2B) , 6, 9, 12 și 16 ( P <0,05).
Modificarea medie a pătratelor (± SE) față de valoarea inițială a studiilor inițiale în greutatea corporală (A) și (B) Scorul de domeniu subdomeniu FAORE anorexie / Cachexia în intervalul de 24 săptămâni de tratament la pacienții înscriși în ROMANA 3. Populația ITT. a Valoarea P indică o diferență semnificativă în greutatea corporală sau FAACT Anorexia / Cachexia Scor de Domeniu Subscala între pacienții tratați cu anamorelin și cu placebo de la valoarea inițială a ROMANA 1 și ROMANA 2 la fiecare vizită în întreaga perioadă de tratament 0-24w și finalizarea trialului de extensie (ROMANA 3) ca parte a analizei post-hoc. A / CS, Anorexia / Cachexia Subclasa; ANAM, anamorelin HCI; FAACT, Evaluarea funcțională a tratamentului anorexiei / cașexiei; ITT, intenția de a trata; SE, eroare standard.
Analizând modificările în greutatea corporală și simptomele anorexiei și cașexiei în funcție de vârstă, sex, starea de performanță ECOG și IMC au sugerat, de asemenea, tendințe spre îmbunătățire după tratamentul cu anamorelin. Având în vedere modificările aduse greutății corporale de la 0 la 24w, diferențele de tratament au variat de la 1,0 la 2,7 kg în diferitele subgrupe (anamorelin versus placebo) ( Figura S1 suplimentară disponibilă la Annals of Oncology online); pentru simptomele de anorexie-cașexie, modificările au variat de la 0,6 la 2,2 puncte în cadrul subgrupurilor (anamorelin față de placebo), cu excepția subgrupului> 65 de ani, în care comparația a favorizat placebo ( Figura S2 suplimentarădisponibilă la Annals of Oncology online). În cele din urmă, pacienții care au continuat studiul de extindere a siguranței ROMANA 3 au prezentat o îmbunătățire a modificării medii a greutății corporale față de valoarea inițială a studiului inițial (ROMANA 1 sau ROMANA 2), în timp ce pacienții cu o scădere a greutății corporale de la linia de bază au optat să nu participe la ROMANA 3 ( figura suplimentară S3 , disponibilă la Annals of Oncology online).
Discuţie
Aceste rezultate demonstrează că anamorelinul este bine tolerat la pacienții cu NSCLC avansați cu cașexie în perioada de tratament 12-24w care a constituit studiul de extensie a siguranței ROMANA 3.
Anamorelin a fost bine tolerat și nu s-au identificat TEAE noi în perioada ROMANA 3. În cazul perioadei de tratament de 12-24 săptămâni au fost raportate incidențe similare ale TEAE, grade ≥3 TEAE și TEAE grave, ; incidența TEAE asociată consumului de droguri a fost de 3,5% față de 1,2% (anamorelin față de placebo). Cel mai frecvent TEAE legat de medicament a fost hiperglicemia, care este în concordanță cu activitatea ghrelinului ca regulator al metabolismului glucozei prin căi multiple [ 18 ]. Este probabil surprinzător faptul că hiperglicemia nu a fost observată mai frecvent, având în vedere echilibrul energetic pozitiv și aportul crescut de carbohidrați presupus în grupul anamorelin și considerând că pacienții cu cancer cachectic tind să fie rezistenți la insulină [ 19 ]. Rezultatele prezente sunt în concordanță cu cele obținute în ROMANA 1 și ROMANA 2 [14], unde cea mai frecventă TEAE raportată la consumul de droguri a fost și hiperglicemia (ROMANA 1: 5,3%, ROMANA 2: 4,2%). Ambele studii au avut, de asemenea, o incidență scăzută a TEAE de grad ≥3 în grupul de anamorelin (0,9% și, respectiv, 2,7%) [ 16 ], în timp ce în ROMANA 3 niciun pacient nu a prezentat nicio incidență de grade ≥3 TEAE legate de medicament.
Pe parcursul întregului interval de tratament de la 0 la 24 de săptămâni, anamorelin, dar nu și placebo, a determinat creșteri progresive ale greutății corporale în ROMANA 1 și ROMANA 2 (0-12 săptămâni).Analiza compoziției corpului prin absorbție cu raze X de energie duală a confirmat că creșterile în LBM și masa de grăsime au reprezentat o îmbunătățire a greutății corporale [ 16 ]. Astfel de modificări pot reflecta un echilibru energetic și proteic pozitiv și sunt în concordanță cu atenuarea simptomelor de anorexie-cașexie care ar putea duce la creșterea consumului de alimente. În ROMANA 3, nu a fost efectuată nicio analiză de compoziție corporală în serie, deoarece a fost considerată o povară excesivă a pacientului. Cu toate acestea, dat fiind faptul că rata de schimbare a greutății a fost similară în perioadele de tratament de 0-12 săptămâni și de 12-24 săptămâni, pare rezonabil ca modificările compoziției corporale observate în ROMANA 1 și ROMANA 2 să fie menținute în ROMANA 3. În grupul placebo nu a fost observată nici o modificare față de valoarea inițială a greutății corporale în perioada de 24 săptămâni. Lipsa scăderii semnificative a greutății corporale la pacienții tratați cu placebo, care ar putea fi un rezultat așteptat la pacienții cu NSCLC cu cașexie, poate fi cel puțin parțial datorită statutului bun de performanță al majorității pacienților înscriși. Efectul observat se poate datora și răspunsului pacienților la tratamentul anti-cancer. În ceea ce privește reducerea încărcăturii simptomelor de anorexie-cașexie, care duce la îmbunătățirea consumului de alimente, nu pare să existe atenuarea efectului în funcție de schimbarea greutății corporale la 24 de săptămâni. Reducerea ușoară a ameliorării induse de anamorelin asupra simptomelor apetitului / cașexiei în săptămânile 20 și 24 este puțin probabil să aibă un impact semnificativ asupra consumului de alimente și asupra echilibrului energetic. Alternativ, agoniștii receptorilor de ghrelin pot crește, de asemenea, greutatea corporală, independent de efectele asupra apetitului, prin alte mecanisme, cum ar fi scăderea cheltuielilor cu energia [ 20 , 21 ]. Efectele anamorelinului au fost conservate în fiecare dintre grupele de vârstă, sex, stare ECOG și analiza subgrupului IMC. Aceste efecte au fost similare în toate subgrupurile, în ciuda faptului că aproximativ 75% dintre pacienții înscriși în acest studiu sunt bărbați, o populație cu o pierdere mai accentuată în greutate din cauza anorexiei / cașexiei cancerului. Lipsa diferenței în efectul anamorelinic pe bază de sex ar putea fi cel puțin parțial explicată de rezultatele unui studiu de fază I efectuat la voluntari sănătoși [ 22 ]. Acest studiu a arătat că sexul nu a prezentat diferențe semnificative în răspunsurile farmacodinamice ale anamorelinului (la o doză de 25 mg), deoarece au fost observate creșteri rapide și aproape identice ale nivelurilor de hormon de creștere circulant atât la bărbați cât și la femei după administrarea anamorelinului. Ca atare, o preponderență a masculilor în populația studiată actuală nu pare a fi relevantă din punct de vedere clinic în ceea ce privește efectul tratamentului.
Terapiile actuale pentru anorexia cancerului – cachexia au eficacitate limitată și sunt asociate cu potențiale riscuri [ 23 ], în special la pacienții cu cancer avansat. Nici corticosteroizii și nici agenții progestativi nu măresc LBM și, atunci când sunt administrați la doze mari pe perioade lungi de timp, corticosteroizii sunt în mod specific asociate cu inducerea pierderii musculare franc. Trecerea la inițierea managementului anorexiei-cachexiei timpuriu în timpul traiectoriei bolii, pentru a menține QOL îmbunătățită pentru o perioadă mai lungă [ 1 ], evidențiază nevoia de terapii care pot fi administrate în condiții de siguranță pe intervale relativ lungi. În plus, tratamentele trebuie să vizeze și alimentația, prin creșterea consumului de alimente și stimularea anabolismului și ameliorarea sarcinii simptomelor, prin depășirea unității catabolice asociate cașexiei și prin creșterea greutății corporale.
Incidența TEAE asociate consumului de droguri în ROMANA 1 și ROMANA 2 a fost scăzută și a rămas scăzută după expunerea la anamorelin în ROMANA 3 la 24 de săptămâni. Astfel, anamorelinul pare adecvat intervențiilor de cașexie pe termen lung care ar putea include și alte modalități (ex. sprijin nutrițional) [ 24 ]. Aceste rezultate sunt relevante din punct de vedere clinic pentru pacienții cu boală metastatică în stadiu avansat, o populație care suferă o pierdere în greutate semnificativă în cazexia [ 4 ]. În plus față de ameliorarea simptomelor negative ale cașexiei de cancer, efectele pozitive asupra greutății corporale pot ajuta la ameliorarea stresului psihosocial asociat cu scăderea substanțială în greutate [ 25 ].
ROMANA 3 are limitări. Nu s-au efectuat măsurători ale LBM sau a masei de grăsime, limitând concluziile privind durabilitatea efectului anamorelin asupra compoziției corporale pe perioade mai lungi de timp. Nu s-au efectuat măsurători pentru a cuantifica aportul caloric al pacienților și nu s-au colectat jurnale alimentare, ceea ce limitează concluziile privind efectul anamorelinului asupra consumului de alimente. Mai mult, nu toți pacienții care au efectuat studiile ROMANA 1 și ROMANA 2 au intrat în studiul de extindere ROMANA 3. Acest lucru poate fi explicat prin progresia bolii în măsura în care pacientul nu îndeplinește toate criteriile de eligibilitate ale studiului de extindere ROMANA 3, stabilit înainte de inițierea studiului. Alte explicații posibile sunt alegerea proprie a pacienților pe baza rezultatelor anterioare ale eficacității cu anamorelin sau a posibilității de uzură selectivă datorată deteriorării stării de sănătate, așa cum ar fi anticipat la pacienții cu NSCLC avansat. Deteriorarea stării de sănătate poate observa, de asemenea, ameliorarea încărcăturii simptomelor. O alta limitare potentiala a acestui studiu este faptul ca pacientii cu NSCLC inrolati au avut o varsta medie de ~ 62 ani, ceva mai tineri decat pacientii cu cancer pulmonar tipic, in varsta de 70 ani sau peste [ 26,27 ]. Ca atare, rezultatele acestui studiu au o relevanță primară pentru pacienții cu NSCLC ușor mai tineri și cu o bună performanță. Diferențele în ratele de recrutare dintre pacienți pot constitui, de asemenea, o limitare a studiului: cel mai mare număr de pacienți (> 30 pacienți / site) au fost recrutați pe site-uri medicale din Polonia, Rusia, Ucraina și Ungaria. SUA. O posibilă explicație pentru această discrepanță este frecvența mai mare a studiilor clinice în curs de desfășurare în SUA în comparație cu țările est-europene, ceea ce duce la creșterea posibilităților pentru pacienți și, ulterior, la o rată mai scăzută de înrolare.
În concluzie, în acest studiu de prelungire a siguranței la pacienții cu vârsta medie de 62 de ani, care suferă de NSCLC în stadiu avansat și de cașexie, anamorelin a fost bine tolerat, prezentând un profil AE similar celui din ROMANA 1 și ROMANA 2, semnale identificate. Îmbunătățirea simptomelor / preocupărilor privind greutatea corporală și anorexia-cachexia a fost menținută în mod consecvent pentru perioada de prelungire de 12-24 săptămâni, demonstrând că eficacitatea anamorelinului este menținută pe o perioadă de expunere mai lungă.
Material suplimentar
Figura 1
Figura 2
Figura 3
Tabele suplimentare
Recunoasteri
Studiul a fost sponsorizat de Helsinn Therapeutics (SUA). Autorii doresc să mulțumească pacienților și anchetatorilor pentru participarea lor la acest studiu. Asistența medicală și redacție a fost asigurată de doctorii Oana Draghiciu și dr. Joanne Franklin, CMPP (Oncology TRM, Olanda) și finanțată de Helsinn Healthcare SA. Autorii sunt responsabili pentru tot conținutul și deciziile editoriale.
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută de Helsinn Therapeutics (SUA), Inc. (nu se aplică numere de grant).
Dezvăluire
AA se află pe consiliul consultativ și pe consiliul de administrație al Flatiron Health. DC se află în consiliul consultativ din Helsin. JF este angajat al Helsinn Therapeutics (US), Inc. Toți autorii rămași nu au declarat conflicte de interese.
Mesaj cheie
Opțiunile de tratament pentru anorexia cancerului – cașexia sunt limitate în ciuda recunoașterii sale globale ca o cauză semnificativă a morbidității. Studiul privind prelungirea siguranței ROMANA 3 arată siguranța și eficacitatea anamorelinului pentru o perioadă de expunere prelungită (24 săptămâni) la pacienți (vârsta medie de 62 ani) cu cancer pulmonar cu celule mici, evidențiind astfel potențialul său ca o opțiune nouă de tratament eficient anticasexie.
Referințe
Articolele de la Annals of Oncology sunt oferite aici prin amabilitatea Oxford University Press
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 