Studiu clinic uman de fază I / II privind fumaratul de FORMOTEROL combinat cu acetat de MEGESTROL la pacienții cu boală casectică si malignitate avansată

Abstract

Scop

Scopul acestui studiu a fost de a testa siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea unei combinații noi a unui agonist beta ₂ anabolic și a unui stimulent al apetitului la pacienții cu cașexie de cancer.

metode

13 bolnavi (B / F 5: 8) cu malignitate avansată și pierdere în greutate involuntară au primit FORMOTEROL oral (80 μg / zi) și acetat de MEGESTROL (480 mg / zi) timp de până la 8 săptămâni. Dimensiunile quadricepsului (RMN), cvadricepsul și rezistența la mâna mâinii, puterea extensorului la membrele inferioare, activitatea fizică și calitatea vieții au fost măsurate la momentul inițial și la 8 săptămâni. Criteriile de răspuns au fost specificate înainte de începerea studiului, cu un răspuns major definit ca o creștere a mărimii mușchiului ≥4% sau a funcției ≥10%.

Rezultate

Șase pacienți s-au retras înainte de 8 săptămâni, reflectând populația fragilă și comorbidă. În contrast, șase din șapte (86%) pacienți care au terminat cursul au obținut un răspuns major pentru mărimea musculară și / sau funcția. La cei șase respondenți, volumul mediu al cvadricepsului a crescut semnificativ (stânga 0.99 față de 1.05 L, p = 0.012, dreapta 1.02 față de 1.06 L, p = 0.004). A existat o tendință spre o creștere a rezistenței la cvadriceps și a mânerului ( p > 0,05). Lipsa scorului simptomului apetitului a scăzut semnificativ (76,2 față de 23,8; p = 0,005), indicând o îmbunătățire. Reacțiile adverse au fost puține, cele mai frecvente fiind tremor (opt rapoarte), edem periferic (trei), tahicardie (două) și dispepsie (două).

concluzii

În această cohortă fragilă cu cachexie de cancer avansată, un curs de 8 săptămâni de megestrol și formoterol în asociere a fost sigur și bine tolerat. Masa musculară și / sau funcția au fost îmbunătățite într-o măsură semnificativă clinic la majoritatea pacienților care au terminat cursul. Acest regim de combinație justifică investigații suplimentare în studii mai mari, randomizate.

Material suplimentar electronic

Versiunea online a acestui articol (doi: 10.1007 / s00520-013-2081-3 ) conține material suplimentar, care este disponibil pentru utilizatorii autorizați.

Aceasta este o previzualizare a conținutului abonamentului, conectați-vă pentru a verifica accesul.

notițe

Recunoasteri

Mulțumim participanților la studiu și lui Claire Lamb (RGN) și personalului Clinic Research Facility, Royal Infirmary Edinburgh, Marea Britanie.

Dezvăluiri

Această acțiune a fost susținută de Acacia Pharma Ltd. GF este Chief Medical Officer al Acacia Pharma Ltd. Nu există alte conflicte de interese

• Autori
• Autori și afilieri

• C. A. Greig
• N. Johns
• C. Grey
• A. MacDonald
• N. A. Stephens
• R. J. E. Skipworth
• M. Fallon
• L. Wall
• G. M. Fox
• K. C. H. Fearon 

Articol original

Prima Online: 04 ianuarie 2014

Primit: 01 iulie 2013

 Admis: 26 noiembrie 2013

.

Material suplimentar

520_2013_2081_MOESM1_ESM.docx (30 kb)

ESM 1-4 (DOCX 29 kb)

Referințe

1. 1.
   Fearon K, Strasser F, Anker SD ș.a. (2011) Definiția și clasificarea cancerului cașexia: un consens internațional. Lancet Oncol 12: 489-495PubMed CrossRef Google Scholar
2. 2.
   Busquets S, Serpe R, Sirisi S, Toledo M, Coutinho J, Martinez R, Orpi M, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM (2010) Megestrol acetat: impactul său asupra metabolismului proteinelor musculare sprijină utilizarea sa în cazexia cancerului. Clin Nutr 29: 733 – 737PubMed CrossRef Google Scholar
3. 3.
   Berenstein EG, Ortiz Z (2005) Megestrol acetat pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie. Cochrane Database Syst Rev CD004310Google Scholar
4. 4.
   Beller E, Tattersall M, Lumley T și alții (1997) Îmbunătățirea calității vieții cu acetat de megestrol la pacienții cu cancer avansat endocrin-insensibil: un studiu randomizat, controlat cu placebo. Australasian Megestrol Acetate Cooperative Study Group. Ann Oncol 8: 277-283PubMed CrossRef Google Scholar
5. 5.
   Erkurt E, Erkisi M, Tunali C (2000) Tratament de susținere la pacienții cu cancer de pierdere în greutate datorită efectelor adverse adiționale ale tratamentului radiologic și / sau chimioterapiei. J Exp Clin Cancer Res 19: 431-439PubMed Google Scholar
6. 6.
   Sutra CL, Fowler EG, Wetzel GT, Graves M, Spencer MJ (2008) Albuterolul mărește masa corporală slabă la băieții ambulatori cu distrofie musculară Duchenne sau Becker.Neurologia 70: 137-143PubMed CrossRef Google Scholar
7. 7.
   Maltin CA, Delday MI, Watson JS, Heys SD, Nevison IM, Ritchie IK, Gibson PH (1993) Clenbuterolul, un agonist beta-adrenergic, crește rezistența musculară relativă la pacienții ortopedici. Clin Sci (Londra) 84: 651-654Google Scholar
8. 8.
   Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ, Little RA (1992) Salbutamolul, un agonist beta-2-adrenergic, crește tensiunea mușchilor scheletici la bărbații tineri. Clin Sci (Londra) 83: 615-621Google Scholar
9. 9.
   Argiles JM, Lopez-Soriano FJ, Busquets S (2007) Medicamente emergente pentru cașexia cancerului. Expert Opin Emerg Drugs 12: 555-570PubMed CrossRef Google Scholar
10. 10.
    Borger P, Hoekstra Y, Esselink MT, Postma DS, Zaagsma J, Vellenga E, Kauffman HF (1998) Inhibarea mediată de beta-adrenoceptor mediată de acumularea de ARNm IFN-gamma, IL-3 și GM-CSF în limfocitele T umane activate mediată exclusiv de subtipul beta2-adrenoceptor. Am J Respir Cell Biol 19: 400-407PubMed CrossRef Google Scholar
11. 11.
    Yoshimura T, Kurita C, Nagao T și colab., (1997) Inhibarea producției de factor de necroză tumorală-alfa și interleukină-1-beta de agoniști beta-adrenergici din celule mononucleare din sânge periferic uman stimulate de lipopolizaharidă. Pharmacology 54: 144-152PubMed CrossRef Google Scholar
12. 12.
    Busquets S, Figueras MT, Fuster G, Almendro V, Moore-Carrasco R, Ametler E, Argiles JM, Lopez-Soriano FJ (2004) Efectele anticachetice ale formoterolului: un medicament pentru potențialul tratamentului pierderii musculare. Cancer Res 64: 6725-6731PubMed CrossRef Google Scholar
13. 13.
    Ryall JG, Sillence MN, Lynch GS (2006) Administrarea sistemică a agoniștilor beta2-adrenergici, formoterolului și salmeterolului, determină hipertrofia mușchilor scheletici la șobolani la doze micromolar. Br J Pharmacol 147: 587-595PubMedCentral PubMed CrossRef Google Scholar
14. 14.
    Gray C, MacGillivray TJ, Eeley C, Stephens NA, Beggs I, Fearon KC, Greig CA (2011) Imagistica prin rezonanță magnetică cu clusterizarea k-mijloacelor măsoară obiectiv compartimentele întregului volum muscular în sarcopenie / cașexia cancerului. Clin Nutr 30 (1): 106-111PubMed CrossRef Google Scholar
15. 15.
    (2009) Un sindrom de cașexie cu efect visceral la pacienții cu cancer colorectal avansat: contribuții ale organelor și masei tumorale la cererea de energie a întregului corp. Am J Clin Nutr 89:1173 – 1179 PubMedCentral PubMed CrossRef Google Scholar
16. 16.
    Fearon KC, Voss AC, Hustead DS, Cancer Cachexa Study Group (2006) Definiția cancerului cașexia: efect al pierderii în greutate, aport alimentar redus și inflamație sistemică asupra stării funcționale și a prognosticului. Am J Clin Nutr 83: 1345-1350PubMed Google Scholar
17. 17.
    Jones DA, Rutherford OM (1987) Formarea forței umane a forței musculare: efectele a trei regimuri diferite și natura schimbărilor rezultate. J Physiol 391: 1-11PubMedCentral PubMed Google Scholar
18. 18.
    Sipila S, Suominen H (1995) Efectele antrenamentului de rezistență și rezistență asupra masei musculare a coapsei și piciorului la femei în vârstă. J Appl Physiol 78: 334-340PubMed Google Scholar
19. 19.
    (2006) Tratamentul cronic cu prodrog agonist beta (2) -adrenergic BRL-47672 afectează funcția mușchilor scheletici ai șobolanului prin inducerea unei schimbări comprehensive la un fenotip mai rapid al mușchilor. J Pharmacol Exp. Ther 319: 439-446PubMed CrossRef Google Scholar
20. 20.
    Lambert CP, Sullivan DH, Freeling SA, Lindquist DM, Evans WJ (2002) Efectele înlocuirii testosteronului și / sau exercitarea rezistenței asupra compoziției creșterii în greutate stimulate de către megestrol acetat la bărbații vârstnici: un studiu controlat randomizat. J Clin Endocrinol Metab 87: 2100-2106PubMed CrossRef Google Scholar
21. 21.
    Geller J, Albert J, Yen SS (1978) Tratamentul cancerului avansat al prostatei cu acetat de megestrol. Urology 12: 537-541PubMed CrossRef Google Scholar
22. 22.
    Skipark RJ, Moses AG, Sangster K, Sturgeon CM, Voss AC, Fallon MT, Anderson RA, Ross JA, Fearon KC (2011) Interacțiunea stării gonadale cu inflamația sistemică și utilizarea opioidelor în determinarea stării nutriționale și a prognosticului cancerului pancreatic avansat. Asistență pentru îngrijirea cancerului 19 (3): 391-401PubMed CrossRef Google Scholar
23. 23.
    (1998) Efectele acetatului de medroxiprogesteron asupra consumului de alimente, compoziției corporale și consumului de energie de repaus la pacienții cu cancer avansat non-hormono-sensibil: un studiu randomizat, placebo – proces controlat. Cancer 82: 553-560PubMed CrossRef Google Scholar
24. 24.
    Muscaritoli M, Anker SD, Argiles J et al (2010) Definirea consensului asupra sarcopeniei, cașexiei și pre-caxexiei: document comun elaborat de grupurile de interes special (SIG) „anxiexia caustică în bolile cronice de risipă” și „nutriția în geriatrie”. Clin Nutr 29: 154 – 159PubMed CrossRef Google Scholar
25. 25.
    Simons JP, Aaronson NK, Vansteenkiste JF et al (1996) Efectele acetatului de medroxiprogesteron asupra apetitului, greutatea și calitatea vieții în cancerul sensibil non-hormon în stadiu avansat: un studiu multicentric controlat cu placebo. J Clin Oncol 14: 1077-1084PubMed Google Scholar
26. 26.
    Choo JJ, Horan MA, Little RA, Rothwell NJ (1990) Efectele agonistului beta2-adrenergic, clenbuterol, asupra atrofiei musculare datorate lipsei de hrană la șobolan. Metabolism 39: 647-650PubMed CrossRef Google Scholar