Potențialul anabolic ridicat al aminoacizilor esentiali EEA SI LEUCINEI în cancerul pulmonar fara celule mici avansat

Abstract

Suplimentele nutriționale convenționale nu sunt sau sunt numai parțial reușite în inducerea acumulării de proteine ​​în cancerul avansat, sugerând un răspuns anabolic atenuat. Pentru a preveni pierderea musculară și consecințele sale dăunătoare, generarea unui răspuns anabolic este cruciala. Aminoacizii esențiali ai dietei (EAA) au proprietăți anabolice în alte boli de risipă; totuși, lipsesc datele privind cancerul avansat.

Pacienții și metodele

La 13 pacienți cu cancer pulmonar fata celule mici avansat (stadiul III și IV) și 11 subiecți sănătoși, am evaluat sinteza proteinelor și defalcarea întregului corp și anabolismul net de proteine ​​(diferența dintre sinteza și defalcarea proteinelor) după consumarea a 14 g EssentialAminoAcids liberi cu niveluri ridicate de leucină (EAA / leucină), comparativ cu un amestec echilibrat de aminoacizi care conține atât EAA, cât și non-EAA cum sunt prezenti în proteina din zer, conform unui design randomizat, dublu-orb, crossover.

Rezultate

Sinteza proteinelor și anabolismul net de proteine ​​au fost mai mari după administrarea EAA / leucină decât amestecul echilibrat de aminoaciziP <0,001), independent de prezența cancerului. O relație liniară extrem de semnificativă între anabolismul net de proteine ​​și cantitatea de EAA disponibilă în circulația sistemică ( R 2 : 0,85, P <0,001) a fost găsită în ambele grupuri.

 Prezența mușchiului sau pierderea în greutate recentă, răspunsul sistemic inflamator sau durata supraviețuirii nu au influențat această relație.

Nivelurile ridicate de leucină din amestecul EAA / leucină nu au avut un beneficiu anabolic.

concluzii

Nu există rezistență anabolică sau potențial anabolic atenuat la administrarea de 14 g EAA / leucină sau amestec de aminoacizi echilibrați în NSCLC avansat (în special stadiul III). Potențialul anabolic ridicat al EAA dietetice la pacienții cu cancer este independent de starea lor nutrițională, răspunsul inflamator sistemic sau traiectoria bolii, sugerând un rol-cheie al EAA în abordările nutriționale noi pentru a preveni pierderea mușchilor, îmbunătățind astfel rezultatul pacienților cu cancer avansat.

ClinicalTrails.gov

NCT01172314 .

Logo-ul anonc

Link to Publisher's site
Ann Oncol . 2015 Sep; 26 (9): 1960-1966.
Publicat online 2015 Jun 25. doi: 10.1093 / annonc / mdv271
PMCID: PMC4551158
PMID: 26113648

MPKJ Engelen , 1, 2, * AM Safar , 3 T. Bartter , 4 F. Koeman , 1, 2 și NEP Deutz 1, 2

introducere

Cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) se caracterizează prin supraviețuirea slabă și pierderea involuntară în greutate este un factor de prognostic semnificativ pentru această boală [ 1 , 2 ]. Eșecul mușchilor scheletici este prezent în mod frecvent în NSCLC, în ciuda unei normale  greutati corporale ridicată [ 3 , 4 ], și afectează negativ răspunsul și toleranța la terapie și supraviețuire [ 5 ]. Pacienții cu cancer pulmonar întâlnesc adesea un grup de simptome (de exemplu pierderea apetitului, gustul modificat și greața), care rămân în cursul bolii lor și reprezintă un predictor independent al morții pacientului [ 2 ].Capacitatea pacientului de a ingera clasele principale de alimente care conțin proteine, cum ar fi carnea, este compromisă, justificând o abordare folosind surse de proteine ​​concentrate de înaltă calitate pentru a suplimenta dieta.

Pierderea musculară în cancer este legată de modificări ale metabolismului proteinelor musculare scheletice într-o stare de inflamație sistemică crescută6 ]. Suplimentele nutriționale convenționale sunt ineficiente în stimularea sintezei proteinelor musculare în cancerul avansat [ 7 ], iar un potențial anabolic mai scăzut a fost sugerat la cei cu speranță de viață ❤ luni și pierdere de mușchi. Un recent studiu euglicemic, cu hârtie hiperinsulinemică la NSCLC [ 4 ] a evidențiat un răspuns anabolic al proteinelor blunted la niveluri scăzute de aminoacizi, dar un răspuns normal la hiperaminoacidemie. Acest lucru sugerează că aportul semnificativ de proteine ​​este necesar pentru a induce anabolismul proteinic în cancer, care ar putea fi dificil atunci când este prezentă pierderea apetitului. Recent, am arătat că o formulă bogata in proteine ​​ care conține niveluri ridicate de aminoacizi esențiali (EAA) și leucină a fost capabilă să stimuleze sinteza proteinelor musculare în cancerul avansat7 ]. Acest lucru sugerează că răspunsul anabolic suprimat la un supliment nutrițional convențional în cancerul avansat poate fi (cel puțin parțial) depășit prin furnizarea unei alimentații formulate special.

Amestecurile care conțin doar aminoacizi esentiali EAA (liber) sunt capabile să stimuleze sinteza proteinelor musculare la adulții sănătoși mai mari [ 9 ] fără a suprima pofta de mâncare, în timp ce suplimentarea leucinei suplimentare crește și mai mult sinteza proteinelor musculare10 ]. Recent am arătat că un amestec de EAA îmbogățit cu leucină a fost foarte anabolic la pacienții cu fibroză chistică cu insuficiență nutrițională severă11 ].

Scopul studiului a fost de a examina dacă un amestec EAA induce anabolismul proteinelor la pacienții cu cancer la același nivel ca și la subiecții sănătoși de control și este independent de prezența mușchiului sau pierderea în greutate recentă, inflamația sistemică sau durata de supraviețuire. Mai mult, s-a efectuat o comparație a proprietăților anabolice ale amestecului EAA față de un amestec echilibrat, atât din amestecurile EAA, cât și din cele din EAA, prezente în proteinele din zer, deoarece aceste proteine ​​din lapte sunt adesea folosite în suplimentele disponibile în comerț pentru îngrijirea cancerului. Metodologia stabilă a izotopilor a fost utilizată ca un instrument promițător care poate măsura potențialul anabolic personalizat al pacienților cu cancer în cursul bolii lor și poate orienta măsuri preventive. Rezultatele noastre ar putea initia noi abordari nutritionale pentru a preveni sau minimiza pierderea musculara, prin aceasta, ameliorarea rezultatelor clinice si globale ale pacientilor cu cancer avansat.

metode

populația de studiu

Populația de studiu a constat din 13 subiecți cu cancer pulmonar fara celule mici NSCLC avansat și 11 subiecți sănătoși în funcție de vârstă ( figura suplimentară S7, disponibilă la Annals of Oncology online ). Subiecții cu NSCLC au fost diagnosticați clinic ca cancer de stadiul III (neresectabil) sau de stadiul IV la Universitatea din Arkansas pentru Științe Medicale (UAMS) sau Centrul Arkansas Veterans Healthcare System (Tabelul 1 ). Criteriile de excludere au fost terapia împotriva cancerului (de exemplu radioterapia, chimioterapia) și intervențiile chirurgicale cu 4 săptămâni înainte de studiu și prezența bolilor metabolice cardiovasculare sau instabile.Toți subiecții sănătoși au fost recrutați prin fluturași în comunitatea locală. Studiul a fost aprobat de Consiliul de analiză instituțional, UAMS.

Tabelul 1.

Caracterizarea pacienților individuali cu cancer pulmonar fără celule mici

Subiect Vârstă Histologie Etapă Tratament Medicamente pentru chimioterapie Durata studiului de zi până la moarte (luni)
1 79 adenocarcinom IIIA (T1N2M0) Terapia radiologică toracică, fără chimioterapie 4
2 62 Carcinomul celulelor scuamoase IIIA (T2N2M0) Chemo-radioterapie concomitentă Cisplatină + etopozidă 29
3 62 adenocarcinom IIIA Chirurgie + chimioterapie adjuvantă + chimioterapie concomitentă Taxol + carboplatină
cisplatină + etopozidă
26
4 66 adenocarcinom IV (revărsat pleural) chimioterapia Paclitaxel + carboplatină 1
5 69 Carcinomul celulelor scuamoase III Chemo-radioterapie concomitentă Cisplatină + etopozidă 45
6 58 adenocarcinom III → IV Chirurgie + chimioterapie + terapia cu radiații creierului Paclitaxel + carboplatină 36
7 57 Adenocarcinom slab diferențiat IIIA → IV Chemo-radioterapie concomitentă Cisplatină + etopozidă 5
8 61 adenocarcinom III Chemo-radioterapie concomitentă Cisplatină + etopozidă 26
9 71 Adenocarcinom slab diferențiat III Chemo-radioterapie concomitentă Cisplatină + etopozidă 44
10 74 Carcinomul celulelor scuamoase IIIB Chemo-radioterapie simultan + chimioterapie Paclitaxel + carboplatină 12
11 68 adenocarcinom IV (metastaze cerebrale la pleura) chimioterapia Pemetrexed + carboplatin 4
12 76 Carcinomul celulelor scuamoase IIIA Chemo-radioterapie concomitentă Cisplatină + etopozidă 11
13 78 adenocarcinom IIIA Terapia cu radiații toracice + chimioterapie Paclitaxel + carboplatină 44

Durata studiului de zi până la deces în grupul de cancer a variat de la <6 luni ( n = 4), între 6 și 12 luni ( n = 2) și> 12 luni ( n = 7). Supraviețuirea medie a fost de 26 de luni între data studiului și data morții. Perioada medie de timp între diagnosticul de cancer și includerea în studiu a fost de 12 luni, iar între ultimul tratament și studiul de înscriere a fost de 5 luni (datele nu sunt prezentate).

protocol de studiu

Toți subiecții au fost studiați la Centrul Clinic UAMS al Institutului de Cercetare Translatională în două zile de studiu diferite. Greutatea corporală, înălțimea, grăsimea și masa fără grăsimi (FFM) au fost măsurate prin absorbție cu raze X cu energie duală și standardizate pentru înălțime [ 12 ]. Funcția musculară respiratorie, rezistența la mâner și rezistența au fost evaluate conform celor descrise anterior [ 13], și aportul alimentar obișnuit prin rechemarea la 24 ore. Boala și istoricul tratamentului au fost obținute din diagrama medicală până la 3,5 ani de la înscriere.

Fiecare zi de studiu a început dimineața devreme după un post peste noapte ( figura suplimentară S5, disponibilă la Annals of Oncology online ). S-au măsurat greutatea corporală, înălțimea și semnele vitale și s-au plasat două linii periferice. Un cateter a fost plasat într-o venă antecubitală pentru perfuzie izotopică stabilă, iar celălalt într-o vena superficială dorsală a mâinii sau brațului inferior al brațului contralateral pentru prelevarea de probe de sânge. Mâna a fost plasată într-o cutie fierbinte controlată termostatic pentru a imita eșantionarea arterială directă [ 14 ].

A fost efectuat un protocol de perfuzie primar, constant și continuu [ 11 ] cu izotopii stabili ai fenilalaninei și tirozinei ( tabelul suplimentar S2, disponibil la Annals of Oncology online ). După 3 ore de perfuzare, fiecare subiect a ingerat în 5 minute o băutură moale nealcoolică de 250 ml conținând izotop L-15N-fenilalanină și unul din cele două amestecuri de aminoacizi ( tabelul suplimentar S1, disponibil la Annals of Oncology online : 14 g de amestec de EAA îmbogățit cu leucină (EAA / leucină) față de 14 g de amestec echilibrat de aminoacizi (esențiali și neesențiali), conform unui design transversal randomizat și dublu-orb. Carbohidrații sunt o componentă mare din consumul de alimente zilnice, prin urmare, maltodextrina (30 g) a fost adăugată la amestec.Acordul combinat de aminoacizi și carbohidrați crește răspunsul la insulină care este necesar pentru anabolismul maximal de proteine ​​[ 11 ] Sângele a fost prelucrat și analizat discontinuu prin LC -MS / MS și tehnicile de rutină [ 11 ].

metabolismul proteinelor și cinetica aminoacizilor

Am calculat măsurătorile kinetice ale proteinelor (sinteza proteinelor întregi, defalcare și anabolismul net de proteine ​​(= sinteza proteinelor – defalcare)) din îmbogățirea izotopilor [ 11 , 12 ] în starea postabsorptivă și postprandială [ 12 ]. Eficiența aminoacizilor, care reflectă măsura în care cei esetiali EAA din amestecuri se utilizează pentru anabolizarea netă a proteinelor, a fost calculată ca raport al anabolismului net de proteine ​​față de aportul alimentar de fenilalanină (ca analog pentru EAA alimentar) [ 12 ]. Concentrațiile plasmatice de aminoacizi au fost, de asemenea, analizate pentru a obține informații despre disponibilitatea EAA dietetici și non-EAA în circulația pentru anabolismul proteic.

analize statistice

Rezultatele sunt medii ± eroare standard (SE). Dacă datele au eșuat testul de normalitate sau de variație egală, datele au fost transformate în jurnal. Studiul t- test al studenților neparticipați a fost utilizat pentru a determina diferențele dintre caracteristicile generale și metaboliții plasmatici dintre NSCLC și grupurile de control. Metabolismul proteinelor în starea postabsorbtivă a fost măsurat ca valoare mediană a măsurilor la punctele de timp 150, 165 și 180 min și în stare prandială ca integrala 3 h (nmol / kg FFM / 3 h) și pe oră (nmol / kg FFM / h) pentru a permite comparații postabsorbante / postprandiene. A fost efectuată analiza variației în două rânduri (ANOVA cu două căi, model liniar general) cu grupări (NSCLC versus controale sănătoase) și amestec de aminoacizi (EAA / leucină versus amestec de aminoacizi echilibrați) ca factori.Testul Bonferroni post hoc a fost aplicat când s-au observat interacțiuni semnificative. Relațiile dintre anabolismul net de proteine ​​și consumul de EAA dietetic și apariția EAA în circulație după extracția splanchnică au fost analizate cu teste de importanță dublă, utilizând coeficienții de corelare Pearson și analiza regresiei liniare. Nivelul de semnificație a fost stabilit la P <0,05. Graphpad Prism (versiunea 6.05) și SPSS (versiunea 21) au fost utilizate pentru analiza datelor.

rezultate

Unsprezece pacienți (Tabelul Tabelul)1 ) au prezentat stadiul III NSCLC și doi dintre ei au dezvoltat stadiul IV în timpul urmăririi. Supraviețuirea mediană ( figura suplimentară S6, disponibilă la Annals of Oncologyonline ) din diagnostic a fost de 48 de luni. Nu s-au constatat diferențe între grupurile de vârstă, indicele de masă corporală, masa de grăsime, FFM și funcția musculară (tabelul 2 ), dar valori reduse pentru FFM picior ( P <0,05) și tendința de reducere a mânerului rezistență ( P = 0,07) la NSCLC. Scăderea în greutate> 5% în ultimele 3-6 luni (medie 8,4% în ultimele 5 luni) a fost observată la 38% dintre pacienții cu NSCLC, cu toate că s-au constatat aporturi zilnice de energie și de macronutrienți în ambele grupuri . ).

tabel 2.

Caracteristicile generale, compoziția corporală, funcția musculară, aportul alimentar obișnuit și valorile de laborator ale grupurilor de control sănătoase și NSCLC

Controale sănătoase ( n = 11) NSCLC ( n = 13) Valori statistice, P
Sex (m / f) 11/0 13/0
Varsta (ani) 65,8 ± 1,6 68,5 ± 2,1 NS
Greutate (kg) 86,2 ± 3,1 79,6 ± 3,7 NS
Indicele de masă corporală (kg / m 2 ) 27,8 ± 1,1 26,5 ± 1,1 NS
Compozitia corpului
Indicele de masă fără grăsimi (kg / m 2) 18,9 ± 0,6 18,0 ± 0,7 NS
Indicele de masă a grăsimii (kg / m 2 ) 8,0 ± 0,6 7,8 ± 0,6 NS
Masă totală fără grăsimi (kg) 59,2 ± 1,9 54,0 ± 2,4 NS
Brațul masă fără grăsimi (kg) 6,7 ± 0,3 6,5 ± 0,3 NS
Picioarele fără grăsimi (kg) 19,4 ± 0,8 16,8 ± 0,8 0.02 *
Funcția musculară
Presiunea maximă de inspirație (cmH20) 85,2 ± 10,8 73,3 ± 8,1 NS
Presiunea maximă de expirație (cmH20) 110,7 ± 8,3 98,2 ± 7,7 NS
Mâner de mâner
N 260,3 ± 19,3 267,5 ± 9,7 NS
N / FFM 4,4 ± 0,3 5,1 ± 0,3 NS
Rezistența mânerului (%) 82,8 ± 5,8 72,6 ± 3,1 0,07
Consumul alimentar obișnuit
Energie
kcal 2139 ± 167 1944 ± 215 NS
kcal / kg greutate corporală 24 ± 2 25 ± 3 NS
kcal / kg FFM 109 ± 8 110 ± 12 NS
Proteină
g 85,5 ± 7,3 70,4 ± 8,4 NS
g / kg greutate corporală 1,0 ± 0,1 0,9 ± 0,1 NS
g / kg FFM 4,4 ± 0,4 4,0 ± 0,5 NS
energie% 16,3 ± 1,2 14,6 ± 0,8 NS
Grăsime (energie%) 35,0 ± 1,7 36,8 ± 1,9 NS
Carbohidrați (energie%) 48,8 ± 1,9 48,6 ± 1,9 NS
Plasma de date de laborator
Proteina C reactivă (mg / l) 1,5 ± 0,4 9,8 ± 3,7 0,04 *
Insulina (μIU / ml) 8,1 ± 1,9 9,4 ± 1,1 NS
Glucoza (mmol / l) 5,7 ± 0,4 5,6 ± 0,2 NS
Scorul HOMA (MU) 2,0 ± 0,5 2,4 ± 0,3 NS

Toate valorile sunt mijloace ± SEM. Datele au fost analizate prin t -test.

În mod semnificativ diferit de grupul de control. P <0,05.

NSCLC, cancer pulmonar fără celule mici; greutate corporală; FFM, masa fără grăsimi; HOMA, Scor de evaluare a homeostaziei (marker al rezistenței la insulină).

metabolism

CRP plasmatică mai mare (Tabelul 2 ), dar valorile comparabile ale insulinei și ale glucozei au fost găsite în NSCLC. Sinteza și defalcarea proteinelor postabsorptive ( tabelul suplimentar S3, disponibil la Annals of Oncology online ) au fost comparabile, dar anabolismul net de proteine ​​a fost mai puțin negativ la NSCLC ( P <0,05). Valori mai mari au fost prezente pentru sinteza proteinelor și anabolismul net de proteine ​​(tabelul 3,3 , Figura S8 suplimentară disponibil la Annals of Oncology online ) după administrarea amestecului EAA / leucină ( P <0,001) și a defalcării proteinei postprandiale mai mari în NSCLC ( P <0,05). Sinteza proteinelor postprandială și defalcarea și anabolismul net de proteine ​​au rămas ridicate la 3 ore după admisie ( P <0,05) ( Figura S7, disponibilă la Annals of Oncology online ), dar eficiența aminoacizilor nu a fost diferită între grupuri sau amestecuri ( tabelul3 ).

Tabelul 3.

Metabolismul proteinei postprandială după consumarea amestecului de aminoacizi esențiali îmbogățit cu leucină și a amestecurilor totale de aminoacizi echilibrați în grupurile de control sănătoase și NSCLC

Grupul de control ( n = 11)


Grupul NSCLC ( n = 13)


Valori statistice, P
Amestec total de aminoacizi echilibrat EAA / amestec de leucină Amestec total de aminoacizi echilibrat EAA / amestec de leucină
Sinteza proteinelor (μmol / kg FFM / 3 h) 178,8 ± 8,3 199,3 ± 9,9 189,5 ± 6,1 209,9 ± 6,0 AA: P<0,0001
Distrugerea proteinelor (μmol / kg FFM / 3 h) 138,4 ± 4,0 142,7 ± 4,2 153,2 ± 5,3 155,5 ± 4,1 G: P = 0,026
Anabolismul net de proteine ​​(μmol / kg FFM / 3 ore) 30,7 ± 3,4 49,8 ± 3,0 36,2 ± 2,0 54,4 ± 3,5 AA: P<0,0001
Extracția splanchnică (%) 36 ± 3 40 ± 2 40 ± 2 42 ± 2
Eficacitatea aminoacizilor (%) 47 ± 4 49 ± 2 51 ± 2 50 ± 3

Valorile reprezintă mijloace ± SEM. Eficiența aminoacidului: măsura în care fenilalanina (ca măsură a EAA) din mese este utilizată pentru anabolizarea netă a proteinelor, a fost utilizată ANOVA cu două factori pentru a testa efectele amestecului de aminoacizi (AA) și grup (G) G × AA interacțiune amestec (I).

NSCLC, cancer pulmonar fără celule mici; EAA / leucină, amestec de aminoacizi esențiali îmbogățiți cu leucină;FFM, masă fără grăsimi.

 

În ambele grupuri, o relație extrem de semnificativă a fost prezentă între anabolismul net de proteine ​​și consumul EAA dietetic (Figura 1A ) și apariția EAA în circulația sistemică (Figura 1B ). Această relație în grupul NSCLC a rămas după stratificare pentru scăderea recentă în greutate (greutate stabilă față de pierderea în greutate) sau supraviețuire (<6 versus> 12 luni, datele nu sunt prezentate). Stratificarea în supraviețuire <6 față de> 12 luni (figura 1C) a arătat valori mai mari pentru anabolismul net de proteine ​​după consumarea amestecului EAA / leucinăP <0,001). Stratificarea grupului de cancer în pierderea mușchiului (indexul FFM <25% percentil, n = 4) față de conservarea mușchiului (indexul FFM> 25% percentil, n = 9) a arătat date comparabile pentru anabolismul net de proteine.

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație etc. Numele obiectului este mdv27101.jpg

Corelația dintre anabolismul net de proteine ​​(exprimat în μmol / kg FFM / 3 h) și aportul alimentar EAA (A) și apariția EAA în circulația sistemică (B) în grupurile cu NSCLC cu recente pierdere în greutate on-line) și controlul sănătos (gri deschis, roz în cercurile online) după consumul de EAA / leucină (cercuri deschise) și amestecuri echilibrate de amestecuri de aminoacizi (cercuri închise) . Analiza netă a proteinelor față de consumul EAA dietetic în NSCLC WL: R 2 = 0,50, P <0,01, NSCLC nu WL: R2 = 0,83, P <0,001, controale sănătoase: R2 = 0,74, P <0,001. Analiza proteinelor net față de apariția EAA în circulația sistemică: NSCLC WL: R 2 = 0,85, P <0,001, NSCLC nu WL: R2 = 0,84, P <0,001, controale sănătoase: R2 = 0,75, P <0,001.Analiza netă a proteinelor (C) medie (± SEM) la pacienții cu NSCLC cu supraviețuire <6 luni (WL) (bară neagră, verde on-line) și cei cu supraviețuire> 12 luni (gri deschis, roșii de culoare online) grup după consumul de EAA / leucină și amestecuri totale de aminoacizi echilibrate. Două factori de măsurare repetată ANOVA au fost folosiți pentru a testa efectul amestecului AA (AA) și al grupului (G). Anabolism proteic net: efect AA: P<0,001. Nu există interacțiune grup X sau grup X X Group.

 

Schimbările în cinetica de aminoacizi din plasmă postprandivă oferă informații importante privind disponibilitatea EAA dietetice și non-EAA pentru anabolismul proteinelor. S-au constatat concentrații plasmatice postabsorptive scăzute pentru suma tuturor EAA ( P <0,01) și suma tuturor aminoacizilor ( P<0,05) în grupul NSCLC, iar suma non-EAA ( P = 0,09) a fost mai mică ( tabelul suplimentar S3, disponibile la Annals of Oncology online ). Creșterea postprandială (3 ore) a EAA sumă și scăderea sumelor non-EAA a fost mai mare după administrarea amestecului EAA / leucină ( P <0,001), iar în grupul cu NSCLC au fost găsite valori mai mici negative ( P <0,05)suplimentar Tabelul S4 și Figura S9B, disponibil la Annals of Oncology online ). După aportul ambelor amestecuri, suma EAA a crescut imediat (valoarea maximă ~ 45 min), dar normalizarea față de valorile inițiale nu a fost încă prezentă la 3 ore după administrarea de EAA / leucină ( Figura suplimentară S9A, disponibilă la Annals of Oncology online ).

Schimbarea absolută de 3 ore a sumei tuturor aminoacizilor a fost diferită între grupurile NSCLC și grupurile de control ( tabelul suplimentar S4 și figura S9C, disponibil la Annals of Oncology online ).

discuţie

În studiul de față, aportul de 14 g aminoacizi esentiali EAA a avut ca rezultat un răspuns anabolic ridicat la pacienții cu NSCLC stadiul III / IV.

 Amploarea răspunsului a fost comparabilă cu cea din grupul de control sănătosi care indică un potențial anabolic conservat în cancerul avansat. 

Relația extrem de semnificativă dintre aportul alimentar EAA și anabolismul net de proteine ​​indică faptul că răspunsul anabolic la alimentație depinde de cantitatea de aminoacizi esentiali EAA din dietă, dar independent de prezența cancerului.

La inscriere, majoritatea pacientilor cu cancer au prezentat stadiul III NSCLC, diagnosticati cu un an inainte de participarea la studiu si au fost studiati in timpul unei perioade relativ stabile de boala lor. Grupul de cancer a fost caracterizat de starea nutrițională conservată și de funcția musculară, în concordanță cu studiile anterioare privind cancerul pulmonar avansat [ 4 , 7 ]. Pierderea masei musculare scheletice, în ciuda greutății corporale normale sau ridicate sau a greutății de grăsime, a fost observată anterior în NSCLC [ 3 , 4 ]. Subiecții noștri au avut un aport obișnuit de proteine ​​de 0,9 g / kg pe zi, care depășește RDA de 0,8 g / kg pentru adulții mai în vârstă sănătoși, dar substanțial mai scăzută decât cea recomandată pentru pacienții cu cancer (1,2-2 g / kg / greutate [ 15 ]). În plus, 39% dintre pacienții studenți cu NSCLC au pierdut greutatea involuntară, în concordanță cu 30% -60% raportate anterior [ 16 ], în ciuda aportului caloric conservat. Nu rămâne clar dacă o schimbare în obiceiurile alimentare ar fi putut juca un rol.

Am constatat scăderea nivelurilor de aminoacizi plasmatici postabsorbționali (inclusiv EAA) în NSCLC, dar fără modificări ale sintezei și defalcării proteinelor postabsorbtive, deși a fost descoperită o defalcare a proteinelor net inferioare inexplicabilă în NSCLC. 

Pacienții cu NSCLC studiati au avut un răspuns inflamator sistemic crescut, care este cunoscut a fi asociat cu o pierdere în greutate mai mare, un statut mai scăzut de performanță, o mai mare oboseală și o supraviețuire mai slabă1 , 17 ], deși la niveluri mai mari ale CRP decât cele observate în studiul de față -40 versus 10 mg / l).

Pacienții cu cancer si-ar putea pierde potențialul lor anabolic în perioada de 3 luni înainte de moarte8 ].Această perioadă așa-numită refractară se caracterizează prin pierdere musculară severă, catabolism continuu, statut scăzut de performanță și boală metastatică refractară la terapia antineoplazică. Totuși, 65% dintre pacienții cu cancer au putut să mențină sau să mărească masa musculară scheletică în această perioadă [ 8 ], ceea ce sugerează un potențial anabolic exploatabil. La evaluarea traiectoriei bolii din grupul studiat de NSCLC, 31% au decedat în termen de 6 luni de la participarea la studiu, în timp ce restul de 69% erau încă în viață după 12 luni. Răspunsul anabolic a rămas același în ambele grupuri, sugerând un potențial anabolic conservat la amestecurile de aminoacizi din ultimele 6 luni de viață. Indiferent dacă acest lucru este valabil și pentru perioada refractară de 3 luni, rămâne neclar. Potențialul anabolic ridicat de 14 g EAA la pacienții cu NSCLC a fost independent de greutatea lor corporală, masa musculară și prezența recentelor pierderi în greutate. Mai mult decât atât, răspunsul anabolic la aminoacizi nu a fost afectat de chimioterapia anterioară, care este remarcabilă deoarece chimioterapia pe bază de platină prescrisă este asociată cu pierderea în greutate18 ]. Alții [ 6 ] au sugerat că inflamația indusă de cancer reduce sensibilitatea sintezei proteinelor musculare scheletice la suplimentele de aminoacizi, dar datele noastre despre nivelul întregului corp nu confirmă acest lucru. Suplimentarea cu leucină este utilizată pentru a îmbunătăți această sensibilitate, dar studiul nostru nu arată niciun beneficiu anabolic suplimentar în conformitate cu datele noastre anterioare privind fibroza chistică și BPOC [ 11 , 12 ]. Datele noastre, de asemenea, a aratat ca consumul de EAA dietetici nu a ajuns la un platou in anabolism, sugerand ca cantitati mai mari de aminoacizi ar putea fi utile pentru pacientii avansati de cancer.

În special la pacienții cu anorexie, se preferă consumul de aminoacizi esentiali EAA dietetici deasupra unui amestec care conține atât EAA, cât și non-EAA, deoarece este necesar un supliment pentru a obține același răspuns anabolic.

Măsurarea kineticii plasmatice postprandiale a aminoacizilor furnizează informații importante privind disponibilitatea aminoacizilor dietetici pentru creșterea proteinelor sistemice (anabolism). Cinetica aminoacizilor din plasmă depinde de extracția acestor aminoacizi de către zona splancică și, în acest fel, ar putea afecta răspunsul anabolic.

Nu a fost observată nicio diferență în extracția splanchnică între cancer și subiecții sănătoși. 

Nivelurile EAA plasmatice și anabolismul net de proteine ​​au rămas ridicate peste valorile inițiale de 3 ore după administrarea EAA, indicând un efect anabolic susținut.

Limitarea studiului este dimensiunea eșantionului mic, deși este suficientă pentru a răspunde scopului nostru de cercetare. O potențială tendință de selecție față de pacienții mai potriviți și mai motivați nu poate fi exclusă deoarece pacienții au fost înscriși care au fost fizic capabili să petreacă 2 zile de studiu la unitatea noastră de cercetare. Mai mult, toți pacienții studiați păreau bărbați (în cea mai mare parte veterani) și o proporție mare a prezentat NSCLC în stadiul IIIA. Deși nivelurile CRP au fost comparabile cu cele raportate anterior în NSCLC avansate [ 4 ], inflamația ca potențial motor al rezistenței anabolice a fost „numai” ușoară până la moderată. Cu toate acestea, pacienții cu CRP> 20 mg / l au avut un răspuns anabolic comparabil cu cei cu niveluri scăzute de CRP, în concordanță cu studiul nostru anterior efectuat la pacienții cu cancer cu valori medii ale CRP de 25 mg / l [ 7 ]. Cercetări suplimentare sunt necesare pentru a confirma această constatare la pacienții cu cancer cu boală progresivă și cu niveluri crescute de CRP, precum și în timpul tratamentului anticanceros asociat cu pierderea activă a mușchilor.

Pentru a preveni și a trata pierderile involuntare ale mușchilor la cancer, este extrem de important să se utilizeze suplimente nutritive care pot genera un răspuns anabolic foarte ridicat. 

Studiul prezent arată că administrarea de aminoacizi esentiali EAA  prin dietă este foarte eficientă în inducerea anabolismului în cancerul avansat. 

Relația liniară și foarte semnificativă dintre anabolism și aminoacizi esentiali EAA disponibilă din dieta în cancer a fost independentă de traiectoria bolii (<versus> 6 luni înainte de deces), inflamația sistemică ușoară până la moderată, prezența mușchiului sau pierderea recentă în greutate și comparabilă cu observate în grupul sănătos. Prin urmare, datele noastre oferă o cale către o abordare nutrițională nouă pentru a preveni și trata cașexia de cancer și pentru a îmbunătăți rezultatul acestora.

finanțarea

Această lucrare a fost susținută de un grant acordat de Institutul American pentru Cercetare a Cancerului (numărul de grant nr . 09A051 către MPKJE), Institutul Național de Sănătate ( S10RR027047 la NEPD și Premiul pentru Clinică și Științe Translationale UL1RR029884 către NEPD).

dezvăluire

Autorii nu au declarat conflicte de interese.

Material suplimentar

confirmările

Mulțumim pacienților cu cancer și subiecților sănătoși de control care au participat la această cercetare și care au făcut această muncă posibilă.

referințe

1. Scott HR, McMillan DC, Forrest LM și colab. Răspunsul sistemic inflamator, scăderea în greutate, starea de performanță și supraviețuirea la pacienții cu cancer pulmonar neoperabil non-mic . Br J Cancer2002; 87 : 264-267. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
2. Gift AG, Stommel M, Jablonski A, dat W. Un grup de simptome în timp în cazul pacienților cu cancer pulmonar . Nurs Res 2003; 52 : 393-400. PubMed ]
3. Baracos VE, Reiman T, Mourtzakis M și colab. Compoziția organismului la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici: o perspectivă contemporană asupra cazexiei de cancer prin utilizarea analizei imaginii tomografice computerizate . Am J Clin Nutr 2010; 91 : 1133S-1137S. PubMed ]
4. Iarna A, MacAdams J, Chevalier S. Răspuns normal al anabolicului proteic la hiperaminoacidemie la pacienții cu insulină rezistentă, cu cașexie de cancer pulmonar . Clin Nutr 2012; 31 : 765-773. PubMed ]
5. Prado CM, Baracos VE, Xiao J și colab. Asocierea dintre compoziția corporală și toxicitatea din combinația de Doxil și trabectedin la pacienții cu cancer ovarian recurent avansat . Appl Physiol Nutr Metab 2014; 39 : 693-698. PubMed ]
6. Dillon EL, Volpi E, Wolfe RR și colab. Metabolismul aminoacid și sarcina inflamatorie la pacienții cu cancer ovarian supuși unei terapii oncologice intense . Clin Nutr 2007; 26 : 736-743.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Deutz NE, Safar A, Schutzler S și colab. Sinteza proteinei sanguine la pacienții cu cancer poate fi stimulată cu un aliment medical special formulat . Clin Nutr 2011; 30 : 759-768. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
8. Prado CM, Sawyer MB, Ghosh S și colab. Principiul central al terapiei cu cancer de cachexie: pacienții cu cancer avansat au un potențial anabolic exploatabil? Am J Clin Nutr 2013; 98 : 1012-1019. PubMed ]
9. Volpi E, Kobayashi H, Sheffield-Moore M și colab. Aminoacizii esențiali sunt responsabili în primul rând pentru stimularea aminoacizilor de anabolism al proteinelor musculare la adulții vârstnici sănătoși .Am J Clin Nutr 2003; 78 : 250-258. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
10. Katsanos CS, Kobayashi H, Sheffield-Moore M și colab. O proporție mare de leucină este necesară pentru stimularea optimă a ratei sintezei proteinelor musculare de către aminoacizii esențiali la vârstnici .Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 291 : E381-E387. PubMed ]
11. Engelen MP, Com G, Wolfe RR, Deutz NE. Aminoacizii esențiali ai dietei sunt foarte anabolizanți la pacienții pediatrici cu fibroză chistică . J Cyst Fibros 2013; 12 : 445-453. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
12. Jonker R, Deutz NE, Erbland ML și colab. Zaharurile hidrolizate de cazeină și proteine ​​din zer stimulează în mod comparabil sinteza netă de proteine ​​întregi la pacienții cu BPCO cu depleție nutrițională fără efect suplimentar al coin-ingestiei de leucină . Clin Nutr 2014; 33 : 211-220. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
13. Engelen MP, Schols AM, JD, Wouters EF. Slăbiciunea mușchilor scheletici este asociată cu risipirea masei lipsite de grăsimi, dar nu cu obstrucția fluxului de aer la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică . Am J Clin Nutr 2000; 71 : 733-738. PubMed ]
14. Abumrad NN, Rabin D, Diamond MP, Lacy WW. Utilizarea unei vene superioare manuale încălzite ca loc alternativ pentru măsurarea concentrațiilor de aminoacizi și pentru studiul cineticii glucozei și alaninei la om . Metabolism 1981; 30 : 936-940. PubMed ]
15. Deutz NE, Bauer JM, Barazzoni R și colab. Introducerea proteinelor și exercițiile fizice pentru funcția musculară optimă cu îmbătrânire: recomandări din partea grupului de experți ESPEN . Clin Nutr 2014; 33 : 929-936. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
16. Tan BH, Fearon KC. Cahaxia: prevalența și impactul în medicină . Curr Opin Clin Nutr Metab Care2008; 11 : 400-407. PubMed ]
17. McMillan DC, Elahi MM, Sattar N și colab. Măsurarea răspunsului inflamator sistemic prezice supraviețuirea specifică cancerului și non-cancer la pacienții cu cancer . Nutr Cancer 2001; 41 : 64-69.PubMed ]
18. Sánchez-Lara K, Turcott JG, Juárez-Hernández E et al. Efectele unui supliment nutrițional oral conținând acid eicosapentaenoic asupra rezultatelor nutriționale și clinice la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici avansate: studiu randomizat . Clin Nutr 2014; 33 : 1017-1023. PubMed ]

Articolele de la Annals of Oncology sunt oferite aici prin amabilitatea Oxford University Press

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.