Cancer-casexia-pierderi musculare: ultimele descoperiri in prevenire si tratament

Abstract

Casexia de cancer este o afecțiune clinică severă și dezactivată care însoțește frecvent dezvoltarea multor tipuri de cancer. Pierderea muschilor este semnul distinctiv al cașexiei de cancer și este asociat cu consecințe clinice grave, cum ar fi insuficiența fizică, calitatea scăzută a vieții, toleranța redusă la tratamente și supraviețuirea mai scurtă. Casexia de cancer poate evolua în diferite stadii de relevanță clinică, și anume pre-cașexia, cașexia și cașexia refractară. Având în vedere consecințele sale clinice dăunătoare, apare obligatorie prevenirea și / sau întârzierea progresiei cașexiei cancerului în stadiul său refractar, prin implementarea recunoașterii și tratării timpurii a modificărilor nutriționale și metabolice care apar în timpul cancerului. Cercetările privind mecanismele moleculare care stau la baza pierderii musculare în timpul cașexiei de cancer s-au extins în ultimii ani, permițând identificarea mai multor ținte terapeutice potențiale și dezvoltarea multor medicamente promițătoare. Mai mulți dintre acești agenți au ajuns deja la evaluarea clinică, dar devine din ce în ce mai evident că o singură terapie poate să nu fie complet reușită în tratamentul pierderii musculare cauzate de cancer, având în vedere patogeneza multifactorială și complexă.Acest lucru sugerează că sunt necesare intervenții timpurii și structurate multimodale (inclusiv suplimente nutriționale direcționate, exerciții fizice și intervenții farmacologice) pentru a preveni și / sau trata consecințele devastatoare ale acestei comorbidități de cancer, iar cercetarea viitoare ar trebui să se concentreze asupra acestei abordări.

Ther Adv Med Oncol . 2017 mai; 9 (5): 369-382.

Publicat online 2017 Mar 8. doi: 10.1177 / 1758834017698643

PMCID: PMC5424865

PMID: 28529552 

Zaira Aversa , Paola Costelli și Maurizio Muscaritoli

Informații despre autori ► Note de articol ► Drepturi de autor și informații privind licența ► Disclaimer

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Introducere

Pierderea musculară (cu sau fără pierderea de grăsime) este o caracteristică esențială a cașexiei de cancer, o afecțiune multifactorială care afectează negativ prognosticul pacienților și calitatea vieții. ^1 , 2 Prezentarea severă și fenotipică a casexiei cauzate de cancer poate varia și deseori pierderea musculară poate fi o afecțiune ocultă. ³ Indiferent de indicele de masă corporală (IMC), depleția mușchilor scheletici este considerată un factor de prognostic semnificativ în timpul cancerului ⁴ și a fost asociată cu o incidență mai mare a toxicității chimioterapice, cu o perioadă mai scurtă de timp până la progresia tumorii, cu o evoluție chirurgicală mai slabă, cu insuficiență fizică și supraviețuire mai scurtă. ^4 – 8

Cachexia de cancer poate rezulta din reducerea aportului de nutrienți și / sau disponibilitatea (secundară anorexiei, malabsorbției sau obstrucției mecanice) și anomaliilor metabolice, declanșate de o rețea complexă de citokine, hormoni și alți factori umorali derivați de tumori și gazdă. În afară de consecințele cancerului per se , efectele adverse ale terapiilor anti-neoplazice pot, de asemenea, să contribuie la exacerbarea acestei afecțiuni. ^{3 , 9 , 10}

Mecanismele moleculare care stau la baza pierderii musculare legate de cancer nu au fost pe deplin elucidate. Dovezile disponibile sugerează că un rol proeminent este jucat de creșterea degradării proteinelor musculare, deși poate contribui, de asemenea, la diminuarea sintezei proteinelor musculare și la micogenizarea defectuoasă. În plus, modificările metabolismului energetic care implică disfuncție mitocondrială au fost implicate în procesul de risipă musculara si energetica. ^11 , 12 Prevalența pierderii musculare a fost raportată între 20% și 70%, în funcție de tipul tumorii și de criteriile utilizate pentru evaluare. La pacienții cu cancer avansat, prevalența pierderii musculare s-a dovedit a fi variabilă și dependentă de tipul, etapa și instrumentul de evaluare a tumorii. La pacienții precoce cărora li s-a administrat tratament curativ, prevalența pierderii musculare a variat de la 16% la sân, ¹⁴ la 33% la cholangiocarcinom ¹⁵ și la 40,3% la pacienții cu carcinom hepatocelular. ¹⁶ Pierderea forței ,secundara la pierderea mușchilor este, de asemenea, frecventă la pacienții cu cancer. Chimioterapia poate induce oboseală și o scădere severă a forței musculare, mai ales la mușchii striați, ¹⁷ care pot fi agravate în continuare de activitatea fizică redusă. La pacienții care nu au fost pregătiți și li se administrează chimioterapie pentru limfom, s-a raportat o scădere a rezistenței musculare de până la 14,6%. ¹⁸ Pierderea rezistenței contractile și a funcției asociate pierderii musculare și apariția oboselii cronice poate duce la scăderea activității fizice, ceea ce la rândul său poate exacerba pierderile musculare prin instigarea unui ciclu vicios. ¹⁹

Deși depleția masei musculare este o caracteristică comună a cașexiei cancerului experimental și uman, au fost raportate discrepanțe în mecanismele care au condus la pierderea musculară legată de cancer între diferite modele experimentale, precum și la pacienții cu diferite tipuri de tumori, date disponibile în casexia cancerului uman sărăcăcioasă. ^11 , 20 Aceste diferențe provoacă dezvoltarea unor strategii terapeutice eficiente și subliniază necesitatea implementării cercetării asupra pacienților și proiectarea sistemelor preclinice care, pe cât posibil, modelează scenariul clinic, ²¹ pentru a identifica categoriile de pacienți care mai mult ar putea răspunde la medicamente care vizează căi intracelulare specifice. În plus, dezvoltarea unor tratamente eficiente a fost împiedicată de variația ridicată a designului studiului clinic, incluzând criteriile de selecție diferite ale pacienților, obiectivele clinice, planurile de analiză și definiția celui mai bun tratament de susținere. ²² Timpul de administrare a terapiei este de asemenea critic: până în prezent, majoritatea studiilor clinice privind casexia de cancer au fost efectuate la pacienții foarte avansați în traiectoria bolii lor, iar experții au speculat că acest lucru ar putea fi un motiv pentru care multe medicamente, considerate eficace la pre- nu a prezentat niciun beneficiu în evaluarea clinică. ^23 , 24 Într-adevăr, potrivit unui grup internațional de experți, cașexia cancerului poate evolua în trei etape de relevanță clinică: pre-cașexia, cașexia și cașexia refractară. Deși nu toți pacienții au experiență în mod necesar în toate aceste stadii, tratamentele ar trebui să înceapă mai devreme pentru a preveni sau întârzia progresia către cașexia refractară. ^1 , 2

În ciuda acestor obstacole, în prezent sunt cercetați mai mulți agenți promițători care acționează asupra unor obiective moleculare specifice. Rezultatele obținute până în prezent sugerează că o singură terapie poate fi insuficientă pentru a contracara cașexia cancerului și că intervențiile timpurii multimodale (inclusiv suplimentele nutriționale vizate, exercițiile fizice și intervențiile farmacologice) ar trebui considerate cea mai bună modalitate de a gestiona aspectele multiple ale acestei comorbidități a cancerului.^{1 , 9 , 25 , 26}

Prezentul articol are ca scop revizuirea celor mai recente descoperiri în prevenirea și tratamentul pierderilor musculare legate de cancer, care pot reprezenta baza pentru dezvoltarea viitoarelor terapii de cașexie.

Opțiuni de prevenire și tratament

Rolul suportului nutrițional

Intervențiile nutriționale ar trebui să fie o parte esențială a abordării multimodale a casexiei cauzate de cancer, deoarece în absența unei alimentări adecvate de energie și nutrienți este puțin probabil ca masele musculare și greutatea corporală să fie mărite sau stabilizate. Deoarece reducerea consumului de alimente este un mecanism patogen important și totuși reversibil, care reprezintă o pierdere a mușchilor legată de cancer, suportul nutrițional și metabolic trebuie început mai devreme decât întârziat, până când există un grad avansat de pierdere în greutate corporală. ^{1 , 2 , 27} Aceasta implică faptul că atunci când se face diagnosticul de cancer, orice pacient singur trebuie monitorizat nutrițional în paralel cu oncologul de către o unitate clinică de nutriție. ¹ Pe parcursul acestei „căi paralele” trebuie să se asigure un suport nutrițional și metabolic continuu, care, în funcție de nevoile pacienților, poate include consiliere nutrițională, administrarea de suplimente orale, nutraceuticale și nutriție artificială. ¹

Depășirea rezistenței anabolice: este o problemă clinică?

O caracteristică definitorie a cașexiei cauzate de cancer este că nu poate fi inversată complet prin suportul nutrițional convențional . ² Cachexia de cancer, într-adevăr, este diferită de foamea simplă, deoarece, conceptual, atât inflamația, cât și anomaliile metabolice pot modifica răspunsul anabolic al mușchiului schelet după ingestia mesei. Dovezi recente, cu toate acestea, sugerează că pacienții cu cancer au un potențial anabolic exploatabil înainte de a ajunge la faza refractară a cașexiei, creând astfel o rațiune puternică pentru intervențiile nutriționale timpurii. ^{23 , 28 ,29} În acest sens, un studiu clinic euglicemic, hiperinsulinemic la pacienții cu cancer pulmonar fara celule mici cu stadiul III și IV (NSCLC) a arătat un răspuns anabolic în întregul corp în condiții de izoaminoacidemie, dar un anabolic normal al întregului corp raspuns la hiperaminoacidemia, sugerand ca un aport semnificativ de proteine ​​este necesar pentru a induce anabolismul intregului corp in timpul cancerului. ³⁰

În mod consistent, un alt studiu a arătat că o formulare cu conținut ridicat de proteine ​​care conține niveluri ridicate de leucină, oligozaharide specifice și ulei de pește a fost capabilă să stimuleze anabolismul proteinelor musculare la pacienții cu cancer avansat comparativ cu un supliment nutrițional convențional.În sprijinul unui potențial anabolic conservat, un studiu recent a arătat că aportul de 14 g aminoacizi esențiali a determinat un răspuns anabolic la nivelul întregului corp la pacienții cu NSCLC stadiul III / IV. Un astfel de efect a fost comparabil cu cel observat în controalele sănătoase potrivite și independent de pierderea recentă în greutate, masa musculară, inflamația sistemică ușoară până la moderată și supraviețuirea. Un echilibru net pozitiv comparabil în timpul administrării pe cale orală a unei formulări disponibile în comerț a fost observat, de asemenea, la pacienții cu cancer pancreatic casectic și la martori, deși cu un alt cinetic proteic: într-adevăr, în timp ce la pacienții cu boala casectică s-a redus doar defalcarea proteinelor; la pacienții de control au fost modulate atât defalcarea proteinelor, cât și sinteza proteinelor. ³³

În ansamblu, aceste studii sugerează că răspunsul anabolic eșuat asociat cu casexia de cancer, dacă este prezent, poate fi cel puțin parțial eludat prin asigurarea unui suport nutrițional adecvat(ANINOACIZI ESENTIALI, LEUCINA ,BCAA, ULEI PESTE). Sunt totuși necesare cercetări clinice in vivo pentru a determina în ce măsură, pe termen lung, pierderea musculară legată de cancer poate fi atenuată și inversată printr-o intervenție nutrițională timpurie și adecvată și pentru a stabili doza optimă, calendarul și compoziția suportul nutrițional.

Pot substantele nutritive să acționeze ca modulatori metabolici în casexia de cancer?

Pe lângă asigurarea cerințelor privind energia și proteinele, intervenția nutrițională ar putea reprezenta, de asemenea, o strategie potențială de a contracara inflamația și de a interfera cu mecanismele moleculare implicate în patogeneza cașexiei cauzate de cancer prin utilizarea unor nutrienți / nutraceutici specifici. ³⁴

Multe studii au examinat efectele acizilor grași derivați din uleiul de pește [acid eicosapentaenoic (EPA) sau acid docosahexaenoic DHA] în prevenirea și tratamentul casexiei cauzate de cancer, dat fiind capacitatea lor potențială de a modula citokinele pro-inflamatorii și de a crește sensibilitatea la insulină. ³⁵ După cum a fost recent analizat, deși nu toate studiile efectuate în trecut au raportat un beneficiu al suplimentării cu ulei de pește pentru cașexia de cancer, rezultate promițătoare au fost obținute în studiile recente. ^36 , 37 Întrucât s-a sugerat că posibilele motive pentru astfel de inconsecvențe între studiile ar putea fi variabilitatea în proiectarea studiului, conformitatea cu suplimentul, contaminarea dintre brațele studiului și diferitele metodologii utilizate pentru evaluarea compoziției organismului, sunt necesare ³⁶ de studii bine proiectate în viitor pentru a clarifica potențialul terapeutic al acizilor grași OMEGA-3 pentru pierderea musculară legată de cancer.

Aminoacizii cu catenă ramificată (BCAA) s-au dovedit a atenua pierderea musculară în casexia cancerului experimental, posibil prin stimularea sintezei proteinelor și a degradării proteinelor atenuante. În afara rolului propus în ameliorarea anorexiei cancerului, ³⁹ câteva studii clinice par să susțină ipoteza că BCAA pot ameliora metabolismul proteinelor musculare, dar sunt necesare studii mai mari, randomizate, orb, controlate cu placebo, pentru a confirma efectele benefice ale BCAA la pacienții cu cancer și indică doza optimă. ^{26 , 28 , 40}

Beta-hidroxi-beta-metilbutiratul (BHM/HMB) este un metabolit al leucinei BCAA care, conform studiilor experimentale anterioare, poate atenua pierderea musculară în timpul cașexiei de cancer prin inhibarea degradării proteinelor și / sau stimularea sintezei proteinelor. ⁴¹ HMB se dovedeste mai potent decat EPA(HMB nu numai că este capabil să atenueze degradarea proteinelor în mușchiul scheletic al șoarecilor cachectic, ci și stimulează sinteza proteinelor, rezultând o creștere a masei carcasei fără grăsimi) si decat LEUCINA(HMB este cu 60% mai potent decat LEUCINA la aceeasi doza)

Rolul terapeutic al HMB în casexia cancerului la om este, totuși, incert și merită investigații suplimentare, după cum sa observat într-o revizuire sistematică recentă pe această temă. ⁴⁴

L-carnitina este un derivat de aminoacizi implicat în metabolizarea acizilor grași și în procesele de producere a energiei. ^45 , 46 Suplimentarea cu carnitină sa dovedit a fi benefică în casexia cancerului experimental, ^47 , 48 , precum și în studiile clinice efectuate pe pacienți cu cancer, unde a fost testată singură ⁴⁹ sau în asociere cu alte medicamente  ;studiul II; Sunt necesare ⁵⁰  investigații suplimentare pentru a clarifica potențialul său terapeutic pentru pierderea musculară legată de cancer.

Rolul exercițiului fizic

În plus față de intervențiile nutriționale, exercițiile fizice au fost propuse ca o altă componentă crucială a abordării multimodale a casexiei de cancer. Într-adevăr, activitatea fizică poate modula inflamația și metabolismul musculaturii scheletice, ⁵¹ cu diferențe substanțiale față de modalitatea de exercițiu. În special, în timp ce antrenamentul de anduranță stimulează adaptările metabolice oxidative (cu efect redus asupra masei musculare), formarea de rezistență exercită o acțiune anabolică care duce la hipertrofie musculară. Mai mult, exercițiul fizic îmbunătățește sensibilitatea la insulină, ⁵³ reglează homeostazia celulară prin stimularea metabolismului proteinelor și organelilor ⁵⁴ și promovează miogeneza. În acest sens, este deosebit de importantă capacitatea exercițiilor fizice de a induce autofagia și mitofagia, sporind eliminarea mitocondriilor deteriorate / îmbătrânite, îmbunătățind astfel echilibrul energiei musculare. ⁵⁶

Studiile experimentale au arătat că antrenamentul de exerciții fizice atenuează inițierea și progresia cașexiei cancerului la șoareci ⁵⁷ și că atât efortul de anduranta cât și rezistența pot modula răspunsul inflamator la șobolanii care poartă tumori. ^58 , 59 În plus, a fost recent raportat faptul că alergarea voluntară pe roți poate preveni cașexia și crește supraviețuirea la șoarecii purtători de tumori, ⁶⁰ și, de asemenea, atenuează pierderea musculară indusă de cisplatină la șoarecii supuși chimioterapiei. ⁶¹

Exercitiul fizic este fezabil la pacientii cu cancer?

În timpul cancerului, programele de exerciții fizice sunt frecvent dificil de aplicat și trebuie luate în considerare cu atenție factorii care limitează capacitatea de efort (cum ar fi oboseala cronică, anemia, disfuncția cardiacă și alte comorbidități). De fapt, într-un studiu experimental recent, 2 săptămâni de exerciții de anduranță cu intensitate scăzută nu au îmbunătățit și chiar s-au înrăutățit, pierderea musculară la șoareci purtând carcinomul C26 (un model experimental de cașexie de cancer asociată cu anemie și disfuncție cardiacă). În schimb, tratamentul cu eritropoietină (EPO), în combinație cu exercițiul normal, a salvat hematocritul, a salvat atrofia myofibrelor oxidative, a împiedicat deplasarea oxidativă spre glicolitică a fibrelor musculare și a indus expresia receptorului activat de proliferator de peroxisom (PPAR) -c coactivator-1α (PGC- ), un factor implicat în biogeneza și funcția mitocondrială. Aceste rezultate sugerează că exercițiul fizic ar putea fi un instrument eficient pentru a fi inclus în abordarea multimodală a casexiei cauzate de cancer, cu condiția ca programele de exerciții să fie adaptate nevoilor individuale și că comorbiditățile precum anemia sunt detectate prompt și tratate corespunzător.

Exercițiul fizic și nutriția: o interacțiune strategică?

Disponibilitatea nutrienților și a energiei joacă un rol important în modularea adaptărilor acute și cronice la formarea de anduranta și de rezistență, ⁶⁴ sugerând că trebuie acordat un suport nutrițional adecvat pacienților pentru a păstra beneficiile potențiale ale exercițiilor fizice. 62 , vice versa descărcarea bluntă creșterea aminoacizilor în sinteza proteinei myofibrilare, susținând în continuare conceptul că hrana și exercițiile fizice pot avea efecte adiționale potențiale, deși acest aspect merită investigații suplimentare în casexia cancerului. Este important să se investigheze ce substanțe nutritive / nutraceuticale ar putea stimula efectul exercițiului în mâncarea musculară legată de cancer. În acest sens, EPA, în combinație cu exercițiul fizic de anduranță, sa dovedit a îmbunătăți masa musculară și rezistența la șoareci purtători ai carcinomului pulmonar Lewis (LLC). ⁶⁶ Din păcate, datele la om cu cancer nu sunt disponibile.

Este exercițiul fizic eficient?

Dovezile disponibile sugerează că exercițiile fizice pot avea efecte benefice asupra pacienților cu cancer în timpul și după tratamentul activ, cum ar fi îmbunătățirea calității vieții și reducerea oboselii. ^67 – 70 Conform unei revizuiri sistematice recente, exercițiul fizic de aerobic și de rezistență, sau o combinație, pot contribui la îmbunătățirea rezistenței musculare la pacienții cu cancer mai mult decât îngrijirea obișnuită, în timp ce masa musculară pare să fie mai favorabil afectată de exercițiul de rezistență,des dovezi sustinere în acest sens sunt încă insuficiente. Mai mult, multe dintre studiile incluse în această revizuire sistematică au fost efectuate la pacienții cu cancer în stadiu incipient (majoritatea cu cancer de sân și de prostată și doar câțiva cu alte tumori solide), iar concluziile nu pot fi extinse la pacienții cu boli avansate. ⁷¹ De notat, o recenta recenzie a Cochrane a aratat ca dovezile din studiile controlate randomizate care dovedesc siguranta si eficacitatea exercitiilor la pacientii cu casexie de cancer sunt inca lipsite. Într-adevăr, datele disponibile nu permit să se stabilească dacă pacienții cu cancer inclusi în studiile care testează efectul exercițiilor fizice au fost afectați de pre-cașexie sau de cașexie. Studiile clinice în curs de desfășurare, totuși, explorează beneficiile potențiale ale exercițiilor pentru cașexia cancerului în cadrul unei abordări multimodale. ⁷²

În concluzie, luând în considerare eterogenitatea cașexiei cauzate de cancer și posibila prezență a comorbidităților care limitează capacitatea de efort, ar fi necesară o investigație suplimentară pentru a testa efectele programelor de exerciții personalizate, eventual proiectate în conformitate cu principiile de formare, ⁷³ pentru a optimiza siguranța și eficiența prescripțiilor de exerciții în cadrul abordării multimodale a casexiei cauzate de cancer.

Rolul tratamentelor farmacologice

Dezvoltarea terapiilor farmacologice pentru efectele pierderii musculare a cașexiei de cancer au fost axate pe îmbunătățirea apetitului, modularea inflamației și interferența cu căile anabolice și catabolice implicate în modularea mușchilor scheletici. În plus, noi ținte terapeutice adecvate apar în mod continuu la nivel experimental. Nici un singur agent nu a fost încă dovedit a fi complet eficace, subliniind necesitatea integrării terapiilor farmacologice într-o abordare multimodală capabilă să facă față patogenezei complexe a cașexiei de cancer. ⁷⁴

Stimulante pentru apetit

S-au testat mai mulți potențiali stimulatori ai apetitului pentru a contracara anorexia cancerului. O revizuire recentă a studiului Cochrane a analizat datele despre acetat de MEGESTROL și a concluzionat că îmbunătățește apetitul și greutatea corporală la pacienții cu cancer, deși este asociat cu evenimente adverse. În plus, creșterea în greutate se datorează în principal unei creșteri a conținutului de grăsimi și a apei, mai degrabă decât în ​​masa corporală slabă (LBM), deși datele din cazexia de cancer experimentală sugerează un posibil efect asupra mușchilor scheletici. ⁷⁶

Canabinoidele au fost, de asemenea, evaluate. În acest sens, un studiu de fază III asupra pacienților cu cancer avansat nu a arătat nici o diferență semnificativă în apetitul cu privire la placebo, în timp ce un studiu pilot a sugerat câteva efecte benefice potențiale care ar trebui testate în studii mai mari. ⁷⁸

Agenți care vizează inflamația

Deoarece inflamația este un motor major al pierderii musculare cauzate de cancer, mulți agenți antiinflamatori au fost evaluați în ultimii ani.

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) au fost testate singure sau în combinație și o revizuire sistematică recentă a concluzionat că acestea pot îmbunătăți greutatea corporală sau LBM, deși dovezile care recomandă AINS în afara studiilor clinice sunt încă insuficiente și merită investigații suplimentare.  ieste nteresant faptul că AINS sunt în prezent studiate în cadrul unei abordări multimodale pentru cașexia de cancer care include exerciții fizice și nutriție. Rezultatele preliminare (prezentate ca rezumat) ale unui studiu de fază II, multi-centru, randomizat (pre-MENAC [identificare clinică :NCT01419145 ] sugerează că o intervenție de tip casexie multimodală (inclusiv exerciții fizice, AINS, suplimente nutriționale dense, combinate cu sfaturi privind dieta) poate îmbunătăți greutatea pacienților cu cancer pulmonar sau pancreatic incurabil față de standardele de îngrijire . Pe baza acestor rezultate, un studiu de fază III numit MENAC [identificator clinicTrials.gov: NCT02330926 ] se înscrie în prezent la pacienți. ⁸⁰

Corticosteroizii sunt medicamente antiinflamatoare puternice frecvent utilizate la pacienții cu cancer;rezultatele obținute în două studii randomizate controlate cu placebo sugerează că, pe termen scurt, ele pot îmbunătăți oboseala și apetitul. Terapia extinsă cu corticosteroizi, cu toate acestea, nu este recomandată, deoarece acestea pot provoca efecte secundare, inclusiv pierderea musculară. ^83 , 84

Thalidomida, un agent cu proprietăți imunomodulatoare și antiinflamatoare, a fost de asemenea testată în ultimii ani, în ciuda efectelor secundare grave, dar dovezile sunt încă insuficiente pentru a recomanda acest agent pentru administrarea clinică a cașexiei de cancer. ^85 – 87

S-a încercat o abordare mai selectivă antiinflamatorie utilizând anticorpi monoclonali care vizează citokine, dar au fost raportate rezultate incoerente din diferite studii. Aceste discrepanțe s-ar putea datora, cel puțin parțial, varietății și eterogenității citokinelor implicate în diferite tipuri de cancer și pacienți. În ciuda acestor limitări, țintirea citokinelor poate avea unele efecte terapeutice potențiale asupra cașexiei cauzate de cancer, așa cum a sugerat studiile recente folosind noi agenți biologici ⁸⁹ cum ar fi MABp1 (un anticorp monoclonal adevărat-uman prima dată în clasă care vizează IL-1α). În consecință, este necesară o investigație clinică suplimentară pentru a clarifica rolul blocadei anti-citokinice în pierderea musculară a cancerului în cadrul unei abordări multimodale. ⁷⁴

Agenți care vizează căile catabolice musculare

O atenție deosebită în ultimii ani a fost acordată dezvoltării agenților care vizează miostatina și receptorul receptorului activin tip II receptorul B (ActRIIB), un regulator negativ al masei musculare, care este activat la legarea miostatinei cât și a altor factori de creștere transformatori -β (TGF-β), incluzând Activin A și factorul de diferențiere a creșterii 11 (GDF-11).Modularea semnalizării miostatinei a fost descrisă atât la animalele purtătoare de cancer, cât și la pacienți.Blocarea acestei căi prin administrarea receptorilor de momeală ActRIIB în casexia de cancer experimental a demonstrat că contracarează pierderea musculară, îmbunătățește rezistența musculară și prelungește supraviețuirea fără a influența creșterea tumorală. ^93 , 94 Din păcate, problemele de sângerare asociate cu utilizarea receptorilor de momeală în studiile clinice inițiale efectuate la pacienții cu distrofie musculară au determinat încheierea acestor studii. Cu toate acestea, anticorpi anti-ActRIIB mai selectivi precum Bimagrumab (BYM338) sunt în curs de dezvoltare și sunt testați la pacienți cu cancer pulmonar sau pancreatic [identificator clinic : NCT01433263 ]. Mai mult, un studiu de fază II testează mAb-ul LY2495655 specific pentru miostatină la pacienții cu cancer pancreatic [identificare clinică :NCT01505530 ]. ⁸⁸

Inhibarea căilor proteolitice (cum ar fi sistemul de proteazom ubiquitin) a fost, de asemenea, investigată ca o posibilă strategie terapeutică. Cu toate acestea, administrarea de bortezomib, un proteazom potent reversibil și selectiv și inhibitor al NF-kB, nu a demonstrat până acum un efect benefic asupra pierderii musculare cauzate de cancer. ⁹⁵ Prin contrast, MG132, un alt inhibitor al proteazomilor, a îmbunătățit pierderea în greutate a corpului și a mușchilor la șoarecii purtători de tumori, posibil datorită unui mecanism diferit de acțiune al acestui medicament comparativ cu bortezomib. Cu toate acestea, ar trebui recunoscut faptul că în musculare umane, evidența proteolizei mediate de ubiquitină în timpul cașexiei de cancer nu este la fel de robustă ca cea observată pe modele animale – acest lucru este valabil în special pentru NSCLC. ⁹⁹ Mai mult, sa observat în cancerul gastrointestinal că reglarea bine documentată a markerilor activității sistemului proteazom ubiquitin ^100 , 101 poate să apară doar pentru o fereastră mică în timpul progresiei cașexiei. Acest lucru ar putea fi, în parte, responsabil de motivul pentru care inhibitorii proteazomilor au eșuat în mare parte în studiile clinice. Luate impreuna, dovezile disponibile sugereaza ca sunt necesare studii suplimentare inainte ca sistemul de proteazom ubiquitin sa poata fi identificat cu siguranta ca o posibila tinta terapeutica pentru pierderea musculara in cancer.

Agenții beta- β2 au fost de asemenea evaluați ca o potențială terapie anti-catabolică pentru cașexia cancerului, deși posibilele efecte cardiovasculare și-au limitat aplicarea. Cercetătorii s-au concentrat în special asupra formoterolului, un agonist p2 cu un grad ridicat de selectivitate pentru receptorii β2 ai mușchilor scheletici și o toxicitate relativ scăzută. În cazul cașexiei cancerului experimental, s-a demonstrat că Formoterolul ameliorează pierderea musculară, ^{103 – 105} fără modificarea negativă a funcției cardiace.Fumaratul de Formoterol a fost testat, de asemenea, în asociere cu acetat de Megestrol într-un studiu pilot necontrolat cu un singur braț, pe o cohorta mică de pacienți cu cancer casectic avansat. Deși s-au raportat câteva rezultate încurajatoare pentru cei care au terminat cursul de 8 săptămâni, sunt necesare studii suplimentare în studii clinice randomizate, mai mari și mai mari, pentru a evalua mai bine acest tratament în casexia de cancer. ¹⁰⁷

Agenți care vizează căile anabolice ale mușchilor

Eforturi extensive în ultimii ani au fost îndreptate spre studiul ANAMORELIN un agonist selectiv pe cale orală a receptorului GHRELIN GHSR-1a (receptor de segretagogue al hormonului de creștere) cu efecte orexigenice și anabolice. ^108 , 109 

Ghrelin induce eliberarea hormonului de creștere (GH), stimulează pofta de mâncare, reglează energia homeostaziei și reduce inflamația. ^110 , 111 Pe baza rezultatelor promițătoare obținute în mai multe studii de fază II, ¹¹²Anamorelin a fost recent testat în două studii mari dublu-orb, de fază III (ROMANA 1, n = 484; ROMANA 2, n = 495). În aceste studii, pacienții cu NSCLC stadiul III / IV incurabil și cachexia au fost randomizați 2: 1 pentru a primi anamorelin 100 mg sau placebo timp de 12 săptămâni. În ambele studii, anamorelin a îmbunătățit semnificativ masa corporala slaba LBM, greutatea corporală și simptomele asociate cu anorexia-cachexia, dar nu a reușit să îmbunătățească în mod semnificativ rezistența mâinii, un obiectiv final co-primar al studiului. ¹¹⁵ În acest sens, lipsa efectului anamorelinului asupra forței musculare în fața mase corporale slabe LBM îmbunătățită ar putea reflecta relația nu neapărat liniară dintre masa și forța musculară scheletică, aceasta din urmă depinzând de calitatea miofiberului. De asemenea, în aceste studii nu sa înregistrat aportul de alimente și nu se cunoaște dacă ameliorarea anorexiei se traduce într-un aport nutrițional adecvat, care este probabil să fie important pentru a susține (și poate amplifica) acțiunea anabolică a anamorelinului. ¹¹⁸

Pacientii care au incheiat studiile ROMANA 1 sau ROMANA 2 au avut optiunea de a-si continua tratamentul alocat pentru alte 12 saptamani pentru a evalua in continuare eficacitatea si siguranta anamorelinului [ROMANA 3 [ ClinicalTrials.gov identifier: NCT01395914 ]). În acest studiu de extensie, tratamentul cu anamorelin în decurs de 24 de săptămâni a fost bine tolerat și incidența evenimentelor adverse a fost similară atât la pacienții tratați cu anamorelin, cât și la cei tratați cu placebo. ¹¹⁹

Pe lângă ANAMORELIN, alți agoniști ghrelinici noi (cum ar fi MACIMORELIN) sunt în curs de investigare. ¹²⁰

Alți agenți anabolizanți pentru prevenirea și tratamentul pierderii musculare legate de cancer sunt modulatorii selectivi ai receptorilor androgenici (SARM), o nouă clasă de medicamente anabolice nesteroidiene, specifice țesutului, care pot mări masa musculară și pot ameliora funcția fizică fără efectele secundare asociate frecvent cu testosteronul sau alte steroizi anabolizanți sintetici neselectivi. ¹²¹ În special, Enobosarm, un SARM biodisponibil oral, a fost recent testat într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat, de fază II, asupra pacienților cu cancer care au avut cel puțin 2% pierdere în greutate în ultimele 6 luni. Rezultatele obținute au arătat o creștere semnificativă, comparativ cu valoarea inițială, în LBM total și în puterea medie la scări în rândul pacienților care au primit enobosarm 1 mg și 3 mg, în timp ce nu s-au observat modificări semnificative pentru rezistența la mâner. ¹²¹ 

Doza de Enobosarm de 3 mg a fost evaluată în continuare în două studii clinice controlate cu placebo, dublu-orb, de fază III, denumite POWER 1 și POWER 2 [identificatori : NCT01355484 , NCT01355497 ], în care NSCLC etapa III sau IV au fost randomizați pentru a primi timp de 5 luni o doză zilnică orală de enobosarm 3 mg sau placebo la inițierea chimioterapiei de primă linie (platină + taxan în POWER 1; platină + non-taxan în POWER 2).Rezultatele preliminare au arătat că tratamentul cu enobosarm a fost asociat cu o creștere a LBM și a puterii de urcare pe scări (obiective co-primare) în studiul POWER 1, în timp ce în studiul POWER 2 sa înregistrat o creștere semnificativă a LBM. ¹²³

Multe medicamente, totuși, pot afecta atât anabolismul cât și catabolismul. Espindolol (MT-102), de exemplu, poate scădea catabolismul (prin blocarea beta neselectivă), reduce oboseala și termogeneza (prin antagonismul central 5-HT1a) și crește anabolismul (prin intermediul agonismului receptorului beta ₂ ). Studiul de fază II ACT-ONE în stadiul III / IV NSCLC sau pacienții cu cancer colorectal a arătat că espindololul 10 mg de două ori pe zi a îmbunătățit greutatea corporală, LBM și rezistența mâinii. ¹²⁴

Noi scenarii în tratamentul farmacologic

Perspectivele în baza moleculară a cașexiei de cancer sugerează că contracararea kinazelor intracelulare, cum ar fi proteina kinaza activată de mitogen (MEK), proteina kinază semnal extracelulară (ERK) și traductorii Janus kinază / traductori și activatori ai căii de transcripție (JAK / STAT) , ^{125 – 127} ar putea reprezenta o abordare promițătoare. În cazul cașexiei cancerului experimental, s-a demonstrat că administrarea PD98059, un inhibitor MEK capabil să blocheze activarea ERK, restabilește miogeneza și atenuează depleția și slăbiciunea musculară. ¹²⁵ În mod consecvent, Selumetinibul, un inhibitor MEK cu activitate supresivă a tumorii și efecte inhibitoare asupra producției de IL-6, într-un studiu de fază II, a determinat o creștere a mușchiului scheletic la pacienții cu cholangiocarcinom. ¹²⁷inhibare farmacologica sau genetice a cailor / STAT3 JAK a fost raportata pentru a reduce irosirea musculare in cașexie cancerului experimental. ¹²⁶

Ruxolitinib este un inhibitor oral, puternic și selectiv JAK1 / 2; utilizarea într-un studiu clinic la pacienții cu mielofibroză a fost asociată cu o creștere a greutății corporale. ¹²⁸ În prezent, un studiu deschis de faza II studiu [ ClinicalTrials.gov identificatorul: NCT02072057 ] investighează siguranța și eficacitatea ruxolitinib pentru tratamentul cașexiei la pacienții cu boli irosirea tumorale asociate cronice. ^26 , 120

Sunitinib, un inhibitor al tirozin kinazei utilizat pentru tratamentul carcinomului cu celule renale, s-a dovedit a preveni cancerul experimental – cașexia prin inhibarea STAT3 activare si RING musculare Finger 1 de proteine (MuRF1) regulare in sus în mușchiul scheletic. ¹²⁹

Sunt disponibile mai multe rezultate controversate pentru Sorafenibul, un inhibitor al multi-kinazei, care sa dovedit eficient în atenuarea cașexiei cancerului experimental prin inhibarea activității STAT3 și ERK în mușchiul scheletic, ^129 , 130 dar arătând că duce la pierderea musculară la pacienții cu celule carcinom renal avansat . ¹³¹

Direcționarea modificărilor în metabolismul grăsimilor și al energiei care stau la baza cancerului cașexia atrage, de asemenea, atenția ca o strategie terapeutică potențială. Recent, inhibarea farmacologică a oxidării acidului gras cu Etoxomir (un inhibitor specific al carnitinei palmitoiltransferaza-1) a demonstrat că salvează pierderea musculară în cazexia de cancer experimentală. ¹³² Inhibarea  brunarii țesutului adipos alb, un proces implicat în creșterea consumului de energie și termogeneza, a fost demonstrat pentru a ameliora cașexia cancerului experimental. ¹³³În mod consecvent, tratamentul cu un anticorp care neutralizează proteina legată de hormonul paratiroidian (PTHrP), un factor derivat din tumoare care promovează exprimarea genelor termogene, a împiedicat pierderea țesutului adipos și rumenirea, precum și pierderea și disfuncția musculară la șoarecii care poartă LLC. ¹³⁴ Rezultate similare au fost recent obținute prin implantarea LLC la șoarecii cu knock – out-grăsime specifică PTHR (receptorului pentru hormonul paratiroidian și PTHrP). ¹³⁵

Pe lângă abordările menționate mai sus, obiectivul de disfuncție mitocondrială este o altă posibilitate terapeutică potențială de a normaliza metabolismul energetic în condiții catabolice, dar datele disponibile sunt încă limitate. ¹³⁶

EXERCITIUL FIZIC este un regulator important al dinamicii mitocondriale si a metabolismului muschilor scheletici, dar programele de instruire nu sunt intotdeauna usor de implementat, de aceea oamenii de stiinta lucreaza la dezvoltarea mimeticii exercitiului fizic. ¹³⁷ În această privință, administrarea mimeticului de exercitiu fizic 5-aminoimidazol-4-carboxamidă-1-beta-D-ribofuranoside (AICAR), un adenozin activat-monofosfat protein kinazei (AMPK) activator, s-a dovedit a contracara cașexie și restaurare fluxul autofagic în mușchii scheletici ai șoarecilor care poartă C-26, în mod similar cu Rapamicina (un inhibitor mTOR capabil să declanșeze autofagia) și alergarea voluntară pe roți. ⁶⁰

Alți agenți noi care vizează mecanisme moleculare diferite sunt, de asemenea, în curs de investigare în casexia de cancer experimental și s-au raportat recent rezultate foarte promițătoare pentru administrarea inhibitorului histone deacetillazei (HDAC) AR-42 ¹³⁸ și anticorpii care vizează factorul de creștere fibroblast-inductibil 14 (Fn-14), membru al familiei TNF. ¹³⁹ Ambele tratamente au împiedicat într-adevăr cachexia cancerului și supraviețuirea prelungită la șoarecii purtători de tumori. Trebuie notat totuși că nu toți inhibitorii HDAC au aceeași capacitate de a trata cașexia cancerului, ^138 , 140 sugerând că efectele benefice AR-42 sunt, probabil, mediate de efecte specifice intrinseci acestui medicament, care în prezent sunt doar parțial înțelese.

În cele din urmă, modularea microbiotă intestinală(CU PROBIOTICE LACTICE -LACTOBACILLUS)  a fost recent propusă ca potențială oportunitate terapeutică de a contracara risipa musculară legată de cancer, dar datele disponibile sunt încă puține și sunt mai multe cunoștințe despre mecanismele care leagă homeostazia musculară scheletică la microbiota intestinală pentru a stabili dacă aceasta ar putea reprezenta o țintă terapeutică adecvată. ¹⁴¹

În ansamblu, studiile experimentale par să indice o gamă largă de oportunități terapeutice promițătoare pentru pierderea musculară legată de cancer, dar sunt necesare investigații suplimentare pentru a înțelege mai bine potențialul terapeutic al tuturor acestor noi abordări farmacologice.

Concluzii și perspective

În prezent, nu este disponibilă o terapie eficientă împotriva casexiei cauzate de cancer. Din acest motiv, este obligatoriu să se implementeze strategii care vizează prevenirea sau cel puțin întârzierea acestei condiții. În acest sens, cunoașterea tot mai mare a mecanismelor moleculare care stau la baza pierderii musculare cauzate de cancer a permis identificarea mai multor obiective terapeutice potențiale și dezvoltarea multor medicamente promitatoare, dintre care unele au atins faza studiului clinic.

În același timp, totuși, devine clar că o abordare multimodală este obligatorie pentru gestionarea cu succes a pacienților cu cașexie de cancer.

Un alt punct crucial este recunoașterea și tratamentul precoce a alterărilor nutriționale și metabolice care apar în timpul cancerului. Mai multe dovezi, într-adevăr, sugerează că pacienții cu cancer au un potențial anabolic exploatabil. Din acest motiv,ar trebui să se asigure un suport nutrițional adecvat pentru a încetini procesul de risipă. Pe această linie, formarea de exerciții fizice , compatibilă cu capacitatea de efort a pacienților cu cancer, ar putea reprezenta un alt instrument important pentru a stimula efectele anabolice ale suportului nutrițional și pentru a preveni consecințele negative ale inactivității fizice asupra masei și funcției musculare.

Studiile clinice suplimentare sunt, prin urmare, necesare în următorii câțiva ani pentru a optimiza intervențiile multimodale pentru a contracara casexia cauzată de cancer și pentru a oferi cele mai bune îngrijiri pacienților.

Note de subsol

Finanțare: Această cercetare nu a primit niciun grant specific de la nici o agenție de finanțare în sectorul public, comercial sau non-profit.

Declarația privind conflictul de interese: Autorii declară că nu există conflict de interese.

Mergi la:

Informații despre colaboratori

Zaira Aversa, Departamentul de Medicină Clinică, Universitatea Sapienza din Roma, Italia.

Paola Costelli, Departamentul de Științe Clinice și Biologice, Universitatea din Torino, Italia.

Maurizio Muscaritoli, Departamentul de Medicină Clinică, Sapienza, Universitatea din Roma, Viale dell’Università 37, 00185 Roma, Italia.

Mergi la:

Referințe

1. Muscaritoli M, Molfino A, Gioia G și colab. „Calea paralelă”: o nouă abordare nutrițională și metabolică a pacienților cu cancer . Intern Emerg Med 2011; 6 : 105-112. [ PubMed ]

2. Fearon K, Strasser F, Anker SD, et al. Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional . Lancet Oncol 2011; 12 : 489-495. [ PubMed ]

3. Fearon KC, Glass DJ, Guttridge DC. Canceria cailor: mediatori, semnalizare și căi metabolice . Cell Metab 2012; 16 : 153-166. [ PubMed ]

4. Martin L, Birdsell L., Macdonald N, și colab. Canicexia de cancer în epoca obezității: depleția mușchilor scheletici este un factor de prognostic puternic, independent de indicele de masă corporală . J Clin Oncol2013; 31 : 1539-1547. [ PubMed ]

5. Prado CM, Lieffers JR, McCargar LJ și colab. Prevalența și implicațiile clinice ale obezității saropenice la pacienții cu tumori solide ale tractului respirator și gastro-intestinal: un studiu pe bază de populație . Lancet Oncol 2008; 9 : 629-635. [ PubMed ]

6. Prado CM, Baracos VE, McCargar LJ, și colab. Sarcopenia ca determinant al toxicității chimioterapice și a timpului până la progresia tumorii la pacienții cu cancer de sân metastazat care au primit tratament cu capecitabină . Clin Cancer Res 2009; 15 : 2920-2926. [ PubMed ]

7. Tan BH, Birdsell LA, Martin L. și colab. Sarcopenia la un pacient supraponderal sau obez este un factor prognostic advers în cancerul pancreatic . Clin Cancer Res 2009; 15 : 6973-6979. [ PubMed ]

8. Salarii JR, Bathe OF, Fassbender K, și colab. Sarcopenia se asociază cu o infecție postoperatorie și cu o întârziere de recuperare după intervenția chirurgicală de rezecție a cancerului colorectal . Br. J Cancer2012; 107 : 931-936. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

9. Muscaritoli M, Bossola M, Aversa Z, și colab. Prevenirea și tratamentul cazhexiei cauzate de cancer: noi perspective asupra unei probleme vechi . Eur J Cancer 2006; 42 : 31-41. [ PubMed ]

10. Fearon K, Arends J, Baracos V. Înțelegerea mecanismelor și opțiunilor de tratament în cazexia de cancer . Nat Rev Clin Oncol 2013; 10 : 90-99. [ PubMed ]

11. Johns N, Stephens NA, Fearon KC. Musculare pierde în cancer . Int J Biochem Cell Biol 2013; 45 : 2215-2229. [ PubMed ]

12. Argilés JM, Busquets S, Stemmler B, și colab. Cachexia de cancer: înțelegerea bazei moleculare . Nat Rev Cancer 2014; 14 : 754-762. [ PubMed ]

13. Ryan AM, Power DG, Daly L și colab. Cancerul asociat malnutriției, cașexiei și sarcopeniei: scheletul din dulapul spitalului după 40 de ani . Proc Nutr Soc 2016; 75 : 199-211. [ PubMed ]

14. Villasenor A, Ballard-Barbash R, Baumgartner K, și colab. Prevalența și efectul prognostic al sarcopeniei la supraviețuitorii cancerului de sân: Studiul HEAL . J Cancer Surviv 2012; 6 : 398-406.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

15. Otsuji H, Yokoyama Y, Ebata T, și colab. Saropenia preoperatorie afectează negativ rezultatele postoperatorii după hepatectomia majoră cu rezecția extrahepatică a ductului biliar . World J Surg 2015; 39: 1494-1500. [ PubMed ]

16. Harimoto N, Shirabe K, Yamashita YI și colab. Sarcopenia ca predictor al prognosticului la pacienții care urmează hepatectomie pentru carcinom hepatocelular . Br J Surg 2013; 100 : 1523-1530. [ PubMed ]

17. Gilliam LA, St Clair DK. Chimioterapia indusă de slăbiciune și oboseală în mușchiul scheletic: rolul stresului oxidativ . Antiox Redox Signal 2011; 15 : 2543-2563. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

18. Vermaete N, Wolter P, Verhoef G, și colab. Activitatea fizică și aptitudinea fizică la pacienții cu limfom înainte, în timpul și după chimioterapie: un studiu prospectiv longitudinal . Ann Hematol 2014; 93 : 411-424. [ PubMed ]

19. Biolo G, Cederholm T, Muscaritoli M. Disfuncția contractilă și disfuncția metabolică a mușchilor este o caracteristică comună a sarcopeniei îmbătrânirii și a bolilor cronice: de la obezitatea saropenică la cachexia. Clin Nutr 2014; 33 : 737-748. [ PubMed ]

20. Mueller TC, Bachmann J, Prokopchuk O, și colab. Căile moleculare care duc la pierderea masei musculare scheletice în cazexia de cancer – pot fi traduse la om la pacienții cu rezultate din modele animale? BMC Cancer 2016; 16 : 75. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

21. Penna F, Busquets S, Argilés JM. Cachexia cancerului experimental: strategii care evoluează pentru apropierea de scenariul uman . Semin Cell Dev Biol 2016; 54 : 20-27. [ PubMed ]

22. Fearon K, Argiles JM, Baracos VE și colab. Cerere de îndrumare de reglementare pentru studiile de intervenție în cazexia de cancer . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2015; 6 : 272-274. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]

23. Prado CM, Sawyer MB, Ghosh S, și colab. Principiul central al terapiei cu cancer de cachexie: pacienții cu cancer avansat au un potențial anabolic exploatabil? Am J Clin Nutr 2013; 98 : 1012-1019. [ PubMed ]

24. Martin L, Sawyer MB. Cancerul cardiac: evidențierea probelor preclinice și calea către studiile clinice . J Natl Cancer Inst 2015; 107 : djv322. [ PubMed ]

25. Muscaritoli M, Molfino A, Lucia S, și colab. Cachexia: o comorbiditate de cancer care poate fi prevenită. O abordare TARGET . Crit Rev Oncol Hematol 2015; 94 : 251-259. [ PubMed ]

26. Madeddu C, Mantovani G, Gramignano G, și colab. Avansuri în strategiile farmacologice pentru cașexia cancerului . Expert Opin Pharmacother 2015; 16 : 2163-2177. [ PubMed ]

27. Martin L, Senesse P, Gioulbasanis I și colab. Criterii de diagnosticare pentru clasificarea pierderii în greutate asociată cancerului . J Clin Oncol 2015; 33 : 90-99. [ PubMed ]

28. Chevalier S, Winter A. Pacienții cu cancer avansat au vreun potențial pentru anabolismul proteinic ca răspuns la terapia cu aminoacizi? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014; 17 : 213-218. [ PubMed ]

29. Engelen MP, van der Meij BS, Deutz NE. Rezistența anabolică a proteinelor la cancer: într-adevăr există? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2016; 19 : 39-47. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

30. Iarna A, MacAdams J, Chevalier S. Răspuns normal al proteinelor anabolice la hiperaminoacidemia la pacienții cu insulină rezistentă, cu cașexie de cancer pulmonar . Clin Nutr 2012; 31 : 765-773. [ PubMed ]

31. Deutz NE, Safar A, Schutzler S, și colab. Sinteza proteinei sanguine la pacienții cu cancer poate fi stimulată cu un aliment medical special formulat . Clin Nutr 2011; 30 : 759-768. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]

32. Engelen MP, Safar AM, Bartter T și colab. Potențialul anabolic ridicat al amestecurilor esențiale de aminoacizi în cancerul pulmonar cu celule mici avansate . Ann Oncol 2015; 26 : 1960-1966.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

33. van Dijk DP, van de, Poll MC, Moses AG și colab. Efectele hrănirii pe cale orală a proteinelor asupra defalcării proteinei întregului corp și a sintezei proteinelor la pacienții cu cancer pancreatic cachectic . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2015; 6 : 212-221. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

34. Laviano A, Seelaender M, Sanchez-Lara K, și colab. Dincolo de anorexie-cașexie. Nutriția și modularea metabolismului pacienților cu cancer: terapie complementară, complementară sau alternativă anti-neoplazică? Eur J Pharmacol 2011; 668 ( Suppl 1 ): S87-S90. [ PubMed ]

35. Dewey A, Baughan C, Dean T, și colab. Acidul eicosapentaenoic (EPA, un acid gras omega-3 din uleiurile de pește) pentru tratamentul cazexiei de cancer . Cochrane Database Syst Rev 2007; CD004597.[ PubMed ]

36. Pappalardo G, Almeida A, Ravasco P. Acidul eicosapentaenoic în cancer îmbunătățește compoziția corporală și modulează metabolismul . Nutriție 2015; 31 : 549-555. [ PubMed ]

37. Sánchez-Lara K, Turcott JG, Juárez-Hernández E, și colab. Efectele unui supliment nutrițional oral conținând acid eicosapentaenoic asupra rezultatelor nutriționale și clinice la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici avansate: studiu randomizat . Clin Nutr 2014; 33 : 1017-1023. [ PubMed ]

38. Eley HL, Russell ST, Tisdale MJ. Efectul aminoacizilor cu catenă ramificată asupra atrofiei musculare în cazexia de cancer . Biochem J 2007; 407 : 113-120. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

39. Laviano A, Muscaritoli M, Cascino A, și colab. Aminoacizi cu catenă ramificată: cel mai bun compromis pentru a realiza anabolismul? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005; 8 : 408-414. [ PubMed ]

40. Bozzetti F, Bozzetti V. Suplimentarea intravenoasă a aminoacizilor la pacienții cu cancer este adecvată? O apreciere critică a literaturii . Clin Nutr 2013; 32 : 142-146. [ PubMed ]

41. Smith HJ, Mukerji P, Tisdale MJ. Atenuarea proteolizelor induse de proteazom în mușchii scheletici de către {beta} -hidroxi- {beta} -metilbutiratul în pierderea musculară indusă de cancer . Cancer Res 2005; 65: 277-283. [ PubMed ]

42. Aversa Z, Bonetto A, Costelli P, și colab. β-hidroxi-β-metilbutirat (HMB) atenuează pierderea masei musculare și a greutății corporale în cazexia cancerului experimental . Int J Oncol 2011; 38 : 713-720.[ PubMed ]

43. Mirza KA, Pereira SL, Voss AC, și colab. Compararea efectelor anticatabolice ale leucinei și Ca-β-hidroxi-β-metilbutiratului în modele experimentale de cașexie de cancer . Nutriție 2014; 30 : 807-813.[ PubMed ]

44. Molfino A, Gioia G, Rossi Fanelli F, et al. Suplimentarea beta-hidroxi-beta-metilbutiratului în sănătate și boală: o revizuire sistematică a studiilor randomizate . Aminoacizi 2013; 45 : 1273-1292. [ PubMed ]

45. Stephens FB, Constantin-Teodosiu D, Greenhaff PL. Perspective noi privind rolul carnitinei în reglarea metabolismului combustibilului în mușchii scheletici . J Physiol 2007; 581 : 431-444.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

46. Silvério R, Laviano A, Rossi Fanelli F, și colab. L-carnitina induce recuperarea metabolismului lipidelor hepatice în cazexia cancerului . Aminoacizi 2012; 42 : 1783-1792. [ PubMed ]

47. Laviano A, Molfino A, Seelaender M, și colab. Administrarea carnitinei reduce nivelul de citokine, îmbunătățește aportul alimentar și ameliorează compoziția corporală la șobolanii care poartă tumori . Cancer Invest 2011; 29 : 696-700. [ PubMed ]

48. Busquets S, Serpe R, Toledo M, și colab. L-carnitina: un supliment adecvat pentru o terapie multi-target-anti-irosire in cancer . Clin Nutr 2012; 31 : 889-895. [ PubMed ]

49. Kraft M, Kraft K, Gärtner S, și colab. Suplimentarea L-carnitinei în cancerul pancreatic avansat (CARPAN) – un studiu multicentric randomizat . Nutr J 2012; 11 : 52. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

50. Madeddu C, Dessì M, Panzone F, și colab. Randomizat, studiu clinic de fază III, al unui tratament combinat cu carnitină + celecoxib ± megestrol acetat pentru pacienții cu sindrom anorexie / cachexie asociat cancerului . Clin Nutr 2012; 31 : 176-182. [ PubMed ]

51. Gould DW, Lahart I, Carmichael AR și colab. Prevenirea cașexiei de cancer prin exerciții fizice: mecanisme moleculare . J Cachexia Sarcopenia Muscle 2013; 4 : 111-124. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]

52. Camera DM, Smiles WJ, Hawley JA. Cale de semnalizare a mușchilor scheletici induse de efort și performanțele atletice umane . Radic gratuit Biol Med 2016; 98 : 131-143. [ PubMed ]

53. Mann S, Beedie C, Balducci S, și colab. Modificări ale sensibilității la insulină ca răspuns la diferite modalități de exercitare: o revizuire a probelor . Diabetul Metab Res Rev 2014; 30 : 257-268. [ PubMed ]

54. Vainshtein A, Grumati P, Sandri M, și colab. Mușchi scheletici, autofagie și activitate fizică: ménage à trois de reglementare metabolică în sănătate și boală . J Mol Med 2014; 92 : 127-137. [ PubMed ]

55. Snijders T, Nederveen JP, McKay BR și colab. Celulele satelit în plasticitatea mușchilor scheletici umane . Front Physiol 2015; 6 : 283. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

56. Vainshtein A, Hood DA. Reglarea autofagiei în timpul efortului fizic în mușchii scheletici . J Appl Physiol (1985) 2016; 120 : 664-673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

57. Puppa MJ, White JP, Velázquez KT, și colab. Efectul exercitării asupra cașexiei induse de IL-6 la șoarecele Apc (Min / +) . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2012; 3 : 117-137. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]

58. Donatto FF, Neves RX, Rosa FO și colab. Testarea rezistenței modulează profilul plasmatic al lipidelor și conținutul de citokine în țesutul adipos al șobolanilor care poartă tumori . Cytokine 2013; 61 : 426-432.[ PubMed ]

59. Lira FS, Antunes Bde M, Seelaender M, și colab. Potențialul terapeutic al exercițiilor pentru tratarea cașexiei . Curr Opin Suport Palliat Care 2015; 9 : 317-324. [ PubMed ]

60. Pigna E, Berardi E, Aulino P, și colab. Exercitarea aerobă și tratamentele farmacologice contracarează cașexia prin modularea autofagiei în cancerul de colon . Sci Rep 2016; 31; 6 : 26991. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

61. Hojman P, Fjelbye J, Zerahn B, și colab. Activitatea voluntară previne pierderea musculară indusă de cisplatină în timpul chimioterapiei la șoareci . PLoS One 2014; 9 : e109030. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]

62. Argilés JM, Busquets S, López-Soriano FJ, și colab. Există vreo avantaje în formarea exercițiilor fizice în cazexia de cancer? J Cachexia Sarcopenie Muscle 2012; 3 : 73-76. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

63. Pin F, Busquets S, Toledo M, și colab. Combinația de exerciții fizice și eritropoietină previne alterările musculare induse de cancer . Oncotarget 2015; 6 : 43202-43215. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

64. Smiles WJ, Hawley JA, Camera DM. Efectele disponibilității energiei musculare scheletice asupra răspunsurilor la metabolismul proteic la exercițiu . J Exp Biol 2016; 219 : 214-225. [ PubMed ]

65. Glover EI, Phillips SM. Exercițiu de rezistență și nutriție adecvată pentru a contracara pierderea musculară și pentru a promova hipertrofia musculară . Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010; 13 : 630-634. [ PubMed ]

66. Penna F, Busquets S, Pin F, și colab. Abordare combinată pentru contracararea cazexiei cancerului experimental: acidul eicosapentaenoic și exercițiul de antrenament . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2011; 2: 95-104. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

67. Speck RM, Courneya KS, Mâse LC și colab. O actualizare a studiilor de control fizic asupra supravietuitorilor de cancer: o revizuire sistematica si meta-analiza . J Cancer Surviv 2010; 4 : 87-100.[ PubMed ]

68. Mishra SI, Scherer RW, Geigle PM și colab. Exercitiile de interventie pe calitatea vietii legate de sanatate pentru supravietuitorii de cancer . Cochrane Database Syst Rev 2012; 8 : CD007566. [ PubMed ]

69. Mishra SI, Scherer RW, Snyder C, și colab. Exercitarea intervențiilor privind calitatea vieții legate de sănătate pentru persoanele cu cancer în timpul tratamentului activ . Cochrane Database Syst Rev 2012; 8 : CD008465. [ PubMed ]

70. Puetz TW, MP Herring. Efectele diferențiate ale exercițiilor asupra oboselii legate de cancer în timpul și după tratament: o meta-analiză . Am J Prev Med 2012; 43 : e1-e24. [ PubMed ]

71. Stene GB, Helbostad JL, Balstad TR, și colab. Efectul exercițiului fizic asupra masei musculare și a rezistenței la pacienții cu cancer în timpul tratamentului – o revizuire sistematică . Crit Rev Oncol Hematol2013; 88 : 573-593. [ PubMed ]

72. Grande AJ, Silva V, Riera R și colab. Exercitarea cașexiei la adulți . Cochrane Database Syst Rev 2014; 11 : CD010804. [ PubMed ]

73. Sasso JP, Eves ND, Christensen JF și colab. Un cadru pentru baza de prescriptie medicala in exercitiu-oncologie de cercetare . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2015; 6 : 115-124. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]

74. Molfino A, Formiconi A, Rossi Fanelli F, și colab. Canceria cailor: spre intervenții terapeutice integrate. Expert Opin Biol Ther 2014; 14 : 1379-1381. [ PubMed ]

75. Ruiz Garcia V, López-Briz E, Carbonell Sanchis R și colab. Acetat de megestrol pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie . Cochrane Database Syst Rev 2013; 3 : CD004310. [ PubMed ]

76. Argilés JM, Anguera A, Stemmler B. O nouă perspectivă asupra unui medicament vechi pentru tratamentul cazexiei de cancer: acetat de megestrol . Clin Nutr 2013; 32 : 319-324. [ PubMed ]

77. Strasser F, Luftner D, Possinger K, și colab. Compararea extractului de canabis administrate oral și a delta-9-tetrahidrocanabinolului la tratarea pacienților cu sindrom de anorexie-cazhexie asociată cancerului: un studiu clinic randomizat, dublu-orb, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, din studiul Cannabis-In-Cachexia -Grup . J Clin Oncol 2006; 24 : 3394-3400. [ PubMed ]

78. Brisbois TD, de Kock IH, Watanabe SM, și colab. Delta-9-tetrahidrocanabinolul poate ameliora percepția chemosenzorială modificată la pacienții cu cancer: rezultatele unui studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo . Ann Oncol 2011; 22 : 2086-2093. [ PubMed ]

79. Solheim TS, Fearon KC, Blum D, și colab. Tratamentul antiinflamator nesteroidian în cazexia de cancer: o revizuire sistematică a literaturii . Acta Oncol 2013; 52 : 6-17. [ PubMed ]

80. Kaasa S, Solheim T, Laird BJA și colab. Un studiu randomizat, deschis, al unei intervenții multimodale (exercițiu, nutriție și medicamente antiinflamatorii), plus o îngrijire standard față de îngrijirea standard în monoterapie pentru prevenirea / atenuarea cașexiei la pacienții cu cancer avansat supuși chimioterapiei . J Clin Oncol 2015; 33 ( Suppl. ): Abstract 9628.

81. Yennurajalingam S, Frisbee-Hume S, Palmer JL, și colab. Reducerea oboselii legate de cancer cu dexametazonă: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, la pacienții cu cancer avansat . J Clin Oncol 2013; 31 : 3076-3082. [ PubMed ]

82. Paulsen O, Klepstad P, Rosland JH, et al. Eficacitatea metilprednisolonei privind durerea, oboseala și pierderea apetitului la pacienții cu cancer avansat care utilizează opiacee: un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb . J Clin Oncol 2014; 32 : 3221-3228. [ PubMed ]

83. Fardet L, Flahault A, Kettaneh A, și colab. Evenimente adverse clinice induse de corticosteroizi: frecvența, factorii de risc și opinia pacientului . Br J Dermatol 2007; 157 : 142-148. [ PubMed ]

84. Hasselgren PO, Alamdari N, Aversa Z, și colab. Corticosteroizii și pierderea musculară: rolul factorilor de transcripție, cofactorii nucleari și hiperacetilarea . Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010; 13 : 423-428.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

85. Reid J, Mills M, Cantwell M, și colab. Thalidomidă pentru administrarea cașexiei de cancer . Cochrane Database Syst Rev 2012; 4 : CD008664. [ PubMed ]

86. Davis M, Lasheen W, Walsh D, și colab. Un studiu de fază II de titrare a dozei de talidomidă pentru anorexie asociată cancerului . J Pain Symptom Manage 2012; 43 : 78-86. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]

87. Yennurajalingam S, Willey JS, Palmer JL, și colab. Rolul talidomidei și placebo pentru tratamentul simptomelor de anorexie-cașexie legate de cancer: rezultate ale unui studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo . J Palliat Med 2012; 15 : 1059-1064. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

88. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Pierderea mușchilor în boală: mecanisme moleculare și terapii promițătoare . Nat Rev Drug Discov 2015; 14 : 58-74. [ PubMed ]

89. Ma JD, Heavey SF, Revta C, și colab. Cercetări biologice noi pentru tratamentul cazexiei cauzate de cancer . Expert Opin Biol Ther 2014; 14 : 1113-1120. [ PubMed ]

90. Hong DS, Hui D, Bruera E și colab. MABp1, un anticorp uman adevărat, de primă clasă, care vizează interleukina-1α în cazurile de cancer refractar: ​​un studiu deschis, de fază 1 de escaladare a dozei și expansiune . Lancet Oncol 2014; 15 : 656-666. [ PubMed ]

91. Costelli P, Muscaritoli M, Bonetto A, și colab. Semnalarea musatocinei musculare este îmbunătățită în cazexia cancerului experimental . Eur J Clin Invest 2008; 38 : 531-538. [ PubMed ]

92. Aversa Z, Bonetto A, Penna F, și colab. Modificări ale semnalizării miostatinei la pacienții cu cancer fără pierdere în greutate . Ann Surg Oncol 2012; 19 : 1350-1356. [ PubMed ]

93. Zhou X, Wang JL, Lu J și colab. Inversarea canhexiei și a pierderii musculare de către antagoniștii ActRIIB duce la supraviețuirea prelungită . Cell 2010; 142 : 531-543. [ PubMed ]

94. Benny Klimek, ME, Aydogdu T, Link MJ, și colab. Inhibarea acută a proteinelor familiei myostatin păstrează mușchii scheletici în modelele de șoareci de cancer de cașexie . Biochem Biophys Res Commun2010; 391 : 1548-1554. [ PubMed ]

95. Jatoi A, Alberts SR, Foster N, și colab. Este bortezomibul, un inhibitor proteazom, eficient în tratarea cancerului asociat cu pierderea în greutate? Rezultatele preliminare ale Grupului de tratament central pentru cancerul de Nord . Suport Care Cancer 2005; 13 : 381-386. [ PubMed ]

96. Chacon-Cabrera A, Fermoselle C, Urtreger AJ, și colab. Strategii farmacologice în cazexia indusă de cancer pulmonar: efecte asupra proteolizei musculare, autofagiei, structurii și slăbiciunii . J Cell Physiol2014; 229 : 1660-1672. [ PubMed ]

97. Penna F, Bonetto A, Aversa Z, și colab. Efectul inhibitorului proteazom specific bortezomib asupra pierderii musculare legate de cancer . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2016; 7 : 345-354.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

98. Zhang L, Tang H, Kou Y și colab. Inhibarea mediată de MG132 a căii ubiquitin-proteazom ameliorează cașexia cancerului . J Cancer Res Clin Oncol 2013; 139 : 1105-1115. [ PubMed ]

99. Op den Kamp CM, Langen RC, Minnaard R și colab. Pre-cașexia la pacienții cu stadiul I-III non-cancer pulmonar cu celule mici: inflamație sistemică și insuficiență funcțională fără activarea sistemului proteazomului ubiquitin al mușchilor scheletici . Cancer pulmonar 2012; 76 : 112-117. [ PubMed ]

100. Bossola M, Muscaritoli M, Costelli P, și colab. Creșterea nivelelor de mRNA ubiquitin musculare la pacienții cu cancer gastric . Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001; 280 : R1518-R1523.[ PubMed ]

101. Bossola M, Muscaritoli M, Costelli P, și colab. Creșterea activității proteazomului muscular se corelează cu severitatea bolii la pacienții cu cancer gastric . Ann Surg 2003; 237 : 384-389.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

102. Khal J, Hine AV, Fearon KC, și colab. Creșterea expresiei subunităților de proteazom în mușchii scheletici ai pacienților cu cancer cu pierdere în greutate . Int J Biochem Cell Biol 2005; 37 : 2196-2206.[ PubMed ]

103. Busquets S, Figueras MT, Fuster G, și colab. Efectele anticachetice ale formoterolului: un medicament pentru tratamentul potențial al pierderii musculare . Cancer Res 2004; 64 : 6725-6731. [ PubMed ]

104. Busquets S, Toledo M, Sirisi S, și colab. Formoterolul și pierderea mușchilor de cancer la șobolani: efectele asupra forței musculare și a activității fizice totale . Exp Ther Med 2011; 2 : 731-735.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

105. Toledo M, Busquets S, Penna F, și colab. Inversarea completă a pierderii musculare în cazexia cancerului experimental: efectele aditive ale inhibiției receptorului activ II și ale agonistului β-2 . Int J Cancer 2016; 138 : 2021-2029. [ PubMed ]

106. Toledo M, Springer J, Busquets S, și colab. Formoterol în tratamentul cașexiei cancerului experimental: efecte asupra funcției cardiace . Cachexia Sarcopenia Muscle 2014; 5 : 315-320.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

107. Greig CA, Johns N, Gray C, și colab. Studiu de fază I / II privind fumaratul de formoterol combinat cu acetat de megestrol la pacienții cu boală cachectică cu malignitate avansată . Suport Care Cancer 2014; 22 : 1269-1275. [ PubMed ]

108. Esposito A, Criscitiello C, Gelao L, și colab. Mecanismele de sindrom anorexie-cașexie și raționale pentru tratamentul cu agonist selectiv al receptorilor de ghrelină . Cancer Treat Rev 2015; 41 : 793-797.[ PubMed ]

109. Zhang H, Garcia JM. Anamorelin clorhidrat pentru tratamentul cancerului-anorexie-cașexie în NSCLC . Expert Opin Pharmacother 2015; 16 : 1245-1253. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

110. Molfino A, Formiconi A, Rossi Fanelli F, și colab. Ghrelin: de la descoperire până la tratamentul cu cașexie împotriva cancerului . Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014; 17 : 471-476. [ PubMed ]

111. Reano S, Graziani A, Filigheddu N. Administrarea ghrelinului acilat și neacilat la risipirea musculară . Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014; 17 : 236-240. [ PubMed ]

112. Garcia JM, Friend J, Allen S. Potențialul terapeutic al anamorelinului, un roman, mimetic ghrelin oral, la pacienții cu cașexie legată de cancer: un studiu pilot multicentric, randomizat, dublu-orb, crossover . Asistență pentru îngrijirea cancerului 2013; 21 : 129-137. [ PubMed ]

113. Garcia JM, Boccia RV, Graham CD, și colab. Anamorelin pentru pacienții cu cachexie de cancer: o analiză integrată a două studii clinice randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb, de fază 2 . Lancet Oncol 2015; 16 : 108-116. [ PubMed ]

114. Temel J, Bondarde S, Jain M, și colab. Eficacitatea și siguranța rezultă dintr-un studiu de fază II a anamorelin HCI, un agonist al receptorilor de ghrelin, la pacienții cu NSCLC (Abstract 5e01) . J Cachexia Sarcopenia Muscle 2013; 4 : 295-343.

115. Temel JS, Abernethy AP, Currow DC, și colab. Anamorelin la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici și cașexie (ROMANA 1 și ROMANA 2): rezultate din două studii randomizate, dublu-orb, de fază 3 . Lancet Oncol 2016; 17 : 519-531. [ PubMed ]

116. Mitchell WK, Williams J, Atherton P, și colab. Sarcopenie, dynapenie și impactul îmbătrânirii vârstei asupra mărimii și forței musculare scheletice umane; o analiză cantitativă . Front Physiol 2012; 3 : 260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

117. Chen L, Nelson DR, Zhao Y și colab. Relația dintre masa musculară și forța musculară și impactul comorbidităților: un studiu transversal bazat pe populație a adulților în vârstă din Statele Unite . BMC Geriatr 2013; 13 : 74. [ Articol gratuit de la PMC ] [ PubMed ]

118. Muscaritoli M. Direcționarea cașexiei cu cancer: suntem pe drum . Lancet Oncol 2016; 17 : 414-415.[ PubMed ]

119. Currow D, Temel J, Fearon K, și colab. Un studiu privind extinderea siguranței anamorelinului la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici cu cachexie avansată: ROMANA 3 . J Clin Oncol 2015; 33 ( Suppl. ): Abstract e20715.

120. Dingemans AM, de Vos-Geelen J, Langen R, și colab. Medicamente de fază II care sunt în curs de dezvoltare pentru tratamentul cașexiei . Expert Opin Investig Drugs 2014; 23 : 1655-1669. [ PubMed ]

121. Dobs AS, Boccia RV, Croot CC, și colab. Efectele enobosarmului asupra pierderii musculare și a funcției fizice la pacienții cu cancer: un studiu dublu-orb, randomizat, controlat de fază 2 . Lancet Oncol2013; 14 : 335-345. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

122. Crawford J, Prado CM, Johnston MA, și colab. Studiu de proiectare și raționament pentru programul de dezvoltare clinică de fază 3 a enobosarmului, un modulator selectiv al receptorilor androgenici, pentru prevenirea și tratamentul pierderii musculare la pacienții cu cancer (studiile POWER) . Curr Oncol Rep2016; 18 : 37. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

123. Crawford J, Johnston MA, Taylor RP, și colab. Enobosarm și masa corporală slabă la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici . J Clin Oncol 2014; 32 ( Suppl. 5 ): abstract 9618.

124. Stewart Coats AJ, Ho GF, Prabhash K, și colab. Espindolol pentru tratamentul și prevenirea cașexiei la pacienții cu cancer pulmonar nemetal cu stadiul III / IV sau cancer colorectal: un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, internațional, multicentric, de fază II (studiul ACT-ONE) . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2016; 7 : 355-365. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

125. Penna F, Costamagna D, Fanzani A, și colab. Pierderea musculară și miogeneza afectată la șoarecii purtători de tumori sunt prevenite prin inhibarea ERK . PLoS One 2010; 5 : e13604.[ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

126. Bonetto A, Aydogdu T, Jin X și colab. Inhibarea căii JAK / STAT3 blochează pierderea mușchilor scheletici în aval de IL-6 și în cazexia de cancer experimentală . Am J Physiol Endocrinol Metab 2012; 303: E410-E421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

127. Prado CM, Bekaii-Saab T, Doyle LA, și colab. Anabolismul mușchilor scheletici este un efect secundar al terapiei cu inhibitorul MEK: selumetinib la pacienții cu cholangiocarcinom . Br. J Cancer 2012; 106 : 1583-1586. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

128. Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK și colab. Inhibarea JAK cu ruxolitinib față de cea mai bună terapie disponibilă pentru mielofibroza . N Engl J Med 2012; 366 : 787-798. [ PubMed ]

129. Pretto F, Ghilardi C, Moschetta M, și colab. Sunitinib previne cașexia și prelungește supraviețuirea șoarecilor care suferă de cancer renal prin restrângerea activării STAT3 și MuRF-1 în mușchi . Oncotarget2015; 6 : 3043-3054. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

130. Toledo M, Penna F, Busquets S, și colab. Comportamentul distinct al sorafenibului în tumorile care provoacă cazexia experimentală: rolul STAT3 . PLoS One 2014; 9 : e113931. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]

131. Antoun S, Birdsell L., Sawyer MB, et al. Asocierea pierderii musculare scheletice cu tratamentul cu sorafenib la pacienții cu carcinom renal avansat: rezultă dintr-un studiu controlat cu placebo . J Clin Oncol2010; 28 : 1054-1060. [ PubMed ]

132. Fukawa T, Yan-Jiang BC, Min-Wen JC și colab. Oxidarea excesivă a acizilor grași induce atrofie musculară în cazexia de cancer . Nat Med 2016; 22 : 666-671. [ PubMed ]

133. Petruzzelli M, Schweiger M, Schreiber R, și colab. Trecerea de la grăsime albă la brună crește consumul de energie în cazexia asociată cancerului . Cell Metab 2014; 20 : 433-447. [ PubMed ]

134. Kir S, White JP, Kleiner S, și colab. Proteina legată de proteina PTH derivată din țesuturi provoacă rumenirea țesutului adipos și carachexia cancerului . Natura . 2014; 513 : 100-104. [ Articol gratuit PMC ][ PubMed ]

135. Kir S, Komaba H, Garcia AP și colab. Receptorul PTH / PTHrP mediază cașexia în modelele de insuficiență renală și cancer . Cell Metab 2016; 23 : 315-323. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

136. Atașarea D, Pichard C, Baracos VE. Pierderea muschilor: este disfuncția mitocondrială o țintă cheie? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2015; 18 : 213-214. [ PubMed ]

137. Penna F, Pin F, Ballarò R, și colab. Progrese noi de medicamente experimentale care imita exerciții pentru tratamentul cașexiei . Expert Opin Investig Drugs 2016; 25 : 63-72. [ PubMed ]

138. Tseng YC, Kulp SK, Lai IL, și colab. Analiza preclinică a noului inhibitor al deacetilazei histonei AR-42 în tratamentul cașexiei induse de cancer . J Natl Cancer Inst 2015; 107 : djv274. [ PubMed ]

139. Johnston AJ, Murphy KT, Jenkinson L. și colab. Direcționarea Fn14 previne cașexia indusă de cancer și prelungește supraviețuirea . Celula 2015; 162 : 1365-1378. [ PubMed ]

140. Bonetto A, Penna F, Minero VG și colab. Inhibitorii deacetilazei modulează axa myostatin / follistatin fără a îmbunătăți cașexia la șoarecii purtători de tumori . Curr Cancer Drug Targets 2009; 9 : 608-616.[ PubMed ]

141. Varian BJ, Goureshetti S, Poutahidis T, și colab. Bacteriile benefice inhibă cașexia . Oncotarget 2016; 7 : 11803-11816. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]

---

Articolele de la Avansurile terapeutice în oncologia medicală sunt oferite aici prin amabilitatea publicațiilor SAGE