studiu clinic Randomizat de faza III cu cinci brate diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer Cachexia

Abstract

Scop.

Un studiu de fază III, randomizat, a fost efectuat pentru a stabili cel mai eficient și mai sigur tratament pentru îmbunătățirea obiectivelor primare ale masei corporale slabe de cașexie (LBM), a consumului de energie în repaus (REE) și a obiectivelor secundare relevante pentru oboseală: calitatea vieții, rezistența la strângere, scorul prognostic Glasgow (GPS) și citokinele proinflamatorii.

Pacienții și metodele.

Trei sute treizeci și doi de pacienți care au fost evaluați cu sindrom de anorexie / cașexie legată de cancer au fost repartizați aleatoriu la unul din cele cinci brațe de tratament: brațul 1, medroxiprogesteron (500 mg / zi) sau megestrol acetat (320 mg / zi); brațul 2, suplimente orale cu acid eicosapentaenoic; brațul 3, L-carnitină (4 g / zi); brațul 4, talidomidă (200 mg / zi); și brațul 5, o combinație a celor de mai sus. Durata tratamentului a fost de 4 luni.

Rezultate.

Analiza varianței a arătat o diferență semnificativă între brațele de tratament. O analiză post hoc a arătat superioritatea brațului 5 față de ceilalți pentru toate obiectivele primare. 

O analiză a modificărilor față de valoarea inițială a arătat că masa corporala slaba LBM (prin absorbție cu raze X cu energie duală și prin tomografie computerizată L3) a crescut semnificativ în brațul 5.

REE a scăzut semnificativ și oboseala sa îmbunătățit semnificativ în brațul 5. Apetitul a crescut semnificativ la brațul 5; 

interleukina (IL) -6 a scăzut semnificativ în brațul 5 și brațul 4;

 Gradul de performanță al grupului GPS și Est de cooperare oncologică (ECOG PS) a scăzut semnificativ în brațul 5, brațul 4 și brațul 3.

Toxicitatea a fost destul de neglijabilă și a fost comparabilă între brate

Concluzie.

Cel mai eficient tratament din punct de vedere al tuturor celor trei obiective primare de eficacitate și apetitului secundar al apetitului, IL-6, GPS și ECOG PS a fost regimul combinat care a inclus toți agenții selectați.

Introducere

Cachexia este un sindrom multifactorial caracterizat prin pierderi tisulare; scăderea în greutate corporală, în cea mai mare parte pierderea masei corporale slabe (LBM); creșterea cheltuielilor pentru energia de repaus (REE); modificări metabolice (ultimele două care cuprind sindromul hipermetabolic); oboseală; și o stare de performanță redusă1 ], foarte des însoțită de anorexie care duce la scăderea consumului de alimente.Cachexia însoțește stadiul final al mai multor boli cronice, în special al cancerului, și, prin urmare, se utilizează termenul „sindrom anorexie / cazexie cauzată de cancer” (CACS) [ 2 – 5 ]. Prevalența CACS crește de la 50% la> 80% înainte de deces, iar în> 20% dintre pacienții cu cancer este cauza morții [ 6 ].

Citokinele proinflamatorii interleukina (IL) -1, IL-6 și factorul de necroză tumorală (TNF) – joacă roluri centrale în fiziopatologia CACS7-12 ]. Există dovezi că activarea cronică, scăzută, indusă de tumori a sistemului imunitar gazdă, care împarte mai multe caracteristici cu „răspunsul în fază acută”, este implicată în CACS [ 13 ].

În consecință, administrarea CACS este o provocare complexă care ar trebui să abordeze diferitele cauze care stau la baza acestui eveniment clinic cu o abordare integrată sau multimodală de tratament.Managementul optim al pacienților cu CACS ar fi acela de a vindeca cancerul, dar, din păcate, aceasta rămâne o realizare rară la adulții cu tumori solide avansate. O a doua opțiune este creșterea aportului nutrițional, dar un număr mare de studii randomizate, controlate de intervenție nutrițională nu au demonstrat un beneficiu semnificativ în ceea ce privește schimbarea greutății sau calitatea vieții (QoL).Aceste rezultate au condus la încercări de manipulare a procesului de cașexie cu o varietate de agenți farmacologici, cu scopul principal de a oferi ameliorări simptomatice. Până în prezent, totuși, în ciuda câtorva ani de eforturi coordonate în cercetarea de bază și clinică, lipsesc linii directoare de practică pentru prevenirea și tratamentul CACS [ 14 ].

Pe baza acestui raționament, am efectuat un studiu deschis, fazele a II-a timpuriu, conform proiectului Simon în două etape, pentru a testa eficacitatea și siguranța tratamentului oral orală pe bază de suport farmacutrițional, antioxidanți și medicamente la pacienții cu cancer avansat cu CACS . Douăzeci și doi din 39 de pacienți evaluabili au răspuns la tratament, obținând o îmbunătățire semnificativă a variabilelor cheie ale LBM, oboseală, pofta de mâncare, QoL (măsurat de către Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament a Cancerului Calitatea Vieții C30 [EORTC QLQ-C30 ]), IL-6 și TNF-a. Creșterea greutății corporale observate (1,9 kg) a fost aproape complet susținută de o creștere paralelă a LBM (1,7 kg), corelată independent cu o scădere a IL-6, consolidând astfel rolul citokinelor proinflamatorii. Tratamentul a fost sigur fără efecte toxice [ 15 , 16 ]. Aceste rezultate promițătoare au justificat un studiu de fază III.

Scopul studiului

În aprilie 2005 am început studiul de fază III, randomizat, cu scopul de a stabili cel mai eficient și mai sigur tratament capabil să îmbunătățească variabilele „cheie” identificate (obiective primare) ale CACS – o creștere a masei slabe corporale LBM, o scădere a cheltuielilor energiei repaus RestEenergeticExpediture, îmbunătățirea oboselii și anumite obiective secundare relevante, cum ar fi o îmbunătățire a poftei de mâncare, o îmbunătățire a calității vieții (măsurată prin EORTC QLQ-C30 și EuroQoL [EQ] -5D), o creștere a rezistenței la strângere, o scădere a prognosticului Glasgow (GPS) și o scădere a citokinelor proinflamatorii.

Patienti și metode

Design de studiu

Studiul a fost un studiu de fază III, randomizat. Protocolul a fost aprobat de comitetul de etică de referință.Consimțământul informat în scris a fost obținut de la toți pacienții. Procedurile au fost în conformitate cu bunele practici clinice și cu Declarația de la Helsinki.

Criterii de eligibilitate

Pacienții (cu vârsta ≥18 ani) cu o tumoare în stadiu avansat confirmat histologic la orice loc, pierderea a> 5% din greutatea corporală ideală sau prealabilă în ultimele 3 luni cu sau fără valori anormale ale citokinelor proinflamatorii care au prezis apariția cașexiei clinice, și o speranță de viață ≥4 luni, au fost eligibile. Pacienții pot primi chimioterapie concomitentă antineoplazică sau terapie hormonală cu intenție paliativă sau asistență de susținere.

Criteriu de excludere

Femeile în vârstă fertilă și pacienții cu obstrucție mecanică la hrănire, tratamente medicale care determină modificări semnificative ale metabolismului pacienților sau greutății corporale și antecedente de tromboembolism au fost excluse.

Intervenţie

Toți pacienții incluși în studiu au primit, ca tratament de bază, polifenoli (300 mg / zi) obținute prin surse dietetice sau suplimentate cu tablete (Nova-Q®, Pharma Gam, Cagliari, Italia), acid lipoic (300 mg / (2,7 g / zi), vitamina E (400 mg / zi), vitamina A (30 000 UI / zi) și vitamina C (500 mg pe zi), carbocisteina (Fluifort®, Dompé, Milano, / zi), toate oral. Pacienții au fost apoi randomizați în una din cele cinci brațe:

brațul 1 si 2, un agent progestativ, adică acetat de medroxiprogesteron (MPA) (500 mg / zi) sau acetat de megestrol (MA) (320 mg / zi) au fost prescrise în funcție de circumstanțe specifice; (2 g / zi), în doze prescrise de două cutii / zi, atât pentru ProSure (Abbott Laboratories, North Chicago, IL), cât și pentru Resource® Support (Novartis Medical Nutrition, Saronno, Italia) sau 3 cutii / zi pentru Forticare® (Nutricia, Lainate, Italia); 

brațul 3, L-carnitină (Carnitene®; SigmaTau, Roma, Italia) (4 g / zi); 

brațul 4, talidomidă (Celgene, Milano, Italia) (200 mg / zi);

braț 5, MPA sau MA plus supliment nutritiv suplimentat cu EPA plus L-carnitină plus talidomidă.

Durata planificată a tratamentului a fost de 4 luni. Un braț placebo nu a fost inclus deoarece nu a fost considerat etic parțial din cauza rezultatelor studiului nostru de fază II [ 15 ] și în principal deoarece un medicament aprobat pentru această indicație specifică este disponibil în prezent, adică MA / MPA. Am fi putut considera brațul MA / MPA ca un braț de control; cu toate acestea, nu am făcut-o pentru că rezultatele până în prezent privind eficacitatea MA / MPA nu permit luarea în considerare a acestuia ca tratament standard. Într-adevăr, alegerea noastră de a nu considera MA / MPA ca un braț de control a fost confirmată post-hoc de rezultatele studiului prezent.

Dozele au fost derivate din rezultatele studiilor noastre anterioare [ 16-18 ].

Obiectivele de eficacitate

Obiective primare

Obiectivele primare de eficacitate au fost: o creștere a LBM, o scădere a REE și o scădere a oboselii. LBM a fost evaluată prin analiza convențională a impedanței bioelectrice (BIA) (Bioelectric Impedance Analyzer 101, Akern Spa, Firenze, Italia) [ 15 ] la toți pacienții; prin absorbție cu raze X cu energie duală (DEXA) la 144 pacienți, utilizând un scaner Hologic Delphi W (Hologic Inc., Bedford, MA); și la tomografia computerizată regională la L3, considerată în prezent cea mai înaltă metodă de precizie, capabilă să furnizeze detalii privind masa fără grăsimi și mușchii specifici care nu au fost furnizate de DEXA sau BIA [ 19 ], la 25 de pacienți. REE a fost evaluată prin calorimetrie indirectă (Medgem, SensorMedics Italia Srl, Milano, Italia). Oboseala a fost evaluată prin simptomul multidimensional de simulare a oboselii – formă scurtă [ 20 , 21 ].

Obiective secundare

Obiectivele secundare au fost: apetitul, prin scala vizuală analogică (VAS); rezistența la strângere, prin dinamometru (Jamar Hydraulic Hand Dynamomometer, Sammons Preston, Bolingbrook, IL); QoL, prin EORTC QLQ-C30, EQ-5D și VAS EQ-5D; nivelurile serice ale IL-6 și TNF-a, prin teste imunosorbante legate de enzime (Immunotech, Marseille, Franța); GPS, considerat în prezent un indice predictiv semnificativ pentru supraviețuirea pacienților cu cancer avansat [ 22 , 23 ]; nivelele de sânge ale speciilor reactive de oxigen (testul FORT, Callegari SpA, Italia) și enzima antioxidantă glutation-peroxidază (Randox, Crumlin, Marea Britanie), prin fotometru; (SenseWear PRO 2 Armband, SensorMedics Italia, Milano, Italia) capabil să evalueze cheltuielile totale de energie (TEE), adică suma REE plus energia electrică (AEE)), care este capabil să identifice tipul specific de activitate fizică (de exemplu, mersul pe jos, alergatul, culcat) astfel încât să îi atribuie o „calitate funcțională” [ 24] ]; și starea de performanță (PS), conform scalei PS a Grupului de Cooperare Oncologică de Est (ECOG) [ 25 ].

În ceea ce privește variabilele clinice ale rezultatelor, cum ar fi răspunsul clinic obiectiv, supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) și supraviețuirea globală (OS), considerând că pacienții nu au început tratamentul anticanceros în același timp în care au primit intervenția anti-CACS, se pare fezabil pentru a măsura aceste variabile clinice în studiul prezent. Cu toate acestea, am evaluat aproximativ diferențele dintre arme pentru a stabili dacă diferite tratamente pentru cancer ar fi influențat per se aceste variabile clinice.

Toate metodele au fost raportate în detaliu în lucrările noastre anterioare [ 15 , 16 ]. Obiectivele au fost evaluate înainte de tratament și la 4, 8 și 16 săptămâni după începerea tratamentului.

Obiectivele de siguranță

Evenimentele adverse au fost clasificate în conformitate cu criteriile comune ale Terminologiei Terminologice ale Institutului Național de Cancer pentru evenimente adverse (versiunea 3.0) [ 26 ].

Analize statistice

Diferențele dintre grupuri la momentul inițial au fost analizate prin testul χ 2 pentru variabilele categorice și prin testul t- test al studenților (sau testul sumat la nivel Wilcoxon, dacă este cazul) pentru variabilele continue.

Intenția inițială a fost aceea de a compara armele în termeni de modificări ale obiectivelor primare de la înainte până la tratament (16 săptămâni față de valoarea inițială) prin efectuarea unei analize unice a varianței (ANOVA) pentru comparații multiple utilizând corecția lui Bonferroni. Mai mult, schimbările între punctele de timp (4, 8 și 16 săptămâni) pentru obiectivele primare au fost de asemenea evaluate utilizând ANOVA pentru măsuri repetate.

Beneficiul obținut pentru obiectivele primare și secundare din fiecare braț (diferența dintre valorile inițiale și cele ulterioare tratamentului) a fost evaluat utilizând testul t- test al Studentului asociat sau Wilcoxon, dacă este cazul.

Analiza a fost efectuată pe baza intenției de a trata. O analiză intermediară a fost planificată la fiecare 100 de pacienți randomizați pentru a testa eficacitatea (obiective primare de eficacitate) și toxicitatea diferitelor arme conform următoarelor „reguli de oprire timpurie”: brațul (brațele) în care valorile eficacității au fost semnificativ mai mici ( p <.05), printr-un t- test pentru schimbări, decât în ​​celelalte brațe ar fi oprit. De asemenea, brațul (brațele) în care valorile de toxicitate de gradul 3 sau 4 au fost semnificativ mai mari ( p<.05), printr-un test t pentru modificări, decât în ​​celelalte brațe ar fi oprit.

Un nivel foarte scăzut pentru semnificația valorilor p ( p ≤ .001) a fost ales având în vedere că există 10 perechi posibile de comparații între brațe și trei puncte finale, implicând 30 de analize posibile ale candidatului; valorile p sunt raportate, inclusiv corecțiile lui Bonferroni pentru comparații multiple. Toate analizele au fost efectuate cu teste bidirecționale folosind o rată de eroare de tip I de 5%. A fost utilizată versiunea SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).

Calcularea mărimii eșantionului

Ipotezând o diferență între brațe de 20% și luând în considerare o eroare de tip α de 0,05 și o eroare de tip β de 0,20, 95 de pacienți au trebuit să fie înscriși în fiecare braț.

rezultatele

pacienţii

În total, 332 de pacienți au fost recrutați între aprilie 2005 și decembrie 2008 și au fost considerați evaluabili ( Figura 1 ). Mai mult de 90% dintre pacienți au fost recrutați de la Departamentul de Oncologie Medicală, Universitatea din Cagliari. Cele cinci brațe au constat din grupuri de pacienți comparabile la momentul inițial pe baza celor mai comuni factori de stratificare ( Tabelul 1 ). Doisprezece pacienți s-au retras ca urmare a decesului precoce cauzat de boala progresivă. Procentul de abandonați a fost similar între brate. Dimensiunea inițială a eșantionului ar fi trebuit să includă 475 de pacienți, dar aceasta a fost redusă din cauza opririi precoce a brațului 1 și brațului 2. Brațul 3, brațul 4 și brațul 5 au acumulat numărul planificat de pacienți.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc0021005580001.jpg

Structura consortului.

Abreviere: PD, boală progresivă.

Tabelul 1.

Caracteristicile principale ale pacientului

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00210-0558-t01.jpg

un test χ 2 .

Abrevieri: indicele de masa corporala; ECOG PS, starea de performanță a grupului de cooperare orientală orientală;CRP, proteină C reactivă.

Obiective primare de eficacitate

În conformitate cu intenția noastră inițială, adică o comparație între arme, ANOVA a arătat o diferență semnificativă. O analiză post hoc a arătat superioritatea brațului 5 față de celelalte brațe pentru toate obiectivele primare, după cum se arată în tabelul 2 .

tabel 2.

Compararea punctelor finale de eficacitate primară între brațele 3, 4 și 5 de către ANOVA

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00210-0558-t02.jpg

Tabelul prezintă modificarea medie ± SD a obiectivelor primare înainte și după tratament (16 săptămâni față de valoarea inițială).

Analiza post hoc a arătat:

LBM (DEXA), brațul 5 versus brațul 3 și 4, p <.001; REE, brațul 5 față de brațul 3, p = 0,004, brațul 5 față de brațul 4, p = 0,056; oboseală, brațul 5 față de brațul 3, p = .004; brațul 5 față de brațul 4, p = .07.

un ANOVA cu o singură cale, utilizând corecția lui Bonferroni pentru comparații multiple.

Abrevieri: ANOVA, analiza varianței; BIA, analiza bioimpedanței; CI, interval de încredere; DEXA, absorbție cu raze X cu raze duale; LBM, masa corporală slabă; REE, cheltuielile pentru energia de odihnă; SD, abaterea standard.

O analiză a modificărilor față de valoarea inițială a arătat că LBM, așa cum a fost evaluat de către DEXA, a crescut semnificativ ( p = .015) în brațul 5, în timp ce LBM, evaluat prin BIA, nu sa schimbat semnificativ.Analiza CT L3 a arătat o îmbunătățire a LBM estimată (kg) ( p = .001) și o tendință spre o creștere a suprafeței masei musculare (mm 2 ) în brațul 5.

Îmbunătățirea LBM de către DEXA are o mare importanță deoarece această tehnică este considerată, în afară de L3 TC, care nu este încă disponibilă în practica clinică, cea mai fiabilă și precisă metodă disponibilă în prezent pentru a evalua LBM. Într-adevăr, DEXA măsoară direct greutatea LBM, în timp ce în contrast, BIA estimează indirect masa de grăsime. Într-adevăr, evaluarea BIA este în prezent considerată o tehnică depășită.

REE, care a fost crescut la înscrierea la 85% dintre pacienți, a scăzut semnificativ ( p = .044) în brațul 5. Oboseala sa îmbunătățit semnificativ ( p = .047) în brațul 5. Rezultatele sunt raportate în Tabelul 3 . Mai mult, ANOVA pentru măsurători repetate a arătat o tendință în toate punctele de timp pentru obiectivele primare din brațul 3, brațul 4 și brațul 5.

Tabelul 3.

Obiective primare și secundare înainte și după tratament

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00210-0558-t03.jpg

un student al testelor pentru date pereche.

b Se calculează folosind ecuația descrisă în Mantovani și colab. 16 ].

Abrevieri: BIA, analiza bioimpedanței; DEXA, absorbție cu raze X cu raze duale; ECOG PS, starea de performanță a grupului de cooperare orientală orientală; EORTC QLQ-C30, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Calitatea vieții Chestionar C30; EQ-5D, EuroQoL 5D; FORT, test de radicali liberi de oxigen; GPS, scor prognostice Glasgow; GPx, peroxidaza de glutation; IL, Interleukin; L3 CT, tomografie computerizată la vertebra lombară 3; LBM, masa corporală slabă; MFSI-SF, inventar simptom multidimensional de oboseală – formă scurtă;REE, cheltuielile pentru energia de odihnă; ROS, specii reactive de oxigen; TNF, factor de necroză tumorală.

Obiective secundare de eficacitate

Rezultatele sunt prezentate în tabelul 3 . Apetitul a crescut semnificativ ( p = .0003) în brațul 5; IL-6 a scăzut semnificativ în brațul 5 și brațul 4; Scorul GPS și ECOG-PS a scăzut semnificativ în brațul 5, brațul 4 și brațul 3. O tendință spre creșterea rezistenței la strângere în brațul 4 ( p = .08), tendință spre o îmbunătățire a indexului EQ-5D în brațul 5 ( p = 0,09) și sa observat o tendință spre scăderea TNF-a în brațul 5. TEE și AEE (kcal / zi și min / zi) au crescut semnificativ în brațul 5 ( p <.05) ( figura 2 A, , 22 B).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc0021005580002.jpg

Evaluarea activității fizice totale zilnice și a cheltuielilor asociate cu energia. Cheltuielile totale de energie (TEE) (A) , precum și cheltuielile energiei active (AEE) (B) au crescut semnificativ în brațul 5. Barele din (A)indică TEE calculată ca consum kcal / 24 de ore. Barele din (B) prezintă AEE exprimate ca număr de kcal / 24 ore consumate dincolo de limita de 3,0 echivalenți metabolici (MET) și numărul de minute de activitate> 3,0 MET. 1 MET este egal cu consumul de oxigen de 3,5 ml O2 / kg pe minut sau 1 kcal / kg pe oră, ambele egale cu cheltuielile pentru energia de repaus.

Răspunsul clinic obiectiv la sfârșitul tratamentului nu a fost aproximativ diferit între brațele diferite. Acest lucru sugerează că diferitele tratamente antineoplazice administrate nu au avut un impact diferit asupra rezultatelor clinice și nici nu a existat o interacțiune între brațele de intervenție. De asemenea, timpii medii PFS și mediana OS nu au fost aproximativ diferiți între arme (vezi Pacienți și metode).

Analizele interimare

La prima analiză intermediară a 125 de pacienți randomizați, brațul 2 a fost semnificativ inferior pentru obiectivele primare LBM ( p <0,05 față de brațul 4 și brațul 5), REE ( p <0,001 versus brațul 1, brațul 3 și brațul 5) , și oboseală ( p = .002 față de brațul 1 și p <.001 față de brațul 3, brațul 4 și brațul 5), pe baza testului t pentru modificări. Prin urmare, brațul 2 a fost retras din studiu [ 18 ] în conformitate cu „regulile de oprire timpurie” stabilite în analizele statistice.

O a doua analiză intermediară la 204 de pacienți a arătat că brațul 1 a fost inferior celuilalt în ceea ce privește criteriile primare de eficacitate LBM ( p = .02 versus brațul 5), REE ( p = .03 versus brațul 5) și oboseală ( p = .02 față de brațul 4 și p = .002 față de brațul 5) și, prin urmare, a fost retras din studiu [ 27 ] în conformitate cu „regulile de oprire timpurie” stabilite în analizele statistice.

Toxicitate

Toxicitatea a fost destul de neglijabilă și a fost comparabilă între brațele de tratament. Doar doi pacienți cu diaree de gradul 3 sau 4 au fost raportați la brațul 3 și brațul 5. În general, conformitatea pacientului a fost foarte bună ( Tabelul 4 ).

Tabelul 4.

Toxicitatea este evaluată ca cea mai gravă toxicitate per pacient

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este onc00210-0558-t04.jpg

un test χ 2 .

Abrevieri: NS, nu semnificative.

Discutie

Scopul studiului nostru a fost de a căuta un tratament potențial eficient pentru CACS, care trebuie considerat critic printre tratamentele oncologice care nu au fost încă disponibile, cu impact mare. Dintre obiectivele de eficacitate selectate, am subliniat LBM, REE și oboseala ca puncte primare, considerând simptomele „core” ale CACS, iar printre obiectivele secundare am considerat apetitul, citokinele proinflamatorii și un sistem de notare bazat pe inflamația sistemică , GPS), a căror valoare prognostică este independentă de stadiul tumorii și de sistemele convenționale de notare [ 28 ] și superioară PS [ 29 , 30 ] și altor markeri ai răspunsului sistemic inflamator.

Până în prezent, încercările la terapia CACS cu o varietate de intervenții unice au avut un succes limitat.Caracteristicile predominante ale CACS, adică pierderea progresivă a masei musculare și a funcției, s-au dovedit a fi afectate minim de instrumentele nutriționale sau farmacologice disponibile în prezent. În schimb, o combinație de abordări dietetice, nutriționale și farmacologice pentru a normaliza mediul metabolic poate avea potențialul de a inversa CACS și de a îmbunătăți simptomele asociate care afectează QoL [ 31 , 32 ].

Diferitele agenți singuri utilizați în studiul de față au fost selectați pe baza următoare:

Agenții antioxidanți s-au dovedit a fi eficienți în studiile noastre anterioare [ 33 – 38 ] – polifenoli, în special quercetin, au fost incluși pentru activitatea lor antioxidantă ridicată39 ]

Progestageni sintetici, MA și MPA, sunt în prezent singurele medicamente aprobate pentru CACS în Europa; mecanismul lor de acțiune poate fi parțial legat de activitatea glucocorticoidică și de capacitatea de a regla în jos sinteza citokinelor proinflamatorii40 ] și de a crește aportul alimentar prin eliberarea neuropeptidelor Y [ 41 ]. Până în prezent,> 15 studii randomizate, controlate în cazul pacienților cu cancer de pierdere în greutate au demonstrat că MPA și MA îmbunătățesc semnificativ pofta de mâncare, consumul de alimente, greutatea corporală și uneori greața și emesisul, în timp ce în majoritatea studiilor nu sa observat o îmbunătățire clară a calității globale42-46 ].Creșterea în greutate observată cu progestageni constă în principal din apă și masa de grăsime [ 47 ], fără a avea practic nici o influență asupra LBM și a activității funcționale48 ]. O revizuire sistematică a bazei de date Cochrane [ 49 ] a concluzionat că MA îmbunătățește apetitul și creșterea în greutate la pacienții cu cancer, în timp ce nu s-ar putea trage concluzii generale despre calitatea vieții. În conformitate cu studiile de mai sus, studiul prezent NU confirmă eficacitatea MPA (500 mg / zi) sau MA (320 mg / zi) în monoterapie.

Sa demonstrat că ACIDUL OMEGA 3 ω-3 EPA și acidul docosahexaenoic DHA inhibă producția citokinelor proinflamatorii și, prin urmare, acționează pozitiv asupra cașexiei cancerului atât în ​​modelele experimentale de tumori, cât și la om [ 50 ]. Un studiu randomizat dublu-orb [ 51 ] la 200 de pacienți cu cancer pancreatic a demonstrat o corelație semnificativ pozitivă între consumul unei suplimente cu EPA de cel puțin 1,5 cutii pe zi și o creștere a greutății și LBM. În studiul de față, suplimentarea nutrițională îmbogățită cu EPA nu a demonstrat niciun beneficiu în ceea ce privește obiectivele primare CACS. Acest lucru este în conformitate cu Jatoi et al. 52 ], care au arătat că suplimentele EPA nu au dus la o îmbunătățire a greutății, supraviețuirii sau QoL, comparativ cu MA, și este, de asemenea, în concordanță cu rezultatele unui studiu multicentric mare [ 53 ], care a comparat două doze diferite de EPA cu placebo la pacienții cu cancer cachectic. Într-adevăr, o recentă meta-analiză [ 54 ] a concluzionat că „datele au fost insuficiente pentru a stabili dacă EPA oral a fost mai bun decât placebo”.

Carnitina, care poate fi deficitară la pacienții cu cancer, este un cofactor esențial pentru producerea mitocondrială de acetil-coenzima A prin calea de oxidare β și joacă un rol esențial în metabolismul energiei celulare: coenzima A este necesară pentru oxidarea β, aminoacizii metabolismul și sinteza de piruvatdehidrogenază și, astfel, pentru declanșarea ciclului acidului tricarboxilic [ 55 , 56 ]. Carnitina poate fi astfel considerată un medicament foarte interesant. Într-adevăr, am arătat recent că administrarea de L-carnitină (6 g / zi timp de 30 de zile) a fost eficientă în îmbunătățirea oboselii și creșterea LBM și apetitului la 12 pacienți cu cancer avansat [ 57 ]. Cu toate acestea, această promisiune timpurie, în studiul de față L-carnitină nu a avut impact asupra niciunuia dintre obiectivele primare și a avut doar un impact asupra obiectivelor secundare de eficacitate GPS și scor ECOG PS.

Thalidomida are proprietăți imunomodulatoare și antiinflamatoare multiple, în principal prin scăderea producției de TNF-a și IL-6. Astfel, talidomida a fost utilizată pentru tratamentul cașexiei asociate cu cancerul și SIDA. Întrucât Bruera și colab. 58 ] și Gordon și colab. 59 ] au arătat că talidomida a fost capabilă doar să atenueze pierderea în greutate și LBM la pacienții cu sarcină cronică, Khan și colab. 1 ] a demonstrat un câștig LBM după un tratament cu talidomidă scurt (200 mg / zi) la 10 pacienți cu sarcină cronică cu cancer esofagian avansat. Thalidomida, la o doză de 300 mg pe zi timp de 3 luni, a fost utilizată de noi [ 60 ] la 18 pacienți cu cancer în stadiu avansat. Greutatea corporală nu sa modificat, în timp ce apetitul sa îmbunătățit și IL-6 și TNF-α au scăzut semnificativ. În studiul de față, sa demonstrat că talidomida este eficientă în ceea ce privește valorile secundare ale eficacității IL-6, GPS și ECOG PS. Nu s-au observat evenimente adverse semnificative. Doar doi pacienți au raportat somnolență de gradul 1; nu a fost observată neuropatie senzorială.

În studiul prezent, cel mai eficient tratament pentru toate cele trei obiective primare de eficacitate și pentru apetitul secundar al apetitului, IL-6, TNF-α, GPS și ECOG PS scorul a fost regimul de combinație. Acest lucru este în perfectă concordanță cu presupunerea că CACS este un proces multifactorial și, prin urmare, o abordare eficientă ar trebui să fie multicentrică.

La selectarea agenților, am planificat inițial includerea celui mai selectiv inhibitor al ciclooxigenazei 2, celecoxib, pe baza rezultatelor observate în studiul nostru de fază II [ 16 ] și în studiile altor autori [ 61-63]; cu toate acestea, am decis în cele din urmă să nu includem acest medicament din cauza preocupărilor legate de siguranța cardiotoxicității care au apărut în 2005 și care au dus la retragerea rofecoxibului de pe piață și la restricționarea utilizării celecoxibului.

În mod similar, nu am inclus alți agenți potențial promițători, cum ar fi infliximab, care ulterior sa dovedit ineficientă într-un studiu clinic în cazexia de cancer [ 64 ], precum și mimetice ghrelin(ANAMORELIN) și ghrelin [ 65 , 66 ].

Evident, nu am inclus agenți sau tratamente care au fost dezvoltate mai târziu pentru potențialul lor anticachetic, cum ar fi tratamentul cu insulină [ 67 ], oxandrolona [ 68 ] și olanzapina [ 69 ].

Studiul prezent este, după cunoștințele noastre, primul studiu randomizat cu un număr atât de mare de pacienți înrolați și o gamă amplă de tratamente efectuate la pacienții cu CACS. Rezultatele necesită unele considerații.

  1. Obiectivele primare selectate au fost foarte bine alese. Într-adevăr, brațul de combinație a fost demonstrat că le-a vizat cu succes, precum și unele obiective secundare importante.
  2. Eficacitatea tratamentului combinat în ceea ce privește simptomele răspunsului inflamator (citokine, GPS) și obiectivele primare de eficacitate adaugă dovezi suplimentare pentru presupunerea că simptomele de bază ale cașexiei sunt inflamația sistemică.
  3. Nu avem o explicație indiscutabilă privind motivul pentru care diferiții agenți unici, ineficienți sau ușor eficienți singuri, au devenit eficienți atunci când s-au combinat. Astfel, poate fi emis ipoteza unui efect aditiv sau chiar sinergic.
  4. Tratamentul combinat constă în principal din dietă, suport nutrițional farmacologic cu costuri reduse și medicamente cu costuri reduse, având un profil cost-beneficiu favorabil, respectând în același timp respectarea optimă a pacientului.

Rezultatele promițătoare ale studiului nostru sugerează aplicarea clinică largă a tratamentului combinat; cu toate acestea, suntem conștienți de faptul că rezultatele noastre nu pot fi ușor de tradus în practica curentă, deoarece tratamentul poate apărea, la început, pentru a nu fi ușor de administrat sau de a obține o conformare adecvată la pacienții cu cancer cachectic care au adesea o povară uriașă de droguri. Pentru a depăși aceste probleme, comunicarea adecvată a pacienților și motivația sunt primordiale.

Rezultatele studiului prezent, care demonstrează eficacitatea unei abordări combinate a tratamentului, par să confirme ipoteza de bază că tratamentul cazexiei de cancer, un sindrom multifactorial, este mult mai probabil să producă succes cu o abordare multicentrică.

În ceea ce privește evoluțiile viitoare, asupra cărora s-a concentrat recent cercetarea experimentală, se poate sugera că medicamentele sau tratamentele testate în prezent pe modele animale și în studiile clinice de fază I și fază II pot fi traduse în scurt timp în studiile clinice de fază III, producerea și / sau eliberarea de citokine proinflamatorii, în particular, IL-6, ghrelin, mimetice(ANAMORELIN) sau antagoniști de ghrelin și modulatori steroizi androgen-receptori cum ar fi ostarina SAU ENOBOSARM.

cunoaștere

Următoarele centre au contribuit la înscrierea și recrutarea pacienților.

A doua unitate de oncologie medicală, „Ospedale Oncologico Regionale Businco”, Cagliari (Dott. Carlo Floris).

Departamentul de Oncologie Medicală, „Azienda Ospedaliero Universitaria”, Ferrara, Dr. Giorgio Lelli.

Spitalul de zi al Oncologiei Medicale, „Ospedale Sirai”, Carbonia, Dr. Daniela Massa.

A doua unitate de oncologie medicală, „Azienda Ospedaliero Universitaria”, Cagliari, Prof. Bruno Massidda.

Departamentul de Oncologie Medicală, Universitatea din Palermo, profesorul Nicola Gebbia.

Profesorul Quirico Mela, MD, și Dr. Lorenza Montaldo, MD (Departamentul de Medicină Internă, Universitatea din Cagliari, Cagliari, Italia) au contribuit la realizarea analizei DEXA. Profesorul Giorgio Mallarini, dr. Dr. Marco Mura și Dr. Stefano Marini (Departamentul de Radiologie, Universitatea din Cagliari, Cagliari, Italia) au contribuit la performanța imagistică CT L3.

Autorii mulțumesc Dr. Antonio Vigano și Dr. Enriqueta Lucàr F. (Laboratorul de Nutriție și Performanță, Universitatea McGill, Montreal, Canada) pentru a-și împărtăși experiența în imagistica CT L3.

uthor C ontributions

Concepție / Design: Giovanni Mantovani, Clelia Madeddu

Sprijin financiar: Giovanni Mantovani

Furnizarea de materiale de studiu sau de pacienți: Antonio Macciò, Clelia Madeddu, Elena Massa, Mariele Dessì, Filomena Panzone

Colectarea și / sau asamblarea datelor: Clelia Madeddu, Roberto Serpe, Elena Massa, Mariele Dessì, Filomena Panzone

Analiza și interpretarea datelor: Giovanni Mantovani, Clelia Madeddu, Roberto Serpe, Mariele Dessì, Filomena Panzone, Paolo Contu

Scrierea manuscrisului: Giovanni Mantovani, Clelia Madeddu

Aprobarea finală a manuscrisului: Giovanni Mantovani, Antonio Macciò, Clelia Madeddu, Roberto Serpe, Elena Massa, Mariele Dessì, Filomena Panzone, Paolo Contu

eferințe

1. Khan ZH, Simpson EJ, Cole AT, și colab. Cancerul esofagian și cașexia: Efectul tratamentului pe termen scurt cu talidomidă asupra pierderii în greutate și a greutății corporale slabe. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17 : 677-682. PubMed ]
2. Heber D, Byerley LO, Chi J și colab. Patofiziologia malnutriției la pacienții cu cancer adult. Cancer.1986; 58 (8 suppl): 1867-1873. PubMed ]
3. Bruera E. Managementul clinic al anorexiei și cașexiei la pacienții cu cancer avansat. Oncologie. 1992;49 (suppl 2): ​​35-42. PubMed ]
4. Brennan MF. Leziune necomplicată față de cazexia de cancer. Cancer Res. 1977; 37 : 2359-2364.PubMed ]
5. Nelson K, Walsh D. Managementul sindromului anorexie / cașexie. Cancer Bull. 1991; 43 : 403-406.
6. Bruera E. ABC de îngrijire paliativă. Anorexia, cașexia și nutriția. BMJ. 1997; 315 : 1219-1222.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Moldawer LL, Gelin J, Scherstén T, și colab. Interleukina 1 circulantă și factorul de necroză tumorală în timpul inflamației. Am J Physiol. 1987; 253 : R922-R928. PubMed ]
8. Strassmann G, Fong M, Kenney JS și colab. Dovezi privind implicarea interleukinei 6 în cazexia de cancer experimentală. J Clin Invest. 1992; 89 : 1681-1684. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
9. Busbridge J, Dascombe MJ, Hoopkins S. Efectele centrale acute ale interleukinei-6 asupra temperaturii corpului, termogenezei și aportului alimentar la șobolan. Proc Nutr Soc. 1989; 38 : 48A.
10. Gelin J, Moldawer LL, Lönnroth C, și colab. Rolul factorului endogen al necrozei tumorale alfa și interleukinei 1 pentru creșterea tumorii experimentale și dezvoltarea cașexiei de cancer. Cancer Res. 1991; 51 : 415-421. PubMed ]
11. McLaughlin CL, Rogan GJ, Tou J, și colab. Reacțiile alimentare și răspunsurile la temperatura corpului la șobolani la interleukina-1 beta umană recombinantă și la un antagonist tripeptidic de interleukină-1 beta. Physiol Behav. 1992; 52 : 1155-1160. PubMed ]
12. Perboni S, Inui A. Anorexia în cancer: Rolul peptidelor de hrănire-reglare. Philos Trans R Soc. Lond. B Biol Sci. 2006; 361 : 1281-1289. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
13. Mantovani G, Macciò A, Massa E, și colab. Gestionarea anorexiei / cașexiei legate de cancer. Droguri.2001; 61 : 499-514. PubMed ]
14. Boddaert MS, Gerritsen WR, Pinedo HM. În drumul spre terapia vizată pentru cazexia în cancer? Curr Opin Oncol. 2006; 18 : 335-340. PubMed ]
15. Mantovani G, Madeddu C, Maccio A, și colab. Sindromul anorexiei / cașexiei asociat cu cancerul și stresul oxidativ: O abordare inovatoare dincolo de tratamentul curent. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2004; 13 : 1651-1659. PubMed ]
16. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Un studiu de fază II cu antioxidanți, atât în ​​regim alimentar cât și suplimentat, suport farmacutrițional, progestagen și anti-ciclooxigenază-2, care prezintă eficacitatea și siguranța la pacienții cu anorexie / cachexie și stres oxidativ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15 : 1030-1034. PubMed ]
17. Mantovani G, Macciò A, Bianchi A, și colab. Acetat de megestrol în anorexie / cachexie neoplazică: evaluarea clinică și compararea cu nivelurile de citokină la pacienții cu carcinom cap și gât tratat cu chimioterapie neoadjuvantă. Int J Clin Lab Res. 1995; 25 : 135-141. PubMed ]
18. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Randomizat studiu clinic de fază III a cinci arme diferite de tratament pentru pacienții cu cașexie de cancer: Rezultate interimare. Nutriție. 2008; 24 : 305-313. PubMed ]
19. Mourtzakis M, Prado CM, Lieffers JR, și colab. O abordare practică și precisă a cuantificării compoziției corporale la pacienții cu cancer folosind imagini tomografice computerizate obținute în timpul îngrijirii de rutină. Appl Physiol Nutr Metab. 2008; 33 : 997-1006. PubMed ]
20. Stein KD, Martin SC, Hann DM, și colab. O măsură multidimensională a oboselii pentru utilizare la pacienții cu cancer. Cancer Pract. 1998; 6 : 143-152. PubMed ]
21. Prue G, Rankin J, Cramp F, și colab. Oboseala la pacienții cu cancer ginecologic: un studiu pilot. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2006; 14 : 78-83. PubMed ]
22. Forrest LM, McMillan DC, McArdle CS, și colab. Un studiu prospectiv longitudinal privind starea de performanță, un scor bazat pe inflamație (GPS) și supraviețuirea la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici inoperabile. Br J Cancer. 2005; 92 : 1834-1836. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
23. McMillan DC. Un scor prognostic bazat pe inflamație și rolul său în managementul pe bază de nutriție al pacienților cu cancer. Proc Nutr Soc. 2008; 67 : 257-262. PubMed ]
24. Dahele M, Skipworth RJ, Wall L, și colab. Activitatea fizică activă și calitatea vieții auto-raportate la pacienții cărora li se administrează chimioterapie paliativă. J Pain Symptom Manage. 2007; 33 : 676-685.PubMed ]
25. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, și colab. Criterii de toxicitate și de răspuns ale Grupului de cooperare orientală orientală. Am J Clin Oncol. 1982; 5 : 649-655. PubMed ]
26. Institutul Național al Cancerului. Programul de Evaluare a Terapiei de Cancer. Criterii terminologice comune pentru evenimente adverse, versiunea 3.0. 9 august 2006. [accesat 8 februarie 2010]. Disponibil la http://ctep.cancer.gov .
27. Mantovani G, Madeddu C, Serpe R și colab. Randomizat, studiu clinic de fază III, din 5 brațe diferite de tratament pentru pacienții cu sindrom anorexie / cașexie asociat cancerului (CACS) [abstract 1676]. Prezentat la cea de-a 100-a Reuniune Anuala a Asociatiei Americane pentru Cercetarea Cancerului; 18-22 aprilie 2009; Denver, CO.
28. Ramsey S, Lamb GW, Aitchison M, și colab. Evaluarea unui scor prognostic bazat pe inflamație la pacienții cu cancer renal metastatic. Cancer. 2007; 109 : 205-212. PubMed ]
29. Forrest LM, McMillan DC, McArdle CS, și colab. Compararea unui scor prognostic bazat pe inflamație (GPS) cu starea de performanță (ECOG) la pacienții cărora li se administrează chimioterapie pe bază de platină pentru cancerul pulmonar fără celule mici inoperabile. Br J Cancer. 2004; 90 : 1704-1706.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Crumley AB, McMillan DC, McKernan M, și colab. Evaluarea scorului de prognostic pe bază de inflamație la pacienții cu cancer gastro-esofagian inoperabil. Br J Cancer. 2006; 94 : 637-641.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
31. Ghidul NIH. Cachexia: Cercetări privind managementul biobehavioral și calitatea vieții. 11 iunie 2001. [accesat 8 februarie 2010]. Disponibil la http://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/pa-01-109.html .
32. Bossola M, Pacelli F, Tortorelli A, și colab. Cachexia de cancer: Este timpul pentru mai multe studii clinice. Ann Surg Oncol. 2007; 14 : 276-285. PubMed ]
33. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Impactul diferiților agenți antioxidanți în monoterapie sau în combinație asupra speciilor reactive de oxigen, a enzimelor antioxidante și a citokinelor la o serie de pacienți cu cancer avansat la diferite locuri: Corelarea cu progresia bolii. Gratuit Radic Res. 2003; 37 : 213-223. PubMed ]
34. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Agenții antioxidanți sunt eficienți în inducerea progresiei limfocitelor prin ciclul celular la pacienții cu cancer avansat: Evaluarea celor mai importanți indicatori de laborator ai cașexiei și a stresului oxidativ. J Mol Med. 2003; 81 : 664-673. PubMed ]
35. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Specii de oxigen reactiv, mecanisme antioxidante și niveluri de citokine serice la pacienții cu cancer: Impactul unui tratament antioxidant. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2003; 22 : 17-28. PubMed ]
36. Mantovani G, Madeddu C, Gramignano G, și colab. Interleukina-2 subcutanată în asociere cu acetat de medroxiprogesteron și antioxidanți la pacienții cu cancer avansat care răspund la chimioterapia anterioară: Studiu de fază II care evaluează parametrii clinici, calitatea vieții și parametrii de laborator. J Exp Ter Oncol. 2003; 3 : 205-219. PubMed ]
37. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Studiul de fază II a interleukinei-2 administrate subcutanat în asociere cu acetat de medroxiprogesteron și agenți antioxidanți ca tratament de întreținere la pacienții cu cancer avansat care au răspuns la chimioterapia anterioară. Oncol Rep 2002; 9 : 887-896.PubMed ]
38. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, et al. Seleniul este eficient în inducerea progresiei limfocitelor prin ciclul celular la pacienții cu cancer: mecanisme potențiale pentru activitatea sa. J Exp Ter Oncol. 2004;4 : 69-78. PubMed ]
39. Higdon JV, Frei B. Catechine de ceai și polifenoli: Efectele asupra sănătății, metabolismul și funcțiile antioxidante. Crit Rev Food Sci Nutr. 2003; 43 : 89-143. PubMed ]
40. Mantovani G, Macciò A, Esu S, și colab. Medroxiprogesteron acetat reduce producția in vitro a citokinelor și serotoninei implicate în anorexie / cașexie și emesis de către celulele mononucleare din sângele periferic al pacienților cu cancer. Eur J Cancer. 1997; 33 : 602-607. PubMed ]
41. McCarthy HD, Crowder RE, Dryden S, și colab. Acetat de megestrol stimulează consumul de alimente și apă la șobolan: Efecte asupra concentrațiilor regionale de neuropeptidă Y hipotalamice. Eur J Pharmacol.1994; 265 : 99-102. PubMed ]
42. Beller E, Tattersall M, Lumley T, și colab. Calitate îmbunătățită a vieții cu acetat de megestrol la pacienții cu cancer avansat endocrin-insensibil: Un studiu randomizat, controlat cu placebo. Australasian Megestrol Acetate Cooperative Study Group. Ann Oncol. 1997; 8 : 277-283. PubMed ]
43. Bruera E, Macmillan K, Kuehn N, și colab. Un studiu controlat al acetatului de megestrol asupra apetitului, a consumului caloric, a stării nutriționale și a altor simptome la pacienții cu cancer avansat. Cancer. 1990; 66 : 1279-1282. PubMed ]
44. Loprinzi CL, Ellison NM, Schaid DJ, și colab. Testul controlat al acetatului de megestrol pentru tratamentul anorexiei și cașexiei la cancer. J Natl Cancer Inst. 1990; 82 : 1127-1132. PubMed ]
45. Tchekmedyian NS, Hickman M, Siau J, și colab. Acetat de megestrol în anorexie de cancer și scădere în greutate. Cancer. 1992; 69 : 1268-1274. PubMed ]
46. Loprinzi CL, Michalak JC, Schaid DJ, și colab. Etapa III a evaluării a patru doze de acetat de megestrol ca terapie pentru pacienții cu anorexie și / sau cașexie la cancer. J Clin Oncol. 1993; 11 : 762-767.PubMed ]
47. Simons JP, Schols AM, Hoefnagels JM, et al. Efectele acetatului medroxiprogesteron asupra consumului de alimente, a compoziției corporale și a consumului de energie de repaus la pacienții cu cancer avansat, non-hormonal sensibil: un studiu randomizat, controlat cu placebo. Cancer. 1998; 82 : 553-560. PubMed ]
48. Inui A. Sindromul de anorexie-cachexie a cancerului: probleme actuale în cercetare și management. CA Cancer J Clin. 2002; 52 : 72-91. PubMed ]
49. Berenstein EG, Ortiz Z. Megestrol acetat pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie. Cochrane Database Syst Rev. 2005; (2): CD004310. PubMed ]
50. Barber MD, Ross JA, Voss AC, și colab. Efectul unui supliment nutrițional orală îmbogățit cu ulei de pește asupra pierderii în greutate la pacienții cu cancer pancreatic. Br J Cancer. 1999; 81 : 80-86.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
51. Fearon KC, Von Meyenfeldt MF, Moses AG, și colab. Efectul unei proteine ​​și a energiei N-3 densă îmbogățită pe bază de acid gras pe calea pierderii de greutate și a țesutului slab în cazexia de cancer: Un studiu randomizat dublu-orb. Intestin. 2003; 52 : 1479-1486. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
52. Jatoi A, Rowland K, Loprinzi CL și colab. Un supliment de acid eicosapentaenoic comparativ cu acetat de megestrol față de ambele pentru pacienții cu cancer asociat cu risipa: Un centru de Nord Centrul de Cancer de tratament și Cancer Institute of Canada de efort comun de colaborare. J Clin Oncol. 2004; 22 : 2469-2476. PubMed ]
53. Fearon KC, Barber MD, Moses AG, și colab. Studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat al diesterului acidului eicosapentaenoic la pacienții cu cașexie de cancer. J Clin Oncol. 2006; 24 : 3401-3407.PubMed ]
54. Dewey A, Baughan C, Dean T, și colab. Acidul eicosapentaenoic (EPA, un acid gras omega-3 din uleiurile de pește) pentru tratamentul cazexiei de cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (1): CD004597. PubMed ]
55. Pettegrew JW, Levine J, McClure RJ. Acetil-L-carnitină proprietăți fizico-chimice, metabolice și terapeutice: Relevanța pentru modul său de acțiune în boala Alzheimer și depresia geriatrică. Mol psihiatrie. 2000; 5 : 616-632. PubMed ]
56. Kelly GS. L-carnitină: Aplicații terapeutice ale unui aminoacid condițional-esențial. Altern Med Rev.1998; 3 : 345-360. PubMed ]
57. Gramignano G, Lusso MR, Madeddu C, și colab. Eficacitatea administrării l-carnitinei asupra oboselii, stării nutritive, stresului oxidativ și calității vieții aferente la 12 pacienți cu cancer avansat care au suferit tratament anticanceros. Nutriție. 2006; 22 : 136-145. PubMed ]
58. Bruera E, Neumann CM, Pituskin E, și colab. Thalidomidă la pacienții cu cașexie datorată cancerului terminal: raport preliminar. Ann Oncol. 1999; 10 : 857-859. PubMed ]
59. Gordon JN, Trebble TM, Ellis RD, și colab. Thalidomidă în tratamentul cazhexiei de cancer: Un studiu randomizat, controlat cu placebo. Intestin. 2005; 54 : 540-545. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
60. Massa E, Madeddu C, Gramignano G, și colab. Studiu clinic cu talidomidă la pacienții cu tumori la diferite locuri în progresia bolii după tratamente anterioare. Efectul asupra răspunsului clinic și a cașexiei. Suppor Palliat Cancer Care. 2004; 1 : 21-28.
61. Lai V, George J, Richey L, și colab. Rezultatele unui studiu pilot privind efectele celecoxibului asupra cașexiei cancerului la pacienții cu cancer de cap, gât și tractul gastro-intestinal. Gâtul capului. 2008; 30 : 67-74. PubMed ]
62. Cerchietti LC, Navigante AH, Peluffo GD, și colab. Efectele celecoxibului, medroxiprogesteronului și intervenției dietetice asupra sindroamelor sistemice la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat: Un studiu pilot. J Pain Symptom Manage. 2004; 27 : 85-95. PubMed ]
63. Cerchietti LC, Navigante AH, Castro MA. Efectele acizilor grași n-3 eicosapentaenoici și docosahexaenoic din uleiul de pește și inhibiția preferențială Cox-2 asupra sindroamelor sistemice la pacienții cu cancer pulmonar avansat. Nutr Cancer. 2007; 59 : 14-20. PubMed ]
64. Wiedenmann B, Malfertheiner P, Friess H, și colab. Un studiu multicentric, de fază II, privind infliximab plus gemcitabină în cazexia de cancer pancreatic. J Suport Oncol. 2008; 6 : 18-25. PubMed ]
65. Strasser F, Lutz TA, Maeder MT, și colab. Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica ghrelinului intravenos pentru anorexie / cachexie asociată cancerului: Un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, dublu-încrucișat. Br J Cancer. 2008; 98 : 300-308. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
66. Neary NM, Small CJ, Wren AM și colab. Ghrelin crește consumul de energie la pacienții cu cancer cu apetit scăzut: studiu acut, randomizat, controlat cu placebo. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 : 2832-2836. PubMed ]
67. Lundholm K, Körner U, Gunnebo L, și colab. Tratamentul cu insulină în cazexia de cancer: Efecte asupra supraviețuirii, metabolismului și funcționării fizice. Clin Cancer Res. 2007; 13 : 2699-2706.PubMed ]
68. Lesser GJ, Cazul D, Ottery F, et al. Un studiu randomizat, de fază III, care a comparat efectele oxandrolonei (ox) și megestrol acetatului (Meg) asupra masei corporale slabe (LBM), greutății și calității vieții la pacienții cu tumori solide și chimioterapie cu pierdere în greutate 9513] J Clin Oncol. 2008; 26 (15 suppl): 505s.
69. Braiteh F, Dalal S, Khuwaja A, și colab. Studiu pilot de fază I privind siguranța și tolerabilitatea olanzapinei (OZA) pentru tratamentul cazhexiei la pacienții cu cancer avansat [abstract 20529] J Clin Oncol. 2008; 26 (15 suppl): 727s.

Articolele de la Oncolog sunt oferite aici prin amabilitatea lui AlphaMed Press

Un gând despre „studiu clinic Randomizat de faza III cu cinci brate diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer Cachexia

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.