Un studiu de fază II privind titrarea dozei de talidomidă pentru anorexia asociată cancerului

Abstract

Context

Șaizeci și cinci la sută dintre persoanele cu cancer avansat suferă de pierderea apetitului. Mai multe citokine inflamatorii par să provoace pierderea apetitului la modelele animale. Thalidomida este un medicament imunomodulator care a fost asociat cu îmbunătățirea apetitului la cei cu infecții HIV și cancer.

Obiective

Am finalizat un studiu de fază II, în două faze, privind titrarea dozei de talidomidă, al cărui scop principal era de a evalua răspunsul la apetitul la talidomidă în anorexia asociată cancerului.

metode

Persoanele cu vârste mai mari de 18 ani cu cancer activ, pierderea poftei de mâncare prin scala numerică (SNR), speranța de viață de cel puțin patru săptămâni și starea de performanță a grupului de cooperare orientală de Est de 0-3 au fost incluse în studiu. Preclinarea înainte de tratament a inclus istoricul medical, examinarea neurologică și simptomele de către SNR și scala categorică (CAT). 

Pacienții au primit 50 mg talidomidă pe cale orală la culcare timp de două săptămâni. Persoanele care nu au răspuns au luat  doze escalate la 100 mg pe timp de noapte timp de două săptămâni. 

Evaluarea apetitului, satietate timpurie, oboseală, insomnie, transpirații nocturne, durere și calitatea vieții (QOL) au apărut la intervale de două săptămâni.

Toxicitatea a fost, de asemenea, evaluată.

Rezultatul principal a fost răspunsul la pofta de mâncare definit ca o reducere în două puncte a NRS sau o îmbunătățire cu un punct în CAT.

Rezultate

Treizeci și cinci de pacienți au intrat în studiu; 33 au terminat 14 zile de tratament și au fost analizate pentru eficacitate și toxicitate.

Șaizeci și patru de procente care au terminat cel puțin două săptămâni de talidomidă au îmbunătățit apetitul.

Scorurile CAT pentru apetitul, insomnia și QOL s-au îmbunătățit semnificativ.

Intervalele de încredere de 95% nu s-au suprapus.

Cinci participanți au renunțat din cauza toxicității: două înainte de două săptămâni și trei mai târziu.

Concluzie

Thalidomida a redus simptomele multiple asociate în mod obișnuit cu anorexia legată de cancer și ameliorarat calitatea vietii QOL. Constatările noastre au confirmat și au validat un studiu publicat anterior cu un singur braț. Un studiu randomizat recent a demonstrat beneficii mai mari atunci când talidomida este utilizată în combinație cu alți agenți pentru tratarea anorexiei asociate cu cancer și a cașexiei(omega 3,L carnitina)

Thalidomida a ajutat la majoritatea pacienților anorexie asociată cancerului. De asemenea, a îmbunătățit insomnia și QOL în cancerul avansat.

Introducere

Șaizeci și cinci la sută dintre pacienții cu cancer avansat suferă de anorexie, iar peste jumătate vor avea pierderi neintenționate în greutate mai mari de 10% din greutatea corporală premorbidă. 1 
Majoritatea celor care raportează anorexie vor avea simptome gastrointestinale (GI) concurent, cum ar fi balonare, constipație, modificări diurne în consumul alimentar, saturație precoce și un sentiment modificat de miros și gust. 2 
Prezența anorexiei și scăderea semnificativă a greutății involuntare prezintă o supraviețuire scurtă și o povară mare a simptomelor. 3 
Anorexia face parte dintr-un grup de simptome, alături de slăbiciune, oboseală și lipsă de energie. Tratamentul unui simptom din cadrul acestui grup ar putea, de asemenea, să amelioreze alte simptome de cluster. 4 
Gestionarea eficientă a apetitului și scăderea în greutate ar trebui să reducă sarcina simptomelor și, probabil, să influențeze în mod favorabil supraviețuirea

Dezvoltarea unui instrument validat pentru a măsura cu exactitate anorexia este importantă pentru cercetarea și managementul clinic. Recent, am validat un instrument cu două elemente care măsoară apetitul pe o scală numerică (NRS) (0 este pierderea completă a poftei de mâncare și 10 este apetitul normal) și severitatea percepută de pacient pe o scală categorică (CAT). 5 
Acest chestionar simplificat a avut o valabilitate concurentă și predictivă înaltă comparativ cu validarea evaluării funcționale a anorexiei și a terapiei cu cașexie, scurtată în 12 întrebări. 5 
A avut sensibilitate moderată la modificările apetitului în decurs de șapte zile, comparativ cu scala validată.

Mecanismele de pierdere a apetitului și scăderea neintenționată a greutății sunt proteine. Mai multe citokine inflamatorii par să provoace anorexie și cașexie la modelele animale. 6 
Nivelurile serice de interleukină (IL) -1 și -6, factorul de necroză tumorală (TNF) alfa, factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) -A și VEGF-C sunt crescute în cancer și asociate cu scăderea în greutate. 7 
Sistemele de prognostic bazate pe inflamații sistemice, cum ar fi Scorul prognostic Glasgow (GPS), prezic declinul nutrițional și prognosticul independent de stadiul cancerului. 8 
Aceasta oferă o țintă terapeutică bine definită pentru studiile clinice. 8 

Thalidomida este un medicament imunomodulator care inhibă VEGF și TNF alfa. 9 
Acesta a fost inițial autorizat pentru eritem nodosum leprosum în 1997. Cu toate acestea, studiile au arătat că talidomida reduce pierderea asociată cu infecțiile cu HIV. 9 
Creșterea semnificativă a greutății a fost observată în cazul administrării de talidomid 100 mg zilnic atunci când este administrată la cei care au pierdut din infecția cu HIV. Cu toate acestea, mai mult de jumătate dintre participanți au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse, inclusiv somnolență, erupție cutanată tranzitorie, neutropenie, neuropatie și amețeli. 9 
Într-un alt studiu randomizat mic de 28 de persoane cu pierdere asociată cu HIV, creșterea în greutate a fost mai mare la dozele mici de talidomidă comparativ cu placebo; indicele Karnofsky sa îmbunătățit și în comparație cu placebo. 10 
Somnolența și erupțiile cutanate au fost mai frecvente cu talidomida.

Răspunsul a fost observat la 63% (22 din 35) dintre pacienții evaluabili cu cașexie asociată cancerului. Insomnia, greața și bunăstarea s-au îmbunătățit de asemenea. 11 
Toxicitatea raportată a fost în principal somnolență și amețeli.

Am finalizat un studiu de titrare a dozei de talidomid.

 Scopul principal a fost de a evalua răspunsul la apetitul la talidomidă în anorexia asociată cancerului. De asemenea, am evaluat siguranța.

În al doilea rând, am vrut să determinăm dacă a avut loc o creștere a greutății cu talidomidă și dacă scorul de performanță influențat de talidomidă a fost măsurat de scorul de performanță al Grupului de cooperare orientală de oncologie (ECOG-PS).

Schimbările în masa corporală slabă (LBM), măsurate prin impedanța bioelectrică (BIA), oboseala, satietatea timpurie, insomnia, durerea și calitatea vieții (QOL) au fost rezultate secundare.

metode

Douăzeci de indivizi (minim) și 32 de indivizi (maximi) cu cancer avansat urmau să fie înscriși în acest studiu de titrare a dozei. Pacienții au fost recrutați din sesizările la Serviciul de Medicină Paliativă și de la Departamentul de Oncologie Tumorală Solidă din Clinica Cleveland Taussig Cancer Institute. Criterii de includere au fost vârsta mai mare de 18 ani, cancer activ, anorexie prin SNR (0 fără pofta de mâncare și 10 apetit normal), speranță de viață de cel puțin patru săptămâni, ECOG-PS de 0-3 și abilitatea de a înțelege și de a comunica în limba engleză. Acesta a fost un studiu aprobat de consiliul de evaluare instituțional. Pacienții au trebuit să fie dispuși și capabili să se conformeze programului Sistemului pentru educația și prescrierea talidomidei (STEPS) mandatat de Administrația pentru Alimentație și Medicamente înainte de intrarea în studiu. Femeile cu potențial fertil care au refuzat să utilizeze două metode de control al nașterii (începând cu patru săptămâni înainte de talidomidă) au fost excluse. Pacienții de sex masculin cu parteneri de sex feminin cu potențial fertil au fost excluși dacă au refuzat să poarte prezervative latex în timpul întâlnirilor sexuale. Alte criterii de excludere au fost următoarele: neuropatia periferică mai mare de două, publicată de Feldman și Stevens, 12 
chimioterapie sau radiații, hemoragii hematologice, aceia care nu pot lua medicamente orale sau alimente sau cei care necesită alimentație parenterală sau alimentarea parenterală și utilizarea stimulentelor pentru apetit, cum ar fi corticosteroizi, dronabinol, hormon de creștere, megestrol acetat, oxandrolon sau pentoxifilină.Persoanele care, în opinia anchetatorului, erau la risc inacceptabil dacă au participat, de asemenea, au fost excluse.

Studiul de tratament a constat în talidomidă 50 mg administrată pe cale orală la culcare timp de două săptămâni.Cei care au răspuns s-au menținut pe talidomidă timp de șase săptămâni la discreția investigatorului și dorința pacientului de a continua terapia. Persoanele care nu au răspuns la doze de 50 mg și nu aveau toxicitate limitatoare a dozei au fost doze crescute la 100 mg pe timp de noapte timp de două săptămâni; răspunsul a fost apoi reevaluat. Pacienții care nu au răspuns la 100 mg și nu au avut toxicitate limitată la doză ar putea fi doza crescută la 200 mg la culcare. Cei care au prezentat evenimente adverse grave sau grave au fost retrase din studiu.

Evenimentele adverse care ar putea duce la întreruperea tratamentului au fost următoarele: sedarea inacceptabilă și somnolență, după cum au fost judecate de către pacient sau de către medic, neuropatia periferică, apariția unei erupții cutanate exfoliative, purpurii sau buloase, febră> 38 ° C documentate pe măsurători clinice separate de 24 ore sau crize convulsive. Alte reacții adverse, care au fost, de asemenea, monitorizate de CAT (0 absente, 1 ușoară, 2 moderate și 3 severe), au inclus constipație, confuzie, prurit, durere și umflarea membrelor sau a feței. Tratamentul a fost întrerupt dacă efectele secundare au fost considerate severe sau grave de către medicul curant.

Thalidomida a fost obținută de la Celgene Pharmaceuticals (Destin, Florida) după pacienții înscriși în programul STEPS. Thalidomide 50 mg capsule conține celuloză microcristalină National Formulary (NF) (60 mg), povidonă 90 F USP (12 mg), acid stearic NF (4 mg), dioxid de siliciu coloidal NF (0,8 mg), crospovidonă NF și lactoză anhidră NF (257,2 mg). Pacienții au fost instruiți să își ia doza înainte de culcare.

Evaluarea răspunsului și a toxicității

Preclinarea înainte de tratament a inclus următoarele: istoricul medical, examenul neurologic, apetitul din partea SNR (0 = fără poftă de mâncare și 10 = apetit normal) și CAT (0 = apetit normal, nivelul 1 = 75% din consumul normal, nivelul 2 = 50% din consumul normal, 3 = <50% din consumul normal și 4 = nu mănâncă deloc), puterea de către SNR (0 = nici o forță și 10 = forța normală), durerea de către NRS (0 = nici o durere și 10 = durere severă), insomnie prin NRS (0 = dormind bine și 10 = nu dormi deloc), transpirația de către SNR (0 = fără transpirație și 10 = transpirație severă), greață de către SNR (0 = fără greață și 10 = greață severă), oboseală prin CAT (0 = fără oboseală și 5 = nu pot avea grijă de mine), satietate timpurie de CAT (0 = senzația de plângere normală după mese și 3 = întotdeauna plin) și QOL de un singur articol CAT (0 = calitatea vieții foarte proastă și 4 = foarte bine). Toxicitățile au fost evaluate utilizând un CAT (absent = 0, ușoară = 1, moderată = 2, și severă = 3), nu criteriile comune de terminologie pentru evenimentele adverse (CTCAE) și includ durerea, crampe musculare, confuzie, constipație, amețeli, somnolență, uscăciune gurii, dureri de cap, pierderea interesului pentru sex, nervozitate, dureri în stomac sau prurit și umflarea membrelor. Scorul de performanță a fost măsurat prin ECOG-PS (scorul mai mare este mai rău). Greutatea a fost măsurată în kilograme, LBM de către BIA, proteina C reactivă (CRP) prin CRP standard, nu foarte sensibil. Testele de sarcină au fost efectuate conform protocolului STEPS. Pacienții au fost supuși unui examen săptămânal și examen fizic și au fost evaluați pentru răspuns și toxicitate prin telefon la fiecare 48 de ore. După șase săptămâni, persoanele au fost urmărite în ambulatoriu la fiecare două săptămâni.

Rezultatul principal a fost răspunsul la pofta de mâncare definit ca o creștere în două puncte a SNR fără evenimente adverse grave sau grave. Rezultatele secundare au fost modificări ale scorului în starea de performanță (un punct), durere (două puncte), insomnie (două puncte), greață (două puncte), transpirații nocturne (două puncte), oboseală (un punct) , și QOL (un punct). Punctele mai mari au fost mai rău pentru toți, cu excepția QOL. Monitorizarea conformității nu a fost efectuată.

Considerații statistice

Statisticile statistice sintetizează variabilele la fiecare punct de evaluare. Variabilele categorice au fost rezumate ca frecvențe și procente. Analiza eficacității sa bazat pe cele administrate cel puțin două săptămâni de talidomidă. Eligibilitatea pentru evaluarea toxicității sa bazat pe primirea unei singure doze de talidomidă.Succesul tratamentului a fost stabilit dacă 60% dintre persoanele tratate au îmbunătățit pofta de mâncare. Eșecul a fost o rată de răspuns mai mică sau egală cu 40%. Douăzeci de pacienți au fost inițial înscriși în studiu. Dacă opt sau mai puțin dintre aceștia au răspuns, studiul a fost oprit. În cazul în care au răspuns nouă sau mai multe, s-ar adăuga încă 12. Dacă 16 persoane sau mai puțin au răspuns în perioada de probă de două săptămâni, studiul ar fi considerat negativ. Puterea pentru măsurarea rezultatului primar a fost de 0,83, cu un nivel de semnificație de 0,09.

Modificările gravității simptomelor față de valoarea inițială au fost analizate prin testul Wilcoxon W. Comparația răspunsurilor cu non-respondenții a fost făcută cu testul Mann-Whitney. Variabilele au fost comparate utilizând testul Wilcoxon W. Variabilele categorice au fost comparate utilizând fie testul exact al lui Fisher, fie testul McNemar. Intervalele de încredere (IC) din eroarea standard a mijloacelor au fost calculate pentru toate valorile semnificative ale P. Toate testele statistice au fost bidimensionale, iar nivelul de semnificație a fost P < 0.05.

Rezultate

Treizeci și cinci de pacienți au dat consimțământul și au fost înscriși în studiu. Două persoane nu au terminat două săptămâni de tratament și au fost excluse din analiză; 33 de pacienți au efectuat cel puțin 14 zile de tratament și au fost evaluați atât pentru răspuns cât și pentru toxicitate. Demografiile populației de pacienți sunt prezentate în Tabelul 1 .

În ziua 14, 17 din 33 de persoane si-au îmbunătățit apetitul. Nouă din cele 16 non-respondere au fost apoi titrate la 100 mg talidomidă; șapte dintre aceștia s-au retras după două săptămâni (patru au refuzat titrarea și trei au avut efecte secundare severe așa cum este descris mai jos). În ziua 21, patru dintre celelalte nouă persoane au răspuns; cinci au fost non-respondenți. Șaizeci și patru la sută dintre persoanele care au terminat cel puțin două săptămâni de talidomidă au îmbunătățit apetitul. Mai mult, satietatea timpurie, insomnia, durerea și QOL s-au îmbunătățit semnificativTabelul 2 ).

Tabelul 1Date demografice ( nr= 33)
Caracteristicile pacientului Media (SD) Median (interval)
Vârsta, an 68 (13) 69 (43-87)
n %
Gen
Masculin 17 51
ECOG PS-
0 1 3
1 15 47
2 14 41
3 3 9
4 0 0
Diagnostic
Cancer de plamani 13 39
GI cancer 12 36
Cancer mamar 2 6
Cap și gât 2 6
Alții 4 12

Vizualizați tabelul în HTML

Toate numerele sunt rotunjite la cel mai apropiat număr întreg.

Tabelul 2Scorurile simptomului mediu la momentul inițial și zilele 14-21 ( n= 33)
Simptom De bază Ziua 14 sau 21 P -valuează
Media (SD) (CI 95%) Media (SD) (CI 95%)
Apetitul b (de NRS) 3.5 ± 2.0 (2.8-4.2) 5.7 ± 2.6 (4.8-6.5) <0,001
Apetitul c (de CAT) 2.5 ± 0.6 (2,3-2,7) 1.9 ± 0.9 (1,6-2,2) <0,001
Alte simptome c
Transpiraţie 0.1 ± 0.3 NS 0.5 ± 1.7 NS NS
Durere 1.7 ± 2.5 (0.9-2.6) 0.7 ± 1.5 (0.2-1.2) <0,05
Somn de noapte 2.5 ± 3.0 (1.5-3.5) 0.7 ± 1.5 (0.2-1.2) <0.01
Greaţă 0.5 ± 1.7 NS 0.6 ± 1.6 NS NS
Obosit 2.7 ± 1.3 NS 2.7 ± 1.4 NS NS
Satisfacție timpurie 1.2 ± 1.1 (0.8-1.6) 0,8 ± 1.0 (0,5-1,1) <0,05
QOL
QOL (CAT) 1.2 ± 0.7 (0,5-0,9) 1.7 ± 0.7 (1,4-1,9) <0.01

Vizualizați tabelul în HTML

NS = valori P nesemnificative (CI calculat numai pentru valori P semnificative).

un Wilcoxon W.
b Scoruri mai mari.
c Scorurile mai mari sunt mai rele.

Efectele secundare au fost neglijabile pentru cele mai multe cazuriTabelul 3 ). Scorul mediu al celor 13 simptome potențiale de efecte secundare monitorizate de CAT nu a crescut semnificativ pentru întregul grup. Două persoane au renunțat din cauza efectelor secundare înainte de terminarea celor 14 zile de tratament și nu au fost reflectate în scorul mediu de toxicitate. Trei s-au retras după 14 zile din cauza efectelor secundare: unul din constipație severă, altul din constipație severă și prurit și unul cu gură uscată severă.

Tabelul 3Efecte secundare asociate cu Thalidomide
Efecte secundare Linia de bază a ( n , medie [SD]) Thalidomida a ( n , medie [SD]) P -value
Neuropatie periferica 4, 0,2 (0,5) 3, 0,1 (0,4) NS
Somnolent 13, 0,5 (0,7) 5, 0,2 (0,6) <0,05 b
Confuzie 7, 0,3 (0,7) 4, 0,3 (0,7) NS
Nervozitate 8, 0,3 (0,7) 5, 0,2 (0,5) NS
Pierderea libidoului 6, 0,9 (1,3) (15 lipsă) 1, 0,2 (0,7) (18 lipsă) = 0,1
Durere de cap 2, 0,1 (0,2) 0, 0 (0) NS
Gură uscată 15, 1,3 (1,4) 16, 1.1 (1.3) NS
Durere abdominală 5, 0,3 (0,7) 3, 0,2 (0,5) = 0,08
Constipație 11, 0,8 (1,2) 13, 0,8 (1,1) NS
Pruritul 3, 0,3 (0,8) 3, 0,3 (0,9) NS
Umflarea membrelor / feței 6, 0,3 (0,8) 6, 0,3 (0,6) NS
Ameţit 7, 0,4 (0,8) 5, 0,3 (0,6) NS
Erupții cutanate 0 1 NS
Febră 0 0 NS
Edem 5, 0,3 (0,9) 6, 0,6 (1,3) NS

Vizualizați tabelul în HTML

o medie mai mare scoruri mai rău.
b Wilcoxon W
Discuţie

Thalidomida are un spectru larg de acțiuni, incluzând activitatea antiinflamatorie, antiangiogenică și antiemetică, sedarea și imunomodularea. 13 
Efectele anti-inflamatorii și imunomodulatoare sunt în mare parte atribuite reglajului în jos al ARN-ului mesager TNF alfa. 14 
Acțiunea anticachectică este strâns legată de modularea TNF alfa. 15 
TNF alfa și IL-1 reglează sistemul melanocortin hipotalamic și reglează în jos neuropeptida Y, provocând anorexie. 16 
, 17 
scaderea al TNF alfa ar îmbunătăți apetitul în tulburările inflamatorii, cum ar fi infecțiile cu HIV și cancerul.18 
, 19 
, 20 

Am constatat că talidomidă a îmbunătățit apetitul, somnul și QOL-ul la un nivel semnificativ și a redus saturația și durerea timpurie, dar mai puțin (demonstrat prin suprapunerea IC pentru măsurarea rezultatelor).

 Alte patru studii au investigat talidomida pentru tratamentul anorexiei și / sau cașexieitabelul 4 ).

Două au fost studii randomizate controlate (RCTs), dintre care unul a fost dublu-orb și a comparat talidomida cu placebo. 21 

Acest studiu mai mic, deși dublu orb, a avut o rată ridicată de abandon la prima evaluare (17 din 47 de persoane). LBM măsurat prin circumferința mijlocului brațului sa îmbunătățit la două săptămâni. 21 
Greutatea, de asemenea, îmbunătățit. Nu a existat nici o schimbare în puterea mânerului (un marker surogat pentru oboseală și / sau pentru masa musculară).

 

 În cel de-al doilea studiu, talidomida a fost comparată cu diferite anticachexine. 22 
Acest studiu nu a demonstrat beneficii la nivelul apetitului prin scala vizuală analogică. 22 
Nu a existat nici o îmbunătățire a LBM (prin analize BIA sau cu emisie cu emisie duală cu emisie de dioxid de carbon [DXA]), oboseală, cheltuieli cu energia de repaus (REE), mâner sau apetit pe parcursul celor patru luni numai cu talidomidă. Scorurile IL-1 și GPS s-au îmbunătățit cu talidomidă. 22 
Scorurile globale de sănătate nu s-au îmbunătățit în nici un studiu. 21 
, 22 
Efectele secundare au fost neglijabile în al doilea studiu, în timp ce prima a prezentat neuropatie, erupție cutanată, somnolență, insomnie îmbunătățită și constipație la unii. 21 

Tabelul 4Comparația studiilor cu Thalidomide
Studiu Nr. De subiecți Proiecta Doza rezultate Uzură Rezultate Toxicitate
Mantovani și colab.22  332 (87 pe talidomidă în monoterapie, 88 în combinație cu talidomidă) RCT, nu dublu orb

Durată de 4 luni

200 mg / zi LBM, REE, pofta de mâncare, mâner, QOL, BIA, LBM, IL-6, TNF-α, GPS, oboseală 3/87 (un singur braț de talidomidă al studiului) ↓ ECOG-PS

↓ IL-6

GPS ↓

Nicio îmbunătățire a apetitului, oboseală, LBM, REE, mâner

Neglijabil
Khan și colab. 23  11 Un singur braț

GI de cancer

Doua saptamani

200 mg LBM, REE, Karnofsky Index 1/10 ↑ Greutatea corporală

↑ LBM

↑ QOL

Nu există îmbunătățiri în REE

N / A
Gordon și colab. 21  47 RCT / dublu-orb

Cancer pancreatic

Patru saptamani

200 mg Greutatea Δ, manerul circumferintei bratului superior, supravietuirea, scorul global de sanatate 17/47 la patru săptămâni, 27/47 la opt săptămâni ↑ Creșterea în greutate și menținerea LBM.

Nici o schimbare în mâner, scor global de sănătate, supraviețuire

neuropatia

Eczemă

Somnolenţă

Constipație

↓ Insomnie

Bruera și colab. 11  37 Un singur braț

10 zile

100 mg Dificultăți la adormire, neliniște în dimineața, insomnie, greață, apetit, bunăstare 35/72 ↑ Insomnie

↑ Apetitul

↓ Greață

↑ Bunăstare

Ameţeală

Somnolenţă

Gură uscată

Amețeală

Davis și colab.(studiu prezent) 33 Un singur braț

Toate cancerele

Doua saptamani

50/100 mg Apetitul, pierderea în greutate, greață, transpirații nocturne, oboseală, somn mai devreme, durere, insomnie 2/35 (14 zile) ↑ Apetitul

↓ Insomnie

↓ Satisfacție precoce

↓ Durere

↑ QOL

Nu se ameliorează greutatea, ECOG-PS, greață, oboseală

Neglijabilă de CAT

În trei studii cu un singur braț (pentru a include studiul nostru), au fost tratați 83 de pacienți. 23 
, 24 
Dozele au fost de 50-200 mg. Un mic studiu a tratat 11 persoane cu cancer esofagian. În comparație cu pierderea în greutate în timpul unei perioade de două săptămâni înainte de începerea tratamentului, talidomida a redus rata pierderii în greutate după două săptămâni de 200 mg pe zi. 23 
LBM prin scanarea DXA a crescut cu talidomidă. Indicele QOL de Karnofsky sa îmbunătățit și el. Rata metabolică bazală a fost redusă, dar diferențele dintre mijloace au fost suprapuse de CI. Sedarea ușoară a fost experimentată de cele mai multe, dar a dispărut după două până la trei zile. 23 

În studiul mai amplu cu un singur braț, 37 dintre 72 de persoane care au început studiul au fost evaluate. 11 
Doza inițială de talidomidă a fost de 100 mg pe zi, iar răspunsurile au fost evaluate la aproximativ 10 zile după inițierea tratamentului. O severitate a SNR a măsurat dificultatea adormirii, neliniștea dimineața, insomnia, greața, pofta de mâncare și bunăstarea ca rezultate primare. O reducere de 30% a SNR a fost considerată drept un răspuns. Caracteristicile demografice seamănă cu studiul nostru. raspunsul Apetitului a fost identic. În plus, insomnia și bunăstarea s-au îmbunătățit la peste 50% din persoanele tratate. Greata sa imbunatatit in 44%. Cei mai mulți au ales să continue talidomida după studiul de 10 zile. Amețeli, somnolență și gât uscat au dus la întreruperea tratamentului la cinci persoane. Cele mai multe efecte adverse au fost ușoare. 11 

Două studii cu design similar (care includ și pe noi) au demonstrat un apetit îmbunătățit cu talidomidă. 11 
Experiența noastră validează studiul anterior. Faptul că răspunsul procentual a fost același și că semnificația statistică a apărut fără suprapunerea IC prin măsurătorile CAT (ca în studiul nostru) oferă dovezi de confirmare că talidomida îmbunătățește apetitul la cancer. 

Contrar celor două studii cu un singur braț, studiul mare randomizat nu a evidențiat ameliorarea apetitului atunci când talidomida a fost adăugată la o dietă specializată pe bază de polifenoli. 22 
Apetitul a fost un obiectiv secundar, iar comparațiile au fost făcute la 16 săptămâni după începerea talidomidei.

Apetitul se îmbunătățește atunci când se adaugă la talidomidă un supliment bogat în acid omega-3, L-carnitină și progesteron.

 Poate că au fost pierdute apetitul beneficii cu talidomidă în timp, dieta specializată de polifenoli (plus vitamine) poate stimula apetitul similar cu talidomida sau există beneficii adiționale la pofta de mâncare cu combinații de agenți.

Insomnia s-a îmbunătățit în ambele studii care au folosit-o ca rezultat. Îmbunătățirea insomniei cu talidomidă a fost raportată de peste 40 de ani în urmă 24 
25 
dar nu și în cancer până de curând. Insomnia este unul dintre simptomele majore în cancerul avansat, 26 
astfel încât un medicament care îmbunătățește apetitul, dar reduce și insomnia este valoroasă.

Ameliorarea masei corporale slabe LBM raportată cu talidomidă este controversată. Procesul mai mare randomizat (mai mult timp de urmărire decât studiile mai mici) nu a demonstrat îmbunătățirea LBM. 22 
În studiul mai mic, randomizat, care folosea măsurători antropometrice, LBM a fost stabil pentru îmbunătățirea talidomidei la patru și opt săptămâni, mai bine decât la placebo. 21 
Acest studiu a avut o rată ridicată de abandon școlar, o metodă LBM imprecisă și unele biasuri de eșantionare și măsurare. Celălalt studiu cu un singur braț a demonstrat o îmbunătățire a LBM prin scanări DXA, dar a avut o dimensiune mică a eșantionului. 23 
Timpul de tratament a fost de două săptămâni. Probabilitatea eșantionului este probabilă. Chiar dacă indivizii sunt sănătoși și suferă antrenament de rezistență pentru a mări masa musculară, mărimea și zonele transversale ale fibrelor nu cresc timp de opt săptămâni. 8 
Ar fi dificil să vezi o masă musculară îmbunătățită și LBM într-un timp atât de scurt în cancerul avansat. Prin urmare, este probabil ca LBM îmbunătățită în aceste două studii mici să reflecte variația și selecția părtinilor sau a eșantionului și măsurarea imprecisă. Thalidomida poate preveni sau împiedica pierderea LBM; prin urmare, sunt necesare dovezi de confirmare pentru a dovedi că se îmbunătățește cu talidomida.

Nici oboseala și mantaua nu s-au îmbunătățit cu talidomidă.

Două studii au demonstrat o îmbunătățire a bunăstării și QOL și una nu. Instrumentele QOL diferă, iar influențele asupra QOL pot reflecta diferite domenii măsurate. Acest lucru necesită investigații suplimentare.

Efectele secundare ale talidomidei au fost ușoare, au apărut într-o minoritate în toate studiile și au dus la întreruperea consumului de droguri la câțiva indivizi. Aceasta poate fi în parte dependentă de doză, deoarece doza cea mai mare a fost de 200 mg. Cu toate acestea, analiza majorității studiilor sa bazat pe tratamentul dat și nu pe intenția de a trata. Procesul mare randomizat a avut cel mai lung tratament și puțini abandonați; toxicitatea a fost neglijabilă. Prin urmare, majoritatea indivizilor au tolerat talidomida. Cele mai frecvente plângeri au fost sedarea, somnolența și amețelile. Erupțiile cutanate, constipația și neuropatia au fost rare. Cele mai multe studii au avut o durată mai mică de patru săptămâni, ceea ce poate juca un rol în profilul reacțiilor adverse raportate. Acest lucru poate fi deosebit de important cu neuropatia (care necesită, de obicei, mai multe luni să se dezvolte).

GPS-ul sa îmbunătățit cu talidomidă în cele mai mari RCT-uri. 22 
IL-1, de asemenea, a fost redus cu talidomidă. 22 
GPS-ul se bazează pe CRP și albumină serică. Poate că apetitul nu se poate îmbunătăți cu talidomidă, în ciuda reducerii markerilor inflamatori sistemici. 8 
22 
Trebuie luate în considerare alte mecanisme de talidomidă pentru modularea apetitului.

În studiul nostru au existat puncte slabe. Rezultatele secundare au implicat CRP și BIA, care nu au fost finalizate. Un CAT nevalidat a fost folosit pentru toxicitate mai degrabă decât CTCAE. Se credea că CTCAE ar fi inadecvat pentru a evalua toxicitatea talidomidei. Durerea și satietatea timpurie s-au îmbunătățit semnificativ ( P-valorile), dar IC s-au suprapus, slăbind concluzia că îmbunătățirile au fost de la talidomidă. Nu a fost posibilă separarea placebo de la un beneficiu de medicament în acest studiu cu un singur braț deschis. Un efect placebo este cunoscut ca fiind semnificativ pentru durere; acest lucru este, probabil, adevărat și pentru anorexie. Modificările scorului mediu al simptomelor (chiar dacă sunt semnificative) pot indica fie un răspuns mare la câțiva indivizi, fie un răspuns minim în majoritatea cazurilor. Procentul celor din studiul nostru care au avut o schimbare în două puncte de către SNR indică faptul că majoritatea au beneficiat. Persoanele fizice din studiul nostru au prezentat mai multe medicamente, inclusiv opiaceele; durerea s-ar fi putut îmbunătăți ca rezultat al titrării analgezice, independent de răspunsul talidomidei. Același lucru ar putea fi valabil și pentru QOL. Această eșantion nonconsecutiv a fost mic și poate să nu reprezinte populația pacienților din practica noastră, deși vârsta,sexul și distribuția locurilor de cancer ale celor care au studiat au semnalat populația noastră obișnuită de pacienți. Am exclus afecțiunile maligne hematologice, deoarece talidomida este tratamentul principal pentru mielomul multiplu.27 
Simptomul ameliorării tulburărilor limfoplasmacytoide ar putea fi mai degrabă de răspunsul tumoral decât de stimularea apetitului. Toxicitatea a fost scăzută, dar acest lucru poate fi rezultatul timpului scurt de tratament și al dozei scăzute de talidomidă. Aceste constatări generează ipoteze. Insomnia, satietatea timpurie, durerea și QOL au fost rezultate secundare. Studiul nu a fost alimentat pentru rezultate secundare și nici nu a fost randomizat.

Thalidomida trebuie studiată în continuare în studii randomizate, atât ca un singur medicament, cât și ca parte a terapiei asociate. Pentru aceste studii, trebuie luate în considerare multiple obiective finale multiple, având în vedere beneficiile aparente ale talidomidei în apetitul, insomnia și QOL. Nu poate fi recomandată pentru utilizarea clinică de rutină pe baza informațiilor noastre curente.

concluzii

Thalidomida îmbunătățește adesea pofta de mâncare, insomnia și QOL în cancerul avansat. Toxicitatea a fost, în general, scăzută. 

Doza terapeutică pentru răspunsul la simptome este necunoscută: din experiența noastră, răspunsurile au apărut cu doze mici (50-100 mg). Studiile viitoare randomizate ar trebui să confirme aceste constatări și să exploreze diferite doze. 

Terapia combinată (talidomidă cu acizii grași omega 3, L-carnitină, progesteron) poate avea promisiuni22 

Dezvăluiri și recunoștințe

Acest studiu a fost susținut în parte printr-un grant de la sediul central al companiei Celgene, Summit, NJ, SUA . Autorii nu declară conflicte de interese.

Referințe

  1. Walsh, D., Donnelly, S. și Rybicki, L. Simptomele cancerului avansat: relația cu vârsta, sexul și starea de performanță la 1000 de pacienți. Asistență pentru îngrijirea cancerului . 2000 ; 8 : 175-179

    |

  2. Yauvzsen, T., Walsh, D., Davis, MP și colab. Componentele sindromului anorexie-cașexie: simptomele gastro-intestinale se corelează cu anorexia cancerului. Asistență pentru îngrijirea cancerului . 2009 ; 17 : 1531-1541

    |

  3. Lasheen, W. și Walsh, D. Sindromul anorexiei cancerului-cachexie: mit sau realitate ?. Asistență pentru îngrijirea cancerului . 2010 ; 18 : 265-272

    |

  4. Walsh, D. și Rybicki, L. Gruparea simptomelor în cancerul avansat. Asistență pentru îngrijirea cancerului . 2006 ; 14 : 831-836

    |

  5. Davis, M., Yauvzsen, T., Kirkova, J. și colab. Validarea unui chestionar simplificat privind anorexia. J Pain Symptom Manage . 2009 ; 38 : 691-697

    |

  6. Rebeca, R., Bracht, L., Noleto, GR și colab. Producerea mediatorilor de cașexie de către celulele Walker 256 din tumori ascetice. Cell Biochem Funct . 2008 ; 26 : 731-738

    |

  7. Krzystek-Korpacka, M., Matusiewicz, M., Diakowska, D. și colab. Impactul pierderii în greutate asupra IL-1, IL-6, IL-8, TNF-alfa, VEGF-A, VEGF-C și midkine circulante la pacienții cu cancer gastroesofagian. Clin Biochem . 2007 ; 40 : 1353-1360

    |

  8. McMillan, D. Inflamația sistemică, starea nutrițională și supraviețuirea la pacienții cu cancer. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire . 2009 ; 12 : 223-226

    |

  9. Bruyn, GA Thalidomide Celgene Corp. IDrugs . 1998 ; 1 : 190-500

    |

  10. Reyes-Terán, G., Sierra-Madero, JG, Martinez del Cerro, V. și colab. Efectele talidomidei asupra sindromului de risipire asociat cu HIV: un studiu clinic randomizat, dublu-orb, placebo-controlat.SIDA . 1996 ; 10 : 1501-1507

    |

  11. Bruera, E., Neumann, CM, Pituskin, E. și colab. Thalidomidă la pacienții cu cașexie datorată cancerului terminal: raport preliminar. Ann Oncol . 1999 ; 10 : 857-859

    |

  12. Feldman, EL și Stevens, MJ Teste clinice la neuropatia periferică diabetică. Can J Neurol Sci . 1994 ;21 : S3-S7

    |

  13. Baidas, S., Tfayli, A. și Bhargava, P. Thalidomide: un medicament vechi cu noi aplicații clinice.Cancer Invest . 2002 ; 20 : 835-848

    |

  14. Moreira, AL, Sampaio, EP, Zmuidzinas, A. și colab. Thalidomida își exercită acțiunea inhibitoare asupra factorului de necroză tumorală alfa prin creșterea degradării mRNA. J Exp Med . 1993 ; 177 : 1675-1680

    |

  15. Hashimoto, Y. Dezvoltarea structurală a modificatorilor de răspuns biologic bazați pe retinoizi și talidomidă. Mini Rev Med Chem . 2002 ; 2 : 543-551

    |

  16. Laviano, A., Inui, A., Marks, DL și colab. Controlul neuronal al sindromului anorexie-cașexie. Am J Physiol Endocrinol Metab . 2008 ; 295 : 1000-1008

    |

  17. Joglekar, S. și Levin, M. Promisiunea talidomidei: evoluția indicațiilor. Medicamentele de azi (Barc) .2004 ; 40 : 197-204

    |

  18. Powell, RJ Thalidomide: probleme actuale. BioDrugs . 1999 ; 11 : 409-416

    |

  19. Stroud, M. Thalidomide și cachexia cancerului: o problemă veche, o nouă speranță ?. Gut . 2005 ;54 : 447-448

    |

  20. Wilkes, EA și Freeman, JG Thalidomide: un agent anabolic eficient în cazexia cancerului gastrointestinal. Aliment Pharmacol Ther . 2006 ; 23 : 445-447

    |

  21. Gordon, JN, Trebble, TM, Ellis, RD și colab. Thalidomidă în tratamentul cazexiei de cancer: un studiu randomizat, controlat cu placebo. Gut . 2005 ; 54 : 540-545

    |

  22. Mantovani, G., Macciò, A., Madeddu, C. și colab. Randomizat de faza III, studiu clinic de cinci arme diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer de cașexie. Oncolog . 2010 ; 15 : 200-211

    |

  23. Khan, ZH, Simpson, EJ, Cole, AT și colab. Cancerul esofagian și cașexia: efectul tratamentului pe termen scurt cu talidomidă asupra pierderii în greutate și a greutății corporale slabe. Aliment Pharmacol Ther . 2003 ; 17 : 677-682

    |

  24. Cohen, S. Reglarea somnului cu talidomidă. Am J Psihiatrie . 1960 ; 116 : 1030-1031

    |

  25. Mandarino, MP Thalidomidă în tratamentul insomniei: un studiu al utilizării sale la 87 de pacienți ortopedici. J Abdom Surg . 1961 ; 3 : 171-174

    |

  26. Johnsen, AT, Petersen, MA, Pedersen, L. și Groenvold, M. Simptome și probleme la un eșantion reprezentativ la nivel național de pacienți cu cancer avansat. Palliat Med . 2009 ; 23 : 491-501

    |

  27. Minarik, J., Scudla, V., Bacovsky, J. și colab. Thalidomida și bortezomibul depășesc semnificația prognostică a indicelui proliferativ în mielomul multiplu. Neoplasma . 2010 ; 57 : 8-14

    |

Centrul de Medicină Paliativă Harry R. Horvitz este un Proiect de demonstrație a Organizației Mondiale a Sănătății în Medicina Paliativă și o Societate Europeană pentru Oncologie Medicală desemnată Centrul de Oncologie Integrată și Îngrijiri Paliative.

Un gând despre „Un studiu de fază II privind titrarea dozei de talidomidă pentru anorexia asociată cancerului

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.