Obiective anticanceroase în metabolismul glicolitic al tumorilor: o analiză cuprinzătoare

Abstract

Cancerul este o boală metabolică și soluția a două ecuații metabolice: producerea de energie cu resurse limitate și îndeplinirea nevoilor biosintetice ale celulelor proliferative. Ambele ecuații sunt rezolvate atunci când glicoliza este decuplată de fosforilarea oxidativă în ciclul de acid tricarboxilic, proces cunoscut sub numele de comutator glicolitic.

 Această revizuire abordează într-o manieră cuprinzătoare principalele evenimente moleculare care reprezintă glicoliza la rată ridicată a cancerului. Acesta pornește de la modularea Efectului Pasteur, care permite adaptarea pe termen scurt la hipoxie, evidențiază rolul cheie exercitat de factorul de transcripție HIF-1 indus de hipoxie în adaptarea pe termen lung la hipoxie și rezumă cunoștințele actuale referitoare la implicarea necesară a sistemului aerobic glicoliza (efectul Warburg) în proliferarea celulelor canceroase.

Bazându-se pe numeroasele observații de poziționare a glicolizei ca factor central în afecțiuni maligne, cele mai avansate tratamente anticanceroase care vizează glicoliză tumorală sunt revizuite pe scurt.

 

Cancerul este o boală metabolică și soluția a două ecuații metabolice: (i) producerea unei cantități suficiente de energie pentru a supraviețui atunci când aprovizionarea și eliminarea deșeurilor sunt limitate și (ii) deturnarea unor intermediari metabolici suficienti de la producerea de energie la căile biosintetice care susțin proliferarea celulelor. Această lucrare de sinteză rezumă observațiile majore poziționând glicoliza ca factor central în malignitate și justificând căutarea actuală a țintelor glicolitice în contextul tratamentului tumoral. Scopul nostru nu este de a fi exhaustiv, ci de a rezuma pe scurt strategiile cele mai promițătoare, invitând cititorul să dobândească cunoștințe aprofundate în documentele menționate.

Logo-ul frontpharmacol

Link to Publisher's site
Front Pharmacol . 2011; 2: 49.
Publicat online 2011 Aug 25 doi: 10.3389 / fphar.2011.00049
PMCID: PMC3161244
PMID: 21904528

Glicoliza și Bioenergeticele cancerului

Prima ecuație metabolică a cancerului se referă la producerea de energie. Se cheamă direct în oxigen ca acceptor de electroni, permițând buna funcționare a lanțului respirator la membrana mitocondrială interioară.

 Cele mai multe tumori solide sunt hipoxice, cu multe caracteristici biologice care explică lipsa oxigenului (Bristow and Hill, 2008 ). Probabil cea mai cuprinzătoare formă de hipoxie este așa-numita hipoxie limitată la difuzie care apare atunci când celulele localizate la distanță în creștere de la vasele de sânge nu reușesc să primească cantitatea minimă de oxigen pe care ar avea nevoie pentru un metabolism optimal oxidativ în plus față de multe reacțiile redox nonmetabolice care necesită oxigen (Horsman și Overgaard, 2002 ). Celulele normale din țesuturile non-maligne sunt, de asemenea, expuse diferitelor niveluri de oxigen în ceea ce privește distanța față de cel mai apropiat vas de sânge și datorită faptului că straturile intermediare de celule consumă oxigen. Evoluția a ales efectul Pasteur ca un sistem care vizează reglarea fină a metabolismului celular în funcție de presiunea parțială locală a oxigenului (pO 2 ; Wu și Racker, 1959 ).

 Se bazează pe feedback-ul negativ exercitat alosteric de către metaboliții energetici [glucoză-6-fosfat (G6P), citrat și ATP] asupra enzimelor glicolitice cheie, accelerând astfel fluxul glicolitic atunci când rata fosforilării oxidative (OXPHOS) scade , invers, îmbunătățind cuplajul dintre glicoliza și fluxurile OXPHOS atunci când nivelele de oxigen cresc (Figura 1 ). ‘

Două fundamente ale efectului Pasteur sunt că glicoliza este în mod nominal o succesiune mai rapidă de reacții decât producția de ATP prin OXPHOS (Curi și colab., 1988 ) și că randamentul ATP al OXPHOS este nominal de 19 ori mai mare decât cel al glicolizei. Oxidarea completă a unei molecule de glucoză asigură până la 38 de molecule ATP, în timp ce glicoliza în monoterapie oferă numai 2 ATP.

 Deși OXPHOS teoretic este cel mai bun furnizor de energie, realitatea fiziologică este că atât glicoliza cât și OXPHOS colaborează pentru a produce ATP la un nivel relativ dictat de concentrația locală de oxigen. 

Hipoxia tumorală este o situație extremă în care glicoliza devine principala sursă de ATP în celulele tumorale (Dang și Semenza, 1999 ). Acest switch glicolitic, care corespunde în mod formal glicolizei de decuplare de la OXPHOS, depinde inițial de reprimarea Efectului Pasteur.

În această revizuire, dacă nu se specifică altfel, termenul „glicoliza” se referă la „glicoliza decuplată din OXPHOS a ciclului acidului tricarboxilic (TCA).” Consecințele moleculare directe sunt creșterile nete ale consumului de glucoză și eliberării de acid lactic (Figura 1)

Deoarece trecerea la glicoliză reflectă în primul rând adaptabilitatea metabolică a celulelor tumorale la medii extreme, nu este surprinzător faptul că nivelele de lactat corelează în mod pozitiv cu agresivitatea mai multor tipuri de cancer uman (Walenta et al., 1997 , 2000 , 2004 , Brizel și colab. , 2001 ; Walenta și Mueller-Klieser, 2004).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-02-00049-g001.jpg

Regulile alosterice ale glicolizei conferă plasticitate metabolică în raport cu presiune pO2 locala . Enzimele sunt reprezentate în fontul albastru italicizat, iar substraturile sunt în negru aldine.

Deoarece fluxul glicolitic este nominal mai rapid decât OXPHOS, Efectul Pasteur a fost selectat în mod evolutiv pentru a cupla ambele rate metabolice.

Metaboliții energetici glucoză-6-P, ATP și citrat restrâng fluxul glicolitic prin inhibarea alosterică a enzimelor cheie glicolitice, reprezentate de săgețile roșii.

Inhibarea este la punctul culminant când oxigenul nu este un substrat limitator pentru OXPHOS, permițând astfel oxidarea completă a glucozei.

Când nivelurile de oxigen sunt limitate sau când fluctuează pO 2 , oxidarea completă a glucozei și, în consecință, nivelurile de ATP și citrat produse oxidant sunt scăzute.

 Efectul Pasteur este resetat la o inhibare mai puțin pronunțată, permițând astfel glicoliza accelerată să compenseze producția defectuoasă de ATP. 

O situație extremă caracterizată prin inhibarea completă a efectului Pasteur este întâlnită în condiții de hipoxie severă. Criza energetică este asociată cu o creștere a nivelelor celulare de fructoză-1,6-bisP, ADP, AMP și fosfat anorganic (Pi). Aceste molecule exercită o serie de stimulente alosterice (reprezentate de săgețile verzi) care accelerează fluxul glicolitic. Glicoliza devine astfel sursa principală de producere ATP celulară, o situație de salvare care permite supraviețuirea pe termen scurt a celulelor până când pO 2 este restabilită. Alte abrevieri: GAPDH, gliceraldehidă-3-fosfat dehidrogenază; P, fosfat; PPP, calea fosfatului de pentoză; TCA, acid tricarboxilic (ciclu).

 

O diferență majoră între țesuturile normale și cancer este că tumorile au pierdut homeostazia celulară.Datorită unei agende de proliferare neîngrădită, celulele tumorale depășesc perpetuu sursa de oxigen disponibilă atunci când invadează regiunile aflate la distanță de vasele de sânge. Creșterea este asociată în continuare cu o slăbire a rețelei vasculare densă inițial. Aceste condiții constituie solul inițial pentru stabilirea hipoxiei tumorale într-o formă durabilă care nu poate fi acomodată durabil prin suprimarea unică a Efectului Pasteur. În tumorile nascutive, celulele tumorale la marginea distală a gradientului de oxigen au două variante posibile: moartea sau adaptarea metabolică. Moartea hipoxică este o caracteristică tipică a tumorilor latente, adică a leziunilor microscopice, asimptomatice caracterizate printr-un echilibru dinamic între proliferarea celulelor oxigenate și moartea celor hipoxice (Folkman, 1971 ).

Comparativ (și, sperăm, pentru noi), trecerea durabilă la un metabolism glicolitic este un eveniment rar care marchează intrarea unei tumori într-o fază de creștere exponențială.Deși această adaptare metabolică începe inițial prin inhibarea Efectului Pasteur, producerea suficientă de ATP pentru supraviețuirea pe termen lung a celulelor și susținerea fenotipului agresiv necesită alte adaptări menite să accelereze fluxul glicolitic.Un jucător-cheie este factorul hipoxie-1 (HIF-1) indus de factorul de transcripție hipoxie. HIF-1 este un aβ-heterodimer: subunitatea HIF-1 p este constitutiv nucleară, în timp ce HIF-1α este incicibilă prin hipoxie (Figura 2 , Pugh și Ratcliffe, 2003 ) hidroxilarea la resturile de prolină 402 și 564 (secvența umană) prin prolylhidroxilaze (PHD), dintre care PHD2 este proeminentul facilitator fiziologic al reacției (Ivan et al., 2001 , Jaakkola și colab., 2001 ; Berra și colab., 2003 ) . PHD2 este o dioxigenază dependentă de Fe (II) și 2-oxoglutarat care are o cerință absolută pentru oxigenul molecular: datorită afinității sale scăzute la oxigen ( Km = 250 uM, puțin peste aer pO2, Hirsila și colab. 2003 ), PHD2 este adesea descris ca un senzor de oxigen.

În celulele oxigenate, hidroxilarea prolinei se adresează HIF-1a complexului proteic von Hippel-Lindau (VHL) pentru poli-ubiquitatelare, urmată de distrugerea de către proteazom (Maxwell și colab. 1999 ; Masson și colab., 2001 ; Yu și colab., 2001a ) .

În timpul hipoxiei, PHD2i s-a inactivat și HIF-1a scapă de degradarea proteolitică pentru a migra în nucleul celular unde se leagă la HIF-1 β. Inițierea transcripției necesită în plus interacțiunea HIF-1 cu cofactorii p300 și complexul ADN polimerază II să se lege de elementele sensibile la hipoxie (HRE) ale genelor țintă. Produsele genetice apar în mod categoric în două categorii: acelea cum ar fi eritropoietina (EPO), factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) și sintaza oxidului nitric inductibil (iNOS), care vizează restabilirea pO 2 locală; și cei implicați în accelerarea fluxului glicolitic (Semenza, 2010 ). Figura Figura3 3 evidențiază produsele majore HIF-1-țintă direct implicate în perpetuarea unei rate ridicate de glicolitice în celulele tumorale. O scurtă descriere a funcțiilor lor urmează.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-02-00049-g002.jpg

Schema simplificată care descrie activarea HIF-1 prin hipoxie . Ambele subunități HIF-1a și HIF-1p sunt transcripționale constitutiv, dar numai proteina HIF-1p este exprimată stabil în nucleul celular. Activitatea HIF-1 depinde în primul rând de stabilitatea proteinei HIF-1a.

Sub normoxie(nivel oxigen normal), HIF-1α este hidroxilat la două reziduuri de prolină de către prolylhidroxilază PHD2 și adresată complexului von Hippel-Lindau (VHL) pentru ubiquitalizare (Ub) și degradare mediată de proteazom. Oxigenul este un substrat limitator pentru reacția PHD2.

Sub hipoxie(lispa oxigen), proteina HIF-1a este exprimată, migrează la nucleu și se leagă la HIF-1 β, adaptorul p300, ADN polimeraza II și elementul sensibil la hipoxia motivului ADN-ului (HRE) în regiunea de promovare a țintă gene. Produsele gena țintă HIF-1 promovează glicoliza, angiogeneza și eritropoieza și reglează vasomotarea. Adaptat de la Harris ( 2002 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-02-00049-g003.jpg

HIF-1 promovează exprimarea enzimelor glicolitice și a transportorilor . Enzimele sunt reprezentate în fontul albastru italicizat, iar substraturile sunt în negru aldine. Săgețile verde indică produsele genei HIF-1 țintă implicate direct în accelerarea fluxului glicolitic. În schema simplificată, sunt evidențiate numai cele care au fost identificate ca potențiale ținte terapeutice. Abrevieri: GAPDH, gliceraldehidă-3-fosfat dehidrogenază;GLUT, transporter de glucoză; MCT4, transportorul monocarboxilat 4; P, fosfat; PPP, calea fosfatului de pentoză; TCA, acid tricarboxilic (ciclu).

Transportorii de glucoză GLU(coze)T(ransporter)1 și GLUT3

GLUT1 și GLUT3 aparțin familiei de transportoare GLUT / SLC2A necesare pentru transportul glucozei în membranele celulare. GLUT1 ( Km glucoză = 1-2 mM; Wheeler și Hinkle, 1981 ) și GLUT3 ( Km glucoza= 1,4 mM; Gould și colab., 1991 ) au o mare afinitate pentru glucoză și, de a asigura absorbția eficientă a glucozei chiar și atunci când glucoza devine o resursă limitatoare (Tal et al., 1992 ; Gatenby și Gillies, 2004 ). Expresia celor două izoforme este inductibilă cu HIF-1 (Ebert și colab., 1995 , 1996 ), prin urmare, cuplarea comutatorului glicolitic la creșterea absorbției de glucoză în celulele canceroase hipoxice.Expresia mare a GLUT1 și / sau GLUT3 este asociată cu prognosticul redus al mai multor tipuri de tumori umane (Younes et al., 1995 , 1997 , Haber et al., 1998 , Baer et al., 2002 , Kim et al. , Fenske și colab., 2009 , Ayala și colab., 2010 ).

Hexokinaza 2

Hexokinaza 2 este un membru al familiei HK de enzime care controlează prima etapă de limitare a vitezei de glicoliză, adică fosforilarea glucozei la G6P care implică transferul de fosfat din ATP. Odată ce a fost fosforilat, G6P încărcat negativ este blocat literalmente în interiorul celulei, unde acesta alimentează atât glicoliza, cât și calea pentozelor fosfat (PPP). În comparație cu alte izoforme HK, HK2 este un produs gena HIF-1 țintă (Mathupala et al., 2001 ) și există într-o formă fosforilată legată de membrana mitocondrială exterioară unde interacționează cu canalul anionic VDAC dependent de tensiune (Bustamante și Pedersen, 1977 ; Nakashima și colab., 1986 , 1988 ; Gottlob și colab., 2001 ). Această localizare strategică oferă acces preferențial la ATP (permeabilitatea VDAC) și insensibilitatea la inhibiția negativă a feedback-ului de către G6P (Bustamante și Pedersen, 1977 ), asigurând astfel capcana de glucoză în celulele tumorale care exprimă HK2 legat la mitocondriu. Interacțiunea HK2 cu VDAC continuă să interfereze cu legarea proteinei pro-apoptotice Bax la VDAC, un eveniment care altfel ar forma un canal prin care citocromul c poate scăpa de mitocondriile unei apoptoze de declanșare (Pastorino et al., 2002 ).

Interesant, HIF-1 cooperează cu factorul oncogen de transcripție c-Myc pentru a transactiva HK2 sub hipoxie (Kim și colab., 2007 ).

 Deoarece trecerea de la HK1 la HK2 oferă atât avantajul metabolic, cât și protecția împotriva apoptozei, nu este surprinzător faptul că HK2 este supraexprimat în multe tipuri de cancer comparativ cu țesuturile normale, prognostic slab (Lyshchik et al., 2007 ; , 2007 ; Peng et al., 2008 ; Palmieri și colab., 2009 ).

Fosfofructokinaza 2 (PFK2 / PFKFB3)

Fructoza-2,6-bisfosfat (F2,6BP) este un regulator cheie al glicolizei care acționează ca un activator alosteric al PFK1, una dintre enzimele de control al ratei de glicoliză. F2,6BP este produs din fructoză-6-fosfat (F6P) de către o familie de enzime homodimerice cunoscute sub denumirea de 6-fosfofructo-2-kinază / fructoză-2,6-bisfosfataze (PFKFB). PFKFB sunt enzime bifuncționale care catalizează fie fosforilarea dependentă de ATP a F6P la F2,6BP (activitatea PFK2), fie defosforilarea F2,6BP la F6P (activitatea FBPazei). Familia cuprinde patru membri dintre care PFKFB1, PFKFB2 și PFKFB4 prezintă activități PFK2 și FBPază egale în condiții bazale, în timp ce PFKFB3 are activitate PFK2 mare și aproape nici o activitate FBPază (Okar și Lange, 1999 ; Okar et al., 2001 ). Transcripția tuturor celor patru gene PFKFB este inductibilă prin hipoxie, dar inducția majoră este observată pentru gena PFKFB3, care este o țintă a HIF-1 (Minchenko et al., 2002 , 2003 ). Stimularea hipoxică a activității PFK2 a PFKFB3 este îmbunătățită suplimentar prin fosforilarea unui reziduu de serină la poziția 462 (secvența umană), un proces care implică protein kinaza activată de AMP (AMPK, Marsin și colab., 2002 ). PFKFB3 susține glicoliză de mare rată și este puternic exprimată în mai multe tipuri de tumori umane (Atsumi și colab., 2002 , Minchenko și colab., 2005 ; Kessler și colab., 2008 ).

Pyruvat kinaza 2 (PKM2)

Pyruvat kinaza (PK) este o enzimă cheie glicolitice care catalizează o etapă de limitare a ratei de glicoliză, adică defosforilarea fosfoenolpiruvatului (PEP) în piruvat pentru a produce ATP. PK are patru izoforme, din care PKM1 / M1-PK și PKM2 / M2-PK sunt produse prin splicing alternativ al transcriptelor genei PKM , o genă țintă HIF-1 (Luo et al., 2011 ). Rândirea alternativă este reglementată de ribonucleoproteinele nucleare heterogene (hnRNP) I, A1 și A2 (care se leagă la exonul 9 și reprimă splicingul la PKM1; Noguchi et al., 1986 ; David et al., 2010 ), la rândul său controlate de c -Myc (David și colab., 2010 ). Selectarea de izozime permite o proliferare rapidă observată în tumori. Spre deosebire de PKM1, PKM2 este într-adevăr izoenzima caracteristică a celulelor cu sinteză de acid nucleic de mare rată, incluzând celule proliferative normale, celule embrionare, celule stem adulte și, de asemenea, celule tumorale importante. În timpul diferențierii țesutului în dezvoltare, PKM2 embrionar este înlocuit cu izoforme specifice țesutului. 

Tumorigeneza, cu toate acestea, este asociata cu re-exprimarea PKM2, împreună cu o reglementare în jos a expresiei PKM1 și alte izoenzime (Mazurek et al., 2005 ). Această „dediferențiere glicolitică” oferă un avantaj cheie în ceea ce privește plasticitatea metabolică deoarece, spre deosebire de PKM1 (existent doar într-o formă tetramerică activă), PKM2 poate fi exprimată fie ca un tetramer activ, fie ca dimer cu afinitate scăzută pentru PEP. PKM2 în conformația sa tetramerică foarte activă ( Km PEP = 0,03 mM) asigură producerea de ATP cu randament ridicat din glicoliză, în timp ce în conformația sa dimerică aproape inactivă ( Km PEP = 0,46 mM) asigură un blocaj metabolic care permite redirecționarea intermediarilor glicolitici spre biosinteza, în special alimentarea prin PPP pentru sinteza ADN (Mazurek, 2011 ). Echilibrul dintre PKM2 tetrameric și dimeric este un fenomen oscilant supus reglementării alosterice, subiect recent revizuit de Mazurek ( 2011 ). Pe scurt, forma activă tetramerică este promovată prin acumularea intermediarului glicolitic F1,6BP în amonte și de serina biosintetică secundară;dimerizarea inactivării este indusă invers atunci când concentrația produșilor biosintetici în aval (alanină, alți aminoacizi și lipide) crește. Conformația dimerică este în continuare promovată prin fosforilarea tirozinei 105 ca răspuns la mai multe tirozin kinaze oncogene, în timp ce acumularea PEP poate fi controlată printr-un transfer de fosfat care nu generează ATP la un reziduu histidină al mutazei fosfogliceratului (Vander Heiden și colab., 2010 ) . Majoritatea celulelor canceroase exprimă PKM2 (Christofk et al., 2008a ), obținând astfel o schimbare fin reglementată pentru a promova producția de ATP (switch on.pornirea) sau proliferarea celulară (oprirea, Christofk et al., 2008b ). În plus, a fost demonstrat elegant că, după translocarea nucleară, PKM2 cooperează cu HIF-1 pentru a transactiva gene care promovează în continuare glicoliza și angiogeneza tumorală (Luo et al., 2011 ).

Lactat dehidrogenază 5

Piruvat se află la un centru între diferite căi metabolice: este produsul glicolizei, produsul oxidării malatelor în celulele proliferative (DeBerardinis et al., 2007 ), principalul combustibil al ciclului TCA, precursorul alaninei într-o transaminare reversibilă reacția care implică glutamat ca donator de azot și substratul unei reacții redox generatoare de lactat. Ultima reacție, care cuplează reducerea piruvatului la oxidarea NADH în NAD + , permite reaprovizionarea bazinului NAD + necesar pentru auto-suficiența glicoliză. NAD + este într-adevăr obligatorie pentru OXPHOS de gliceraldehidă-3-fosfat în 1,3-difosfoglicerat prin GAPDH (vezi Figura 1). Reducerea piruvatului în lactat permite, de asemenea, celulelor glicolitice să mențină nivelurile de piruvat suficient de mici pentru a evita moartea celulară (Thangaraju et al., 2006 , 2009 ). Această reacție reversibilă este catalizată de familia LDH de enzime tetramerice. LDH-urile sunt formate prin aranjarea a până la patru copii ale a două subunități diferite: LDH-H subunitate este codificată de gena LDH-B și este exprimată omniprezent în țesuturi sănătoase, în timp ce subunitatea LDH-M este codificată de ținta HIF-1 gena LDH-A și este, prin urmare, indusă de hipoxie (Figura 4 ). În comparație cu LDH-H, LDH-M are un Km mai mare pentru piruvat și o V max mai mare pentru reducerea piruvatului (Markert et al., 1975 ). Ca urmare, LDH5 / LDH-4M catalizează în mod preferențial reducerea piruvatului în lactat și joacă roluri cheie în menținerea unui flux ridicat de glicolitică și în rezistența la apoptoză. Creșterea expresiei LDH5 are o semnificație prognostică nefavorabilă pentru multe tumori umane (Koukourakis et al., 2003 , 2005 , 2009 ). În schimb, LDH1 / LDH-4H este cel mai frecvent tăcut în celulele cancerigene glicolitice, un proces care implică hipermetilarea promotorului genei LDH-B (Leiblich et al., 2006 ; Thangaraju et al., 2009 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-02-00049-g004.jpg

Lactat dehidrogenaze . În celulele eucariote, lactat dehidrogenazele (LDH) sunt enzimele tetramerice care catalizează reducerea reversibilă a piruvatului în lactat. Gena LDH-B este transcrisă în mod constitutiv și codifică LDH-H subunitate, în timp ce transcripția genei LDH-A , care este incicibilă prin hipoxie datorită prezenței unui motiv de legare HIF-1 consens (element care răspunde la hipoxie, HRE) , codifică subunitatea LDH-M. Aranjarea subunităților la formarea tetramerilor activi poate duce la formarea a cinci enzime distincte, LDH1 la LDH5. În comparație cu LDH-H, LDH-M are un Km mai mare și un V max mai mare pentru reducerea cu piruvat. Ca urmare, LDH5 / LDH-4M catalizează în mod preferențial reducerea piruvatului în lactat, LDH1 / LDH-4H catalizează în mod preferențial oxidarea lactatului în piruvat, iar LDH2, LDH3 și LDH4 au activități enzimatice intermediare.

Pyruvat dehidrogenaza kinaza 1

Pyruvat dehidrogenaza (PDH), enzima care comitează piruvatul să intre în ciclul TCA, este supusă inhibării fosforilative de către PDK1 (Holness și Sugden, 2003 ). În cadrul hipoxiei, inhibarea PDH are două obiective principale: orientarea piruvatului la reacția LDH5 pentru producerea NAD + și prevenirea producției excesive de specii reactive de oxigen (ROS) prin mitocondriile necuplate (Kim et al., 2006 , Papandreou et al. , 2006 ). Într-adevăr, deși oxigenul este acceptorul primar al electronilor produși de lanțul respirator, electronii sunt transferați în apă pentru a produce ROS când oxigenul devine limitativ. Ca produs gena HIF-1-țintă, PDK1 cuplează hipoxia la atenuarea activității lanțului respirator (Kim et al., 2006 ). Similar cu HK2, s-a arătat că HIF-1 cooperează cu c-Myc pentru transactivarea PDK1 (Kim et al., 2007 ). Expresia mare a PDK1 se corelează puternic cu rezultatul slab în cancerul capului și gâtului (Wigfield et al., 2008 ).

Transportorul monocarboxilat 4

Reacția LDH5 determină concentrații echimolare de lactat (din piruvat) și protoni (din NADH). Pentru a evita acidularea intracelulară și moartea, celulele glicolitice trebuie să exporte protoni. Mai multe sisteme sunt adaptate pentru transportul protonilor (vezi și mai jos), dintre care MCT1, MCT2, MCT3 și MCT4 sunt simpatori pasivi la lactat-protoni (Halestrap și Meredith, 2004 ). MCT4 (lactam Km = 22 mM) are cea mai scăzută afinitate pentru lactat, este codificată de o genă țintă HIF-1 (Ullah și colab., 2006 ) și, prin urmare, este adaptată pentru exportul de acid lactic din celulele tumorale glicolitice Dimmer și colab., 2000). Ea joacă o contribuție importantă la reglarea pH-ului intracelular (pH i ): deși are o afinitate scăzută doar pentru lactat, viteza sa de rotație mare asigură un export eficient de protoni (Chiche et al., 2011 ). MCT1 ( lactat Km = 3,5-10 mM) are o afinitate intermediară pentru lactat și este exprimată omniprezent în țesuturile sănătoase și canceroase. În cancer, facilitează absorbția lactatului de către celulele tumorale oxidante într-o cale metabolică descrisă recent, care implică oxidarea lactatului în piruvat, pentru a alimenta ciclul TCA (vezi mai jos, Sonveaux et al., 2008 ). MCT2 (lactam Km = 0,5 mM) și MCT3 (lactam Km = 5 mM) au cea mai mare afinitate pentru lactat și sunt specializate în importul de lactat în țesuturi foarte specifice cum ar fi ficatul (ciclul Cori), rinichi și retina Garcia și colab., 1995 ; Philp și colab., 2001 ; Perez și colab., 2010 ).S-a demonstrat recent că expresia mare a MCT1 și MCT4 se corelează cu invazivitatea celulelor cancerului pulmonar (Izumi et al., 2011 ).

Într-o formă sintetică, reacția completă glicolitică este exprimată prin ecuația: Glucoză + 2ADP → 2ATP + 2 Lactat + 2H + + 2H2O.

Sub hipoxie(nivel scazut oxigen), reacția este stimulată cu viteză ridicată pentru a satisface nevoile energetice ale celulelor tumorale . Două întrebări importante vin în minte. Cum pot celulele tumorale hipoxice adesea localizate la distanță de vasele de sânge să aibă acces la glucoză la nivel înalt? Cum evită acidificarea intracelulară?

Recent, am propus simbioza metabolică ca rațiune pentru administrarea eficientă a glucozei în compartimentul celulei tumorale hipoxice (Figura 5;5 ; Sonveaux et al., 2008 ) .Simiozei se bazează pe schimbul de celule tumorale hipoxice / glicolitice producerea lactatului și a celulelor tumorale normoxice / oxidative consumă lactatul oxidativ .Acest proces implică oxidarea lactatului în piruvat prin LDH 1. Corelarea simbioză este preferința metabolică a celulelor tumorale oxigenate pentru lactat în comparație cu glucoza ca și combustibil oxidativ, avand conseciinta o imbunatatita distribuirea glucozei in locurile tumorale hipoxice(unde nivelul oxigen e scazut celula cancer supravietuieste din fermentarea de glucoza;unde oxigenul este disponibil prefera lactat pentru a lasa glucoza pentru celulele canceroase ce nu au oxigen la dispozitie)

.rationala pentru preferinta metabolica include o copetitie intre  LDH1 și enzima glicolitica GFDH pentru NAD + (LDH1 fiind o cale mai eficientă, Tanaka și colab., 2004 )  asociate cu faptul că lactatul inhibă HK și PFK1. În cazul modelului simbiotic, MCT4 servește la exportul de lactat din celulele tumorale glicolitice (Dimmer și colab., 2000 ) și avem MCT1 montat ca principal facilitator al absorbției lactatului de către celulele tumorale oxidative (Sonveaux et al., 2008 ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este fphar-02-00049-g005.jpg

Model conform căruia tumorile se comportă ca simbioți metabolici . Eterogenitatea tumorii include metabolismul. La o locație îndepărtată de la vasele de sânge perfuzate, celulele tumorilor hipoxice se bazează pe glicoliză pentru supraviețuire și proliferare. Producția ridicată de ATP depinde în mod obligatoriu de disponibilitatea ridicată a glucozei și este asociată cu eliberarea lactatului, un proces facilitat de transportorul monocarboxilat 4 (MCT4). În contrast, deși exprimă și transportoare de glucoză (GLUT), celulele tumorale oxigenate au o preferință metabolică pentru lactat față de glucoză. MCT1 este un transportor adaptat pentru absorbția lactatului (Sonveaux et al., 2008 ). În prezența oxigenului, lactatul este oxidat până la piruvat cu ajutorul lactatului dehidrogenazei 1 (LDH1) și a combustibilului piruvat prin ciclul acidului tricarboxilic (TCA) pentru a produce ATP. Preferința metabolică a celulelor tumorale oxidative pentru lactat permite celulelor tumorale hipoxice să obțină acces la niveluri ridicate de glucoză. Această cooperativitate metabolică este esențială pentru supraviețuirea celulelor tumorale sub hipoxie in vivo .

 

Menținerea unui pH intracelular aproape sau chiar puțin peste valoarea de 7,3 este asigurată de mai multe sisteme de reglare a pH-ului în plus față de MCT4 (vezi mai sus). Interesant, majoritatea acestor transportatori și enzime sunt, de asemenea, produse genetice HIF-1 țintă, subliniind astfel faptul că reglarea pH-ului i este o parte integrantă a comutatorului glicolitic (Pouyssegur et al., 2006 ).

 Figura 6propune o vedere sintetică a regulatorilor majori de pH ai celulelor canceroase. În comparație cu MCT4 care este un sistem complet pasiv, celelalte sisteme direct [ATPază vacuolară (V-ATPază)] sau indirect necesită ATP; deși nu sunt enzime dependente de sodiu, CA9 și NHE1 depind în cele din urmă de exportul de sodiu mediată în mare măsură de ATPază NaK pentru a-și menține activitățile. O scurtă descriere a activităților lor urmează.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-02-00049-g006.jpg

Căi majore celulare implicate în exportul celular de protoni . Menținerea glicolizei cu viteză mare necesită exportul de protoni care altfel ar crea o acidificare intracelulară care să conducă la moartea celulelor.

Transportorul monocarboxilat 4 (MCT4) este un simetar pasiv de lactat (Lac  ) -proton adaptat pentru exportul de protoni.

Anhidraza carbonică-9 (CA9) este o enzimă transmembranară care promovează hidratarea reversibilă a CO 2 . Aciditatea este exportată sub formă de CO2 permeabil la celulă, urmată de hidratarea facilitata cu CA9 a CO 2 la acidul carbonic. Acidul carbonic disociază imediat in proton și bicarbonatul extracelular.Bicarbonatul poate fi recapturat prin co-transportorul bicarbonatului de sodiu (NBC) pentru a reacționa cu un proton intracelular. Apoi, bicarbonatul devine deshidratat pentru a produce CO 2 pentru export.

V-ATPaza este exprimată la membrana plasmatică a mai multor tipuri de celule tumorale, unde acționează ca o pompă protonică alimentată de ATP.

Schimbătorul de sodiu-proton 1 (NHE1) este un antiport pasiv de sodiu-sodiu.

ATPaza sodiu-potasiu (NaK) promovează exportul de sodiu care altfel ar fi acumulat ca o consecință a activităților NHE1, CA9 și NBC.

MCT4 este astfel singurul sistem cu adevărat pasiv pentru exportul de protoni. Alte abrevieri: Pi, fosfat anorganic.

 

Anhidraza carbonică-9

Anhidrazii carbonici (CA) formează o mare familie de metalenzime de zinc care catalizează hidratarea reversibilă a dioxidului de carbon în acid carbonic. Deși atât CA9, cât și CA12 sunt izoforme transmembranare cu un situs catalitic cu fața extracelulară, CA9 este caracterizat prin cea mai ridicată rată de transfer H + cunoscută între CAs ( k cat / Km ~ 55 pM -1 s -1 ; Wingo și colab., 2001 )CA9 este un facilitator major al capturării extracelulare al acidului in tumori, care se realizează prin hidratarea generată de celule a CO 2 în HCO3- și H + . Atât CA9 cât și CA12 sunt produse genei țintă HIF-1, iar expresia lor este prin urmare semnificativ indusă de hipoxie (Wykoff et al., 2000 ; Chiche și colab., 2009 ). Cele două enzime s- au dovedit a promova supraviețuirea celulelor tumorale și creșterea prin menținerea pH – ului i în domeniul fiziologic, care conferă de asemenea un avantaj de supravietuire pentru celulele tumorale (comparativ cu celulele non-maligne) expuse la un mediu extracelular acid (Chiche și colab. , 2009 ). Supraexpresia CA9 la mai multe tipuri de afecțiuni maligne este asociată cu creșterea sarcinii metastatice și supraviețuirea slabă a pacientului (Hussain et al., 2007 ).

Membrană legată de ATPază vacuolară

Vacuolara ATPază este o enzimă heteromultimerică mare care joacă un rol important în homeostazia pH-ului. Acesta este compus din două sectoare: un sector catalitic V1 și un sector V0 legat de membrană. Sectorul V1, care cuprinde opt subunități diferite, hidrolizează ATP-ul la ADP la energia abstractă pentru transportul H + . Sectorul V0 este compus din cinci subunități diferite care formează canalul translocator H + (Forgac, 1989 ). În celulele MDA-MB-231 de cancer de sân uman foarte invazive, s-a demonstrat că extracția protonilor prin V-ATPază legată de membrană provoacă o acidificare extracelulară și contribuie la menținerea unui gradient negativ al pH-ului între citozol și mediul acid extracelular (Sennoune și colab., 2004 , Hinton și colab.,2009 ). Valoarea scăzută a pH-ului extracelular (pH e ) poate induce secreția crescută și activarea proteazelor, cum ar fi metaloproteinazele matriceale (MMP), metaloproteinazele de tip morfogenetic proteic-1 de tip osos, proteinele serice tisulare și proteazele membranare legate de adamalizină, rezultând în degradarea și remodelarea matricii extracelulare V-ATPaza contribuie astfel la invazia cancerului și la metastaze. Este într-adevăr supraexprimat în multe tipuri de cancere metastatice și corelează pozitiv cu invazia și metastazele (Martinez-Zaguilan și colab., 1993 ; Sennoune și colab., 2004). Deși niciuna dintre subunitățile V-ATPazei nu a fost raportată până acum ca un produs gena HIF-1 țintă, s-a constatat că subunitatea c în V0 (ATP6V0C) interacționează direct cu HIF-1a, sugerând că acesta este un nou regulator al HIF -1 (Lim et al., 2007 ).

Schimbător de proton – sodiu(NHE1)

NHE1 este un membru omogen exprimat în familia SLC9A de schimbători de Na + / H + care mediază schimbul transmembranar de proton intracelular pentru sodiu extracelular. Amelidă și NHE1 activat de factorul de creștere este activat de mitogeni, integrine și transformare oncogenă (Paris și Pouyssegur, 1984) și a fost sugerat ca produs gena HIF-1 țintă (Shimoda și colab., 2006 ; ., 2011 ). În celulele normale, NHE1 este aproape în stare de repaus la pH neutru. Activarea dependentă de proton are loc atunci când pH – ul i devine acid, adică sub un punct stabilit de 7.1-6.9 unități de pH (Reshkin și colab., 2000). În celulele normale stimulate cu mitogen ca si in celulele canceroase, o creștere a afinității situsului intracelular de legare al protonului alosteric astfel hiperactivează NHE1, rezultând o creștere a pH-ului i  si acidifierea extracelulară. Numeroase studii cu in vitro culturi de celule canceroase , inclusiv testele de migrare au arătat că NHE1 este polarizat la marginea principală a invadopodia unde promovează o creștere locală a pH – ului intern celula și o scădere a pH – ului extern celula , ambele implicate în extensie celulară (Pouyssegur et al., 1984 , Cardone și colab., 2005 , Stuwe și colab., 2007 , Chiang și alții, 2008 ). Într-adevăr, creșterea pH-ului intern remodelează citoscheletului, în timp ce redusul pH – ul extern modifică atașamentul celular pentru substraturi si perturba matricea extracelulara (STUWE et al,. 2007 ;. Busco et al, 2010 ). Expresia NHE1 înaltă a fost raportată ca corelată cu un rezultat clinic slab în cancerele de col uterin și hepatocelular (Chiang et al., 2008 ; Yang și colab., 2010 ).

Deși am subliniat mai sus rolul proeminent exercitat de HIF-1 în comutatorul glicolitic, câteva căi suplimentare colaborează cu HIF-1 pentru a promova glicoliza cu rată ridicată.

Un important factor este c-Myc, un factor de transcripție implicat în mod normal în reglarea metabolismului celular și în inducerea proliferării celulare (Grandori și colab., 2000 ). În timp ce HIF-1 a evoluat pentru a facilita producerea de energie prin glicoliză sub hipoxie, c-Myc, în contrast, promovează biogeneza mitocondrială în condiții normoxice (Li et al., 2005 ). Prin diferite mecanisme (vezi Dang et al., 2008pentru o revizuire completă), ambele căi se exclud reciproc în celulele normale. Cu toate acestea, în multe tumori se constată că c-Myc este supraexprimat ca o consecință a mecanismelor incomplete înțelese care implică amplificarea genei, controlul transcripțional alterat și translocația cromozomală (Oster et al., 2002 ). Exprimat ectopic c-myc cooperează cu HIF-1 pentru a induce expresia GLUT1, a enzimelor glicolitice hK2, PDK1 și LDH5 și VEGF pro-angiogenic (Ebert și colab. 1995 ; Osthus și colab. 2000 ; Kim și alții, 2007 ). În plus, c-Myc promovează selecția PKM2 față de PKM1, așa cum este descris anterior (David și colab., 2010). Dereglementarea c-Myc în celulele canceroase oferă astfel avantajul cooperativității cu HIF-1 pentru a promova simultan producția de energie glicolitică și catapleroza.

O altă cale este inițiată atunci când AMPK, senzorul energetic al celulei, este activat alosteric prin creșterea nivelului de AMP asociat cu criza energetică care poate fi întâmpinată cu hipoxie. Odata activat, AMPK fosforileaza direct si activeaza PFKFB3, sprijinind glicoliza accelerata asa cum este detaliat mai sus (Marsin et al., 2002 ). Interesant, s-a demonstrat că activarea AMPK susține inhibarea fosforilativă a țintei de mamifere a rapamicinei (mTOR), o kinază care stimulează transcripția genelor HIF-1a și MYC (Inoki și colab., 2003; Guertin și Sabatini, 2007 ; Shackelford și colab., 2009 ). În timp ce AMPK reprimă mTOR, hiperactivarea mTOR este asociată cu afecțiuni maligne caracterizate printr-o rată ridicată de glicolitică (Inoki et al., 2003 , Corradetti et al., 2004 , Gwinn et al., 2008 ). O altă caracteristică a AMPK ca punct de control al ciclului celular este capacitatea sa de a activa p53 (Imamura et al., 2001 ; Zhang și colab., 2010 ), iar recentele descoperiri au implicat p53 în inhibarea glicolizei (Jiang și colab. 2011 ).

Glicoliza și biosinteza în cancer

A doua ecuație metabolică a cancerului se referă la biosinteza constituenților celulari. Glucoza este o sursă majoră de carbohidrați, având drept consecință directă faptul că extracția de energie completă în căile oxidante ar priva celulele de blocuri biosintetice importante. În mod similar, o celulă glicolitică producătoare de lactat din glucoza stoichiometric nu ar reuși să se prolifereze. A doua ecuație metabolică a cancerului poate fi, prin urmare, reformulată: care comportament metabolic este compatibil cu proliferarea celulelor? Sau chiar mai mult: care comportament metabolic ar promova proliferarea celulelor? Cunoștințele actuale indică faptul că glicoliza oferă cea mai bună plasticitate pentru a determina soarta intermediarilor metabolici, că reacțiile ciclului TCA sunt furnizori esențiali ai precursorilor biosintetici într-un proces numit catapleroză,și că glucoza nu este singura sursă de carbohidrați (DeBerardinis și colab.,2008 ). De fapt, orice celulă proliferantă din organism suferă un comutator metabolic care constă în principal în decuplarea ciclului TCA de la OXPHOS (Vander Heiden și colab., 2010 ). Acizi organici, cum ar fi citratul, izocitratul și malatul, pot astfel să scurgă din mitocondrii. Comutatorul este asociat cu o rată crescută de glicoliza care permite glicolizei să devină principalul furnizor al ATP, dar și să servească ca un hub pentru mai multe căi biosintetice (DeBerardinis et al., 2008 ). Fenotipic, celulele proliferative care au crescut absorbția de glucoză și producția crescută de lactat efectuează glicoliză aerobă, un fenomen descris inițial în celulele tumorale de ascită de șoarece de laureatul premiului Nobel din 1931 Otto Warburg și acum denumit „efect Warburg” (Warburg et al., 1927). Glicoliza aerobă este un semn distinctiv metabolic al oricărei celule proliferante,  maligna sau nu (Vander Heiden et al., 2010 ). Ceea ce distinge celulele canceroase de celulele normale este persistența lor, glicoliza aerobă fiind altfel în mod natural reversibilă după diviziunea celulară. Glicoliza aerobă auto-autonomă este astfel o parte integrantă a fenotipului proliferativ al cancerelor. Aceasta se datorează modificărilor genetice și epigenetice care sunt încă incomplet înțelese. Mutațiile în enzimele care cuplează ciclul TCA la OXPHOS au fost identificate (Pollard și colab., 2003 ; Selak și colab., 2005 ; Dang și colab., 2009), dar nu prezintă decât marginal pentru populația totală de linii celulare care efectuează glicoliză aerobă. În consecință, efectul Warburg poate fi returnat farmacologic în multe cazuri (Fantin et al., 2006 ; Moreno-Sanchez et al., 2007 ).

Cai biosintetice privilegiate in celulele tumorale Warburg-fenotip sunt rezumate în  Figura7 și au fost pe larg revizuite recent (DeBerardinis et al., 2008 )

 Pe scurt, două produse genice țintă HIF-1 exercită influențe cheie: PKM2 și PDK1.

PKM2/Pyruvat kinaza 2 există fie ca un tetramer activ care promovează producerea ATP, fie ca un dimer inactiv, care redirecționează carbohidrații la producția de ribuloză-5P și NADPH prin PPP. Ribuloza-5P este un precursor esențial pentru sinteza ADN. NADPH, pe de altă parte, este un reducător care poate servi fie la reciclarea glutationului antioxidant, fie ca reactiv esențial pentru biogeneza lipidică (Vander Heiden și colab., 2009). Ca un senzor metabolic, PKM2 se află sub regulamentul pozitiv alosteric al F1,6BP (un intermediar glicolitic care semnalizează saturația în sus a căilor biosintetice) și sub represie alosterică de către produsele biosintetice din aval, cum ar fi alanina, alți aminoacizi și lipide (a se vedea mai sus ). Acesta este controlat în continuare prin fosforilare mediată de oncogeni.

Un al doilea blocaj biosintetic important este PDH, sub controlul represiv al PDK1. PDK1 controlează activitățile mitocondriale: atunci când este activat, previne intrarea piruvatului în ciclul TCA; când este inactiv, piruvatul este transformat în acetil-coA și poate servi drept precursor pentru producerea produselor cataplerotice citrat și izocitrat (inițierea în biogeneză lipidică), glutamat (generând glutamină) și malat (pentru a produce NADPH și piruvat prin malic enzima). NADPH,produs fie în brațul oxidativ al PPP, fie prin reacția malică, este un cosubstrat necesar pentru biogeneza lipidică și promovează turnover-ul de glutation pentru detoxificarea ROS produsă din mitocondriile necuplate. Foarte important, reaprovizionarea ciclului TCA este asigurată de glutamina, preluată din mediul extracelular și recent identificată ca o sursă importantă de acizi organici pentru biosinteză (DeBerardinis și Cheng,preluată din mediul extracelular și recent identificată ca o sursă importantă de acizi organici pentru biosinteză (DeBerardinis și Cheng,preluată din mediul extracelular și recent identificată ca o sursă importantă de acizi organici pentru biosinteză (DeBerardinis și Cheng,2010 ). Absorbția glutaminei este sub controlul c-Myc (Wise și colab., 2008 ; Gao și colab., 2009 ).

 Deși glicoliza aerobă este acum recunoscută pe scară largă ca o componentă esențială a fenotipului proliferativ, întrebările cheie rămân nesoluționate. De exemplu, mai multe studii prezintă o activitate constitutivă a HIF-1 în celulele tumorale fenotipice Warburg, dar, deși căile care declanșează HIF-1 sub normoxie sunt cunoscute de ani de zile (Semenza, 2010 ), nici unul nu a fost în mod concludent legat de efectul Warburg inca. În plus, primum movens ce contabilizeaza inhibiția OXPHOS rămâne evazivă, ceea ce limitează în consecință înțelegerea noastră cu privire la faptul dacă reversiunea efectului Warburg poate fi exploatată terapeutic.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-02-00049-g007.jpg

Schema simplificată care evidențiază glicoliza ca un hub biosintetic . Enzimele sunt reprezentate în fontul albastru italicizat, iar substraturile sunt în negru aldine. Proliferarea celulelor tumorale se bazează pe glicoliza aerobă pentru producerea ATP și, de asemenea, pentru redirecționarea carbohidraților către căile biosintetice.

urmariti schema:

Când se activează alosteric cu 1,6-bisfosfat de fructoză (F1,6BP), piruvat kinaza M2 (PKM2) promovează sinteza piruvat (și ATP). Combustibilii piruvați au fie producția de lactat (pentru producție NAD +ce sustine in continuare productie de ATP glicolitic), alanină [prin reacția reversibilă a alanin aminotransferazei (ALAT) în timpul căreia un grup de azot este transferat de la glutamat pe piruvat pentru a produce alanină] și / sau pot fi utilizati pentru reumplerea ciclului acidului tricarboxilic (TCA) .

Soarta piruvatului este orientată de activitatea piruvat dehidrogenazei kinazei 1 (PDK1) care reprimă piruvatdehidrogenaza (PDH) în mitocondrion.

Atunci când PKM2 este oprit (de exemplu atunci când acumularea alaninei promovează alosteric formarea dimerului), glucoza-6-P este direcționată spre calea fosfatului de pentoză (PPP) pentru a obține ribuloza-5P (pentru sinteza ADN) și NADPH (2 molecule per moleculă de G6P ).

În plus față de glucoză, glutamina este o sursă importantă de acizi organici pentru celulele proliferative.Absorbția glutaminei este mediată de transportorii de glutamină (GLT) și de glutaminaze prezente în citozol sau în mitocondrion care generează glutamat. Glutamatul  alimenteaza ciclul TCA și este de asemenea un donator de azot pentru sinteza alaninei (reacția ALAT).

Mitocondriile necuplate sunt principalii furnizori de precursori biosintetici și produc specii reactive de oxigen (ROS). În timpul cataplerozei, citratul și izocitratul sunt exportate la lipogeneza combustibilului, malatul este exportat și transformat în piruvat pentru producerea de NADPH de către enzima malică (ME), iar glutamatul poate servi la regenerarea glutaminei ca precursor al sintezei aminoacizilor sau schimbării împotriva aminoacizilor extracelulari. NADPH, produs fie din PPP, fie din malat, are două roluri principale:este un cofactor necesar pentru lipogeneza (etapa HMG-CoA reductazică) și este utilizat ca un reducător pentru regenerarea glutationului (GSH) din forma disulfidică oxidată (GSSG). Ca antioxidant, GSH detoxifică ROS.

Alte abrevieri: GLUT, transporter de glucoză; IDH, izocitrat dehidrogenază; MCT, transportator monocarboxilat.

Obiective anticanceroase în metabolismul glicolitice al tumorilor

Observațiile menționate mai sus arată că glicoliza este un factor care contribuie în mod semnificativ la fenotipul malign și susține căutarea unor noi tratamente anticanceroase care vizează glicoliza. Într-adevăr, majoritatea adaptărilor moleculare care susțin glicoliză cu viteză mare sunt fie unice pentru cancer într-un organism de altfel sănătos, fie pot fi induse de medicamente cu toxicități controlabile.

Cele mai avansate aplicatii clinice care exploatează glicolizei tumorale sunt prezentate pe scurt în Tabelul 1 și detaliate mai jos. Scopul nostru nu este de a fi exhaustiv, ci de a ilustra modul în care cunoștințele moleculare actuale se pot traduce în (viitoare) tratamente anticanceroase.

tabelul 1

Principalii compuși terapeutici care vizează metabolismul glicolitic al tumorilor .

Ţintă Compus Mod de acțiune Starea clinică actuală
GLUcozeTransporters / GLUTs 2-DG Concurent cu glucoza Faza I pentru cancerul de prostată sa terminat.Intrarea în faza a II-a.

toxicitate creier raportata

floretin Inhibitor competitiv glucoza preclinic
Silibina / Silibinin Inhibitor al moleculelor mici Faza I și faza II, cancer de prostată
HK2 2-DG Concurent glucoză Faza I pentru cancerul de prostată sa terminat.Intrarea în faza a II-a.

toxicitate creier raportata

lonidamin Inhibitor al moleculei mici Nu a reușit să arate beneficii terapeutice în faza II pentru GBM. Faza II / III pentru hiperplazia benignă suspendată din cauza hepatotoxicității
3-brompiruvat 3BP Agent de alchilare, inhibitor al ancorajului mitocondrial HK2 preclinice
PFK2 / PFKFB3 3PO Inhibitor specific preclinice
PKM2 TLN-232 / CAP-232 Inhibitor peptidic Studiile de fază II pentru RCC metastatic și melanom au fost oprite din motive juridice
Shikonin și alcanin Inhibitori selectivi preclinice
LDH5 Gossypol / AT-101 Malarie inhibitor LDH Faza I și II, multe tipuri de cancer
FX11 inhibitor competitiv selectiv preclinic
PDK Dicloracetatul DCA Inhibitor de moleculă mică (mimetic de piruvat) Faza I, cancer la creier. Faza II, cancere de plămâni la nivelul capului și gâtului și al celor cu celule mici
CA9 Indisulam Inhibitor al moleculei mici Faza II, melanomul, plamanul, pancreasul și cancerul de sân metastatic
Girentuximab Blocarea anticorpilor Faza III, RCC cu celule limpezi
V-ATPaza legată de membrană esomeprazol Proton inhibitor al pompei Faza II, cancer mamar metastatic
NHE1 Paclitaxel Antimitotic, raportat că induce apoptoza prin inhibarea NHE1 (Reshkin și colab., 2003 ) În utilizarea clinică
EIPA Inhibitor al moleculei mici, derivat amilorid (diuretic) preclinice
MCT1 AZD3965 Inhibitor al moleculei mici Introducerea fazei I / II, a tumorilor solide avansate
HIF-1 BAY87-2243 Inhibitor al activității HIF-1 Introducerea fazei I, cancere avansate
EZN-2968 Oligonucleotidă antisens Introducerea fazei I, mai multe tipuri de cancer
c-myc Quarfloxin / CX-3453 Inhibitor of MYC transcription faza II, neuro-endocrine carcinoame
AMPK Metformina AMPK activator, antidiabetic uz clinic diabet.studii pt cancer

2-DG, 2-deoxiglucoză; 

3PO, 3- (3-piridinil) -1- (4-piridinil) -2-propen-1-onă; 

AMPK, AMP kinaza; 

CA9, anhidraza carbonică-9;

 EIPA, 5- ( N- etil- N- izopropil) amiloridă; 

Acid FX11, acid 3-dihidroxi-6-metil-7- (fenilmetil) -4-propilnaftalen-1-carboxilic; 

GBM, glioblastom multiform; 

GLUT, transporter de glucoză; 

HIF-1, factor-1 inductibil cu hipoxie;

 HK2, hexokinaza 2; 

LDH5, lactat dehidrogenază 5; 

MCT1, transportorul monocarboxilat 1; 

NHE1, schimbător de sodiu-proton 1; 

PDK, piruvat dehidrogenaza kinază; 

PFK2, fosfofructokinaza 2; 

PFKFB3, fosfofructo-2-kinază / fructoză-2,6-bisfosfatază 3; 

PKM2, piruvat kinaza M2; 

RCC, carcinom cu celule renale .

Transportatori de glucoză (GLUT)

Exploatarea absorbției ridicate de glucoză cu 2-deoxiglucoză

Consumul ridicat de glucoză este o consecință directă a comutatorului glicolitic. Deși absorbția în sinerezultă în primul rând din supraexpresia transportorilor cu afinitate ridicată GLUT1 și GLUT3, captarea glucozei depinde de fosforilarea glucozei cu viteză mare prin reacția HK2 (vezi mai înainte). Capacitatea tumorilor de a prelua și de a sechestra glucoza chiar și în condiții limitative a fost impusă în mare măsură pentru detectarea tumorilor și a metastazelor acestora și pentru stadializarea tumorilor în clinici (Gambhir, 2002 ). Analogul de glucoză [ 18 F] -fluorodeoxyglucose ([ 18 F] -FDG, în care 18 F este un emițător de pozitroni) a fost dezvoltat pentru tomografie cu emisie de pozitroni (PET; Som și colab. 1980 ). [ 18F] -FDG-PET profită de faptul că, deși ca o analogă de glucoză 2-deoxiglucoză (2-DG) este preluată avid și fosforilată în celulele tumorale, lipsa grupării 2 ‘hidroxil nu permite o prelucrare ulterioară, la acumularea 2-DG. Datorită rezoluției spațiale, faptul că nu toate tumorile sunt foarte glicolitice și pentru că unele țesuturi ne-maligne (cum ar fi creierul și vezica urinară) acumulează de asemenea trasorul, sensibilitatea medie generală și specificitatea în diferite aplicații folosind [ 18 F] FDG-PET este de aproximativ 85% (Gambhir, 2002 ).

Inhibitori GLUT

Supraexpresia GLUT1 și GLUT3 în multe tipuri de cancer oferă o rațiune pentru utilizarea anticanceroasă a inhibitorilor GLUT.

Pe lângă diagnosticul și radioterapia adaptată, 2-DG ca inhibitor al GLUT a fost testat ca medicament anticanceros. Deși eficacitatea sa a fost pusă sub semnul întrebării (în special datorită toxicității creierului, Tennant și colab., 2010 ), s-a dovedit eficacitatea sensibilizării osteosarcomului uman și a cancerului pulmonar cu celule mici la adriamicină și paclitaxel (Maschek et al., 2004 ). Un studiu clinic de fază I pentru cancerul de prostată sa încheiat recent definind o doză de 45 mg / kg pentru studiile de fază II (Stein et al., 2010 ).

Floretinul este un flavonoid natural și un inhibitor competitiv GLUT care a fost demonstrat că întârzie creșterea tumorilor în modelele preclinice (Nelson și Falk,1993 ; Kobori și colab., 1997 ).

Un alt flavonoid natural, silybin / silibinin, a fost recent descoperit ca un inhibitor al GLUT (Zhan et al., 2011 ). Silybin, cunoscut deja ca inhibând formarea și creșterea tumorilor în modele preclinice (Matsumoto și colab., 2008 ; Garcia-Maceira și Mateo, 2009 ), este în faza clinică în curs de desfășurare (Flaig et al., 2007 ) și faza II (ClinicalTrials.gov Identificator: NCT00487721) pentru cancerul de prostata.

Flavonoidele au multe proprietăți biologice și acționează în principal ca antioxidanți, făcând periculoasă concluzia că inhibarea GLUT este un mecanism principal sau chiar un mecanism principal care reflectă efectele lor antitumorale. Din cunoștințele noastre, până în prezent nu a fost identificat niciun inhibitor specific GLUT1 sau GLUT3, având drept consecință lipsa dovezilor că inhibarea GLUT ar putea fi specifică tumorii.

 

Inhibitori de HK2

HK2 a fost caracterizat ca un facilitator al glicolizei și ca un represor al apoptozei în mai multe tipuri de cancer. Expresia sa este esențială pentru creșterea multiform- glioblastomului (GBM; Wolf et al., 2011 ). S-au făcut astfel multe eforturi pentru a identifica inhibitori specifici. Pe lângă 2-DG, lonidamina a fost descrisă încă de la începutul anilor 80 ca un inhibitor specific al HK legat de mitocondrie (Floridi et al., 1981 ). Lonidamina, care potențează în continuare eficacitatea terapeutică a altor medicamente anticanceroase în modelele preclinice (revizuită în Pelicano et al., 2006 ), a fost efectuată la studiile clinice de fază II pentru GBM în combinație cu diazepam, în cazul în care nu a demonstrat beneficii terapeutice din punct de vedere al timpului – progresia și supraviețuirea globală (Oudard și colab.,2003 ). Medicamentul a fost până în prezent în studii clinice de fază II / III pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată (ClinicalTrials.gov Identifiers: NCT00237536 și NCT00435448 ), dar studiile au fost suspendate după ce șase pacienți au suferit de efecte adverse hepatice severe.

Actualul compus principal este 3-brompiruvat (3BP), un agent de alchilare care reacționează cu resturile de cisteină în proteine. 3BP a fost inițial identificat ca un inhibitor al HK într-un model ex vivo al cancerului de ficat de iepure (Ko et al., 2001 ) și mai târziu a confirmat că exercită activități antitumorale (inclusiv supresia metastatică) în câteva tipuri de tumori experimentale avansate in vivo (vezi Ganapathy -Kanniappan și colab.,2010 pentru revizuire). Determinarea moleculară a selectivității cancerului la 3BP este încă incompletă, dar ar putea depinde în mod logic de abundența celulelor normale de glutathion de 3 g de glutathionă bogată în cisteină și de epuizarea mai rapidă a celulelor tumorale glicolitice stresate oxidativ (Qin și colab., 2010 ). Deoarece 3BP este foarte reactiv chimic, alte câteva ținte ar putea media efectele sale antitumorale (Dell’Antone, 2009 ). Deși studiile preclinice au condus la rezultate promițătoare, 3BP nu a fost încă raportat că a intrat în studii clinice.

 

Inhibitor PFKFB3

Ca furnizor principal al activatorului allosteric PFK1 F2,6BP, PFKFP3 exercită o contribuție importantă la comutatorul glicolitic.

Din cunoștințele noastre, 3- (3-piridinil) -1- (4-piridinil) -2-propen-1-onă (3PO) este singurul inhibitor specific al PFKBP3 identificat până în prezent (Clem et al., 2008 ). 3PO a raportat scăderea concentrației de F2,6BP în liniile de celule tumorale, ceea ce a dus la scăderea absorbției glucozei și la suprimarea creșterii în mai multe tipuri de tumori experimentale in vivo . Același studiu a documentat selectivitatea in vitro pentru tumoră față de celulele non-maligne. Confirmarea independentă este acum justificată.

Inhibitori ai PKM2

PKM2 este un switch /comutator principal care orientează glicoliza la sinteza ATP sau la producerea de blocuri biosintetice, făcându-l o țintă atractivă pentru tratamentele anticanceroase. În 2007, Thallion Pharmaceuticals a început un studiu clinic de fază II cu inhibitorul PKM2 TLN-232 / CAP-232, o peptidă de șapte aminoacizi administrată la pacienții cu carcinom renal metastatic renal. Rezultate incurajatoare au fost raportate intr-un poster afisat la cel de-al 33-lea congres al Societatii Europene de Oncologie Medicala din septembrie 2008: doi din cei 3 pacienti care au finalizat studiul au aratat o boala stabila si TLN-232 a fost in general sigur si bine tolerat. Recrutarea pentru un al doilea studiu de fază II la pacienții cu melanom metastatic a început la jumătatea anului 2008, dar a fost oprită din motive legale în iunie 2010 1. În 2010, laboratorul lui Cantley a analizat o imensă bibliotecă de compuși pentru a identifica în final doi inhibitori ai moleculelor mici solubili în apă, cu selectivitate pentru PKM2 față de PKM1 (Vander Heiden et al., 2010 ). Ambele molecule au fost raportate pentru a bloca probabil site-ul alosteric de legare F1,6BP al PKM2 absent în PKM1.

Recent, s-a arătat că shikoninul și alcanina izomerului enantiomeric inhibă PKM2 la concentrații care au condus la inhibarea PKM2 de peste 50%, fără a afecta activitățile PKM1 și piruvat kinaza-L (care conțin același F1,6BP-situs de legare ca PKM2; et al., 2011). Ambii compuși au inhibat consumul de glucoză și eliberarea lactatului în celulele tumorale MCF-7 și A549. Aceste studii demonstrează colectiv posibilitatea de a identifica inhibitori specifici PKM2 care ar putea servi ca medicamente anticancer potentante. Interesant, o publicație recentă descrie identificarea activatorilor PKM2 destinat a fi utilizați ca agenți antiproliferativi (Boxer și colab., 2010 ). Aceste medicamente ar acționa ca oncostatice.

Inhibitori LDH5

Prin restaurarea bazinului NAD + necesar pentru reacția GAPDH, LDH5 joacă un rol esențial în perpetuarea glicolizei cu o rată ridicată și este, prin urmare, recunoscut ca o țintă terapeutică pentru cancer (Xie et al., 2009 ; Le et al., 2010 ) . Nivelurile ridicate ale sale din sânge și țesuturi sunt asociate cu prognosticul rău pentru multe tipuri de tumori (discutate în Koukourakis et al., 2011 ). Semnificația LDH5 ca țintă terapeutică a fost documentată în studiile recente care arată că inhibarea expresiei sale prin interferența ARN-ului afectează inițierea, întreținerea și progresia tumorii (Fantin et al., 2006 , Le et al., 2010). S-a stabilit un inhibitor competitiv LDH5, 3-dihidroxi-6-metil-7- (fenilmetil) -4-propilnaftalen-1-carboxilic (FX11) cu selectivitate (legat de LDH1 și GAPDH) identificate prin screening-ul unei bănci de compuși derivați din produsul natural gossypol, un inhibitor LDH cunoscut malaric (Yu și colab., 2001b ). Sa demonstrat recent că FX11 induce stresul oxidativ și moartea celulară in vitro , care s-au tradus in vivoîn inhibarea progresiei limfomului uman și a xenogrefelor de cancer pancreatic (Le et al., 2010 ). Deși gossypolul / AT-101, fie singur, fie în asociere cu chimioterapia, este supus unor studii clinice de fază I și II 2, utilizarea FX11 în studiile clinice nu a fost încă raportată. Recent, compușii indolici N -hidroxi-2-carboxi-substituiți au fost identificați ca inhibitori specifici pentru LDH5 (Granchi și colab., 2011 ). Această serie de compuși acționează ca inhibitori concurenți ai LDH5 în ceea ce privește atât NADH cât și piruvat.

Inhibitor PDK

Prin blocarea activității PDH, PDK1 este un gatekeeper /portar important al intrării pyruvate în ciclul TCA.

Dicloroacetatul (DCA) a fost cunoscut de mult timp ca inhibitor PDK (Whitehouse and Randle, 1973 ) și a fost deja utilizat la sfârșitul anilor optzeci în cadrul unui studiu clinic pentru tratamentul acidozei lactice (Stacpoole et al., 1988 ). Acest mimetic piruvat a fost demonstrat că ocupă situsul de legare a piruvatului de PDK2, care este în mare măsură conservat în rândul PDK-urilor, inhibând astfel neselectiv toate formele cu toate potențialele izoforme PDK (Knoechel et al., 2006 ). Papandreou și colab. ( 2011) este o revizuire recentă care descrie evaluarea preclinică a DCA. Deși medicamentul a arătat o eterogenitate ridicată în ceea ce privește activitatea antitumorală, un studiu clinic prospectiv pe cinci pacienți cu glioblastom tratați cu intervenție chirurgicală, radiații și temozolomidă a fost completat cu rezultate promițătoare (Michelakis et al., 2010 ). Un studiu clinic de fază I în cancerul cerebral (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01111097 ) și două studii clinice de fază II (pentru cap și gât, NCT01386632 și pentru cancerele metastatice refractare la sân și la cele fără celule mici, NCT01029925 ) sunt în desfășurare.

Direcționarea reglării pH-ului

Scăzut pH extracelular în tumori este consecința activităților metabolice ridicate și un factor determinant important al agresivitatea tumorii. Intr-adevar, celulele tumorale contrar celulelor normale la frontul invaziv al tumorilor sunt bine echipate pentru eliberarea de protoni si prin urmare sunt selectiv adaptate pentru a supravietui si prolifera intr-un mediu moderat acid (Fang et al., 2008 , Chiche et al., 2010 ). In consecinta, Gillies, Gatenby si colegii sai au aratat ca masurile dietetice care sporesc nivelurile de bicarbonat in plasma pot induce intr-o anumita masura alcalinizarea tumorii fara a afecta tesuturile sanatoase (Robey et al., 2009). Acest studiu a raportat, de asemenea, o incidență redusă a metastazelor la șoareci în unele, dar nu toate modelele tumorale. Aceste rezultate încurajatoare justifică, în mod cert, investigații suplimentare. Pe de altă parte, multe medicamente care vizează transportoare de protoni au fost sugerate ca medicamente împotriva cancerului. Aceste medicamente ar trebui să exercite o toxicitate maximă asupra celulelor canceroase și o toxicitate neglijabilă sau minimă pentru celulele normale. Compusul principal de conducere pentru inhibarea CA9 este indisulamul, un derivat de sulfonamidă demonstrat că inhibă CA9 la concentrații nanomolare (Owa et al., 1999 , Abbate și colab., 2004 , Supuran, 2008 ). În ciuda lipsei de eficacitate semnificativă a fost observat pentru indisulam ca un singur agent într-un studiu clinic de fază II asupra cancerului pulmonar cu celule mici (Talbot et al., 2007), studiile de fază II suplimentare sunt în curs de desfășurare pentru tratamentul melanomului, plămânilor, pancreasului și cancerului de sân metastatic. S-au identificat anticorpi blocanți împotriva CA9 sau CA12 (Xu et al., 2010 ; Battke și colab., 2011 ; Murri-Plesko și colab., 2011 ). Girentuximab, un anticorp specific care vizează CA9, este acum în studiile clinice de fază III pentru tratarea pacienților cu carcinom cu celule renale cu celule limpezi (Watch Deal, 2011 ). Mai mulți inhibitori ai V-ATPazei legat de membrană au fost raportați și sunt subiectul unei revizuiri recente (Perez-Sayans et al., 2009 ). S-a raportat că un anticorp de blocare determină retardarea creșterii în modele xenografte preclinice (Wang et al., 2008). Deși au eficacități antitumorale diferite, toți par a viza subunitatea c în domeniul V0. Esomeprazolul (ESOM) se numără printre principalii compuși din clasă, care sunt în prezent supuși unor studii clinice de fază II în cancerul de sân metastatic în asociere cu docetaxel și cisplatină (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01069081 ). NHE1 poate fi inhibat prin concentrații supraclinice ale medicamentului diuretic amilorid. Un derivat de amilorid, 5- ( N – etil – N – izopropil) amilorid (EIPA), este de 200 de ori mai puternic ca un inhibitor specific al NHE1 , dar nu a fost dezvoltat pentru utilizarea clinica (Maidorn et al., 1993 ). Interesant, Reshkin și colab. ( 2003) au arătat că efectele pro-apoptotice ale paclitaxelului au implicat inhibarea NHE1 și o scădere a pH-ului i , oferind astfel o semnificație suplimentară pentru țintirea clinică. Pentru ceea ce se referă la MCT4, deși s-a demonstrat că tăcerea MCT4 reduce migrarea celulelor tumorale (Gallagher et al., 2007 ), nu a fost identificat niciun inhibitor specific al moleculei mici (Kennedy și Dewhirst, 2010). Din cunoștințele noastre, nu a fost identificat niciun anticorp de blocare vizând NHE1 sau MCT4. Luate în mod colectiv, există dovezi ample că sistemele de reglare a pH-ului reprezintă ținte promitatoare împotriva cancerului. Translația clinică va depinde în primul rând de (i) o mai bună înțelegere a contribuției relative a fiecăruia dintre aceste sisteme la controlul pH-ului tumorii (selecția țintă), (ii) identificarea inhibitorilor selectivi ai izoformelor (pentru a minimiza efectele colaterale) și ) dezvoltarea unor metode imagistice non-invazive, sensibile la pH. O atenție deosebită (și interesul) trebuie acordată tratamentelor combinate cu medicamente anticanceroase care sunt acizi sau baze slabe.

Inhibitori MCT1

Inhibitorii MCT1 oferă posibilitatea de a viza simultan metabolismul tumoral și angiogeneza în cadrul aceleiași molecule. Ca facilitator principal al absorbției de lactat, MCT1 este într – adevăr , la baza unei simbioze metabolice in tumori (Figura (Figura 5,5 , unde MCT1 este exprimat in celulele tumorale oxidative; Sonveaux și colab. 2008 ) și este elementul cel mai din amonte a unei căi de semnalizare a lactatului care conduce la activarea NF-kB și producția de IL-8 în celulele endoteliale (Vegran et al., 2011). Exprimat la membrana plasmatică a celulelor oxigenați, MCT1 oferă astfel avantajul unei ținte ușor de atins pentru terapia sistemică. Prin urmare, disponibil comercial inhibitor MCT1 α-ciano-4-hydroxycinnamate (CHC) s-a aratat antitumoral potent ce afecteaza in monoterapie sau in asociere cu radioterapia la șoareci, fără a exercita o toxicitate evidentă (Sonveaux et al,. 2008 ;. Vegran et al, 2011 ). Siguranța este susținută în mod rezonabil de rapoartele despre persoanele cu deficit de MCT1 care nu au simptome în repaus, ci dezvoltă doar crampe musculare în exerciții intense; (Fishbein, 1986 ) și prin utilizarea substraturilor metabolice alternative de către țesuturile sănătoase (Halestrap și Meredith, 2004). O primă moleculă mică, AR-C117977, a fost dezvoltată ca un inhibitor specific MCT1 pentru imunosupresie ușoară (Bueno și colab.,2007 , Kennedy și Dewhirst, 2010 ). Un compus asociat administrat oral, AZD3965, intră în prezent în studii clinice de fază I / II pentru temorile solide avansate 3 .

Inhibitori ai HIF-1

Ca regulator principal al comutatoarelor glicolitice și angiogenice, HIF-1 a atras atenția mult ca țintă împotriva cancerului. Deși au fost identificate mai multe medicamente pentru a exercita efectele anticanceroase parțial prin inhibarea HIF-1 (revizuită extensiv în Onnis și colab., 2009 ), nu a existat până în prezent nici un medicament mic, care inhiba selectiv HIF-1. BAY87-2243, prezentat ca inhibitor al activității HIF-1 și a stabilității HIF-1a și care acum intră în studiile clinice de fază I (identificatorul ClinicalTrials.gov: NCT01297530 ) ar putea fi primul compus din clasă. Pacienții sunt, de asemenea, recrutați în prezent pentru o teste de fază I de testare EZN-2968, o oligonucleotidă antisens care vizează HIF-1α (Greenberger et al., 2008). În concluzie, în conformitate cu informațiile peer review-ului disponibil, validarea HIF-1 ca ținta anticanceroasă în spital este încă în așteptare.

inhibitorii c-Myc

c-Myc este membru al familiei de proteine ​​de tip helix-loop-helix leucine zipper (bHLH-ZIP). Dimerizarea sa cu o altă proteină bHLH-ZIP, Max, este necesară pentru diverse activități biologice, incluzând transformarea celulară, apoptoza și activarea transcripțională (Meyer și Penn, 2008 ). După cum a fost recent revizuit în Berg ( 2011 ), interacțiunea c-Myc-Max este o țintă atrăgătoare pentru designul de medicament care a stimulat dezvoltarea mai multor inhibitori ai moleculelor mici. O astfel de moleculă mică, 10058-F4, a inhibat in vitro creșterea celulelor carcinomului hepatocelular (Lin et al., 2007 ). Un alt compus cu molecula mica, Quarfloxin / CX-3453, care inhiba transcriptia MYC (Brooks and Hurley, 2010), este acum in studiile clinice de faza II pentru carcinomul neuro-endocrin (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00780663 2004 ). Nu este clar până în prezent dacă inhibitorii c-Myc vor prezenta efecte secundare la fel de severe sau chiar mai rău decât chemo- și radioterapia.). Deși inhibitorii c-Myc avansează în clinici, o limitare importantă este că c-Myc este un factor de transcripție pleiotropic necesar pentru proliferarea celulelor normale și pentru menținerea tulpinii (Wilson și colab.,

activatori AMPK

Datele clinice și cercetarea translațională au dezvăluit acum că pacienții cu tulburări metabolice, cum ar fi diabetul de tip 2 sau obezitatea, au un risc crescut de a dezvolta tumori. Hiperglicemia și hiperinsulinemia au fost într-adevăr implicate în tumorigeneza prin mai multe căi care fie converg direct sau indirect la activarea mTOR (Godsland, 2010 , Jalving et al., 2010 , La Vecchia, 2011 ). Interesant, studiile epidemiologice au arătat, de asemenea, o incidență redusă a cancerului la pacienții diabetici tratați cu metformin, un medicament activator AMPK utilizat în prezent pentru tratamentul diabetului de tip 2 (Evans și colab., 2005 , Libby și colab., 2009 ; 2010). Studiile clinice în derulare vizează evaluarea faptului dacă pacienții fără cancer de diabet zaharat ar putea beneficia de metformină ca tratament neo-adjuvant sau chemopreventiv (pentru a limita riscul de reaparitie a cancerului, Muti et al., 2009 , Martin-Castillo et al. 2010 ). În ciuda avantajului incontestabil al utilizării unui medicament sigur din punct de vedere clinic, eforturile sunt acum indispensabile pentru a defini doza terapeutică optimă (acidoza lactică fiind un efect secundar al activatorilor AMPK) și fondul genetic al cancerului adecvat a fi tratat cu acest medicament.

Concluzii finale

Comutatorul glicolitic ocupă o poziție privilegiată în agenda agresivă a celor mai multe tumori solide. initial, prin suprimarea Efectului Pasteur ca răspuns la hipoxie, este într-adevăr un eveniment timpuriu care marchează intrarea tumorilor latente într-o fază de creștere exponențială. Astfel, trecerea la un metabolism glicolitic poate precede evoluția tumorilor spre fenotipurile angiogene și metastatice mai agresive. Glicoliza exercită, de asemenea, o influență omniprezentă în timpul creșterii tumorii, transformand cancerului într-o boală metabolică și sugerând canalele comunicare necesare între metabolism, angiogeneză și metastază.

Persistența glicolizei cu viteză mare este sub comanda comandantului factorului de transcripție HIF-1 care, în colaborare cu alte căi de semnalizare oncogene, incluzând c-Myc, AMPK și mTOR,promovează expresia majorității enzimelor și transportorilor glicolitici.

HIF-1 este inductibil prin hipoxie, astfel legand pO2 scăzuta la fenotipul glicolitic pentru producerea de energie anaerobă. Dar HIF-1 este, de asemenea, exprimat în mod constitutiv în celulele tumorale fenotipice Warburg, unde cuplează glicoliza aerobă de mare rată la biosinteză și proliferare celulară.

Tumorile solide sunt rezultatul selecției metabolice și al unui mediu particular care găzduiește diferite populații de celule metabolic-hiperactive, dintre care celulele cu glicoliză aerobă, glicoliză anaerobă și fenotipuri mai oxidative pot convietui. Identificarea unei simbioze metabolice bazată pe schimbul de lactat între celulele tumorale glicolitice și oxidative asigură o dimensiune de cooperare (Sonveaux et al., 2008 ), recent extinsă la celule stromale non-maligne (Bonuccelli și colab., 2010). Metabolismul nu este static, ci mai degrabă foarte adaptabil la influențele externe.

Fenotipul Warburg însuși este adesea reversibil, așa cum este și pentru celulele ne-maligne. Examinarea cuprinzătoare (și, prin urmare, simplificată în expresia sa), pe care o oferim aici, poziționează metabolismul tumoral ca un factor care contribuie în mod semnificativ la malignitate și ca o țintă atractivă pentru terapie anticanceroasa.

Ce am învățat până când știm? Cercetările din întreaga lume au demonstrat, în esență, că mai multe autorități de reglementare a glicolizei sunt supuse terapiei anticanceroase. Câmpul este încă în fază incipientă. Întrebările esențiale rămân fără răspuns, de exemplu în ceea ce privește adaptarea din plastic a metabolismului tumoral la terapie. În plus, deși s-au dezvoltat numeroase strategii, dintre care unele sunt evaluate în prezent în studiile clinice de fază I și de fază II,nu există totuși nici o rațiune fundamentată pentru a selecta unul sau mai mulți regulatori ai glicolizei ca ținte (obiective) anticanceroase preferate și puține informații clinice despre toxicitate. Ar trebui ca terapia să fie adaptată la o anumită tumoare la un anumit pacient? Pe ce baze? Un element care ar putea fi luat în considerare ar putea fi fondul genetic al tumorii pe baza dovezilor experimentale care au arătat rezultate metabolice diferite care decurg din unele mutații specifice (Cairns și colab.,Ar trebui ca terapia să fie adaptată la o anumită tumoare la un anumit pacient? Pe ce baze? Un element care ar putea fi luat în considerare ar putea fi fondul genetic al tumorii pe baza dovezilor experimentale care au arătat rezultate metabolice diferite care decurg din unele mutații specifice (Cairns și colab.,2011 ). Terapiile sistemice direcționate direct spre celulele tumorale hipoxice sunt în general confruntate cu dificultăți de accesare a compartimentului celulelor tumorale hipoxice la distanță de vasele de sânge și de apariția rezistenței datorate instabilităților ADN selectate cu hipoxie. Nu este clar dacă terapiile antimetabolice vor face mai bine decât chimioterapia în această perspectivă. Alternativ, direcționarea cooperativității metabolice, care va necesita o înțelegere aprofundată a funcțiilor, regulamentelor și intermedierilor între transportatorii metabolici, este o cale recent deschisă pentru terapie.

Declarația privind conflictele de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoasteri

Lucrările la laboratorul de autori sunt susținute de Consiliul European pentru Cercetare (FP7 / 2007-2013 Cercetător Independent Cercetător ERC Grant Pornire 243188 TUMETABO către Pierre Sonveaux),Fondul Național de Recuperare a Cercetării (FRS-FNRS), Comunitatea Française de Belgique (ARC 09 / 14-020) și Fundația Belge Contre le Cancer (200-2008). Paolo E. Porporato, Rajesh K. Dadhich, Suveera Dhup și Tamara Copetti au contribuit în mod egal la această lucrare. Pierre Sonveaux este un asociat de cercetare FRS-FNRS.

Referințe

  • Abbate F., Casini A., Owa T., Scozzafava A., Supuran CT (2004). Antagoniștii anhidrazei carbonice: E7070, un agent anticancer sulfonamidic, inhibă puternic izoenzimele citosolice I și II și izomerul IX asociat tumorii transmembranar . Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 , 217-22,310.1016 / j.bmcl.2003.09.064 PubMed ] Cross Ref ]
  • Atsumi T., Chesney J., Metz C., Leng L., Donnelly S., Makita Z., Mitchell R., Bucala R. (2002). Exprimarea înaltă a 6-fosfofructo-2-kinazei / fructoză-2,6-bisfosfatazei (iPFK-2; PFKFB3) in cazurile de cancer la om . Cancer Res. 62 , 5881-5887 PubMed ]
  • Ayala FR, Rocha RM, Carvalho KC, Carvalho AL, da Cunha IW, Lourenco SV, Soares FA (2010). GLUT1 și GLUT3 ca markeri potențiali de prognostic pentru carcinomul cu celule scuamoase orale . Molecule 15 , 2374-238710.3390 / molecule15042374 PubMed ] Cross Ref ]
  • Baer S., Casaubon L., Schwartz MR, Marcogliese A., Younes M. (2002). Expresia Glut3 în probele de biopsie a carcinomului laringian este asociată cu supraviețuirea săracă . Laryngoscope 112 , 393-39610.1097 / 00005537-200202000-00034 PubMed ] Cross Ref ]
  • Battke C., Kremmer E., Mysliwietz J., Gondi G., Dumitru C., Brandau S., Lang S., Vullo D., Supuran C., Zeidler R. (2011). Generarea și caracterizarea primului anticorp inhibitor care vizează anhidraza carbonică asociată tumorii XII . Cancer Immunol. Imunother. 60 , 649-65810.1007 / s00262-011-0979-5 PubMed ] Cross Ref ]
  • Berg T. (2011). Modulatori moleculari mici ai interacțiunilor c-Myc / Max și Max / Max . Curr. Top.Microbiol. Immunol. 348 , 139-149 PubMed ]
  • Berra E., Benizri E., Ginouves A., Volmat V., Roux D., Pouyssegur J. (2003). HIF prolyl-hidroxilaza 2 este senzorul cheie de oxigen stabilind niveluri scăzute de starea de echilibru a HIF-1alpha în normoxia . EMBO J. 22 , 4082-409010.1093 / emboj / cdg392 Articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Bonuccelli G., Tsirigos A., Whitaker-Menezes D., Pavlides S., Pestell RG, Chiavarina B., Frank PG, Flomenberg N., Howell A., Martinez-Outschoorn UE, Sotgia F., Lisanti MP . Cetone și lactat „combustibil”, creșterea tumorii și metastaze: dovezi că celulele canceroase epiteliale utilizează metabolismul mitocondrial oxidativ . Cell Cycle 9 , 3,506-351410.4161 / cc.9.10.11601 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Boxer MB, Jiang JK, Vander Heiden MG, Shen M., Skoumbourdis AP, Southall N., Veith H., Leister W., Austin CP, Park HW, Inglese J., Cantley LC, Auld DS, Thomas CJ . Evaluarea N, N’-diarilsulfonamidelor substituite ca activatori ai izoformei M2 specifice celulei tumorale a piruvat kinazei . J. Med. Chem. 53 , 1048-105,510.1021 / jm901577g PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Bristow RG, Hill RP (2008). Hipoxie și metabolism. Hipoxie, repararea ADN și instabilitate genetică . Nat. Rev Cancer 8 , 180-19210.1038 / nrc2344 PubMed ] Crucea Ref ]
  • Brizel DM, Schroeder T., Scher RL, Walenta S., Clough RW, Dewhirst MW, Mueller-Klieser W. (2001). Concentrațiile crescute de lactat de tumori prezic un risc crescut de metastaze la cancerul capului și gâtului . Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 51 , 349-35310.1016 / S0360-3016 (01) 02468-3 PubMed ] Cross Ref ]
  • Brooks TA, Hurley LH (2010). Direcționarea Expression MYC prin G-quadruplexes . Genele Cancer 1 , 641-64910.1177 / 1947601910377493 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Bueno V., Binet I., Steger U., Bundick R., Ferguson D., Murray C., Donald D., Wood K. (2007). Inhibitorul specific pentru transportorul monocarboxilat (MCT1), AR-C117977, un imunosupresor nou, prelungește supraviețuirea alogrefetelor la șoarece . Transplant 84 , 1204 – 120710.1097 / 01.tp.0000287543.91765.41 PubMed ] Cross Ref ]
  • Busco G., Cardone RA, Greco MR, Bellizzi A., Colella M., Antelmi E., Mancini MT, Dell’Aquila ME, Casavola V., Paradiso A., Reshkin SJ (2010). NHE1 promovează proteoliza invadopozială a ECM prin acidificarea spațiului peri-invadopodial . FASEB J. 24 , 3903-391510.1096 / fj.09-149518 PubMed ] Cross Ref ]
  • Bustamante E., Pedersen PL (1977). Glicoliza aerobă ridicată a celulelor hepatomului de șobolan în cultură: rolul hexokinazei mitocondriale . Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 74 , 3735-373910.1073 / pnas.74.9.3735 articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Cairns RA, Harris IS, Mak TW (2011). Reglarea metabolismului celulelor canceroase . Nat. Rev. Cancer 11 , 85-9510.1038 / nrc2981 PubMed ] Cross Ref ]
  • Cardone RA, Casavola V., Reshkin SJ (2005). Rolul distrugerii dinamicii pH-ului și schimbătorul Na + / H + în metastaze . Nat. Rev. Cancer 5 , 786-79510.1038 / nrc1713 PubMed ] Cross Ref ]
  • Chen J., Xie J., Jiang Z., Wang B., Wang Y., Hu X. (2011). Shikonin și analogii săi inhibă glicoliza celulelor canceroase prin țintirea kinazei-M2 a piruvatului tumoral . Oncogene. [Epub înainte de imprimare] .10.1038 / onc.2011.137 PubMed ] Crucea Ref ]
  • Chiang Y., Chou CY, Hsu KF, Huang YF, Shen MR (2008). EGF reglează schimbătorul de Na + / H + NHE1 prin reglajul post-translațional, care este important pentru invazivitatea celulelor cancerului de col uterin . J. Cell. Physiol. 214 , 810-81910.1002 / jcp.21277 PubMed ] Cross Ref ]
  • Chiche J., Brahimi-Horn MC, Pouyssegur J. (2010). Hipoxia tumorală induce o schimbare metabolică care provoacă acidoză: o caracteristică comună a cancerului . J. Cell. Mol. Med. 14 , 771-79410.1111 / j.1582-4934.2009.00994.x articolul gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Chiche J., Fur YL, Vilmen C., Frassineti F., Daniel L., Halestrap AP, Cozzone PJ, Pouyssegur J., Lutz NW (2011). PH-ul in vivo al tumorilor fibroblaste transformate cu Ras-defect metabolic: rolul principal al transportorului monocarboxilat, MCT4, pentru inducerea pH-ului intracelular alcalin . Int. J. Cancer . [Epub înainte de imprimare] .10.1002 / ijc.26125 PubMed ] Crucea Ref ]
  • Chiche J., Ilc K., Laferriere J., Trottier E., Dayan F., Mazure NM, Brahimi-Horn MC, Pouyssegur J. (2009). Anhidraza carbonică inductibilă cu xoxia IX și XII promovează creșterea celulelor tumorale prin contracararea acidozei prin reglarea pH-ului intracelular . Cancer Res. 69 , 358-36810.1158 / 0008-5472.CAN-08-2470 PubMed ] Cross Ref ]
  • Christofk HR, Vander Heiden MG, Harris MH, Ramanathan A., Gerszten RE, Wei R., Fleming MD, Schreiber SL, Cantley LC (2008a). Izoforma M2 de izoformă a piruvat kinazei este importantă pentru metabolismul cancerului și creșterea tumorilor . Nature 452 , 230-23310.1038 / nature06734 PubMed ] Cross Ref ]
  • Christofk HR, Vander Heiden MG, Wu N., Asara JM, Cantley LC (2008b). Pyruvat kinaza M2 este o proteină care leagă fosfotirozina . Nature 452 , 181-18610.1038 / nature06734 PubMed ] Cross Ref ]
  • Clem B., Telang S., Clem A., Yalcin A., Meier J., Simmons A., Rasku MA, Arumugam S., Dean WL, Eaton J., Lane A., Trent JO, Chesney J. ). Inhibarea micilor molecule a activității 6-fosfocructo-2-kinazei suprimă fluxul glicolitic și creșterea tumorilor . Mol. Cancerul. 7 , 110-12,010.1158 / 1535-7163.MCT-07-0482 PubMed ] Cross Ref ]
  • Corradetti MN, Inoki K., Bardeesy N., DePinho RA, Guan KL (2004). Reglarea căii TSC de către LKB1: dovada unei legături moleculare între complexul de scleroză tuberculoasă și sindromul Peutz-Jeghers . Genele Dev. 18 , 1,533-153810.1101 / gad.1199104 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Curi R., Newsholme P., Newsholme EA (1988). Metabolizarea piruvatului prin limfocite mezenterice de șobolan izolate, mitocondriile limfocitelor și macrofagele de șoarece izolate . Biochem. J. 250 , 383-388 Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Dang CV, Kim JW, Gao P., Yustein J. (2008). Interacțiunea dintre MYC și HIF în cancer . Nat. Rev. Cancer 8 , 51-5610.1038 / nrc2274 PubMed ] Cross Ref ]
  • Dang CV, Semenza GL (1999). Modificări oncogene ale metabolismului . Trends Biochem. Sci. 24 , 68-7210.1016 / S0968-0004 (99) 01470-X PubMed ] Cross Ref ]
  • Dang L., White DW, Gross S., Bennett BD, Bittinger MA, Drigeri EM, Fantin VR, Jang HG, Jin S., Keenan MC, Marks KM, Prins RM, Ward PS, Yen KE, Liau LM, Rabinowitz JD , Cantley LC, Thompson CB, Vander Heiden MG, Su SM (2009). Cancerul asociat cu mutațiile IDH1 produce 2-hidroxiglutarat . Nature 462 , 739-74410.1038 / nature08617 PMC articol gratuit ] PubMed ] Cross Ref ]
  • David CJ, Chen M., Assanah M., Canoll P., Manley JL (2010). Proteinele HnRNP controlate de c-Myc dereglarea splicingului mRNA de piruvat kinază în cancer . Nature 463 , 364-36810.1038 / nature08697 articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Deal ceas: anticorp de fază III care vizează pH-ul tumorii achiziționat în afacerea Prometheus.(2011). Nat. Rev. Drug Discov. 10 , 482.10.1038 / nrd3496 PubMed ] Cross Ref ]
  • DeBerardinis RJ, Cheng T. (2010). Înainte de Q: funcțiile diverse ale glutaminei în metabolism, biologie celulară și cancer . Oncogene 29 , 313-32,410.1038 / onc.2009.358 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • DeBerardinis RJ, Lum JJ, Hatzivassiliou G., Thompson CB (2008). Biologia cancerului: reprogramarea metabolică favorizează creșterea și proliferarea celulelor . Cell Metab. 7 , 11-2,010.1016 / j.cmet.2007.10.002 PubMed ] Cross Ref ]
  • DeBerardinis RJ, Mancuso A., Daikhin E., Nissim I., Yudkoff M., Wehrli S., Thompson CB (2007). Dincolo de glicoliza aerobă: celulele transformate se pot angaja în metabolismul glutaminei care depășesc cerința de sinteză a proteinelor și nucleotidelor . Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 104 , 19345-1935010.1073 / pnas.0709747104 articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Dell’Antone P. (2009). Obiectivele 3-brompyruvatului, un agent anticancer nou, cu efect de epuizare a energiei . Med. Chem. 5 , 491-49610.2174 / 157340609790170551 PubMed ] Cross Ref ]
  • Dimmer KS, Friedrich B., Lang F., Deitmer JW, Broer S. (2000). Transporterul MCT4 cu monocarboxilat de afinitate scăzută este adaptat la exportul de lactat în celulele înalt glicolitice . Biochem. J. 350 ( Pt 1 ), 219-22710.1042 / 0264-6021: 3500219 Articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Ebert BL, Firth JD, Ratcliffe PJ (1995). Hipoxia și inhibitorii mitocondriali reglează expresia transportorului de glucoză-1 prin secvențe distincte de acțiune Cis . J. Biol. Chem. 270 , 29,083-2,908,910.1074 / jbc.270.49.29083 PubMed ] Cross Ref ]
  • Ebert BL, Gleadle JM, O’Rourke JF, Bartlett SM, Poulton J., Ratcliffe PJ (1996). Reglarea specifică a izoenzimelor a genelor implicate în metabolismul energetic prin hipoxie: similitudini cu reglementarea eritropoietinei . Biochem. J. 313 ( Pt 3 ), 809-814 articolul fără PMC ] PubMed ]
  • Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD (2005). Metformina și riscul redus de cancer la pacienții cu diabet zaharat . BMJ 330 , 1304-130510.1136 / bmj.330.7499.1089-a articolul gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Fang JS, Gillies RD, Gatenby RA (2008). Adaptarea la hipoxie și acidoză în carcinogeneza și progresia tumorii . Semin. Cancer Biol. 18 , 330-33710.1016 / j.semcancer.2008.03.011 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Fantin VR, St Pierre J., Leder P. (2006). Atenuarea expresiei LDH-A descoperă o legătură între glicoliza, fiziologia mitocondrială și întreținerea tumorii . Cancer Cell 9 , 425-43410.1016 / j.ccr.2006.04.023 PubMed ] Cross Ref ]
  • Fenske W., Volker HU, Adam P., Hahner S., Johanssen S., Wortmann S., Schmidt M., Morcos M., Muller-Hermelink HK, Allolio B., Fassnacht M. (2009). Exprimarea GLUT1 a transportorului de glucoză este un predictor independent al evoluției clinice în carcinomul adrenocortic . Endocr. Reiat. Cancer 16 , 919-92810.1677 / ERC-08-0211 PubMed ] Cross Ref ]
  • Fishbein WN (1986). Defectul transportatorului de lactat: o nouă boală a mușchiului . Science 234 , 1254-125610.1126 / science.3775384 PubMed ] Recr. ]
  • Flaig TW, Gustafson DL, Su LJ, Zirrolli JA, Crighton F., Harrison GS, Pierson AS, Agarwal R., Glode LM (2007). Un studiu de fază I și farmacocinetică a fitozomului silinibin la pacienții cu cancer de prostată . Investi. Noi medicamente 25 , 139-14610.1007 / s10637-006-9019-2 PubMed ] Cross Ref ]
  • Floridi A., Paggi MG, Marcante ML, Silvestrini B., Caputo A., De Martino C. (1981). Lonidamina, un inhibitor selectiv al glicolizei aerobe a celulelor tumorale murine . J. Natl. Cancer Inst. 66 , 497-499 PubMed ]
  • Folkman J. (1971). Angiogeneza tumorală: implicații terapeutice . N. Engl. J. Med. 285 , 1182-118610.1056 / NEJM197111182852108 PubMed ] Cross Ref ]
  • Forgac M. (1989). Structura și funcția clasei vacuolar a pompelor de proton antrenate de ATP .Physiol. Rev. 69 , 765-796 PubMed ]
  • Gallagher SM, Castorino JJ, Wang D., Philp NJ (2007). Transportorul monocarboxilat 4 reglează maturarea și traficul CD147 la membrana plasmatică din linia celulară de cancer mamar metastatic MDA-MB-231 . Cancer Res. 67 , 4182-418910.1158 / 0008-5472.CAN-06-3184 PubMed ] Cross Ref ]
  • Gambhir SS (2002). Imagistica moleculară a cancerului cu tomografie cu emisie de pozitroni . Nat.Rev. Cancer 2 , 683-69310.1038 / nrc882 PubMed ] Cross Ref ]
  • Ganapathy-Kanniappan S., Vali M., Kunjithapatham R., Buijs M., Syed LH, Rao PP, Ota S., Kwak BK, Loffroy R., Geschwind JF (2010). 3-brompyruvat: un nou agent antiglicolitice vizat și o promisiune pentru terapia cancerului . Curr. Pharm. Biotechnol. 11 , 510-51710.2174 / 138920110791591427 PubMed ] Cross Ref ]
  • Gao P., Tchernyshyov I., Chang TC, Lee YS, Kita K., Ochi T., Zeller KI, De Marzo AM, Van Eyk JE, Mendell JT, Dang CV (2009). supresia c-Myc a miR-23a / b îmbunătățește expresia mitocondrială a glutaminazei și metabolismul glutaminei . Natura 458 , 762-76510.1038 / nature07823 PMC articol gratuit ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Garcia CK, Brown MS, Pathak RK, Goldstein JL (1995). clonarea ADNc a MCT2, un al doilea transportor monocarboxilat exprimat în celule diferite decât MCT1 . J. Biol. Chem. 270 , 1,843-184,910.1074 / jbc.270.49.29090 PubMed ] Cross Ref ]
  • Garcia-Maceira P., Mateo J. (2009). Silibinina inhibă calea de semnalizare a factorului-1alpha și mTOR / p70S6K / 4E-BP1 indusă de hipoxie în celulele cancerului de col uterin și hepatomul uman: implicații pentru terapia anticanceroasă . Oncogene 28 , 313-32410.1038 / onc.2008.398 PubMed ] Cross Ref ]
  • Gatenby RA, Gillies RJ (2004). De ce formează cancer de glicoliză aerobă ridicată? Nat. Rev. Cancer 4 , 891-89910.1038 / nrc1478 PubMed ] Cross Ref ]
  • Godsland IF (2010). Rezistența la insulină și hiperinsulinemia în dezvoltarea și progresia cancerului . Clin. Sci. (Londra) 118 , 315-33210.1042 / CS20090399 articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Gottlob K., Majewski N., Kennedy S., Kandel E., Robey RB, Hay N. (2001). Inhibarea evenimentelor apoptotice timpurii de către Akt / PKB depinde de prima etapă a procesului de glicoliză și de hexokinază mitocondrială . Genele Dev. 15 , 1406-141810.1101 / gad.889901 articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Gould GW, Thomas HM, Jess TJ, Bell GI (1991). Exprimarea transportatorilor de glucoză umană în ovocitele Xenopus : caracterizarea cinetică și specificitatea substratului izoformelor eritrocitelor, ficatului și creierului . Biochimie 30 , 5139-514510.1021 / bi00235a004 PubMed ] Cross Ref ]
  • Granchi C., Roy S., Giacomelli C., Macchia M., Tuccinardi T., Martinelli A., Lanza M., Betti L., Giannaccini G., Lucacchini A., Funel N., Leon LG, Giovannetti E. , Peters GJ, Palchaudhuri R., Calvaresi CE, Hergenrother PJ, Minutolo F. (2011). Descoperirea inhibitorilor pe bază de N-hidroxiindol ai izoformei A de lactat dehidrogenază umană (LDH-A) ca agenți de foame împotriva celulelor canceroase . J. Med. Chem. 54 , 1599-161210.1021 / jm101007q PubMed ] Cross Ref ]
  • Grandori C., Cowley SM, James LP, Eisenman RN (2000). Rețeaua Myc / Max / Mad și controlul transcripțional al comportamentului celulei . Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 16 , 653-69910.1146 / anurev.cellbio.16.1.653 PubMed ] Cross Ref ]
  • Greenberger LM, Horak ID, Filpula D., Sapra P., Westergaard M., Frydenlund HF, Albaek C., Schroder H., Orum H. (2008). Un antagonist al ARN al factorului-1alpha, EZN-2968 inducție hipoxie, inhibă creșterea celulelor tumorale . Mol. Cancerul. 7 , 3598-360810.1158 / 1535-7163.MCT-08-0510 PubMed ] Cross Ref ]
  • Guertin DA, Sabatini DM (2007). Definirea rolului mTOR în cancer . Cancer Cell 12 , 9-2210.1016 / j.ccr.2007.05.008 PubMed ] Cross Ref ]
  • Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, Mihaylova MM, Mery A., Vasquez DS, Turk BE, Shaw RJ (2008). AMPK fosforilarea raptorului mediază un punct de control metabolic . Mol. Cell 30 , 214-22610.1016 / j.molcel.2008.03.003 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Haber RS, Rathan A., Weiser KR, Pritsker A., ​​Itzkowitz SH, Bodian C., Slater G., Weiss A., Burstein DE (1998). Expresia transportatorului de glucoză GLUT1 în carcinomul colorectal: un marker pentru prognosticul sărac . Cancer 83 , 34-4010.1002 / (SICI) 1,097-0,142 (19980701) 83: 1 <34 :: AID-CNCR5> 3.0.CO 2-E PubMed ] Cross Ref ]
  • Halestrap AP, Meredith D. (2004). Familia de gene SLC16 – de la transportoare monocarboxilat (MCT) la transportoare de aminoacizi aromatici și dincolo de acestea . Pflugers Arch. 447 , 619-62810.1007 / s00424-003-1067-2 PubMed ] Cross Ref ]
  • Harris AL (2002). Hipoxia – un factor cheie de reglementare în creșterea tumorilor . Nat. Rev. Cancer 2 , 38-4710.1038 / nrc704 PubMed ] Cross Ref ]
  • Hinton A., Sennoune SR, Bond S., Fang M., Reuveni M., Sahagian GG, Jay D., Martinez-Zaguilan R., Forgac M. (2009). Funcția unei izoforme subunitare a V-ATPazei în homeostazia pH-ului și invazia in vitro a celulelor canceroase de sân uman MDA-MB231 . J. Biol. Chem. 284 , 16400-1640810.1074 / jbc.M901201200 articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Hirsila M., Koivunen P., Gunzler V., Kivirikko KI, Myllyharju J. (2003). Caracterizarea prolyl 4-hidroxilazei umane care modifică factorul indus de hipoxie . J. Biol. Chem. 278 , 30772-3078010.1074 / jbc.M304982200 PubMed ] Cross Ref ]
  • Holness MJ, Sugden MC (2003). Reglarea activității complexe a piruvatdehidrogenazei prin fosforilare reversibilă . Biochem. Soc. Trans. 31 , 1143-115110.1042 / BST0311143 PubMed ] Cross Ref ]
  • Horsman MR, Overgaard J. (2002). „Efectul de oxigen și micromediul tumoral”, în Clinical Radiobiology Basic , ed. Steel GG, editor. (Londra: Arnold;), 156-168
  • Hussain SA, Ganesan R., Reynolds G., Gross L., Stevens A., Pastorek J., Murray PG, Perunovic B., Anwar MS, Billingham L., James ND, Spooner D., Poole CJ, Rea DW, Palmer DH (2007). Hipoxia-reglarea anhidrazei carbonice IX este asociată cu supraviețuirea săracă la pacienții cu cancer de sân invaziv . Br. J. Cancer 96 , 104-10910,1038 / sj.bjc.6603530 Articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Imamura K., Ogura T., Kișimoto A., Kaminishi M., Esumi H. (2001). Reglarea ciclului celular prin intermediul fosforilării p53 de către un activator de proteină kinază activată de 5′-AMP, 5-aminoimidazol-4-carboxamidă-1-beta-D-ribofuranozidă, într-o linie celulară de carcinom hepatocelular uman . Biochem. Biophys. Res. Commun. 287 , 562-56,710.1006 / bbrc.2001.5627 PubMed ] Cross Ref ]
  • Inoki K., Zhu T., Guan KL (2003). TSC2 mediază răspunsul energetic celular pentru a controla creșterea și supraviețuirea celulelor . Celula 115 , 577-59010.1016 / S0092-8674 (03) 00929-2 PubMed ] Cross Ref ]
  • Ivan M., Kondo K., Yang H., Kim W., Valiando J., Ohh M., Salic A., Asara JM, Lane WS, Kaelin WG, Jr. (2001). HIFalfa vizată pentru distrugerea mediată de VHL prin hidroxilarea prolinei: implicații pentru detectarea O2 . Stiinta 292 , 464-46,810.1126 / science.1059817 PubMed ] Crucea Ref ]
  • Izumi H., Takahashi M., Uramoto H., Nakayama Y., Oyama T., Wang KY, Sasaguri Y., Nishizawa S., Kohno K. (2011). Transportatorii monocarboxilat 1 și 4 sunt implicați în activitatea de invazie a celulelor cancerului pulmonar uman . Cancer Sci. 102 , 1007-101310.1111 / j.1349-7006.2011.01908.x PubMed ] Cross Ref ]
  • Jaakkola P., Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J., Gaskell SJ, Kriegsheim A., Hebestreit HF, Mukherji M., Schofield CJ, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ (2001). Direcționarea HIF-alfa către complexul de ubiquitație von Hippel-Lindau prin hidroxilarea prolică reglementată de O2 . Science 292 , 468-47210.1126 / science.1059796 PubMed ] Cross Ref ]
  • Jalving M., Gietema JA, Lefrandt JD, de Jong S., Reyners AK, Gans RO, de Vries EG (2010). Metformin: îndepărtarea bomboanelor pentru cancer? EURO. J. Cancer 46 , 2369-238010.1016 / j.ejca.2010.06.012 PubMed ] Cross Ref ]
  • Jiang P., Du W., Wang X., Mancuso A., Gao X., Wu M., Yang X. (2011). p53 reglează biosinteza prin inactivarea directă a glucozo-6-fosfat dehidrogenazei . Nat. Cell Biol. 13 , 310-31610.1038 / ncb2172 articolul gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Kennedy KM, Dewhirst MW (2010). Metabolismul tumoral al lactatului: influența și potențialul terapeutic pentru reglementarea MCT și CD147 . Viitorul Oncol. 6 , 127-14810.2217 / fon.09.145 articolul gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Kessler R., Bleichert F., Warnke JP, Eschrich K. (2008). 6-fosfofructo-2-kinaza / fructoză-2,6-bisfosfatază (PFKFB3) este reglată în sus în astrocitoame de grad înalt . J. Neurooncol. 86 , 257-26410.1007 / s11060-007-9471-7 PubMed ] Cross Ref ]
  • Kim JW, Gao P., Liu YC, Semenza GL, Dang CV (2007). Factorul 1 inductibil de hipoxie și c-Myc dysregulated induc cooperativ factorul de creștere endotelial vascular și comută metabolic hexokinaza 2 și piruvat dehidrogenaza kinaza 1 . Mol. Cell Biol. 27 , 7381-739310.1128 / MCB.01036-07 Articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Kim JW, Tchernyshyov I., Semenza GL, Dang CV (2006). Exprimarea mediată de HIF-1 a kinazei de piruvat dehidrogenază: un comutator metabolic necesar pentru adaptarea celulară la hipoxie . Cell Metab. 3 , 177-18510.1016 / j.cmet.2006.02.002 PubMed ] Cross Ref ]
  • Kim YW, Parcul YK, Yoon TY, Lee SM (2002). Exprimarea transportorului de glucoză GLUT1 în carcinoamele vezicii biliare . Hepatogastroenterology 49 , 907-911 PubMed ]
  • Knoechel TR, Tucker AD, Robinson CM, Phillips C., Taylor W., Bungay PJ, Kasten SA, Roche TE, Brown DG (2006). Rolul de reglementare al domeniului N-terminal bazat pe structuri cristaline ale kinazei 2 de piruvatdehidrogenază umană care conține liganzi fiziologici și sintetici . Biochimie 45 , 402-41510.1021 / bi051402s PubMed ] Cross Ref ]
  • Ko YH, Pedersen PL, Geschwind JF (2001). Catabolismul de glucoză în modelul tumoral de iepure VX2 pentru cancerul hepatic: caracterizarea și țintirea hexokinazei . Cancer Lett. 173 , 83-9110.1016 / S0304-3835 (01) 00667-X PubMed ] Cross Ref ]
  • Kobori M., Shinmoto H., Tsushida T., Shinohara K. (1997). Apoptoza indusă de phloretin în celulele 4A5 ale melanomului B16 prin inhibarea transportului transmembranar de glucoză . Cancer Lett. 119, 207-21210.1016 / S0304-3835 (97) 00271-1 PubMed ] Cross Ref ]
  • Koukourakis MI, Giatromanolaki A., Simopoulos C., Polychronidis A., Sivridis E. (2005). Lactat dehidrogenaza 5 (LDH5) se referă la calea factorului de inducție și la metastazarea incizabilă a hipoxiei în cazul cancerului colorectal . Clin. Exp. Metastazis 22 , 25-3010.1007 / s10585-005-2343-7 PubMed ] Cross Ref ]
  • Koukourakis MI, Giatromanolaki A., Sivridis E., Bougioukas G., Didilis V., Gatter KC, Harris AL (2003). Excesul de supraexprimare a lactat dehidrogenazei-5 (LDH-5) în țesuturile de cancer pulmonar cu celule mici nu este legat de hipoxia tumorală, producția de factor angiogen și prognosticul slab . Br. J. Cancer 89 , 877-88510.1038 / sj.bjc.6601205 Articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Koukourakis MI, Giatromanolaki A., Sivridis E., Gatter KC, Trarbach T., Folprecht G., Shi MM, Lebwohl D., Jalava T., Laurent D., Meinhardt G., Harris AL (2011). Rolul prognostic și predictiv al exprimării lactatului dehidrogenazei 5 (LDH5) la pacienții cu cancer colorectal tratați cu terapie antiangiogenică PTK787 / ZK 222584 (Vatalanib) . Clin. Cancer Res. 17 , 4892-490010.1158 / 1078-0432.CCR-10-2918 articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Koukourakis MI, Giatromanolaki A., Winter S., Leek R., Sivridis E., Harris AL (2009). Exprimarea de lactat dehidrogenază 5 în cancerul capului și gâtului celulelor scuamoase se referă la prognosticul după radioterapia radicală sau postoperatorie . Oncology 77 , 285-29,210.1159 / 000259260 PubMed ] Cross Ref ]
  • La Vecchia C. (2011). Diabet zaharat, medicamente pentru diabet zaharat de tip 2 și risc de cancer. Metabolismul [Epub înainte de imprimare] .10.1016 / j.metabol.2011.03.011 PubMed ] Crucea Ref ]
  • Le A., Cooper CR, Gouw AM, Dinavahi R., Maitra A., Deck LM, Royer RE, Vander Jagt DL, Semenza GL, Dang CV (2010). Inhibarea lactatului dehidrogenazei A induce stresul oxidativ și inhibă progresia tumorii . Proc. Natl. Acad. Sci. Statele Unite 107 , 2037-204210.1073 / pnas.0914433107 Articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Leiblich A., Cross SS, Catto JW, Phillips JT, Leung HY, Hamdy FC, Rehman I. (2006). Lactat dehidrogenaza-B este tăcută prin hipermetilarea promotorului în cancerul de prostată uman . Oncogene 25 , 2953-296010.1038 / sj.onc.1209262 PubMed ] Cross Ref ]
  • Leite TC, Coelho RG, Da Silva D., Coelho WS, Marinho-Carvalho MM, Sola-Penna M. (2011). Lactatul reduce reglarea enzimelor glicolitice hexokinază și fosfofructokinază în diferite țesuturi de la șoareci . FEBS Lett. 585 , 92-9810.1016 / j.febslet.2010.11.009 PubMed ] Cross Ref ]
  • Li F., Wang Y., Zeller KI, Potter JJ, Wonsey DR, O’Donnell KA, Kim JW, Yustein JT, Lee LA, Dang CV (2005). Myc stimulează genele mitocondriale codificate în mod nuclear și biogeneza mitocondrială . Mol. Cell Biol. 25 , 6225-623410.1128 / MCB.25.20.8913-8924.2005 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Libby G., Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM (2009). Utilizatorii noi de metformină au un risc scăzut de cancer de incidență: un studiu de cohortă în rândul persoanelor cu diabet zaharat de tip 2 . Diabetes Care 32 , 1620-162510.2337 / dc08-2175 articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Lim JH, Park JW, Kim SJ, Kim MS, Park SK, Johnson RS, Chun YS (2007). ATP6V0C concurează cu proteina von Hippel-Lindau în legarea factorului 1alpha (HIF-1alpha) inducția hipoxie și mediază expresia HIF-1alpha prin bafilomicina A1 . Mol. Pharmacol. 71 , 942-94810.1124 / mol.106.030296 PubMed ] Cross Ref ]
  • Lin CP, Liu JD, Chow JM, Liu CR, Liu HE (2007). Inhibitorul mic-molecula c-Myc, 10058-F4, inhibă proliferarea, reduce reglarea transcriptazei reversibile telomerazei umane și sporește chemosensibilitatea în celulele carcinomului hepatocelular uman . Anticancer Drugs 18 , 161-17,010.1097 / CAD.0b013e3282a215e9 PubMed ] Cross Ref ]
  • Luo W., Hu H., Chang R., Zhong J., Knabel M., O’Meally R., Cole RN, Pandey A., Semenza GL (2011). Pyruvat kinaza M2 Este un coactivator stimulat PHD3 pentru factorul 1 inductibil cu hipoxieCell 145 , 732-74,410.1016 / j.cell.2011.03.054 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Lyshchik A., Higashi T., Hara T., Nakamoto Y., Fujimoto K., Doi R., Imamura M., Saga T., Togashi K. (2007). Exprimarea transportorului de glucoză-1, a hexokinazei-II, a antigenului celular proliferant și a supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic . Cancer Invest. 25 , 154-16,210.1080 / 07357900701208931 PubMed ] Cross Ref ]
  • Maidorn RP, Cragoe EJ, Jr., Tannock IF (1993). Potențial terapeutic al analogilor de amilorid: inhibarea reglării pH-ului intracelular ca posibil mecanism al terapiei selective a tumorii . Br. J. Cancer 67 , 297-30310.1038 / bjc.1993.56 Articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Markert CL, Shaklee JB, Whitt GS (1975). Evoluția unei gene. Genele multiple pentru izozemele LDH oferă un model al evoluției structurii genelor, funcției și reglementării . Știință 189 , 102-11410.1126 / science.1138367 PubMed ] Cross Ref ]
  • Marsin AS, Bouzin C., Bertrand L., Hue L. (2002). Stimularea glicolizei prin hipoxie în monocitele activate este mediată de protein kinaza activată de AMP și de 6-fosfofructo-2-kinază inductibilă . J. Biol. Chem. 277 , 30778-3078310.1074 / jbc.M205213200 PubMed ] Cross Ref ]
  • Martin-Castillo B., Dorca J., Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C., Lopez-Bonet E., Garcia M., Del Barco S., Menendez JA (2010). Incorporarea medicamentului antidiabetic metformin în cancerul de sân HER2-pozitiv tratați cu chimioterapie neoadjuvantă și trastuzumab: o experiență de cercetare clinică și translatoare în curs de desfășurare la Institutul Catalan de Oncologie . Ann. Oncol. 21 , 187-18,910.1093 / annonc / mdp494 PubMed ] Cross Ref ]
  • Martinez-Zaguilan R., Lynch RM, Martinez GM, Gillies RJ (1993). Vaccinurile tip H (+) – ATPases sunt exprimate funcțional în membranele plasmatice ale celulelor tumorale umane . A.m. J. Physiol. 265 , C1015-C1029 PubMed ]
  • Maschek G., Savaraj N., Priebe W., Braunschweiger P., Hamilton K., Tidmarsh GF, De Young LR, Lampidis TJ (2004). 2-deoxi-D-glucoză crește eficacitatea adriamicinei și paclitaxelului în osteosarcomul uman și în cancerele pulmonare cu celule mici, in vivo . Cancer Res. 64 , 31-3410.1158 / 0008-5472.CAN-03-3294 PubMed ] Cross Ref ]
  • Masson N., Willam C., Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ (2001). Funcția independentă a două domenii de distrugere în lanțurile factor-alfa induse de hipoxie, activate prin hidroxilarea prolylului . EMBO J. 20 , 5197-520610.1093 / emboj / 20.18.5197 articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Mathupala SP, Rempel A., Pedersen PL (2001). Catabolismul de glucoză în celulele canceroase: identificarea și caracterizarea unui răspuns marcat de activare al genei hexokinază de tip II în condiții hipoxice . J. Biol. Chem. 276 , 43407-4341210.1074 / jbc.M108181200 PubMed ] Cross Ref ]
  • Matsumoto S., Hyodo F., Subramanian S., Devasahayam N., Munasinghe J., Hyodo E., Gadisetti C., Cook JA, Mitchell JB, Krishna MC (2008). Rezonanță paramagnetică cu câmp redus de oxigenare tumorală și activitate glicolitice la șoareci . J. Clin. Investi. 118 , 1965-1973 articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Pugh CW, Maher ER, Ratcliffe PJ (1999). Proteina supresoare tumorală VHL vizează factori induși în hipoxie pentru proteoliza dependentă de oxigen . Nature 399 , 271-27,510.1038 / 20459 PubMed ] Cross Ref ]
  • Mazurek S. (2011). Pyruvat kinaza tip M2: un regulator cheie al sistemului metabolic de buget în celulele tumorale . Int. J. Biochem. Cell Biol. 43 , 969-98010.1016 / j.biocel.2010.02.005 PubMed ] Cross Ref ]
  • Mazurek S., Boschek CB, Hugo F., Eigenbrodt E. (2005). Pyruvat kinaza tip M2 și rolul său în creșterea și răspândirea tumorilor . Semin. Cancer Biol. 15 , 300-30810.1016 / j.semcancer.2005.04.009 PubMed ] Cross Ref ]
  • Meyer N., Penn LZ (2008). Reflectând la 25 de ani cu MYC . Nat. Rev. Cancer 8 , 976-99010.1038 / nrc2231 PubMed ] Cross Ref ]
  • Michelakis ED, Sutendra G., Dromparis P., Webster L., Haromy A., Niven E., Maguire C., Gammer TL, Mackey JR, Fulton D., Abdulkarim B., McMurtry MS, Petruk KC (2010). Modularea metabolică a glioblastomului cu dicloracetat . Sci. Transl. Med. 2 , 31-34 PubMed ]
  • Minchenko A., Leshchinsky I., Opentanova I., Sang N., Srinivas V., Armstead V., Caro J. (2002). Exprimarea mediată de factorul 1, indusă de factorul 1, a genei 6-fosfofructo-2-kinază / fructoză-2,6-bisfosfatază-3 (PFKFB3). Rolul său posibil în efectul Warburg . J. Biol. Chem. 277 , 6183-618710.1074 / jbc.M110978200 articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Minchenko O., Opentanova I., Caro J. (2003). Reglarea hipoxică a expresiei in vivo a familiei genelor 6-fosfofructo-2-kinază / fructoză-2,6-bisfosfatază (PFKFB-1-4) . FEBS Lett. 554 , 264-27010.1016 / S0014-5793 (03) 01179-7 PubMed ] Cross Ref ]
  • Minchenko OH, Ochiai A., Opentanova IL, Ogura T., Minchenko DO, Caro J., Komisarenko SV, Esumi H. (2005). Supraexpresia 6-fosfofructo-2-kinazei / fructoză-2, 6-bisfosfatazei-4 în tumorile maligne de sân umane și de colon . Biochimie 87 , 1005-101,010.1016 / j.biochi.2005.04.007 PubMed ] Cross Ref ]
  • Mo XG, Chen QW, Li XS, Zheng MM, Ke DZ, Deng W., Li GQ, Jiang J., Wu ZQ, Wang L., Wang P., Yang Y., Cao GY (2011). Suprimarea NHE1 prin ARN mic de interferență inhibă angiogeneza indusă de HIF-1alpha in vitro prin modularea activității calpainului . Microvasc. Res. 81 , 160-16810.1016 / j.mvr.2010.12.004 PubMed ] Cross Ref ]
  • Moreno-Sanchez R., Rodriguez-Enriquez S., Marin-Hernandez A., Saavedra E. (2007). Metabolismul energetic în celulele tumorale . FEBS J. 274 , 1393-141810.1111 / j.1742-4658.2007.05686.x PubMed ] Cross Ref ]
  • Murri-Plesko MT, Hulikova A., Oosterwijk E., Scott AM, Zortea A., Harris AL, Ritter G., Old L., Bauer S., Swietach P., Renner C. (2011). Anticorpul inhibă activitatea enzimatică a izoformei anhidrazei carbonice asociate tumorii IX . EURO. J. Pharmacol. 657 , 173-18,310.1016 / j.ejphar.2011.01.063 PubMed ] Cross Ref ]
  • Muti P., Berrino F., Krogh V., Villarini A., Barba M., Strano S., Blandino G. (2009). Metformina, dieta și cancerul de sân: o cale pentru chemoprevenție . Ciclul celular 8 , 2661.10.4161 / cc.8.16.9226 PubMed ] Cross Ref ]
  • Nakashima RA, Mangan PS, Colombini M., Pedersen PL (1986). Complexul receptorului hexocinazei în mitocondriile hepatoame: dovezi ale studiilor de etichetare a N, N’-diciclohexilcarbodiimidelor pentru implicarea proteinei VDAC care formează porii . Biochimie 25 , 1015-102,110.1021 / bi00353a010 PubMed ] Cross Ref ]
  • Nakashima RA, Paggi MG, Scott LJ, Pedersen PL (1988). Purificarea și caracterizarea formei legabile de hexokinază legată mitocondrială din linia celulară de hepatom AS-30D de șobolan foarte glicolitic . Cancer Res. 48 , 913-919 PubMed ]
  • Nelson JA, Falk RE (1993). Eficacitatea florizinei și a floretinului asupra creșterii celulelor tumoraleAnticancer Res. 13 , 2287-2292 PubMed ]
  • Noguchi T., Inoue H., Tanaka T. (1986). Izoenzimele de tip M1 și M2 ale piruvat kinazei de șobolan sunt produse din aceeași genă prin splicing alternativ de ARN . J. Biol. Chem. 261 , 13807-13812 PubMed ]
  • Okar DA, Lange AJ (1999). Fructoza-2,6-bisfosfat și controlul metabolismului carbohidraților în eucariote . Biofactori 10 , 1-1410.1002 / biof.5520100101 PubMed ] Cross Ref ]
  • Okar DA, Manzano A., Navarro-Sabate A., Riera L., Bartrons R., Lange AJ (2001). PFK-2 / FBPase-2: producător și întrerupător al fructoză-2,6-bisfosfatului din biofactorul esențial . Trends Biochem. Sci. 26 , 30-3510.1016 / S0968-0004 (00) 01699-6 PubMed ] Cross Ref ]
  • Onis B., Rapisarda A., Melillo G. (2009). Dezvoltarea inhibitorilor HIF-1 pentru terapia cancerului . J. Cell. Mol. Med. 13 , 2780-278610.1111 / j.1582-4934.2009.00876.x articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Oster SK, Ho CS, Soucie EL, Penn LZ (2002). Myc oncogene: minunat complex . Adv. Cancer Res.84 , 81-15410.1016 / S0065-230X (02) 84004-0 PubMed ] Cross Ref ]
  • Osthus RC, Shim H., Kim S., Li Q., ​​Reddy R., Mukherjee M., Xu Y., Wonsey D., Lee LA, Dang CV (2000). Deregularea transporterului de glucoză 1 și expresia genică glicolitică de către c-Myc . J. Biol. Chem. 275 , 21797-2180010.1074 / jbc.C000023200 PubMed ] Cross Ref ]
  • Oudard S., Carpentier A., ​​Banu E., Fauchon F., Celerier D., Poupon MF, Dutrillaux B., Andrieu JM, Delattre JY (2003). Studiu de fază II asupra lonidaminei și diazepamului în tratamentul recidivelor de glioblastom multiform . J. Neurooncol. 63 , 81-8610.1023 / A: 1023756707900 PubMed ] Cruc Ref ]
  • Owa T., Yoshino H., Okauchi T., Yoshimatsu K., Ozawa Y., Sugi NH, Nagasu T., Koyanagi N., Kitoh K. (1999). Descoperirea de noi sulfonamide antitumorale care vizează faza G1 a ciclului celular . J. Med. Chem. 42 , 3789-379910.1021 / jm9902638 PubMed ] Cross Ref ]
  • Palmieri D., Fitzgerald D., Shreeve SM, Hua E., Bronder JL, Weil RJ, Davis S., Stark AM, Merino MJ, Kurek R., Mehdorn HM, Davis G., Steinberg SM, Meltzer PS, Aldape K ., Steeg PS (2009). Analizele metastazelor rezecate ale creierului uman la cancerul mamar relevă asocierea dintre reglarea în sus a hexokinazei 2 și prognosticul sărac . Mol. Cancer Res. 7 , 1438-144510.1158 / 1541-7786.MCR-09-0234 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Papandreou I., Cairns RA, Fontana L., Lim AL, Denko NC (2006). HIF-1 mediază adaptarea la hipoxie prin scăderea activă a consumului de oxigen mitocondrial . Cell Metab. 3 , 187-19710.1016 / j.cmet.2006.01.012 PubMed ] Cross Ref ]
  • Papandreou I., Goliasova T., Denko NC (2011). Medicamente anticanceroase care vizează metabolismul: este dicloracetat noua paradigmă? Int. J. Cancer 128 , 1001-100810.1002 / ijc.25728 PubMed ] Cross Ref ]
  • Paris S., Pouyssegur J. (1984). Factorii de creștere activează anti-comerțul Na + / H + în fibroblastele în stare de repaus prin creșterea afinității sale pentru H + intracelular . J. Biol. Chem. 259 , 10989-10994 PubMed ]
  • Pastorino JG, Shulga N., Hoek JB (2002). Legarea mitocondrială a hexokinazei II inhibă eliberarea citocromului C indusă de Bax și apoptoza . J. Biol. Chem. 277 , 7610-761810.1074 / jbc.M109950200 PubMed ] Cross Ref ]
  • Pelicano H., Martin DS, Xu RH, Huang P. (2006). Inhibarea glicolizei pentru tratamentul anticanceros . Oncogene 25 , 4,633-464610.1038 / sj.onc.1209597 PubMed ] Cross Ref ]
  • Peng SY, Lai PL, Pan HW, Hsiao LP, Hsu HC (2008). Exprimarea aberantă a enzimei glicolitice aldolaza B și hexokinaza de tip II în carcinomul hepatocelular sunt markeri predictivi pentru stadiul avansat, recurența timpurie și prognosticul prost . Oncol. Rep. 19 , 1045-1053 PubMed ]
  • Perez d. H., Wood IS, Trayhurn P. (2010). Hipoxia stimulează eliberarea lactatului și modulează exprimarea transportorului monocarboxilat (MCT1, MCT2 și MCT4) în adipocitele umane . Pflugers Arch. 459 , 509-51810.1007 / s00424-009-0750-3 PubMed ] Cross Ref ]
  • Perez-Sayans M., Somoza-Martin JM, Barros-Angueira F., Rey JM, Garcia-Garcia A. (2009). Inhibitori de V-ATPază și implicații în tratamentul cancerului . Cancer Treat. Rev. 35 , 707-71,310.1016 / j.ctrv.2009.08.003 PubMed ] Cross Ref ]
  • Philp NJ, Yoon H., Lombardi L. (2001). Gena MCT3 de șoarece este exprimată preferențial în pigmentul retinei și în epiteliul plexului coroid . A.m. J. Physiol. Cell Physiol. 280 , C1319-C1326 PubMed ]
  • Pollard PJ, Wortham NC, Tomlinson IP (2003). Ciclul TCA și tumorigenesis: exemple de hidratază fumarat și succinat dehidrogenază . Ann. Med. 35 , 632-63,910.1080 / 07853890310018458 PubMed ] Cross Ref ]
  • Pouyssegur J., Dayan F., Mazure NM (2006). Semnalizarea hipoxiei în cancer și abordări pentru reglarea tumorii . Nature 441 , 437-44310.1038 / nature04871 PubMed ] Cross Ref ]
  • Pouyssegur J., Sardet C., Franchi A., L’Allemain G., Paris S. (1984). O mutație specifică care desființează activitatea antipotării Na + / H + în fibroblastele de hamster exclude creșterea la pH neutru și acid . Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 , 4,833-483,710.1073 / pnas.81.15.4833 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Pugh CW, Ratcliffe PJ (2003). Reglarea angiogenezei prin hipoxie: rolul sistemului HIF . Nat. Med.9 , 677-68410.1038 / nm0603-677 PubMed ] Cross Ref ]
  • Qin JZ, Xin H., Nickoloff BJ (2010). 3-brompiruvatul induce moartea celulelor necrotice în liniile celulare sensibile de melanom . Biochem. Biophys. Res. Commun. 396 , 495-50,010.1016 / j.bbrc.2010.04.126 PubMed ] Cross Ref ]
  • Reinacher M., Eigenbrodt E. (1981). Demonstrația imunohistologică a aceluiași tip de izoenzima piruvat kinazei (M2-Pk) în tumorile de pui și șobolani . Virchows Arch. B Cell Pathol. 37 , 79-8810.1007 / BF02892557 PubMed ] Cross Ref ]
  • Reshkin SJ, Bellizzi A., Caldeira S., Albarani V., Malanchi I., Poignee M., Alunni-Fabbroni M., Casavola V., Tommasino M. (2000). Na + / H +, alcalinizarea intracelulară dependentă de schimbator este un eveniment timpuriu în transformarea malignă și joacă un rol esențial în dezvoltarea fenotipurilor asociate transformării ulterioare . FASEB J. 14 , 2,185-219710.1096 / fj.00-0029com PubMed ] Cross Ref ]
  • Reshkin SJ, Bellizzi A., Cardone RA, Tommasino M., Casavola V., Paradiso A. (2003). Paclitaxel induce apoptoza prin inhibarea dependentă de proteina kinază A- și p38 dependentă de proteină dependentă de proteina mitogenă a izoformei NH3 a schimbătorului de Na + / H + (NHE) în celulele cancerului de sân uman . Clin. Cancer Res. 9 , 2366-2373 PubMed ]
  • Rho M., Kim J., Jee CD, Lee YM, Lee HE, Kim MA, Lee HS, Kim WH (2007). Exprimarea genelor de tip hexokinază de tip 2 și a mitocondriilor în țesuturile și liniile celulare de carcinom gastric . Anticancer Res. 27 , 251-258 PubMed ]
  • Robey IF, Baggett BK, Kirkpatrick ND, Roe DJ, Dosecu J., Sloane BF, Hashim AI, Morse DL, Raghunand N., Gatenby RA, Gillies RJ (2009). Bicarbonatul crește pH-ul tumorii și inhibă metastazele spontane . Cancer Res. 69 , 2260-226810.1158 / 0008-5472.CAN-07-5575 Articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Selak MA, Armor SM, MacKenzie ED, Boulahbel H., Watson DG, Mansfield KD, Pan Y., Simon MC, Thompson CB, Gottlieb E. (2005). Succinatul leagă disfuncția ciclului TCA față de oncogeneză prin inhibarea HIF-alfa prolyl hidroxilazei . Cancer Cell 7 , 77-8510.1016 / j.ccr.2004.11.022 PubMed ] Cross Ref ]
  • Semenza GL (2010). HIF-1: în amonte și în aval de metabolismul cancerului . Curr. Opin. Genet. Dev. 20 , 51-5,610.1016 / j.gde.2009.10.009 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Sennoune SR, Bakunts K., Martinez GM, Chua-Tuan JL, Kebir Y., Attaya MN, Martinez-Zaguilan R. (2004). Vaccin H + -ATPază în celulele cancerului de sân uman cu potențial metastatic distinct: distribuție și activitate funcțională . A.m. J. Physiol. Cell Physiol. 286 , C1443-C145210.1152 / ajpcell.00407.2003 PubMed ] Cross Ref ]
  • Shackelford DB, Vasquez DS, Corbeil J., Wu S., Leblanc M., Wu CL, Vera DR, Shaw RJ (2009). mTOR și metabolizarea tumorilor mediate de HIF-1alfa într-un model de șoarece LKB1 al sindromului Peutz-Jeghers . Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106 , 11137 – 1,114,210.1073 / pnas.0900465106 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Shimoda LA, Fallon M., Pisarcik S., Wang J., Semenza GL (2006). HIF-1 reglează inducerea hipoxică a expresiei NHE1 și alcalinizarea pH-ului intracelular în miociste arteriale pulmonare .A.m. J. Physiol. Celula pulmonară. Mol. Physiol. 291 , L941-L94910.1152 / ajplung.00528.2005 PubMed ] Cross Ref ]
  • Somk P., Atkins HL, Bandoypadhyay D., Fowler JS, MacGregor RR, Matsui K., Oster ZH, Sacker DF, Shiue CY, Turner H., Wan CN, Wolf AP, Zabinski SV (1980). Un analog de glucoză fluorat, 2-fluor-2-deoxi-D-glucoză (F-18): marker netoxic pentru detectarea rapidă a tumorii . J. Nucl. Med. 21, 670-675 PubMed ]
  • Sonneaux P., Vegran F., Schroeder T., Wergin MC, Verrax J., Rabbani ZN, De Saedeleer CJ, Kennedy KM, Diepart C., Jordan BF, Kelley MJ, Gallez B., Wahl ML, Feron O., Dewhirst MW (2008). Direcționarea respirației pe bază de lactat ucide selectiv celulele tumorale hipoxice la șoareciJ. Clin. Investi. 118 , 3930-3942 Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Stacpoole PW, Lorenz AC, Thomas RG, Harman EM (1988). Dicloracetat în tratamentul acidozei lactice . Ann. Intern. Med. 108 , 58-63 PubMed ]
  • Stein M., Lin H., Jeyamohan C., Dvorzhinski D., Gounder M., Bray K., Eddy S., Goodin S., White E., Dipaola RS (2010). Direcționarea metabolismului tumoral cu 2-deoxiglucoză la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrați și malignități avansate . Prostate 70 , 1388-139410.1002 / pros.21172 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Stuwe L., Muller M., Fabian A., Waning J., Mally S., Noel J., Schwab A., Stock C. (2007). Dependența de pH a migrării celulelor melanomului: protonii extrudați de NHE1 domină protonii soluției voluminoase . J. Physiol. 585 , 351-36010.1113 / jphysiol.2007.145185 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Supuran CT (2008). Dezvoltarea inhibitorilor de anhidră carbonică cu moleculă mică, IX . BJU Int. 101 ( Suppl. 4 ), 39-4,010.1111 / j.1464-410X.2008.07648.x PubMed ] Cross Ref ]
  • Tal M., Thorens B., Surana M., Fleischer N., Lodish HF, Hanahan D., Efrat S. (1992). Glucoză transportă izotipurile în celulele beta pancreatice transformate în antigenul T crescute în cultură și la șoareci . Mol. Cell Biol. 12 , 422-432 Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Talbot DC, von Pawel J., Cattell E., Yule SM, Johnston C., Zandvliet AS, Huitema AD, Norbury CJ, Ellis P., Bosquee L., Reck M. (2007). Un studiu farmacocinetic și farmacodinamic randomizat al fazei II privind indisulam ca terapie de linia a doua la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansate . Clin. Cancer Res. 13 , 1816-182210.1158 / 1078-0432.CCR-06-0249 PubMed ] Cross Ref ]
  • Tanaka M., Nakamura F., Mizokawa S., Matsumura A., Matsumura K., Murata T., Shigematsu M., Kageyama K., Ochi H., Watanabe Y. (2004). Rolul lactatului în metabolismul energetic al creierului: dezvăluit prin bioradiografie . Neurosci. Res. 48 , 13-2010.1016 / j.neures.2003.09.001 PubMed ] Cross Ref ]
  • Tennant DA, Duran RV, Gottlieb E. (2010). Direcționarea transformării metabolice pentru terapia cancerului . Nat. Rev. Cancer 10 , 267-27710.1038 / nrc2817 PubMed ] Cross Ref ]
  • Thangaraju M., Carswell KN, PD Prasad, Ganapathy V. (2009). Celulele cancerului de colon mențin niveluri scăzute de piruvat pentru a evita moartea celulelor cauzate de inhibarea HDAC1 / HDAC3 . Biochem. J. 417 , 379-38910.1042 / BJ20081132 PubMed ] Cross Ref ]
  • Thangaraju M., Gopal E., Martin PM, Ananth S., Smith SB, Prasad PD, Sterneck E., Ganapathy V. (2006). SLC5A8 declanșează apoptoza celulelor tumorale prin inhibarea dependentă de piruvat a deacetilazelor histone . Cancer Res. 66 , 11560-1,156,410.1158 / 0008-5472.CAN-06-1950 PubMed ] Cross Ref ]
  • Ullah MS, Davies AJ, Halestrap AP (2006). Transfectorul MCT4 lactat cu membrană plasmatică, dar nu MCT1, este reglat în sus prin hipoxie printr-un mecanism dependent de HIF-1alpha . J. Biol.Chem. 281 , 9030-903710.1074 / jbc.M511397200 PubMed ] Cross Ref ]
  • Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB (2009). Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulelor . Știință 324 , 1029-103310.1126 / science.1160809 PMC articol gratuit ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Vander Heiden MG, Locasale JW, Swanson KD, Sharfi H., Heffron GJ, Amador-Noguez D., Christofk HR, Wagner G., Rabinowitz JD, Asara JM, Cantley LC (2010). Dovezi pentru o cale alternativă glicolitică în celulele proliferative rapid . Science 329 , 1492-149910.1126 / science.1188015 articol gratuit PMC ] PubMed ] Cru ]
  • Vegran F., Boidot R., Michiels C., Sonveaux P., Feron O. (2011). Influxul de lactat prin intermediul transportorului monocarboxilat de celule endoteliale MCT1 susține o cale NF-kappaB / IL-8 care conduce angiogeneza tumorală . Cancer Res. 71 , 2550-256010.1158 / 0008-5472.CAN-10-2828 PubMed ] Cross Ref ]
  • Walenta S., Mueller-Klieser WF (2004). Lactat: oglindă și motor al tumorii maligne . Semin. Radiat.Oncol. 14 , 267-27410.1016 / j.semradonc.2004.04.004 PubMed ] Cross Ref ]
  • Walenta S., Salameh A., Lyng H., Evensen JF, Mitze M., Rofstad EK, Mueller-Klieser W. (1997). Corelarea nivelurilor ridicate de lactat în tumorile capului și gâtului cu incidența metastazelor . A.m.J. Pathol. 150 , 409-415 Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Walenta S., Schroeder T., Mueller-Klieser W. (2004). Lactatul în tumori maligne solide: baza potențială a unei clasificări metabolice în oncologia clinică . Curr. Med. Chem. 11 , 2195-2204 PubMed ]
  • Walenta S., Wetterling M., Lehrke M., Schwickert G., Sundfor K., Rofstad EK, Mueller-Klieser W. (2000). Nivelurile ridicate de lactat prezic probabilitatea apariției metastazelor, recurența tumorii și supraviețuirea limitată a pacienților în cazurile de cancer de col uterin uman . Cancer Res. 60 , 916-921 PubMed ]
  • Wang J., Han Y., Liang J., Cheng X., Yan L., Wang Y., Liu J., Luo G., Chen X., Zhao L., Zhou X., Wu K., Fan D (2008). Efectul unui nou mAb inhibitor asupra beta-subunității F1F0 ATPază asupra HCC . Cancer Biol. Ther. 7 , 1829-183510.1158 / 1535-7163.MCT-08-0276 PubMed ] Cross Ref ]
  • Warburg O., Wind F., Negelein E. (1927). Metabolismul tumorilor în organism . J. Gen. Physiol. 8 , 519-53010.1085 / jgp.8.6.519 Articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Wheeler TJ, Hinkle PC (1981). Proprietățile kinetice ale transportorului de glucoză reconstituit din eritrocite umane . J. Biol. Chem. 256 , 8907-8914 PubMed ]
  • Whitehouse S., Randle PJ (1973). Activarea piruvat dehidrogenazei în inima perfuzată de șobolan cu dicloracetat (comunicare scurtă) . Biochem. J. 134 , 651-653 Articol gratuit PMC ] PubMed ]
  • Wigfield SM, Winter SC, Giatromanolaki A., Taylor J., Koukourakis ML, Harris AL (2008). PDK-1 reglementează producția de lactat în hipoxie și este asociată cu prognostic scăzut în cancerul scuamos capului și gâtului . Br. J. Cancer 98 , 1975-198410.1038 / sj.bjc.6604356 Articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Wilson A., Murphy MJ, Oskarsson T., Kaloulis K., Bettess MD, Oser GM, Pasche AC, Knabenhans C., Macdonald HR, Trumpp A. (2004). c-Myc controlează echilibrul între auto-reînnoirea și diferențierea celulelor stem hematopoietice . Genele Dev. 18 , 2747-276310.1101 / gad.313104 Articol gratuit de la PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Wingo T., Tu C., Laipis PJ, Silverman DN (2001). Proprietățile catalitice ale anhidrazei carbonice umane IX . Biochem. Biophys. Res. Commun. 288 , 666-66,910.1006 / bbrc.2001.5824 PubMed ] Cross Ref ]
  • Wise DR, DeBerardinis RJ, Mancuso A., Sayed N., Zhang XY, Pfeiffer HK, Nissim I., Daikhin E., Yudkoff M., McMahon SB, Thompson CB (2008). Myc reglementează un program transcripțional care stimulează glutaminoliza mitocondrială și duce la dependența de glutamină . Proc. Natl. Acad.Sci. Statele Unite ale Americii 105 , 18782-1878710.1073 / pnas.0810199105 articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Wolf A., Agnihotri S., Micallef J., Mukherjee J., Sabha N., Cairns R., Hawkins C., Guha A. (2011). Hexokinaza 2 este un mediator cheie al glicolizei aerobe și promovează creșterea tumorii în glioblastomul uman multiform . J. Exp. Med. 208 , 313-32610.1084 / jem.20101470 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Wu R., Racker E. (1959). Mecanisme de reglementare în metabolismul carbohidraților. IV. Efectul Pasteur și efectul Crabtree în celulele tumorale de ascite . J. Biol. Chem. 234 , 1036-1041 PubMed ]
  • Wykoff CC, Beasley NJ, Watson PH, Turner KJ, Pastorek J., Sibtain A., Wilson GD, Turley H., Talks KL, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Harris AL (2000). Exprimarea indusă de hipoxie a anhidrazelor carbonice asociate tumorii . Cancer Res. 60 , 7075-7083 PubMed ]
  • Xie H., Valera VA, Merino MJ, Amato AM, Signoretti S., Linehan WM, Sukhatme VP, Seth P. (2009). Inhibarea LDH-A, o strategie terapeutică pentru tratamentul leiomiatomatozei ereditare și a cancerului de celule renale . Mol. Cancerul. 8 , 626-63510.1158 / 1535-7163.MCT-08-1049 Articol gratuit PMC ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Xu C., Lo A., Yammanuru A., Tallarico AS, Brady K., Murakami A., Barteneva N., Zhu Q., Marasco WA (2010). Proprietăți biologice unice ale anticorpilor umani anti-CAIX direcționați în domeniul catalitic, descoperiți prin tehnologia de afișare a fagilor . PLoS ONE 5 , e9625.10.1371 / journal.pone.0009625 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Yamada K., Noguchi T. (1999). Reglementarea expresiei genei M piruvat kinazei . Biochem. Biophys. Res. Commun. 256 , 257-26210.1006 / bbrc.1999.0228 PubMed ] Cross Ref ]
  • Yang X., Wang D., Dong W., Song Z., Dou K. (2010). Supraexpresia schimbătorului Na + / H + 1 și importanța clinicopatologică a acestuia în carcinomul hepatocelular . Med. Oncol. 27 , 1109-111,310.1007 / s12032-009-9343-4 PubMed ] Cross Ref ]
  • Younes M., RW Brown, Mody DR, Fernandez L., Laucirica R. (1995). Expresia GLUT1 în carcinomul de sân uman: corelarea cu markeri prognostici cunoscuți . Anticancer Res. 15 , 2895-2898 PubMed ]
  • Younes M., Brown RW, Stephenson M., Gondo M., Cagle PT (1997). Supraexpresia Glut1 și Glut3 în carcinomul pulmonar cu celule nonsmall în stadiul I este asociată cu supraviețuirea săracă . Cancer 80 , 1046 – 105,110.1002 / (SICI) 1097-0142 (19970915) 80: 6 <1046 :: AID-CNCR6> 3.0.CO; 2-7 PubMed ] Cross Ref ]
  • Yu F., White SB, Zhao Q., Lee FS (2001a). Legarea HIF-1alpha la VHL este reglementată de hidroxilarea prolină sensibilă la stimuli . Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 , 9,630-963,510.1073 / pnas.081082498 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]
  • Yu Y., Deck JA, Hunsaker LA, Deck LM, Royer RE, Goldberg E., Vander Jagt DL (2001b). Inhibitori selectivi ai situsului activ de lactatdehidrogenaze umane A4, B4 și C4 . Biochem. Pharmacol. 62 , 81-8910.1016 / S0006-2952 (01) 00636-0 PubMed ] Cross Ref ]
  • Zhan T., Digel M., Kuch EM, Stremmel W., Fullekrug J. (2011). Silybin și dehydrosilibină scad absorbția glucozei prin inhibarea proteinelor GLUT . J. Cell. Biochem. 112 , 849-85910.1002 / jcb.22984 PubMed ] Cross Ref ]
  • Zhang WB, Wang Z., Shu F., Jin YH, Liu HY, Wang QJ, Yang Y. (2010). Activarea protein kinazei activate de AMP de temozolomidă contribuie la apoptoza în celulele glioblastomului prin activarea p53 și inhibarea mTORC1 . J. Biol. Chem. 285 , 40461-4,047,110.1074 / jbc.M110.133561 PMC articol liber ] PubMed ] Cross Ref ]

Articolele de la Frontiers in Pharmacology sunt oferite aici prin amabilitatea Frontiers Media SA

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3161244/

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.