Introducere
Vitamina C intravenoasă (IVC) este o terapie frecvent utilizată între medici naturopați și alți practicieni din domeniul oncologiei integrative. Un sondaj publicat in 2010 care a evaluat utilizarea IVC in randul medicilor care participa la conferinte anuale de medicina complementara a constatat ca 84% din practicieni medicina complementara (172 din 199 de respondenti) au raportat folosirea de vitamina c intravenoasa IVC la mai mult de 11000 de pacienti pentru diferite afectiuni, inclusiv cancer. In plus fata de utilizarea pe scara larga, un corp de dovezi este in curs de dezvoltare cu privire la efectele biologice ale vitamina c IntraVenos IVC la pacientii cu cancer. În 2006, revista Canadian Medical Association a publicat 3 rapoarte privind cazuri de cancer de remisiune în mod obiectiv verificate asociate cu terapia vitamina c IntraVenos IVC.2 De atunci a existat o explozie de noi cercetări privind utilizarea IVC, cu 4 studii de fază I, precum și alte rapoarte publicat în ultimii 3 ani.3-8 Pe baza datelor emergente, vitamina c IntraVenos IVC pare să aibă potențial terapeutic la pacienții cu cancer; cu toate acestea, există o lipsă de sinteză imparțială a datelor privind siguranța și eficiența acesteia.
IVC vitamina c IntraVenos ca terapie pentru cancer a fost dezvoltat pentru prima oară în anii 1970 de către câștigătorul Premiului Nobel Linus Pauling.9 Cameron și Pauling au publicat studii preliminare ca serii de cazuri și studii clinice umane necontrolate. Munca lor a constatat timpi mai lungi de supravietuire in randul pacientilor cu cancer avansat tratati cu vitamina C administrat oral si intravenos, comparativ cu martorii care nu au primit vitamina C si in comparatie cu timpul de supravietuire preconizat pe baza stadiului bolii.10,11 Aceste studii clinice umane au fost criticate pentru metodologia slabă; totuși, au dat un interes mai mare pentru vitamina C ca agent terapeutic pentru îngrijirea cancerului. Studiile clinice și de laborator mai recente au investigat efectele IVC asupra creșterii tumorale, calității vieții (QOL), potențialelor interacțiuni cu chimioterapia și atenuarea efectelor secundare de la chimioterapie.3,7 Studiile de laborator demonstrează că vitamina C în concentrații mari are efecte antitumorale și chemosensibilizante.12-14 Studiile efectuate la om au arătat îmbunătățiri ale simptomelor calitatii vietii QOL și ale cancerului.6,8 Dovezile până în prezent în timp ce sunt neconcludente promit că IVC poate reprezenta o importantă terapie emergentă cu un spectru avantajos pentru pacienții cu cancer .
Mecanismele vitamina c IntraVenos IVC cu doze mari sunt diferite de cele ale administrării orale a vitaminei C. 15 Doza orală atinge o concentrație maximă serică mai mică de 250 μM (0,25 mM) datorită capacității limitate de absorbție a tractului gastrointestinal.15,16 Administrarea intravenoasă vitamina C va crește concentrațiile plasmatice de peste 100 de ori: până la 30 mM.15
Într-un studiu care a comparat o doză mică de administrare orală și IV de vitamina C de 1,25 g, a avut loc o concentrație plasmatică de 6,6 ori mai mare calea orală. Pe baza modelării farmacocinetice, se așteaptă ca doze intravenoase de 50 și 100 g să producă concentrații plasmatice de aproximativ 13 până la 15 mM, comparativ cu concentrațiile de 220 pM obținute prin doza orală maximă tolerată, de 3 g de 4 ori pe zi.17 Atunci când este prezentă la o doză atât de mare concentrațiile serice, vitamina C generează speciile de oxigen reactiv citotoxic, peroxidul de hidrogen.18-22 În celulele normale, peroxidul de hidrogen este metabolizat în apă și oxigen conform următoarei reacții, prin enzima catalază: 2H2O2 → 2H2O + O2.19 Celulele tumorale lipsesc catalaza, lăsându-le vulnerabile la efectele citotoxice ale peroxidului de hidrogen și ducând la o activitate citolitice preferențială asociată cu concentrații ridicate de vitamina C.18-21,23,24 Pe lângă incapacitatea de a transforma peroxidul de hidrogen, celulele tumorale ocupă selectiv mai mult vitamina C, comparativ cu celulele normale, prin transportul facilitat de către transportatorii de glucoză (GLUT), 25-29 un proces upregulat în celulele tumorale datorită creșterii lor de metabolizare de glucoză.30,31
Având un profil de siguranță aparent ridicat și dovezi preliminare care sugerează o activitate biologică plauzibilă, acest agent ieftin și nepatentabil merită o examinare mai amănunțită pentru efectele sale potențiale împotriva cancerului. Am efectuat o revizuire sistematică a literaturii care descrie utilizarea și farmacocinetica terapiei IVC la pacienții cu cancer. Scopul nostru a fost de a revizui și de a rezuma acest corp de literatură în funcție de siguranța și eficacitatea utilizării IVC în îngrijirea cancerului, precum și de interacțiunile potențiale cu chimioterapia convențională sau radioterapia.
metode
Strategia de căutare
Strategiile de căutare electronică au fost dezvoltate și testate printr-un proces iterativ de către un specialist cu experiență în domeniul medical, în consultare cu echipa de evaluare. Folosind platforma OVID, am căutat pe Ovid MEDLINE, Ovid MEDLINE în proces și alte citări neindicate, EMBASE, AMED (Allied and Complementary Medicine) și PsycINFO. Am căutat, de asemenea, Biblioteca Cochrane (inclusiv Centrul central, Cochrane Database of Systematic Reviews, DARE, HTA, și NHS EED). Căutările originale au fost efectuate în 29 martie 2010 și actualizate la 29 aprilie 2013.
Strategiile au folosit o combinație de vocabular controlat (de exemplu, „Acidul ascorbic”, „Injecțiile, Intravenoasa”) și cuvintele cheie (de exemplu, vitamina c intravenoasă, vitamina c IV). Vocabularul și sintaxa au fost ajustate în baza de date. Nu au existat restricții de limbă sau date pentru niciuna dintre căutări. De asemenea, au fost căutate referințe suplimentare prin căutarea manuală a bibliografiilor elementelor relevante. Au fost contactați autorii pentru a obține detalii despre studii nepublicate.
Detalii specifice privind strategiile de căutare apar în anexă.
Criterii de includere
Pentru includere, dovezile trebuiau să vină din studiile la om publicate în limba engleză, inclusiv studiile clinice, studiile necontrolate, studiile observaționale, seria de cazuri sau rapoartele de caz. Studiile au trebuit să evalueze siguranța și / sau eficacitatea IVC la pacienții cu cancer în ceea ce privește una sau mai multe dintre următoarele: (a) efectele antitumorale, inclusiv răspunsul tumoral; (b) supraviețuirea, inclusiv supraviețuirea globală și timpul până la recadere sau supraviețuirea fără boală; (c) impactul asupra efectelor secundare asociate cu chimioterapia sau radioterapia și / sau cu simptome legate de cancer; (d) impactul asupra QOL; sau (e) interacțiuni cu chimioterapia convențională sau radioterapia. Studiile care au evaluat rezultatele surogatului clinic au fost incluse în cazul în care au examinat obiective care au legătură directă cu riscul cancerului sau cu activitatea tumorii, cum ar fi markerii tumorali sau markerii obiectivi care evaluează funcția corporală sănătoasă, cum ar fi funcția hematologică sau imună la pacienții cu cancer. IVC ar putea fi utilizat ca agent unic, adjuvant sau ciclic în studii. Am inclus studii controlate și necontrolate; studii controlate au trebuit să compare pacienții cu cancer cărora li sa administrat IVC la pacienții cu cancer care nu au primit IVC. Am exclus studii care au evaluat numai vitamina C orală. Studiile in vitro și in vivo au fost excluse din cauza riscului ridicat de confundare și a lucrărilor anterioare, care arată o lipsă de corelație între rezultatele preclinice și cele clinice.32
Înregistrarea și selecția înregistrărilor
Prima analiză a înregistrărilor a fost efectuată independent de 3 cercetători (HF, GF, MC) pe baza revizuirii titlului, cu oa doua trecere efectuată pe rezumate și / sau text integral în care a existat incertitudinea. Dezacordul dintre cercetători a fost rezolvat prin consens. Rapoartele publicate în limba engleză au fost incluse pentru analiza completă dacă au îndeplinit criteriile de includere.
Extragerea datelor
Am fost pilotați formularele de extragere a datelor și am realizat extracția în triplicat pentru 30% din studii pentru a evalua fiabilitatea interresearcherului (HF, GF, MC). Nu au fost găsite inconsecvențe majore în extragerea datelor. Tabelele de extracție au fost pregătite pe baza studiului clinic consolidat pentru studiile de raportare (CONSORT) pentru studiile clinice și a scării Newcastle-Ottawa (NOS) pentru studiile observaționale.33-35 Studiile clinice randomizate (RCTs) au fost evaluate pentru calitatea utilizării riscului Cochrane de Instrumentul Bias, 36 și studiile observaționale au fost evaluate pentru calitate folosind NOS.35
Rezultate
Din 897 de înregistrări înregistrate, au fost incluse 39 de înregistrări pentru analiza și revizuirea completă. Figura 1 prezintă o diagramă a căutării și studiului literaturii. Studiile privind IVC au fost clasificate după cum acestea au constat în doze mari sau mici de vitamina C. Doze mai mari au fost considerate 5 g sau mai mult, în timp ce studiile care utilizează doar 1 g au fost considerate doze scăzute. Nu au fost utilizate doze intermediare între 1 și 5 g. În timp ce studiile care utilizează doze mai mari reflectă mai mult practica clinică comună atunci când se utilizează IVC în scopuri anticanceroase, am inclus studiile cu doze mici, precum și datele privind siguranța IVC, alături de regimurile specifice de chimioterapie.
Doza mare vitamina C intravenos IVC
Am inclus 1 studiu clinic uman randomizat controlt RCT, 7 studii necontrolate de fază I / II, 6 studii observaționale și 14 rapoarte de caz în care a fost utilizată o doză mare de IVC.
Studii clinice umane controlate randomizate
Un RCT-pilot din 2014 a investigat utilizarea IVC cu doze mari la pacienții cu hemonație cu cancer ovarian de stadiul III-IV.37 Schema de administrare pentru IVC a constat într-o creștere graduală a dozei până la o țintă de 75 g sau 100 g de vitamina C per perfuzie, în funcție de concentrația plasmatică maximă a vitaminei C pe individ; concentrația țintă a fost cuprinsă între 20 și 23 nM (350-400 mg / dl). IVC a fost administrată de două ori pe săptămână. Un total de 27 de femei cu cancer ovarian nou diagnosticat în stadiul III-IV, care au suferit o intervenție chirurgicală la debulking și care au primit în prezent paclitaxel și chimioterapie cu carboplatină, au fost randomizați să primească doze mari de IVC de două ori pe săptămână timp de 12 luni sau numai prin chimioterapie. IVC a fost administrat alături de chimioterapie în primele 6 luni și apoi a continuat timp de încă 6 luni după finalizarea chimioterapiei, timp de 12 luni de tratament. Studiul a arătat că IVC nu a crescut toxicitatea chimioterapiei; femeile care au primit tratament cu IVC au raportat mai puține efecte secundare / toxicități legate de chimioterapie în aproape toate categoriile de toxicitate, inclusiv neurotoxicitatea, toxicitatea măduvei osoase, infecția, toxicitatea hepatobiliară / pancreatică, toxicitatea în sistemele renal / genitourinar, pulmonar și gastrointestinal ca dermatologice. Nu au existat diferențe în toxicitatea limfatică sau cardiacă. Pacienții cărora li sa administrat IVC au raportat ≤50% din numărul mediu de reacții adverse de grad I și II la fiecare întâlnire (vizită), comparativ cu grupul martor. În cele din urmă, pacienții au fost urmăriți pentru supraviețuire timp de 5 ani. Cei care au primit IVC au avut o tendință nesemnificativă în ceea ce privește supraviețuirea globală îmbunătățită, precum și timpul median până la progresia sau recaderea bolii. Timpul median până la progresia sau recaderea bolii a fost cu 8,75 luni mai lung în grupul IVC (25,5 vs 16,75 luni). Autorii sugerează că motivul pentru lipsa rezultatelor semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește acest rezultat a fost dimensiunea eșantionului mic, deoarece studiul nu a fost alimentat în mod adecvat pentru a detecta eficacitatea. Este posibil să existe un risc mai mare de prejudecăți în raportarea efectelor secundare asociate chimioterapiei, având în vedere caracterul lor subiectiv adesea; cu toate acestea, există probabil un risc mai scăzut de prejudecată cu privire la rezultatele tari, cum ar fi timpul de recădere.
Faza I / II și studii necontrolate
Am inclus 7 studii de fază I / II necontrolate care au evaluat doza mare de IVC, descrise în Tabelul 1.3.5,7,38-42. Aceste studii au evaluat concentrațiile maxime de vitamina C în sânge, care pot fi obținute prin administrarea IVC, evenimentele adverse, care limitează toxicitatea și siguranța în asociere cu chimioterapia și au inclus estimări preliminare ale răspunsului tumoral, supraviețuirii și QOL.
|
Patru studii și un studiu observațional au arătat că concentrațiile sanguine de aproximativ 20 până la 25 mM de vitamina C pot fi obținute prin administrarea unui echivalent între 50 și 70 g vitamina c IntraVenoasa IVC.3-5,7,38
Dozele mai mari par să fie capabile să atingă niveluri mai ridicate, echivalentul a 140 g (70 g / m2), obținându-se 49 mM, 3 și 100 g, atingând 31,9 mM5; totuși, se pare că beneficiile suplimentare sunt reduse din dozele mai mari în ceea ce privește concentrațiile maxime în sânge (Cmax). Stephenson și alții au evaluat doze de 50, 70, 90 și 110 g / m2 (aproximativ egale cu 100, 140, 180 și 220 g pentru masculi de 6 picioare și 180 lb) și au constatat că concentrațiile plasmatice plasează la 49 mM cu doza de 140 g (70 g / m2); prin urmare, 70 g / m2 a fost recomandată pentru studii ulterioare.3 În plus, Stephenson et al a constatat că fiecare din cele 3 grupuri de doză cea mai mare a fost în măsură să mențină nivelul de vitamina C în plasmă între 10 și 20 mM timp de 5 până la 6 ore. Vitamina C a fost eliminată prin cinetica de prim ordin, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1 / 2) a fost de aproximativ 2 ore, cu un interval cuprins între 1,7 și 2,5 ore în rândul cohortelor de doză diferite.
Răspunsul tumoral
Două studii au evaluat răspunsul tumoral. Dintre acestea, nu s-a raportat nici un răspuns tumoral obiectiv în rândul a 17 pacienți cu tumori solide care nu au primit chimioterapie sau radiații, când IVC de 100 până la 220 g a fost administrat 4 zile pe săptămână pe o perioadă de 4 săptămâni.3 În acest studiu, 13 pacienți aveau boală progresivă PD), 3 au avut boală stabilă (SD) și 1 s-au retras din studiu din motive care nu au fost descrise. Cel de-al doilea studiu a avut o durată de 8 săptămâni și a utilizat 50, 75 sau 100 g IVC de 3 ori pe săptămână, alături de gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic în stadiul IV. 5 Acest studiu a arătat efecte preliminare asupra răspunsului tumoral. pacienții care au efectuat acest studiu, 7 au avut SD și 2 au avut PD. Trei pacienți au decedat în timpul studiului, iar când aceștia au fost incluși în număr, 5 pacienți aveau PD. Evaluarea tomografiei computerizate sau tomografiei cu emisie de pozitroni – tomografia computerizată scanată de un radiolog orb a arătat o scădere a mărimii tumorii la 8 din 9 pacienți care au finalizat studiul; la acești pacienți, masa tumorală a scăzut între 10% și 42% .5 Nu s-au evidențiat creșteri ale toxicității din chimioterapie prin adăugarea de IVC.5. În timpul perfuziei IVC s-a observat o ușoară stare de grețură tranzitorie și ușoară datorită sarcinii osmotice; cu toate acestea, alte reacții adverse raportate au fost în concordanță cu cele așteptate din regimul de chimioterapie și sunt prezentate în tabelul 1.
Supravieţuire
Doua studii au raportat metrici de supravietuire, atat la pacientii cu cancer pancreatic de stadiul IV pe gemcitabina cu sau fara erlotinib.5,7 Monti et al a raportat ca supravietuirea fara progresie tumorala indelungata a fost de 89 de zile, iar supravietuirea globala a fost de 182 zile printre 14 pacienti, doza IVC (50, 75 sau 100 g de 3 ori pe saptamana timp de 8 saptamani) .5 Welsh et al a raportat ca din cei 9 pacienti care au terminat cel putin 1 ciclu (4 saptamani) chimioterapie, cu IVC dozat intre 50 si 125 g de două ori pe săptămână până la progresie, supraviețuirea medie a fost de 13 luni, iar timpul până la progresie tumorala a fost de 26 săptămâni.7
Calitatea vieții
Trei studii au evaluat măsurile QOL, sugerând colectiv un impact pozitiv al utilizării IVC asupra QOL.3,38,42
Stephenson si colegii au constatat că QOL măsurat de către Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratament a Cancerului Calitatea Vieții Chestionar-Cancer (EORTC-QLQ -C30) a rămas stabil în primele 2 săptămâni în rândul pacienților care au primit IVC; la 3 și 4 săptămâni, QOL -calitatea vietii părea să se îmbunătățească pentru numărul mic de pacienți care au completat chestionarul în aceste puncte.3
Hoffer et al a evaluat efectele diferitelor regimuri de dozare și a constatat că acei pacienți cărora li sa administrat 0,6 g / kg (aproximativ 42 g pentru un bărbat de 70 kg) sau mai mult a avut o stabilizare a funcției fizice măsurată prin chestionarul general pentru evaluarea funcțională a terapiei cancerului, în timp ce acei pacienți care au primit doze mai mici au avut o deteriorare semnificativă a funcției lor fizice (P <.01) .38 În mod similar, Yeom și colaboratorii au descoperit că, în rândul pacienților cu cancer de stadiu IV, administrarea a încă 10 g IVC de două ori într-o perioadă de 3 zile a dus la îmbunătățiri semnificative ale scorului global al sănătății (P = .001), funcției fizice, rolului, emoțional și cognitiv (P <.05 pentru toți) și ameliorări ale următoarelor simptome: oboseală, greață / vărsături, durere și pierderea apetitului (P <.005 pentru toți) .42 Aceste constatări ar trebui interpretate cu prudență datorită duratei scurte și unc natura ontrolată a studiilor.
DLT și evenimentele adverse
Datorită toxicității limită a dozei (DLT) raportate de Stephenson et al au fost 3 incidente de hipernatremie de gradul 4 la 2 din 3 pacienți în cea de-a treia cohortă (90 g / m2 sau 180 g pentru bărbați de 6 metri) și 1 din 3 pacienți în cea de-a patra cohortă de doze (110 g / m2 sau ~ 220 g pentru un bărbat de 6 metri), precum și hipopotasemia de gradul 3 la 2 din 3 pacienți în cea de-a treia cohortă (90 g / m2 sau ~ 180 g) DLTS au fost raportate de către Welsh și colaboratorii folosind doze de până la 125 g IVC de două ori pe săptămână7.
Evenimente adverse ușoare până la moderate cele mai frecvent raportate printre alte studii de fază I au inclus greață și cefalee, 3,5,38 care se datorează în parte sarcinii osmotice. Alte evenimente adverse rare sunt enumerate în Tabelul 1.
Cele trei rapoarte ale studiilor de fază I au evaluat biochimia și funcția renală în timpul IVC și nu au găsit semne de afectare a funcției renale sau alte anomalii asociate terapiei IVC cu doze mari.38,40,43
Hoffer si colegii au constatat că IVC a fost asociată cu o creștere mică a excreției oxalatului urinar de 6 ore (81,3 mg, normal = 10-60 mg), echivalentă cu o excreție mai mică de 0,5% a unei doze de 100 g IVC ca acid oxalic, nici o incidență a evenimentelor adverse asociate și nici o tendință de creștere a creatininei serice.38,43
Riordan si colegii au constatat că terapia cu IVC nu a fost asociată cu modificări semnificative ale numărului de celule sanguine (CBC), azotului ureic (BUN) sau creatininei serice. În timpul terapiei cu IVC, a existat o scădere ușoară a acidului uric seric. S-a raportat un incident de piatră de rinichi la un pacient cu antecedente de pietre la rinichi și un incident de hipokaliemie reversibilă la un pacient cu diaree concomitentă.40
Risc de părtinire
Datorită naturii necontrolate a acestor studii și a lipsei unui instrument standardizat pentru riscul de apreciere a unor astfel de studii, nu am reușit să evaluăm niciun risc deosebit de apariție a unui prejudiciu pentru studiile de fază I / II. Având în vedere natura obiectivelor, este probabil să existe un risc mai scăzut de prejudecată pentru rapoartele privind parametrii farmacocinetici, supraviețuirea și răspunsul tumoral și un risc mai ridicat de părtinire în rapoartele privind QOL și evenimentele adverse. Trebuie remarcat faptul că datele privind eficacitatea din aceste studii ar trebui interpretate cu prudență datorită designului lor necontrolat, dimensiunii mici a eșantionului și riscului inerent de părtinire.
Studii observaționale
Am inclus 6 studii observaționale privind IVC cu doze mari, descrise în Tabelul 2.4,6,8,11,44,45 Două studii recente au arătat îmbunătățiri ale simptomelor QOL și ale cancerului și / sau chimioterapiei, 6,8 și un studiu a arătat o efect asupra markerilor inflamatorii și tumorali, în special proteina C reactivă (CRP) și antigenul specific prostatei (PSA), în timp ce 3 studii mai vechi au raportat un avantaj de supraviețuire asociat cu utilizarea terapiei orale plus vitamina C.11,44,45
|
Farmacocinetica
Un studiu de cohortă retrospectiv, realizat de Mikirova și colab., A arătat că concentrația plasmatică a vitaminei C obținută prin administrarea unei doze mari de vitamina c intravenos() IVC (perfuzie 50 g acid ascobic) a fost de ~ 18 mM.
Calitatea vieții și efectele secundare ale chimioterapiei
Takahashi et al a raportat un studiu prospectiv prospectiv (Japonia) de 60 de pacienți nou diagnosticați cu cancer avansat care au primit vitamina c intravenos IVC cu doză mare.8 Cel mai mare subgrup după tipul cancerului a fost cancerul pulmonar (n = 14), urmat de sân (n = 8 ), cancere de stomac (n = 8) și de colon (n = 6). Sa utilizat protocolul Riordan vitamina c intravenos IVC, în care pacienții au început cu o doză de 15 g vitamină C per perfuzie pentru prima doză, urmată de 25 g pentru a doua doză și 50 g pentru a treia doză. Ulterior, doza a fost ajustată pentru a atinge concentrații de vitamina C în sânge între 350 și 400 mg / dl imediat după perfuzie. Infuziile au fost administrate de două ori pe săptămână pentru un total de 4 săptămâni. Vitamina C pe cale orală a fost suplimentată la o doză de 2 până la 4 g pe zi. Un total de 34 de pacienți (56,7%) au primit chimioterapie concomitentă. După 4 săptămâni, s-au înregistrat îmbunătățiri semnificative în QOL-ul general măsurat prin chestionarul EORTC-QLQ-C30, care sa îmbunătățit de la 44,6 ± 27,8 la 61,4 ± 24,3 (P <0,001). Au existat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative în scorurile de oboseală (de la 42,4 ± 28,7 la 28,4 ± 25,7, P <.01), scorurile insomniei (31,1 ± 32,1 până la 16,4 ± 23,7, P <.01), precum și scorul de durere (17,8 ± 25,7 la 10,0 ± 13,9, P <0,05) și constipație (21,1 ± 31,3 până la 11,7 ± 22,3, P <0,05) în comparație cu valoarea inițială. Impresia clinică globală a schimbării, evaluată de oncologii pacienților, a fost „minim” la „mult îmbunătățită” la 60% dintre pacienți. Tratamentul cu IVC a fost bine tolerat și nici un pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse. Reacțiile adverse raportate au fost toate ușoare (gradul I) și au inclus cefaleea (n = 5), greața (n = 5), angialgia (iritația la locul injectării, n = 2) durere (n = 1) și disurie (n = 1).
Vollbracht și colaboratorii au efectuat un studiu de cohortă retrospectiv (în Germania) a 125 de pacienți cu cancer de sân în stadiu incipient (IIa-IIb), dintre care 53 au fost tratați săptămânal cu 7,5 g IVC timp de cel puțin 4 săptămâni în plus față de terapiile standard, comparativ cu 72 pacienții care au fost tratați numai cu terapie standard.6 Regimurile de chimioterapie au inclus epirubicină / ciclofosfamidă (56%), ciclofosfamidă / metotrexat / fluorouracil (20%) și fluorouracil / epirubicină / ciclofosfamidă (15,2%). A existat o reducere semnificativă statistic și clinic a severității efectelor secundare legate de chimioterapie în grupul IVC. Pacienții din grupul de control au avut de aproape 2 ori mai mare severitate a simptomelor în ceea ce privește greața, pierderea apetitului, oboseală, depresie, tulburări de somn, amețeli și diateză hemoragică. Fiecare dintre aceste rezultate a fost semnificativ comparativ cu grupul de control (P <.05). Diferențele dintre grupuri au fost evidente în timpul chimioterapiei concomitente și în faza postchemotherapie. Pacienții care au primit IVC au prezentat, de asemenea, scoruri de performanță mai mari în timpul chimioterapiei (indicele Karnofsky mediu de 80% comparativ cu 71% în grupul de control, P <.001), precum și postchemotherapie (87% vs 78%, P <.001). Nu s-au observat efecte secundare legate de IVC.
Analizoare tumorale
Mikirova și alții au efectuat un studiu retrospectiv de cohortă, evaluând impactul IVC asupra tumorilor și markerilor inflamatorii.4 Din 45 de pacienți care au participat la clinica Riordan, au fost analizate datele privind CRP, PSA și alți markeri tumorali și inflamatori. Numărul mediu de tratamente IVC a fost de 9 (intervalul interquartilat = 5-18). Majoritatea pacienților (76%) au prezentat o reducere a CRP în timpul tratamentului cu IVC; pentru cei cu intervale mai mici de 10 zile între tratamentele IVC, acest număr a crescut la 95%. Dintre pacienții cu CRP crescut la momentul inițial (> 10 mg / l), a existat o reducere medie de 80%. La pacienții cu cancer de prostată, CRP scăzută s-a corelat cu scăderea PSA, sugerând un impact asupra activității bolii. În plus, 53% dintre pacienți au prezentat o reducere a CEA, CA 27.29, CA 15.3, dar aceste modificări nu au fost semnificative. Între un subgrup (n = 11) s-au înregistrat și reduceri ale IL-2 și factorului necrozei tumorale-α (TNF-a) care au fost observate după 6 tratamente.
Supravieţuire
Cameron și Pauling au raportat constatări din 3 studii retrospective de cohorta.11,44,45 Aceste studii au inclus 294, 100 și 100 pacienți cu cancer de boală terapeutic care au primit terapie cu vitamina C, comparativ cu 1532, 1000 și respectiv 1000 de controale istorice care au fost identificați din înregistrările spitalului din 3 spitale raionale din Scoția pe o perioadă de 4,5 ani (1978-1982). Terapia cu vitamina C a constat din 10 până la 45 g (cel mai frecvent 10 g) IVC pentru primele 10 zile, urmată de administrarea orală zilnică de 10 g, administrată pe o perioadă nedeterminată ulterior.10,11 Primul studiu efectuat la 100 pacienți cu cancer terminal și 1000 de control terminat bolnavii de cancer) au raportat un timp de supraviețuire de 4,2 ori mai mare asociat cu terapia cu vitamina C: supraviețuirea medie a fost de 210 zile în grupul de vitamina C comparativ cu 50 de zile în grupul martor.11 Răspunsul la preocupările privind un grup control adecvat 45
un al doilea studiu a fost realizat folosind un design asemănător. Acest studiu a raportat un avantaj de supraviețuire de 300 de zile pentru terapia cu vitamina C comparativ cu grupul de control.45 S-au observat timpi de supraviețuire mai mari de 1 an după data de „netratabilitate” pentru 22% (n = 22) din grupul de vitamina C la 0,4% (n = 4) din grupul martor. Cei 22 de pacienți din grupul cu vitamina C au avut o supraviețuire medie de 2,4 ani, iar la momentul evaluării, 8 au fost încă în viață (supraviețuire medie de 3,5 ani), în timp ce NINEMO nu a supraviețuit în grupul de control.
În cele din urmă, cel de-al treilea studiu care a comparat înregistrări de la 294 de pacienți cu cancer de boală tratați cu vitamina C până la 1826 controale de la aceleași spitale din Scoția a constatat că pacienții tratați cu vitamina C au avut o creștere de aproape 2 ori a supraviețuirii globale, la pacienții cu control.44
Risc de prejudecată
Studiile de cohortă au înregistrat între 4 și 7 pe o scară de 8 puncte pentru riscul de părtinire.4,6,8 Există un risc ridicat de părtinire în reprezentativitatea cazurilor, deoarece studiile s-au bazat pe cazuri care au auto-selectat pentru a obține tratament IVC; în 2 studii a existat o lipsă de grup de control. Cu toate acestea, 2 studii au fost studii multicentrice, 6,8 crescând probabilitatea ca cazurile să fie mai reprezentative pentru o demografie mai largă. Un studiu a fost un singur centru și nu avea o armă de control.4 Studiile de caz-control, în ciuda rapoartelor mai vechi, aveau un risc relativ scăzut de părtinire conform evaluării noastre, notând între 7 și 8 pe o scară de 8 puncte. Toate cele trei rapoarte au fost făcute de Cameron și Pauling.11,44,45 Primul studiu nu a avut o definiție adecvată a controalelor11; totuși, studiile ulterioare aveau definiții mai clare ale controalelor și au folosit un proces de potrivire efectuat independent.44,45 Datele rezultatelor s-au bazat pe înregistrările spitalului
Rapoarte de caz
Am inclus 14 rapoarte de caz referitoare la 221 de cazuri separate, descrise în Tabelul 3.2,10,46-56 Unul dintre aceste studii a fost o revizuire a cazurilor pe 153 de cazuri observate pe parcursul a 16 ani de practică clinică și au rezumat în principal datele de siguranță.52 Excluse acest raport, restul de 13 rapoarte de caz au detaliat eficiența IVC cu doze mari la o populație de 68 pacienți cu următoarele tipuri de cancer: colorectal (n = 10), sân (n = 8), vezică (n = 7) rinichi (n = 7), plămâni (n = 8), limfoame (n = 8), ovariene (n = 5), stomac (n = 5), pancreas (n = (n = 1), melanomul (n = 1) și altele (n = 3)
În mod colectiv, rapoartele de caz au documentat 1 sau mai multe dintre următoarele rezultate: (a) remiterea cancerului și supraviețuirea fără cancer pe termen lung; (b) supraviețuirea considerabil depășește speranța de viață; (c) stabilizarea inițială a bolii, dar recidiva sau decesul după IVC a fost scăzuta sau oprita; (d) stabilizarea tumorii și / sau regresia pe baza markerilor tumorali circulanți (de exemplu, CA-125), scannelor CT, raze X, scanărilor osoase sau altor tehnici imagistice; și (e) ameliorarea durerii legate de metastazele osoase și reducerea nevoii de medicație pentru durere.2,10,46,48,49,51,55,57 Prima serie de cazuri publicate de Cameron în 1974 a documentat un număr de 16 % rata de supraviețuire la 1 an asociată cu utilizarea de IVC în rândul unei populații de 50 de pacienți cu cancer terminal bolnav care nu răspund la terapia convențională.10
Un raport precoce a 3 cazuri a descris reacții adverse la IVC cu doze mari la 2 pacienți cu limfom Hodgkin avansat și 1 cu carcinom bronșic.56 Reacțiile au constat în agravarea dispneei, scurtarea respirației și compresia mediastinală în 2 cazuri și incidența febra acută și durerea la locul tumorii în 1 caz. Acest lucru pare să fie asociat cu administrarea unor doze mari de IVC fără o perioadă progresivă de escaladare a dozei și poate fi legat de necroza tumorală la boala avansată. În primele 2 cazuri, simptomele au fost ușurate rapid prin chimioterapie de urgență, iar în cel de-al treilea caz, simptomele au rămas după 48 de ore, după care IVC a fost reluată începând treptat la 4 g, crescând treptat la 10 g pe zi, ceea ce a fost bine tolerat. Niciunul dintre celelalte date bazate pe caz nu a raportat reacții adverse grave.
Doza redusă IVC
În ceea ce privește efectele imunologice58, au fost studiate doze mici de IVC (1 g), în plus față de o schemă de chimioterapie pentru mielom multiplu cu trioxid de arsen, precum și medicamente secundare, inclusiv bortezomib, melfalan, decitabină și dexametazonă.7,59-61 Vezi tabelul 4.
|
În lichidul extracelular, vitamina C sub formă de ascorbat disociază în radicalul ascorbat (AscH.-), reducând în mod eficient fierul în forma feroasă conform reacției: AscH + Fe3 + Fe2 + + AscH. + H + fierul din acest complex reacționează cu oxigenul, producând anionul superoxid (O2.-) care reacționează apoi cu hidrogen pentru a forma peroxid de hidrogen (H2O2) .15 Conform chimiei Fenton, metalele de tranziție cum ar fi fierul sau cuprul funcționează ca purtători de electroni eficienți, și transferul de electroni între alte substanțe. După ce a primit un electron din ascorbat, fierul sub formă de feroasă (Fe2 +) reacționează cu peroxidul de hidrogen (H2O2) pentru a obține radicalul hidroxil foarte reactiv (OH) în reacția clasică Fenton: Fe2+ + H2O2 → Fe3 + .15
În conformitate cu Levine, țintele din aval ale speciilor reactive de oxigen (ROS) generate de H2O2 sunt diverse, iar tipul exact de deteriorare efectuat diferă de tipul celulelor canceroase și de țesut.15 Această caracteristică poate explica în parte activitatea largă a IVC în multe în cazul modelelor de laborator, s-a demonstrat în mod constant că concentrațiile mari de vitamină C generează H2O2 extracelular în mai multe linii celulare și diferite ținte din aval asociate cu producția ROS, 22,67 incluzând stoparea ciclului celular (G0 / G1) 22 și / sau inhibarea creșterii și divizării celulare, autofagia independentă de caspază mediată de beclin-1 și LC3 II, 69 apoptoză prin inducerea factorului de inducere a apoptozei (AIF), 70 de inducție a ADN-ului oxidativ, 71 de apoptoză mediată de Bax pro în cazul pacienților care suferă de cancer de prostată, au fost raportate cazuri în care s-a observat o creștere semnificativă a concentrațiilor de vitamina C, cancerul, 24 de cancer pulmonar, 74 și celulele cancerului colorectal75; suprima factorul indus de hipoxie (HIF) 76,77; poate reactiva p5378; induce moartea independentă de caspază24,69; și s-a demonstrat că suprimă creșterea tumorală și prelungește supraviețuirea în modelele de xenogrefă.21, 24, 79 De asemenea, sa demonstrat că vitamina C sensibilizează celulele canceroase la chimioterapie, cum ar fi gemcitabina, rezultând un răspuns citotoxic sinergic.80 De remarcat, selectivitatea vitaminei C activitatea citotoxică pare a fi influențată de expresia tumorală a transportorului de vitamina C dependent de sodiu (SVCT-2); în celulele cancerului de sân uman, exprimarea SVCT-2 a dus la obținerea unor concentrații mai mari de vitamină C intracelulare și la o deteriorare mai mare a ROS care conduce la autofagia independentă de caspază.69 Expresia SVCT-2 pare să sensibilizeze celulele la leziuni autofagice și poate servi drept viitor biomarker în identificarea acelor pacienți cu cancer mamar care vor beneficia cel mai mult de terapia cu IVC.
Pe lângă generarea ROS cu efecte citotoxice consecvente și chemosensibilizarea, s-a demonstrat că vitamina C inhibă angiogeneza și reduce inflamația prin suprimarea COX-2 și NF-κB.81 -84 Un studiu efectuat asupra celulelor de melanom a arătat că vitamina C suprimă expresia și transcripția ARNV VEGF, probabil prin reglarea (inhibarea) expresiei ciclooxigenazei (COX) -2 și a semnalizării protein kinazelor activate mitogen.83 MAPKs sunt o moleculă importantă de semnalizare în producția de VEGF.83 Un alt studiu a arătat rezultate similare, cu vitamina C suprimând proliferarea celulelor melanomului uman prin reglarea în jos a factorului de creștere similar cu insulina (IGF-II), urmată de activarea p38 MAPK și inhibarea expresiei COX-2. 85 Un alt studiu a evaluat efectele injecțiilor cu doze mari de vitamină C la șoareci care purtau xenogrefee sarcoma: rata de supraviețuire a crescut cu 20% în grupul de vitamina C, comparativ cu martorii, dar a existat o reducere semnificativă a expresiei a trei gene legate de angiogeneză, bFGF, VEGF și MMP2.86 Mai multe studii preclinice demonstrează capacitatea vitaminei C pentru a inhiba activarea indusă de TNF-α a NF-kB în celulele canceroase.81,82,87 (IMPORTANT PT CASEXIE)
Motivul pentru care unii pacienți par să răspundă favorabil terapiei cu IVC, cum ar fi cei documentați în rapoartele de caz, în timp ce alții nu sunt neclari. Exprimarea SVCT-2 a fost sugerată ca un posibil biomarker pentru absorbția celulară a vitaminei C și receptivitatea la terapie.69 Pot exista și alte variații interindividuale în metabolismul vitaminei C, inclusiv factori care afectează concentrațiile maximale de vitamină C intracelulare care nu au fost încă identificate, precum și sensibilitatea diferențiată la vitamina C în rândul subtipurilor tumorale. Expresia de catalază a celulelor tumorale este un factor care a fost identificat ca mediatând rezistența la vitamina C și a fost demonstrat că tăcerea expresiei catalazei a inversat rezistența la vitamina C în celulele cancerului de sân BT-208. În plus, variațiile genetice ale transportorilor cu vitamina C au fost pentru a modifica riscul anumitor tipuri de cancer, 89-91 și este posibil ca astfel de variații să poată avea influență și în determinarea răspunsului unui individ la terapia IVC.
Securitate /siguranta
Când se iau măsuri de precauție, IVC pare să aibă un profil de siguranță relativ bun. Efectele adverse raportate în studiile pe care le-am inclus au fost în mare parte atribuite chimioterapiei; cu toate acestea, cele mai frecvent raportate efecte secundare care pot fi atribuite IVC includ greață tranzitorie din cauza sarcinii osmotice, cefalee, lightheadedness, și uscăciunea gurii.3,5,7,40 Conform Riordan, osmolalitatea lichidului IV mai mică de 1200 mOsm este în general bine tolerată .92 Reacțiile adverse mai puțin frecvent raportate pot include oboseala gradului I-II, diaree, insomnie, hipertensiune arterială, scăderea apetitului alimentar, frisoane (probabil datorită perfuziei la temperatură scăzută) și hiperglicemie.3,5,7,38,40 IVC cu doză mare a fost, de asemenea, dovedit a ridica în mod fals glucoza pe testarea sângelui.93 DLT-urile au inclus dezechilibre electrolitice, incluzând hipernatremia și hipokaliemia. Multe protocoale de dozare combină doza mare IVC cu clorură de calciu, clorură de magneziu și clorură de potasiu pentru a compensa aceste schimbări.3,94
Doza mare de IVC este contraindicată la pacienții cu deficiență de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) din cauza riscului de hemoliză ; prin urmare, este necesară screening-ul G6PD al celulelor roșii din sânge.49
Pacienții cu metastaze cerebrale, tumori cu creștere rapidă sau o sarcină tumorală gravă pot prezenta un risc crescut de necroză tumorală, pe baza unui raport timpuriu din literatura de specialitate privind necroza tumorală însoțită de febră acută, dispnee și compresie mediastinală după terapia cu IVC care a fost administrată fără doze escaladate treptat.56 O schemă graduală de dozare este în prezent recomandată în general pentru toți pacienții, cu doza inițială de 10 până la 15 g și crescută la 25 g sau mai mult dacă este bine tolerată .23,92
Administrarea de doze mari de IVC este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală sau la hemodializă, precum și la formele de supraîncărcare cu fier datorită riscului de agravare a acestor afecțiuni.92 Sa constatat o îngrijorare legată de riscul de formare a pietrelor renale la pacienți cu antecedente de pietre la rinichi anterioare, datorită faptului că vitamina C crește excreția oxalatului urinar38,43; totuși, doar unul dintre incidentele de pietre la rinichi a fost raportat printre studiile incluse aici.40 Deoarece magneziu a fost demonstrat că ajută la inhibarea formării de piatră de oxalat în formatori de piatră recurenți, 95,96 magneziu este adesea adăugat la formula IVC.92
InteracțiuniÎntre studiile incluse aici , IVC a fost examinat împreună cu mai multe medicamente pentru chimioterapie. Studiile au arătat că IVC în asociere cu paclitaxel și carboplatin97, precum și gemcitabină și erlotinib5,7 pot îmbunătăți timpul până la recadere, supraviețuire și reducerea masei tumorale în comparație cu chimioterapia în monoterapie. Unul dintre aceste studii a demonstrat de asemenea o scădere importantă a efectelor secundare legate de chimioterapie, 97 demonstrând că, deși nu pare să existe un impact negativ asupra eficacității pe baza ratelor de recidivă, ar putea exista un efect protector asupra țesutului normal din utilizarea IVC. Un studiu al IVC alături de epirubicină, ciclofosfamidă, metotrexat și fluorouracil nu a evidențiat nici o toxicitate crescută și scăderi ale efectelor secundare asociate chimioterapiei; totuși, efectele asupra supraviețuirii sau asupra masei tumorale nu au fost evaluate.6 Datele dintr-un raport de caz au demonstrat o remisiune completă cu terapia IVC cu doze mari alături de 5-fluorouracil și leucovorin. Deși datele preliminare, disponibile, sugerează că terapia IVC poate fi sigură atunci când este utilizată alături de aceste medicamente.49 De asemenea, IVC nu pare să crească toxicitatea trioxidului de arsen, a melfalanului, a bortezomibului sau a dexametazonei, deși efectele asupra supraviețuirii nu sunt cunoscute.59-61 În general, documentația este sugestivă pentru interacțiunile pozitive dintre IVC și alți agenți cancerigeni, deși detaliile de coadministrare sunt variate și uneori neclare. Administrarea intravenoasă a vitaminei C are un timp de înjumătățire relativ scurt, aproximativ 2 ore la pacienții cu cancer cărora li se administrează diferite doze. sa sugerat că în cazul în care nu sunt cunoscute dovezi privind interacțiunile dintre substanțele naturale și medicamentele pentru chimioterapie, un protocol adecvat de dozare poate fi intervalul dintre ambele terapii 5 perioade de înjumătățire.98 Deoarece 5 perioade de înjumătățire este perioada de timp acceptată pentru o substanță să fie eliminată din organism, acest lucru ar reduce la minim riscul interacțiunilor directe în timpul în care chimioterapia își exercită fectele. În absența datelor clinice, poate fi necesar să se examineze cu atenție datele preclinice pentru a stabili existența efectelor aditive, a interferențelor sau a oricărei interacțiuni între vitamina C și agenții chimioterapeutici. Deși nu sunt exhaustive, concentrațiile ridicate de vitamina C s-au dovedit a avea efecte adiționale în combinație cu următorii agenți chimioterapeutici: cisplatină, 12,99-103 ciclofosfamidă, 104 doxorubicină, 104-107 etoposid, 108 fluorouracil, 12,14,100 gemcitamină, 80,109 irinotecan, 14 paclitaxel, 99,110,111 tamoxifen, 112 vincristine, 111,113,114 și regimuri FOLFIRI14 și FOLFOX14,65. În schimb, IVC poate interfera cu efectele bortezomib115,116 și metotrexate100 pe baza datelor in vitro. Există un raport al vitaminei orale C care mărește timpul de protrombină la un pacient care a fost stabil în terapia cu warfarină.117 Cu toate acestea, un studiu ulterior care a inclus 19 pacienții cu doze escaladante de la 3 până la 10 g pe zi timp de 7 zile au concluzionat că vitamina C nu a avut niciun efect asupra acțiunilor farmacodinamice ale warfarinei.118 Există, de asemenea, un singur raport al posibilei rezistențe la warfarină; cu toate acestea, aceasta a fost asociată cu o doză redusă de vitamina C la un pacient care, de asemenea, a luat de asemenea câteva alte suplimente care au fost prescrise independent și nu a fost raportat ca fiind un risc special pentru administrarea IV.119
Protocoalele de dozare variate printre studiile incluse în revizuirea noastră. În plus față de vitamina C, includerea clorurii de calciu, a clorurii de magneziu și a clorurii de potasiu în formula IV poate îmbunătăți tolerabilitatea și reduce potențialele dezechilibre electrolitice, precum și riscul de pietre la rinichi. Schemele de dozare variază de la săptămânal până la de 4 ori pe săptămână3,6; totuși de 2 până la 3 ori pe săptămână pare să fie cel mai frecvent dintre studiile analizate aici, inclusiv în studiile care prezintă efecte antitumorale.5,7,8,97 O doză de test de IVC este dată ca primul tratament, de la 10 la 15 g și dacă este bine a fost admisă o doză medie de 25 până la 30 g, iar cea de-a treia doză este de 50 g sau mai mult.3,4,8,92 Potrivit lui Riordan, acest protocol ar trebui urmat cel puțin un an pentru tratamentul antitumoral , deși studiile au arătat efecte antitumorale preliminare (timpul la recădere, dimensiunea tumorii, rata de răspuns) chiar după 6 luni și 8 săptămâni de tratament.7,97 Aceasta este o zonă care necesită studii suplimentare și o judecată clinică prudentă. În mod sigur, datele bazate pe cazuri sprijină utilizarea pe termen lung a IVC, mulți pacienți continuând tratamente mai puțin frecvente, dar încă regulate timp de câțiva ani în eforturile lor de a menține remisiunea.
Limitări
Limitarea primară a revizuirii noastre este legată de calitatea probelor, o mare parte din dovezile privind IVC constând în studii necontrolate și rapoarte de caz. Evaluările riscului de părtinire a tuturor studiilor au fost relativ ridicate datorită proiectării și raportării, cel mai important fiind mărimea eșantionului mic și lipsa utilizării unui grup de control adecvat. Acest lucru ne limitează capacitatea de a trage concluzii cu privire la eficacitate, inclusiv amploarea efectului, dacă există, a unui program optim de dozare și în comparație cu alte terapii. Pe de altă parte, studiile controlate au constat din 2 RCT, 1 studiu de cohortă și 3 studii de caz-control, iar rezultatele raportate de aceste studii au fost în concordanță cu rapoartele studiilor necontrolate.6,14,4,45,58,97
FORTE
Această revizuire este prima revizuire sistematică a literaturii de specialitate care examinează utilizarea terapiei cu vitamina C administrată intravenos. Revizuirea noastră are un amplu domeniu de aplicare și am utilizat date din rapoartele de caz, studiile de fază I, studii necontrolate, precum și dovezi mai riguroase din RCT. Acesta este un prim pas critic în avansarea unui domeniu de cercetare în curs de dezvoltare. Ne raportăm nu numai la eficacitatea în ceea ce privește răspunsul tumoral și supraviețuirea, ci și la evaluarea QOL, a scalelor simptomelor și a tolerabilității în combinație cu terapiile standard. Există o cantitate surprinzătoare de date disponibile în aceste domenii, în ciuda limitărilor inerente de finanțare și efectuarea acestui tip de cercetare, precum și a mai multor studii în curs de evaluare a IVC în limfom refractar non-Hodgkin (Clinicaltrials.gov NCT00626444); în combinație cu gemcitabină pentru cancerul pancreatic (NCT01654861); și în combinație cu irinotecan pentru cancerul colorectal (NCT01550510). Există, de asemenea, în prezent un studiu multicentric, prospectiv de cohortă în curs de desfășurare la Ottawa Integrative Cancer Center și Colegiul Canadian de Medicină Naturopatică care examinează QOL și parametrii de supraviețuire, ceea ce va adăuga în continuare la corpul de dovezi privind IVC.În concluzie, IVC cu doză mare este o terapie experimentală promițătoare. Nu există dovezi suficiente pentru a trage concluzii, deși literatura sugerează că IVC are un profil de siguranță bun ca terapie adjuvantă în tratamentul cancerului. Dovezi de înaltă calitate, cu dimensiuni mari de eșantioane și monitorizare riguroasă, lipsesc. Dovezi preliminare sugerează că IVC poate avea potențialul de a îmbunătăți răspunsul tumoral și timpul de supraviețuire, precum și de a îmbunătăți QOL și efectele secundare ale chimioterapiei sau ale simptomelor legate de cancer; cu toate acestea, există o nevoie urgentă de evaluări riguroase și bine controlate ale IVC ca tratament adjuvant pentru cancer înainte de a se putea trage concluzii clare.
, Gillian Flower, ND, Laura Weeks, PhD,
Publicat Mai 26, 2014
http://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1534735414534463
Appendix
|
Ovid MEDLINE (R) 1950 până în martie 2 săptămâni 2010
Strategia de căutare:
_______________________________________
- 1 (vitamina c sau vitamina c intravenoasă c).
- 2 exp Acid ascorbic / (68934)
- Administrarea intravenoasă a medicamentului /
- 4 2 și 3
- 5 ((vitamina c sau acid ascorbic sau acid l-ascorbic sau ascorbatul de sodiu sau ascorbicul de magneziu sau magnorina sau ascorbatul feros sau hibrina) adj3 (intravenos sau intravenos sau IV)).
- 6 1 sau 4 sau 5
- 7 uman /
- 8 6 și 7
- 9 elimina duplicatele de la 8
(vitamina c sau acid ascorbic sau acid l-ascorbic sau ascorbat de sodiu sau ascorbicum de magneziu sau magnorbină sau ascorbat feros sau hibrid) adj (intravenos sau intravenos sau IV)
Recunoasteri
Autorii ar dori sa recunoasca expertiza clinica si contributiile in revizuirea protocolul de revizuire sistematica oferite de Eric Marsden, ND; Gurdev Parmar, ND, FABNO; și Dan Rubin, ND, FABNO.
Nota autorilor
Agenția de finanțare nu a avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea articolului.
Declarația privind interesele conflictuale
Autorii au declarat următoarele potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol: Unii dintre autori (DS, HF, GF, LK, LW) lucrează la clinici care furnizează vitamină intravenoasă Astfel, un conflict de interese perceput poate fi dedus.
Finanțarea
Autorii au dezvăluit primirea următorului sprijin financiar pentru cercetare, autor, și / sau publicarea acestui articol: Acest studiu a fost finanțat prin generozitatea unui donator privat, anonim.
Referințe
| 1. | Padayatty, SJ, Soare, AY, Chen, Q, Espey, MG, Drisko, J, Levine, M. Vitamina C: utilizarea intravenoasă de medicii complementari și medicina alternativă și efectele adverse . Plus unu. 2010 ; 5: e11414 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 2. | Padayatty, SJ, Riordan, HD, Hewitt, SM, Katz, A, Hoffer, LJ, Levine, M. Administrarea intravenoasă a vitaminei C ca tratament pentru cancer: trei cazuri . CMAJ. 2006 ; 174: 937 – 942 . Google Scholar , Crossref , Medline, ISI |
| 3. | Stephenson, CM, Levin, RD, Spector, T, Lis, CG. Studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica acidului ascorbic intravenos cu doze mari la pacienții cu cancer avansat .Cancer Chemother Pharmacol. 2013 ; 72: 139-146 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 4. | Mikirova, N, Casciari, J, Rogers, A, Taylor, P. Efectul vitaminei C intravenoase cu doză mare asupra inflamației la pacienții cu cancer . J Transl Med. 2012 ; 10: 189 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 5. | Monti, DA, Mitchell, E, Bazzan, AJ. Etapa I de evaluare a acidului ascorbic intravenos în asociere cu gemcitabină și erlotinib la pacienții cu cancer pancreatic metastatic . Plus unu. 2012 ; 7: e29794 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 6. | Vollbracht, C, Schneider, B, Leendert, V, Weiss, G, Auerbach, L, Beuth, J. Administrarea intravenoasă a vitaminei C îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu cancer de sân în timpul chemo- / radioterapiei și după terapia ulceroasă: rezultate retrospective, multicentrice , studiu de cohortă epidemiologică în Germania . In Vivo. 2011 ; 25: 983-990 . Google Scholar , Medline , ISI |
| 7. | Welsh, JL, Wagner, BA, van’t Erve, TJ. Ascorbat farmacologic cu gemcitabină pentru controlul cancerului pancreatic metastatic și nodul pozitiv (PACMAN): rezultate dintr-un studiu clinic de fază I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013 ; 71: 765-775 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 8. | Takahashi, H, Mizuno, H, Yanagisawa, A. Vitamina C cu doze mari imbunatateste calitatea vietii la pacientii cu cancer . Universul de Medicină Personalizat. 2012 ; 2 (1): 49-53 . Google Scholar , Crossref |
| 9. | Cameron, E, Pauling, L. Tratamentul ortomolecular al cancerului. I. Rolul acidului ascorbic în rezistența gazdei. Chem Biol Interact. 1974 ; 9: 273-283 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 10. | Cameron, E, Campbell, A. Tratamentul ortomolecular al cancerului. II. Studiu clinic al suplimentelor cu acid ascorbic în doze mari în cancerul uman avansat . Chem Biol Interact. 1974 ; 9: 285-315 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 11. | Cameron, E, Pauling, L. Suportarea ascorbatului în tratamentul de susținere a cancerului: prelungirea timpului de supraviețuire în cancerul uman terminal . Proc Natl Acad Sci SUA A. 1976 ; 73: 3685-3689 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 12. | Abdel-Latif, MM, Raouf, AA, Sabra, K, Kelleher, D, Reynolds, JV. Vitamina C îmbunătățește chemosensibilizarea celulelor canceroase esofagiene in vitro . J. Chemother. 2005 ; 17: 539-549 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 13. | Nagy, B, Mucsi, I, Molnar, J, Varga, A, Thurzo, L. Efect de chemosensibilizare a vitaminei C în combinație cu 5-fluorouracil in vitro . In Vivo. 2003 ; 17: 289-292 . Google Scholar , Medline , ISI |
| 14. | Fromberg, A, Gutsch, D., Schulze, D. Ascorbate exercită efecte anti-proliferative prin inhibarea ciclului celular și sensibilizează celulele tumorale față de medicamentele citostatice . Cancer Chemother Pharmacol. 2011 ; 67: 1157-1166 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 15. | Levine, M, Padayatty, SJ, Espey, MG. Vitamina C: o abordare a funcției concentrație dă naștere farmacologiei și descoperirilor terapeutice . Adv Nutr. 2011 ; 2: 78-88 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 16. | Chen, Q, Espey, MG, Sun, AY. Ascorbatul în concentrații farmacologice generează selectiv radicalul ascorbat și peroxidul de hidrogen în lichidul extracelular in vivo . Proc Natl Acad Sci SUA A. 2007 ; 104: 8749 – 8754 .Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 17. | Padayatty, SJ, Sun, H, Wang, Y. Farmacocinetica vitaminei C: implicații pentru administrarea orală și intravenoasă . Ann Intern Med. 2004 ; 140: 533-537 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 18. | Pushala, MC, Ramani, P, Sherlin, HJ, Premkumar, P, Natesan, A. Acidul ascorbic și activitatea pro-oxidantă a acestuia ca terapie pentru tumorile cavității orale – o revizuire sistematică . Arch Oral Biol. 2013 ; 58: 563-574 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 19. | Chen, Q, Espey, MG, Krișna, MC. Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic distrug selectiv celulele canceroase: acțiunea ca promedicament pentru a elibera peroxidul de hidrogen în țesuturi . Proc Natl Acad Sci SUA A. 2005 ; 102: 13604-13609 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 20. | Deubzer, B, Mayer, F, Kuci, Z. Hetotoxicitatea mediată de H2O2 a concentrațiilor farmacologice ale ascorbatului la celulele neuroblastomului: rolul potențial al lactatului și feritinei . Cell Physiol Biochem. 2010 ; 25: 767-774 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 21. | Chen, Q, Espey, MG, Sun, AY. Dozele farmacologice de ascorbat acționează ca un prooxidant și diminuează creșterea xenogrefelor tumorale agresive la șoareci . Proc Natl Acad Sci SUA A. 2008 ; 105: 11105-11109 .Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 22. | Fromberg, A, Gutsch, D., Schulze, D. Ascorbate exercită efecte anti-proliferative prin inhibarea ciclului celular și sensibilizează celulele tumorale față de medicamentele citostatice . Cancer Chemother Pharmacol. 2011 ; 67: 1157-1166 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 23. | Riordan, NH, Riordan, HD, Meng, X, Li, Y, Jackson, JA. • Asorbatul intravenos ca agent chimioterapeutic citotoxic tumoral . Med Ipoteze. 1995 ; 44: 207-213 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 24. | Du, J, Martin, SM, Levine, M. Mecanismele citotoxicității induse de ascorbat în cancerul pancreatic . Clin Cancer Res. 2010 ; 16: 509-520 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 25. | Corp, CP, Eck, P, Wang, J, Al-Hasani, H, Levine, M. Transportul acidului dehidroascorbic intestinal (DHA) transmis prin intermediul transportatorilor de zahăr facilitați, GLUT2 și GLUT8 . J Biol Chem. 2013 ; 288: 9092 – 9101 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 26. | Vera, JC, Rivas, CI, Zhang, RH, Farber, CM, Golde, DW. Celulele leucemice mieloide umane HL-60 transportă acid dehidroascorbic prin intermediul transportorilor de glucoză și acumulează acid ascorbic redus . Sânge.1994 ; 84: 1628-1634 . Google Scholar , Medline , ISI |
| 27. | Kc, S, Carcamo, JM, Golde, DW. Vitamina C intră în mitocondriile prin intermediul transportatorului de glucoză facilitat 1 (Glut1) și conferă protecție mitocondrială împotriva leziunilor oxidative . FASEB J. 2005 ; 19: 1657-1667 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 28. | Astuya, A, Caprile, T, Castro, M. Absorbția și reciclarea de vitamina C în celulele normale și tumorale din sistemul nervos central . J Neurosci Res. 2005 ; 79: 146-156 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 29. | Agus, DB, Gambhir, SS, Pardridge, WM. Vitamina C traversează bariera hemato-encefalică în forma oxidată prin intermediul transportorilor de glucoză . J Clin Invest. 1997 ; 100: 2842-2848 . Google Scholar , Crossref, Medline , ISI |
| 30. | Salani, B, Marini, C, Rio, AD. Metforminul afectează consumul de glucoză și supraviețuirea în celulele Calu-1 prin inhibarea directă a hexokinazei-II . Sci. Rep. 2013 ; 3: 2070 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 31. | Szablewski, L. Exprimarea transportatorilor de glucoză în cazurile de cancer . Biochim Biophys Acta. 2013 ; 1835: 164-169 . Google Scholar , Medline , ISI |
| 32. | Fritz, H, Kennedy, D, Fergusson, D. Vitamina A și derivații retinoidului pentru cancerul pulmonar: o analiză sistematică și metaanaliză . Plus unu. 2011 ; 6: e21107 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 33. | Altman, DG, Schulz, KF, Moher, D. Declarația CONSORT revizuită pentru raportarea studiilor randomizate: explicație și elaborare . Ann Intern Med. 2001 ; 134: 663-694 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 34. | Gagnier, JJ, Boon, H, Rochon, P, Moher, D, Barnes, J, Bombardier, C. Recomandări pentru raportarea studiilor controlate randomizate de intervenții pe bază de plante: explicație și elaborare . J Clin Epidemiol. 2006 ; 59: 1134-1149 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 35. | Wells, GA, Shea, B, O’Connell, D. Scala Newcastle-Ottawa (NOS) pentru evaluarea calității studiilor nonrandomizate în meta-analize . http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.htm . Accesat la 24 septembrie 2010 . Google Scholar |
| 36. | Higgins, JP, Altman, DG, Gotzsche, PC. Instrumentul Cochrane Collaboration pentru evaluarea riscului de părtinire în studiile randomizate . BMJ. 2011 ; 343: d5928 . Google Scholar , Crossref , Medline |
| 37. | Ma, Y, Chapman, J, Levine, M, Polireddy, K, Drisko, J, Chen, Q. Ascorbatul parenteral cu doze mari chemosensibilitate crescută a cancerului ovarian și toxicitate redusă a chimioterapiei . Sci Transl Med. 2014 ; 6: 222ra218 . Google Scholar , Crossref , ISI |
| 38. | Hoffer, LJ, Levine, M, Assouline, S. Faza I, studiu clinic al acidului ascorbic iv în malignitate avansată . Ann Oncol. 2008 ; 19: 1969 – 1974 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 39. | Mikirova, NA, Jackson, JA, Riordan, NH. Efectul unei doze mari de vitamina C asupra capacității antioxidante plasmatice și a stresului oxidativ la pacienții cu cancer și la subiecții sănătoși . J Orthomol Med. 2007 ; 22: 153-160 . Google Scholar |
| 40. | Riordan, HD, Casciari, JJ, Gonzalez, MJ. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal . PR Health Science J. 2005 ; 24: 269-276 . Google Scholar , Medline |
| 41. | Stephenson, CM, Levin, RD, Lis, CG. Etapa 1 a tratamentului cu doze mari de vitamina C, administrată intravenos, pentru pacienții cu cancer . J Am Osteopath Conf. 2007 ; 107: 212-213 . Google Scholar , Medline |
| 42. | Yeom, CH, Jung, GC, Song, KJ. Modificări ale calității vieții pacienților cu cancer terminal după o administrare în doză mare de vitamina C. J Core Med Sci. 2007 ; 22: 7-11 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 43. | Robitaille, L, Mamer, OA, Miller, WH. Excreția acidului oxalic după administrarea de acid ascorbic intravenos .Metabolism. 2009 ; 58: 263-269 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 44. | Cameron, E, Campbell, A., Inovare, vs. controlul calității: un studiu clinic „nepublișabil” al ascorbatului suplimentar în cancerul incurabil . Med Ipoteze. 1991 ; 36: 185-189 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 45. | Cameron, E, Pauling, L. Suportarea ascorbatului în tratamentul de susținere a cancerului: reevaluarea prelungirii timpilor de supraviețuire în cancerul uman terminal . Proc Natl Acad Sci SUA A. 1978 ; 75: 4538 – 4542 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 46. | Drisko, JA, Chapman, J, Hunter, VJ. Utilizarea antioxidanților cu chimioterapie de primă linie în două cazuri de cancer ovarian . J Am Coll Nutr. 2003 ; 22: 118-123 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 47. | Riordan, HD, Jackson, JA, Riordan, NH, Schultz, M. Vitamina C intravenoasă cu doze mari în tratamentul unui pacient cu carcinom renal al celulelor renale . J Orthomol Med. 1998 ; 13: 72-73 . Google Scholar |
| 48. | Riordan, HD, Jackson, JA, Schultz, M. Studiu de caz: vitamina C intravenoasă cu doze mari în tratamentul unui pacient cu adenocarcinom al rinichiului . J Orthomol Med. 1990 ; 5: 5-7 . Google Scholar |
| 49. | Riordan, HD, Riordan, NH, Jackson, JA. Vitamina C intravenoasă ca agent chimioterapic: un raport privind cazurile clinice . PR Health Science J. 2004 ; 23: 115-118 . Google Scholar , Medline |
| 50. | Riordan, N, Jackson, JA, Riordan, HD. Vitamina C intravenoasă la un pacient cu cancer terminal . J Orthomol Med. 1996 ; 11: 80-82 . Google Scholar |
| 51. | De Oliveira, JLG. Un cocktail nutritiv pentru tratamentul melanomului: un raport de caz . J Orthomol Med.1998 ; 13: 176-178 . Google Scholar |
| 52. | Jackson, JA, Riordan, HD, Bramhall, NL, Neathery, S. Istoric de șasezeci de ani cu tratament cu doze mari de vitamina C intravenos pentru diferite tipuri de cancer și alte boli . J Orthomol Med. 2002 ; 17: 117-119 .Google Scholar |
| 53. | Cameron, E, Campbell, A, Jack, T. Tratamentul ortomolecular al cancerului. III. Sarcomul celulelor reticulului: regresie dublă completă indusă de terapia cu acid ascorbic în doze mari . Chem Biol Interact. 1975 ; 11: 387-393 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 54. | Campbell, A. Dezvoltarea unui carcinom papilar tiroidian la un pacient în timpul tratamentului cu acid ascorbic cu doze mari . Chem Biol Interact. 1980 ; 30: 305-308 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 55. | Campbell, A, Jack, T, Cameron, Sarcomul de celule E. Reticulum: două regresii complete „spontane”, ca răspuns la terapia cu acid ascorbic în doze mari. Un raport privind progresele ulterioare . Oncologie. 1991 ; 48: 495-497 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 56. | Campbell, A, Jack, T. Reacții acute la terapia cu acid mega-ascorbic în boala malignă . Scott Med J. 1979 ; 24: 151-153 . Google Scholar , SAGE Journals , ISI |
| 57. | Jackson, JA, Riordan, HD, Hunninghake, RE, Riordan, N. Vitamina C intravenoasă cu doze mari și supraviețuirea îndelungată a unui pacient cu cancer de cap de pancreas . J Orthomol Med. 1995 ; 10: 87-88 .Google Scholar |
| 58. | Dammacco, F, Benvestito, S. Efectele cefodizimului asupra funcțiilor imunitare nespecifice la pacienții cu mielom multiplu . Infecţie. 1992 ; 20 ( suppl 1 ): S64 – S66 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 59. | Berenson, JR, Matous, J, Swift, RA, Mapes, R, Morrison, B, Yeh, HS. Un studiu de fază I / II de terapie combinată cu trioxid de arsen / bortezomib / acid ascorbic pentru tratamentul mielomului multiplu recidivat sau refractar . Clin Cancer Res. 2007 ; 13: 1762-1768 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 60. | Abou-Jawde, RM, Reed, J, Kelly, M. Rezultatele privind eficacitatea și siguranța cu terapia combinată a trioxidului de arsen, a dexametazonei și a acidului ascorbic la pacienții cu mielom multiplu: un studiu de fază 2 . Med Oncol. 2006 ; 23: 263-272 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 61. | Berenson, JR, Boccia, R, Siegel, D. Eficacitatea și siguranța terapiei combinate cu melfalan, trioxid de arsen și acid ascorbic la pacienții cu mielom multiplu recidivant sau refractar: studiu prospectiv, multicentric, de fază II, cu un singur braț . Br J Haematol. 2006 ; 135: 174-183 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 62. | Welch, JS, Klco, J, Gao, F, Hassan, A, Vij, R. Un studiu de fază I de escaladare a dozei de combinație de decitabină, trioxid de arsen și acid ascorbic la pacienții cu MDS și AML. Lucrare prezentată la: Conferința de sânge: A 52-a Reuniune Anuală a Societății Americane de Hematologie, ASH 2010 ; Orlando, FL . Publicarea conferinței: 116 (21), 2010 . Google Scholar |
| 63. | Burris, HA, Moore, MJ, Andersen, J. Îmbunătățiri în supraviețuire și beneficii clinice cu gemcitabină ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu randomizat . J Clin Oncol. 1997 ; 15: 2403-2413 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 64. | Park, JH, Davis, KR, Lee, G. Acidul ascorbic ameliorează toxicitatea paclitaxelului fără a interfera cu eficacitatea anticanceroasă la șoareci . Nutr Res. 2012 ; 32: 873-883 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 65. | An, SH, Kang, JH, Kim, DH, Lee, MS. Vitamina C mărește apoptoza prin intermediul p53-ului în timpul tratamentului cu cisplatină în celulele cancerului de colon uman . BMB Rep. 2011 ; 44: 211-216 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 66. | Espey, MG, Chen, P, Chalmers, B. Asorbatul farmacologic sinergizeaza cu gemcitabina in modelele preclinice de cancer pancreatic . Liber Radic Biol Med. 2011 ; 50: 1610-1619 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 67. | Ranzato, E, Biffo, S, Burlando, B. Toxicitatea ascorbatului selectiv la mezoteliom malign: un mecanism troian redox . Am J Respir Cell Mol Biol. 2011 ; 44: 108-117 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 68. | Maramag, C, Menon, M, Balaji, KC, Reddy, PG, Laxmanan, S. Efectul vitaminei C asupra celulelor cancerului de prostată in vitro: efect asupra numărului de celule, viabilității și sintezei ADN . Prostată. 1997 ; 32: 188-195 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 69. | Hong, SW, Lee, SH, Lună, JH. SVCT-2 în cancerul de sân acționează ca indicator al tratamentului cu L-ascorbat . Oncogene. 2013 ; 32: 1508-1517 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 70. | Hong, SW, Jin, DH, Hahm, ES. Ascorbat (vitamina C) induce moartea celulelor prin factorul de inducere a apoptozei în celulele cancerului de sân uman . Oncol Rep. 2007 ; 18: 811-815 . Google Scholar , Medline , ISI |
| 71. | Bhat, SH, Azmi, AS, Hanif, S, Hadi, SM. Acidul ascorbic mobilizează cuprul endogen în limfocitele periferice umane care conduc la ruperea oxidării ADN-ului: un mecanism presupus pentru proprietățile anticanceroase .Int J Biochem Cell Biol. 2006 ; 38: 2074-2081 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 72. | Park, S, Han, SS, Park, CH. Acidul L-ascorbic induce apoptoza în celulele leucemice mieloide acute prin mecanisme mediate de peroxid de hidrogen . Int J Biochem Cell Biol. 2004 ; 36: 2180-2195 . Google Scholar, Crossref , Medline , ISI |
| 73. | Chen, P, Yu, J, Chalmers, B. Ascorbatul farmacologic induce citotoxicitatea în celulele cancerului de prostată prin depleția ATP și inducerea autofagiei . Medicamente anticanceroase. 2012 ; 23: 437-444 . Google Scholar, Crossref , Medline , ISI |
| 74. | Vuyyuri, SB, Rinkinen, J, Worden, E, Shim, H, Lee, S, Davis, KR. Acidul ascorbic și un inhibitor citostatic al glicolizei induc în mod sinergic apoptoza în celulele cancerului pulmonar cu celule mici . Plus unu. 2013 ; 8: e67081 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 75. | Kim, JE, Kang, JS, Lee, WJ. Vitamina C induce apoptoza în linia celulară de cancer de colon uman, HCT-8 prin modularea influxului de calciu în reticulul endoplasmic și disocierea rău de la 14-3-3beta . Immune Netw.2012 ; 12: 189-195 . Google Scholar , Crossref , Medline |
| 76. | Knowles, HJ, Raval, RR, Harris, AL, Ratcliffe, PJ. Efectul ascorbatului asupra activității factorului inductibil hipoxic în celulele canceroase . Cancer Res. 2003 ; 63: 1764-1768 . Google Scholar , Medline , ISI |
| 77. | Kuiper, C, Molenaar, IG, Dachs, GU, Currie, MJ, Sykes, PH, Vissers, MC. Nivelurile scăzute de ascorbat sunt asociate cu creșterea factorului-1 și a unui fenotip tumoral agresiv în cancerul endometrial . Cancer Res. 2010; 70: 5749-5758 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 78. | Kim, J, Lee, SD, Chang, B. Activitatea antitumorală îmbunătățită a vitaminei C prin p53 în celulele canceroase. Liber Radic Biol Med. 2012 ; 53: 1607-1615 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 79. | Pollard, HB, Levine, MA, Eidelman, O, Pollard, M. Acidul ascorbic farmacologic suprimă creșterea tumorilor syngene și metastazele în cancerul de prostată refractar hormonal . In Vivo. 2010 ; 24: 249-255 . Google Scholar , Medline , ISI |
| 80. | Espey, MG, Chen, P, Chalmers, B. Asorbatul farmacologic sinergizeaza cu gemcitabina in modelele preclinice de cancer pancreatic . Liber Radic Biol Med. 2011 ; 50: 1610-1619 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 81. | Bowie, AG, O’Neill, LA. Vitamina C inhibă activarea NF-kappa B prin TNF prin activarea protein kinazei activată cu mitogen p38 . J Immunol. 2000 ; 165: 7180-7188 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 82. | Carcamo, JM, Pedraza, A, Borquez-Ojeda, O, Golde, DW. Vitamina C suprimă activarea NF-kappa B indusă de TNF-alfa prin inhibarea fosforilării alfa kappa B alfa . Biochimie. 2002 ; 41: 12995-13002 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 83. | Kim, HN, Kim, H, Kong, JM. Vitamina C reglează în jos producția de VEGF în celulele melanomului murin B16F10 prin suprimarea activării MAPK p42 / 44 . J Cell Biochem. 2011 ; 112: 894-901 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 84. | Mikirova, NA, Casciari, JJ, Riordan, NH. Inhibarea ascorbatului de angiogeneză în inele aortice ex vivo și prize Matrigel subcutanate in vivo . J Angiogenes Res. 2010 ; 2: 2 . Google Scholar , Crossref , Medline |
| 85. | Lee, SK, Kang, JS, Jung da, J. Vitamina C suprimă proliferarea celulei melanomului SK-MEL-2 prin inhibarea expresiei ciclooxigenazei-2 (COX-2) și modularea factorului de creștere II (IGF-II) . J Cell Physiol. 2008 ; 216: 180-188 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 86. | Yeom, CH, Lee, G, Park, JH. Administrarea în doză mare a acidului ascorbic inhibă creșterea tumorii la șoarecii BALB / C implantați cu celule canceroase ale sarcomului 180 prin restrângerea angiogenezei . J Transl Med.2009 ; 7: 70 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 87. | Son, EW, Mo, SJ, Rhee, DK, Pyo, S. Vitamina C blochează activarea NF-kappaB indusă de TNF-alfa și expresia ICAM-1 în celulele neuroblastomului uman . Arch Pharm Res. 2004 ; 27: 1073-1079 . Google Scholar , Crossref , ISI |
| 88. | Klingelhoeffer, C, Kammerer, U, Koospal, M. Rezistența naturală la stresul oxidativ indus de acidul ascorbic este în principal mediată de activitatea catalazei în celulele canceroase umane și amortizarea prin catalază sensibilizează la stresul oxidativ . BMC Complement Altern Med. 2012 ; 12: 61 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 89. | Chen, AA, Marsit, CJ, Christensen, BC. Variația genetică a transportorului de vitamina C, SLC23A2, modifică riscul cancerului capului și gâtului asociat cu HPV16 . Carcinogeneza. 2009 ; 30: 977-981 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 90. | Erichsen, HC, Peters, U, Eck, P. Variația genetică a transportorilor SLC23A1 și SLC23A2 ai vitaminei C dependente de sodiu și riscul de adenom colorectal avansat . Nutr Cancer. 2008 ; 60: 652-659 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 91. | Wright, ME, Andreotti, G, Lissowska, J. Variația genetică în transportatorii de acid ascorbic dependent de sodiu și riscul de cancer gastric în Polonia . Eur J Cancer. 2009 ; 45: 1824-1830 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 92. | Riordan, HD, Hunninghake, RB, Riordan, NH. Acid ascorbic intravenos: protocol pentru aplicarea și utilizarea acestuia . PR Sănătatea Sci J. 2003 ; 22: 287-290 . Google Scholar , Medline |
| 93. | Jackson, JA, Hunninghake, R, Krier, C, Kirby, R, Hyland, G. Raport special: citirile glucozei din sânge fals pozitive după o doză mare de vitamina C intravenoasă . J Orthomol Med. 2006 ; 21: 188-190 . Google Scholar |
| 94. | Anderson, P. Asorbatul intravenos și terapiile standard în oncologie; stadiul științei, aplicării și practicării ascorbatului intravenos cu terapii oncologice standard. Lucrare prezentată la: Conferința Asociației Medicilor Naturopați Oncologie (OncANP) ; Phoenix, AZ ; Februarie 2013 . Google Scholar |
| 95. | Jaipakdee, S, Prasongwatana, V, Premgamone, A. Efectele suplimentelor de potasiu și magneziu asupra factorilor de risc urinar ai pacienților cu pietre renale . J Med Assoc Thai. 2004 ; 87: 255-263 . Google Scholar, Medline |
| 96. | Ettinger, B, Pak, CY, Citron, JT, Thomas, C, Adams-Huet, B, Vangessel A. Citratul de potasiu-magneziu este o profilaxie eficientă împotriva nefrolitiazei recurente a oxalatului de calciu . J Urol. 1997 ; 158: 2069-2073 .Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 97. | Sullivan, GG, Chen, Q, Chen, P, Chapman, J, Levine, M, Drisko, JA. Studiu pilot de fază I / IIa prospectivă prospectivă pentru a evalua siguranța și beneficiile administrării de ascorbat administrat intravenos în doze mari în asociere cu chimioterapie în stadiul nou-diagnosticat în faza avansată III sau în stadiul IV al cancerului ovarian. Rezumatul conferinței Societății Oncologiei Integrative ; Cleveland, OH ; Noiembrie 2011 . Google Scholar |
| 98. | Seely, D, Stempak, D, Baruchel, S. O strategie pentru controlul potențialelor interacțiuni dintre produsele de sănătate naturale și chimioterapie: o revizuire în oncologia pediatrică . J Pediatr Hematol Oncol. 2007 ; 29: 32-47 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 99. | Kurbacher, CM, Wagner, U, Kolster, B, Andreotti, PE, Krebs, D, Bruckner, HW. Acidul ascorbic (vitamina C) îmbunătățește activitatea antineoplazică a doxorubicinei, cisplatinei și paclitaxelului în celulele carcinomului mamar uman în vitro . Cancer Lett. 1996 ; 103: 183-189 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 100. | Prasad, KN, Sinha, PK, Ramanujam, M, Sakamoto, A. Ascorbatul de sodiu potențează efectul de inhibare a creșterii anumitor agenți asupra celulelor neuroblastomului din cultură . Proc Natl Acad Sci SUA A. 1979 ; 76: 829-832 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 101. | Prasad, SB, Giri, A, Arjun, J. Utilizarea dozei subterapeutice de cisplatină și vitamina C împotriva limfomului lui Dalton murin . Pol J Pharmacol Pharm. 1992 ; 44: 383-391 . Google Scholar , Medline |
| 102. | Reddy, VG, Khanna, N, Singh, N. Vitamina C amplifică răspunsul chimioterapeutic al celulelor HeLa de carcinom cervical prin stabilizarea P53 . Biochem Biophys Res Commun. 2001 ; 282: 409-415 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 103. | Sarna, S, Bhola, RK. Studii chimio-imunoterapeutice asupra limfomului Dalton la șoareci utilizând cisplatină și acid ascorbic: efect antitumoral sinergic in vivo și in vitro . Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 1993 ; 41: 327-333 . Google Scholar , Medline |
| 104. | Taper, HS, de Gerlache, J, Lans, M, Roberfroid, M. Potențarea non-toxică a chimioterapiei de cancer prin tratamentul combinat cu vitamina C și K3 . Int J Cancer. 1987 ; 40: 575-579 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 105. | Casciari, JJ, Riordan, NH, Schmidt, TL, Meng, XL, Jackson, JA, Riordan, HD. Citotoxicitatea ascorbatului, a acidului lipoic și a altor antioxidanți în tumorile in vitro ale fibrelor goale . Br J Cancer. 2001 ; 84: 1544-1550 .Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 106. | Marian, M, Matkovics, B. Potențarea activităților biologice ale daunomicinei și adriamicinei prin acid ascorbic și dimetilsulfoxid . Experientia. 1982 ; 38: 573-574 . Google Scholar , Crossref , Medline |
| 107. | Wells, WW, Rocque, PA, Xu, DP, Meyer, EB, Charamella, LJ, Dimitrov, NV. Acidul ascorbic și supraviețuirea celulară a celulelor tumorale mamare MCF-7 rezistente la adriamicină și sensibile . Liber Radic Biol Med. 1995; 18: 699-708 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 108. | Verrax, J, Calderon, PB. Concentrațiile farmacologice ale ascorbatului sunt obținute prin administrare parenterală și prezintă efecte antitumorale . Liber Radic Biol Med. 2009 ; 47: 32-40 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 109. | Martinotti, S, Ranzato, E, Burlando, B. Screening in vitro a combinațiilor sinergice de ascorbat-medicament pentru tratamentul mezoteliomului malign . Toxicol in vitro. 2011 ; 25: 1568-1574 . Google Scholar , Crossref, Medline , ISI |
| 110. | D’Souza, GG, Wang, T, Rockwell, K, Torchilin, VP. Modificarea suprafeței nanocarrierilor farmaceutici cu reziduuri de ascorbate îmbunătățește asocierea și uciderea celulelor tumorale și acțiunea citotoxică a paclitaxelului încapsulat in vitro . Pharm Res. 2008 ; 25: 2567-2752 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 111. | Pathak, AK, Singh, N, Khanna, N, Reddy, VG, Prasad, KN, Kochupillai, V. Potențarea efectului paclitaxelului și carboplatinei prin amestecul antioxidant pe celulele h520 ale cancerului pulmonar uman . J Am Coll Nutr.2002 ; 21: 416-421 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 112. | Prasad, KN, Hernandez, C, Edwards-Prasad, J, Nelson, J, Borus, T, Robinson, WA. Modificarea efectului de tamoxifen, cis-platină, DTIC și interferon-alfa 2b asupra celulelor melanomului uman în cultură, printr-un amestec de vitamine . Nutr Cancer. 1994 ; 22: 233-245 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 113. | Chiang, CD, Song, EJ, Yang, VC, Chao, CC. Acidul ascorbic crește acumularea de medicamente și inversează rezistența la vincristină a celulelor umane nemarcate cu celule mici de cancer pulmonar . Biochem J. 1994 ; 301 (pt3): 759-764 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 114. | Song, EJ, Yang, VC, Chiang, CD, Chao, CC. Potențarea inhibării creșterii datorată vincristinei de către acidul ascorbic într-o linie celulară de cancer pulmonar non-celulă umană rezistentă . Eur J Pharmacol. 1995 ; 292: 119-125 . Google Scholar , Medline , ISI |
| 115. | Bannerman, B, Xu, L, Jones, M. Evaluarea preclinică a activității antitumorale a bortezomibului în combinație cu vitamina C sau cu galatul epigallocatechin, componentă a ceaiului verde . Cancer Chemother Pharmacol.2011 ; 68: 1145-1154 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 116. | Perrone, G, Hideshima, T, Ikeda, H. Acidul ascorbic inhibă activitatea antitumorală a bortezomibului in vivo .Leucemie. 2009 ; 23: 1679-1686 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 117. | Rosenthal, G. Interacțiunea dintre acidul ascorbic și warfarină . JAMA. 1971 ; 215: 1671 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 118. | Feetam, CL, Leach, RH, Meynell, MJ. Lipsa unei interacțiuni clinic importante între warfarină și acid ascorbic .Toxicol Appl Pharmacol. 1975 ; 31: 544-547 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
| 119. | Sattar, A, Willman, JE, Kolluri, R. Rezistența posibilă la warfarină datorată interacțiunii cu acidul ascorbic: raport de caz și recenzie de literatură . Am J Sănătatea Syst Pharm. 2013 ; 70: 782-786 . Google Scholar , Crossref , Medline , ISI |
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
http://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1534735415622010