Intervenția dietetică la pacienții cu cancer de prostată: răspunsul PSA într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo

Obiectivul acestui studiu a fost de a arăta sau de a exclude un efect al suplimentului alimentar asupra nivelurilor crescute ale antigenului specific prostatic (PSA). Am studiat efectul unui supliment alimentar (verum, administrat timp de 6 săptămâni) care conține estrogenii din plante, antioxidanții, inclusiv carotenoidele, seleniul și alte substanțe putative de inhibare a cancerului de prostată într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb, la 37 bărbați netratați hormonal cu cancer de prostată și niveluri crescute de PSA. Măsurile de măsurare au fost modificări ale ratelor de schimbare a concentrațiilor plasmatice ale PSA totale și libere și ale modificării nivelurilor hormonilor sexuali masculini. Concentrațiile hormonale sexuale masculine au fost semnificativ mai mici în timpul fazei verumului (DHT: -0,11 nmol / L, p = 0,005; testosteron: -1 nmol / L, p = 0,02). Timpul total de dublare PSA nu a fost afectat. Frecvența PSA, care a crescut în timpul fazei cu placebo (timp de dublare mediu de 68 săptămâni), a scăzut în timpul perioadei verum (timp mediu de înjumătățire de 13 săptămâni, p = 0,02). La acei bărbați în care indicele de androgen liber a scăzut (21 din 32), s-a observat o scădere semnificativă a versanților PSA total și liber ( p = 0,04). Durata totală a dublării PSA nu a crescut semnificativ în timpul verumului. Cu toate acestea, studiul demonstrează că această intervenție dietetică reduce nivelurile de DHT și testosteron și crește timpul de dublare a timpului de dublare a PSA (și timpul de dublare a PSA total într-un subgrup relevant). Dacă studiile viitoare confirmă că aceste observații se traduc într-o încetinire a progresiei bolii, o intervenție dietetică poate deveni o opțiune atractivă pentru tratamentul și prevenirea cancerului de prostată.

Datele epidemiologice sugerează că factorii de mediu joacă un rol în progresia cancerului de prostată.Cancerul de prostată incidența și ratele de mortalitate în Japonia și alte țări asiatice sunt mult mai mici decât în ​​țările occidentale. În jurul anului 1985, înaintea epocii antigenului specific prostatei (PSA), ratele de incidență a cancerului de prostată standardizate la vârstă au fost în jur de 60-90 la 100.000 pe an în Statele Unite, față de 7 la 100.000 pe an în Osaka, Japonia. 1 Interesant, studiile de autopsie au demonstrat că cancerul latent al prostatei de tip neinvaziv focal este la fel de obișnuit în Japonia ca și în țările occidentale. 2 , 3 Când bărbații japonezi se mută în California, riscul lor pentru cancerul de prostată crește de 4 ori. 4 Acest lucru sugerează că factorii de mediu, cel mai probabil dieta, joacă un rol central în promovarea progresiei cancerului de prostată de la stadiul latent la cel clinic. Dieta poate afecta geneza tumorii direct sau indirect prin afectarea nivelurilor hormonale (cancerul de prostată este o tumoare sensibilă la hormoni). Soia, un constituent major al dietei asiatice, este bogat in fitoestrogeni. Estrogeni au fost, și încă sunt, utilizați ca tratament pentru cancerul de prostată avansat.

În Europa, ratele scăzute ale incidenței și mortalității cancerului de prostată sunt observate în țările mediteraneene. 6 , 7 Se sugerează că ratele scăzute din sudul Europei sunt legate de consumul de tomate, care conțin niveluri ridicate de antioxidanți, în special licopen. 8 , 9 Este de remarcat faptul că multe izoflavonoide (prezente în dieta orientală) și lignanele (prezente în fructele și legumele dietei mediteraneene, dar și în cereale, cum ar fi secara) sunt fitoestrogeni. Multe dintre aceste fitoestrogeni prezintă proprietăți antioxidante în plus față de efectele lor estrogenice / antiestrogenice. 8 , 9 , 10

Ipoteza de lucru a prezentului studiu a fost că un cocktail de substanțe fitochimice ar putea afecta nivelele hormonale sexuale masculine și, simultan, ratele de creștere a nivelurilor PSA și PSA libere, care sunt markeri pentru progresia cancerului de prostată. 11 Această ipoteză și alegerea componentelor suplimentului alimentar s-au bazat pe dovezi din studii epidemiologice. Utilizarea crescută a unora dintre componente, cum ar fi seleniul 12 , 13 și vitamina E 14, s-a dovedit a fi corelată cu o scădere a incidenței cancerului de prostată în studiile prospective. De asemenea, s-au prezentat dovezi că (iso) flavonoidele (ceaiul verde) și fitosterolii pot avea un efect preventiv. 15 , 16 , 17 În acest studiu al unui supliment alimentar, nivelele PSA se pot referi la masa tumorală și, în ceea ce privește panta PSA, la activitatea proliferativă. Cu toate acestea, deoarece s-a demonstrat că diferite substanțe interferează cu PSA per se , eficacitatea terapeutică nu poate fi dedusă din acest studiu. 18PSA total în ser este analizat analitic din PSA liber (fPSA) și PSA legat la α-1-antichymotrypsin (ACT).19 , 20 Sa demonstrat recent că PSA liberă se referă la mai multe forme moleculare de PSA, dintre care un I-PSA poate fi mai specific pentru cancer decât pentru hiperplazia prostatică benignă (BPH) sau țesutul prostatic benign. 21

Material si metode

Acesta este un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu două brațe, de intervenție încrucișată asupra unui supliment alimentar la pacienții cu cancer de prostată, cu creștere a PSA și fără tratament sistemic.

Studii privind populația studiată și criteriile de includere și excludere

Pe baza calculului mărimii eșantionului, 15-20 de pacienți urmau să fie incluși în fiecare braț de tratament al acestui studiu. Participanții au fost pacienți ai Departamentelor de Urologie ai Centrului Medical Erasmus și St Franciscus Gasthuis și au fost recrutați în toamna anului 1998.

Eligibile pentru includere au fost bărbații de orice vârstă, cu valori crescute ale PSA> 0,1 ng / ml și fără dovezi clinice de cancer de prostată (recurente) după prostatectomie radicală, radioterapie sau sub așteptare vigilentă. Înainte de intrare, nivelurile de PSA> 0,1 ng / ml au trebuit măsurate la> 2 ori la un interval de> 3 luni. La pacienții studiați după radioterapie sau în timpul așteptărilor vigilentă, creșterea nivelurilor de PSA a fost stabilită prin inspecția vizuală a nivelurilor PSA în timp. Excluderile includ orice hormon sau altă sistemică sau radioterapie după tratamentul definitiv.

Intervenția și calendarul

Participanților li sa administrat un supliment alimentar (verum) sub formă de pulbere dizolvabilă în apă, care se administrează de 3 ori pe zi și 20 g de margarină pe zi. Suplimentul experimental conținea un număr de ingrediente experimentale (tabelul I ), în timp ce suplimentele de control (placebo), margarina și băutura, nu conțineau niciunul dintre acestea. Conformitatea a fost confirmată de înregistrările dietetice monitorizate și de marcatorii de conformitate. Detaliile sursei compușilor sunt disponibile la cerere.

Tabelul I. Compoziția suplimentului dietetic (cantități pe zi)
component
Margarina (20 g):
Vitamina E (50 mg α-tocoferol)
Fitosteroli (1,5 g) 1
Seleniu (0,2 mg seleniu organic în drojdie de brutar de 0,5 g)
Băutura placebo (3 porții de 200 ml / zi):
Cofeina similara cu suplimentul
Băutură (3 porții de 200 ml / zi):
Ceai verde 2
Izoflavone 3:
100 mg fitoestrogeni
60 mg genesteină
40 mg daidzein
carotinoide:
10 mg luteină
10 mg licopen
10 mg carotenoide din palmier (inclusiv unele a-carotinoide)
  • 1 Concentrate din distilate de ulei de soia în cantitate de 2-3 ori mai mare decât cantitatea din dieta de est (Henkel, La Grange, GA) esterificată cu acizi grași din uleiul de floarea-soarelui.
  • 2 extract de apă caldă din ceai verde, cantități liofilizate ca în 6 cești de ceai verde.
  • 3 extract de soia, 40% izoflavone (ADM). A fost utilizată margarina complet marcată (70% margarină cu 70% grăsimi esențiale). Ceaiurile verzi au conținut 50 mg de cafeină per g extract.Băutura placebo a fost suplimentată cu aceeași cantitate de cafeină. Au fost adăugate licopenul, β-carotenul și luteina într-o formă dispersabilă în apă.

Schema de timp și detaliile intervențiilor și ale etapelor de diagnosticare sunt indicate în Figura 1 .Participanților li sa cerut să nu schimbe regimul alimentar în timpul studiului (cu excepția suplimentelor).

image

Diagrama fluxurilor de studiu. S-au înregistrat înregistrări alimentare pe bază de șapte zile la momentul inițial, în timpul perioadei verum în fiecare subiect și în timpul perioadei cu placebo la fiecare pacient.

Măsuri finale

Obiectivul primar al studiului a fost panta cresterii PSA (dPSA) comparativ intre placebo si verum. dPSA a fost definită ca panta liniei de regresie prin toate măsurătorile săptămânale 2 logaritmice transformate PSA în perioada în cauză. PSA total (tPSA) și fPSA au fost analizate separat și într-un mod similar. Obiectivele secundare au fost concentrațiile plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), testosteronului (T), 5α-dihidrotestosteronului (DHT) și globulinei care leagă hormonul sexual (SHBG) comparativ între intervenție și placebo. Indicele de androgeni liber (FAI) a fost definit ca raportul între nivelele de testosteron și SHBG. Conformitatea cu utilizarea suplimentului a fost evaluată prin măsurarea concentrațiilor plasmatice ale fitosteroli daidzein și genestein pentru băutură și β-caroten pentru utilizarea margarinei.

Considerații statistice și putere

Calculul dimensiunii eșantionului sa bazat pe variațiile observate în panta PSA după prostatectomie radicală. Detalii privind calculul acestei dimensiuni a eșantionului au fost raportate mai devreme. 11 Sa estimat că o reducere de 70% a pantei PSA ar putea fi detectată cu o putere de 90% cu 20 de subiecți pe fiecare braț de tratament. Prin urmare, sa decis includerea a 30-40 de pacienți în studiu.

Oprirea regulilor

Participanții care au luat <90% din toate suplimentele au fost excluși din analiză. Participantii care au prezentat progresie clinica sau o crestere neasteptata a PSA au fost imediat informati. Dacă, după confirmare, tratamentul trebuia schimbat, pacientului i sa permis să finalizeze intervenția dietetică, dar a fost exclusă din analiza statistică. Acest lucru a fost aplicat tuturor intervențiilor despre care se știe că interferează cu nivelul PSA.

Pierderea de urmărire și evenimentele adverse

În cazul evenimentelor adverse suspectate legate de suplimente, codul a fost încălcat. Pacienții pierduți în urma monitorizării și abandonarea au fost incluși în analiză doar pentru perioadele de studiu încheiate.

Aprobarea etică

Aprobarea etică a fost obținută de la comitetul de etică medicală instituțională. Toți participanții au dat consimțământul în scris.

Înregistrări dietetice

Toți participanții au fost văzuți săptămânal de către un dietetician (MCvK, Ineke Kersten). Frecvența înregistrărilor dietetice și alte proceduri de urmărire sunt indicate în figura 1 . Evenimentele adverse au fost înregistrate sistemic.

Măsurători biochimice

Serul a fost separat imediat după colectarea sângelui și a fost depozitat la -80 ° C; procesarea probelor a fost efectuată orb la grupul de tratament. PSA total și PSA liber în ser s-au măsurat prin utilizarea testului Immulite de la Diagnostic Products Corporation (DPC, Los Angeles, CA). Deoarece nivelele libere de PSA sunt de obicei destul de scăzute, a fost aleasă o analiză extrem de sensibilă (limita de detecție 0,01 ng / ml) pentru prezentul studiu.

S-au determinat testosteron (tub radioimunoanalizat pe tuburi acoperite; DPC), 5a-dihidrotestosteron (analize enzimatice imunologice furnizate de Diagnostics Biochem Canada, Londra, Ontario, Canada).Interacțiunile variate pentru aceste teste au fost de 4,8% pentru LH, 9,0% pentru SHBG, 8,1% pentru testosteron și 8,4% pentru DHT. Deoarece numai testosteronul liber este activ din punct de vedere biologic, FAI (definit ca raportul molar dintre T și SHBG) a fost determinat și utilizat ca un punct secundar împreună cu indicele DHT (DHTI, obținut prin împărțirea nivelelor DHT cu niveluri SHBG).Toate probele de sânge au fost extrase între orele 08:00 și 13:00. Controlul calității a fost efectuat prin analizarea probelor din aceeași grupă de ser în mod repetat în cadrul fiecărei runde de testare.

Antioxidanții incluzând vitamina E în plasmă și fitoestrogenii daidzeină, genesteină, egol (un metabolit al daidzeinei) și enterolactonă (un lignan care nu este prezent în verum ca un control negativ) au fost măsurate prin spectrometrie de masă. Aceste determinări s-au efectuat așa cum s-a descris mai înainte. 22 Vitamina E a fost analizată conform tehnicilor descrise anterior. 23

analize statistice

Toate datele de laborator măsurate au fost reprezentate mai întâi ca o funcție a timpului pentru inspecția vizuală. Au fost utilizate statistici descriptive simple (medii, mediane, deviații standard) și teste statistice nonparametrice (test Wilcoxon cu rang înalt) pentru a studia nivelurile serice ale antioxidanților, fitoestrogenilor și metaboliților fitoestrogenilor.

Toate valorile PSA au fost transformate în 2 log-uri pentru a explica creșterea exponențială a PSA în timp. În fiecare perioadă s-au determinat pante pentru nivelul liber și total PSA și nivelurile de hormoni.PSA și pantele PSA libere au fost estimate prin montarea unei linii drepte prin valorile lor 2 log-transformate. Timpul de dublare poate fi calculat ca panta 1 / PSA dacă panta este pozitivă ( adică dacă PSA crește în timp). Timpul de înjumătățire poate fi calculat identic dacă panta este negativă ( adicădacă PSA scade în timp). Termenul „răspuns” este folosit mai jos atât pentru nivelurile de hormoni, cât și pentru versiunile PSA / PSA libere.

Schimbările în timpul dublării tPSA și fPSA și în nivelurile hormonale au fost studiate prin analiza varianței. În timpul fiecărei perioade, se consideră că modificarea observată este egală cu suma nivelelor medii, efectul tratamentului, efectul perioadei, interacțiunea dintre perioada și efectul tratamentului și varianta reziduală. Efectul tratamentului estimează răspunsul care poate fi atribuit efectului de a lua numai suplimentele. Efectul perioadei estimează modificările atribuite perioadei de studiu. Termenul de interacțiune (sau efectul de transfer) a fost evaluat în model și ulterior eliminat, deoarece nu sa constatat un efect semnificativ. Cele trei variabile descrise, efectul tratamentului, efectul perioadei, interacțiunea și variația reziduală au fost estimate prin intermediul unei proceduri de regresie liniară. În plus, a fost aplicată metoda propusă de Senn 24 pentru analiza studiilor încrucișate.Datele rezultate nu sunt date în detaliu pentru considerentele privind spațiul.

Coeficienții de corelație a rangului Spearman au fost calculați pentru a explora relația dintre diferențele dintre versiunile PSA sau PSA libere față de verum comparativ cu faza placebo a studiului și diferențele simultane ale nivelurilor de hormon sexual masculin (T, DHT, SHBG, LH, FAI și DHTI) . Statisticile cu două ochiuri și intervalele de încredere de 95% sunt raportate în acest articol; Valorile p <0,05 au fost considerate semnificative din punct de vedere statistic.

Rezultate

Atribuirea și participanții

Treizeci și șapte de pacienți eligibili au consimțit și au fost repartizați prin randomizare individuală la oricare dintre cele 2 brațe de tratament (figura 2 ). Codul de culoare al verumului și placebo (portocaliu și albastru) a fost utilizat pentru a realiza o dublă orbire. Douăzeci și șase de participanți au suferit anterior o prostatectomie radicală, 6 au fost tratați cu radioterapie, în timp ce ceilalți 5 pacienți au fost gestionați prin așteptare vigilentă cu tumora primară in situ . La momentul inițial, au fost înregistrate următoarele statistici descriptive (interval, valoare mediană): vârsta, 54-81, 70 ani; greutate, 58-107, 81 kg; PSA, 0,13-87,3, 3,24 ng / ml; testosteron, 10,1-32,1, 14,4 nmol / L; DHT, 0,86-5,92, 1,68 nmol / L. Optzeci și trei la sută dintre pacienți aveau stadiul clinic T1 sau T2; la 60% dintre pacienții care au suferit tumori prostatectomice radicale 1 sau 2. Toți participanții au fost recrutați într-o perioadă de 2 săptămâni.

image

Diagrama consort de recrutare.

neimprimat

Figura 2 prezintă o descriere detaliată a recrutării, randomizării, abandonului și perioadelor de timp pentru cei care au terminat studiul. Alte motive pentru refuzuri ( n = 14) au inclus distanța, inconvenientele vizitelor frecvente, planurile de vacanță și indisponibilitatea pentru contactele primare.Șase bărbați care au fost eligibili, înregistrați și randomizați au refuzat din diverse motive. Nu au existat evenimente adverse grave; un pacient a raportat dureri abdominale și a decis să întrerupă. Sa oprit în timpul perioadei de spălare și a fost exclus din cauza lipsei probelor de sânge. Niciun participant nu a prezentat progresie clinică în timpul perioadei de probă; codul a fost rupt pentru toți cei 32 de participanți eligibili în momentul finalizării studiului. Deoarece suplimentul nu era disponibil pe piață, bărbații care doreau să continue cu un regim similar au primit sfaturi privind dieta. Nu s-au observat încălcări grave ale consumului alimentar.

Tabelul II enumeră nivelurile serice ale compușilor alimentari pentru diferitele faze ale studiului. Așa cum era de așteptat pe baza compoziției chimice a suplimentului verum, nivelele serice ale celor 6 compuși enumerați în Tabelul II au fost semnificativ mai mari în timpul perioadei de intervenție comparativ cu perioada de placebo. Pentru carotenoizii de 2 ori și pentru fitoestrogenii daidzeină și genestein s-au observat creșteri de aproximativ 100 de ori ale nivelurilor serice. Nivelurile de enterolactonă ( p = 0,04) și egol ( p = 0,09) au crescut de asemenea. Nici adaosul de grăsimi și nici consumul de energie, măsurat prin înregistrările alimentare de 7 zile, nu s-au schimbat în timp; o ușoară (400 g în greutate mediană), dar a fost observată o creștere semnificativă statistic a greutății.

Tabelul II. Privire de ansamblu asupra nivelurilor serice ale compușilor alimentari bioactivi în timpul intervenției placebo versus Verum într-un design crossover
Produs alimentar (unitate de măsură) Placebo, medie, medie, deviație standard Verum, medie, medie, deviație standard p -value 1
α-β-caroten (nmol / l) 608, 515, 410 1,369, 1,248, 768 <0,0001
α-tocoferol (vitamina E) (μmol / l) 29, 29, 7 33, 32, 8 <0,0001
luteină (nmol / l) 122, 115, 47 260, 239, 101 <0,0001
Lycopenul (nmol / l) 305, 296, 140 650, 649, 238 <0,0001
Daidzein (ng / ml) 8,0, 7,0, 5,7 534, 520, 233 <0,0001
Genestein (ng / ml) 17, 13, 15 1,589, 1,470, 739 <0,0001
Enterolactona (ng / ml) 9, 5,8, 10,5 11, 9,4, 9,8 0,04
Equol (ng / ml) 0,34, 0,10, 0,79 52,1, 0,15, 103,1 0,09
  • Șase săptămâni de intervenție separate de 2 săptămâni de spălare ( n = 32). Perioada de spălare de 2 săptămâni poate fi prea scurtă pentru unele substanțe nutritive, în special seleniu și vitamina E.
  • 1 Toate valorile p s-au obținut prin testul Wilcoxon’s rank-rank.

Tabelul III prezintă modificările în cinetica totală și liberă a PSA între perioadele verum și placebo.Tabelul IV rezumă modificările în timpul dublării PSA. Timpul de dublare a PSA total a crescut de la o medie de 41 de săptămâni în timpul perioadei cu placebo până la 44 săptămâni în timpul perioadei verum. Acest efect al tratamentului nu a fost statistic semnificativ. În cazul în care analiza varianței a fost repetată doar pentru acei participanți (21 de bărbați din 32) în care sa observat o scădere a nivelului indicelor indicele androgen, sa constatat un efect semnificativ al tratamentului pentru pantele PSA totale. La acești bărbați, timpul mediu de dublare a PSA a fost de 36 de săptămâni în timpul fazei cu placebo și de 115 săptămâni în timpul fazei verum a studiului ( p = 0,04; Tabelul IV ).

Tabelul III. Răspunsurile medii, efectele tratamentului (efectul evaluat al intervenției) și efectele perioadei (efect atribuit perioadei)
Parametrii Răspunsul mediu, p-value bidirecțional Efectul de tratament, p -value 2-sided Efectul perioadei, p -value 2-sided
Pantă totală PSA 2 log (ng / ml) / (săptămână)
n = 32 0,024 ( p <0,001) -0,0018 ( p = 0,84) 0,0014 ( p = 0,87)
n = 21 (FAI ≤ 0) 0,0184325 ( p = 0,01) -0,0194612 ( p = 0,04) -0,0121827 ( p = 0,19)
Picior liber PSA 2 log (ng / ml) / (săptămână)
n = 32 -0,032 (NS) -0,093 ( p = 0,02) 0,14 ( p <0,001)
n = 21 (FAI ≤ 0) -0,0291954 ( p = 0,29) -0,1023862 ( p = 0,05) 0,1068415 ( p = 0,04)
Testosteronul (ng / ml) 15,5 ( p <0,001) -0,98 ( p = 0,018) -0,13 ( p = 0,75)
Indicele androgen gratuit (fără dimensiuni) 0,20 ( p <0,001) -0,0095 ( p = 0,07) -0,0061 ( p = 0,23)
Dihidrotestosteronul (ng / ml) 1,90 ( p <0,001) -0,11 ( p = 0,005) -0,059 ( p = 0,12)
Indice de indigotosteron (fără dimensiune) 0,026 ( p <0,001) -0,0014 ( p = 0,13) -0,0017 ( p = 0,07)
SHBG (ng / ml) 83,4 ( p <0,001) -2,25 ( p = 0,23) 2,39 ( p = 0,21)
LH (ng / ml) 7,01 ( p <0,001) -0,11 ( p = 0,73) -0,34 ( p = 0,30)
  • O primă și a doua perioadă sunt percepute în studiu; jumătate dintre bărbați au primit verum în prima perioadă, cealaltă jumătate în a doua perioadă.
Tabelul IV. Timpul de dublare PSA (DT) sau PSA Half-Lifes (HL) în săptămânile și intervalele lor de încredere de 95% separate pentru perioade totale și libere de PSA și Verum comparativ cu placebo
Marker subgrupă Timpul de dublare în timpul verumului (CI 95%) Timpul de dublare în timpul administrării placebo (CI 95%) p- valoarea diferenței în timpul dublării
PSA total Toți bărbații ( n = 32) 44 (32 la 71) 41 (30 până la 63) 0,84
Bărbații cu FAI scăzut ( n = 21) 115 (53 până la -678) 36 (26 până la 56) 0.042
Gratuit PSA Toți bărbații ( n = 32) -13 (-25 până la -9) 68 (19 la -43) 0,02
Bărbații cu FAI scăzut ( n = 21) -12 (-20 până la -8) 45 (14 la -40) 0.049
  • n = 21 se referă la acei bărbați care au prezentat o scădere a indicele androgenului liber în timpul verumului.

Rezultatele analizei variației descrise mai sus nu sunt date în detaliu din motive de spațiu. Cele două metode statistice utilizate pentru analiza datelor au dat rezultate identice (analiza varianței și metoda Senn 24 ). Analiza a arătat un efect semnificativ al tratamentului pentru PSA liber (pantă scăzută de la un timp de dublare de 68 săptămâni la un timp de înjumătățire de 13 săptămâni, p = 0,02), testosteron (scăderea 0,98 nmol / l, p = 0,02), DHT 0,11 nmol / l; p = 0,005) și FAI (scăderea 0,01, p= 0,07, tabelul III ).

Diferențele în versiunile PSA totale între faza verum și placebo au fost corelate în mod semnificativ cu diferențele simultane în indicele androgenic liber (corelația rangului Spearman = 0,47; p = 0,01).Diferențele în versiunile PSA libere au fost corelate în mod semnificativ cu diferențele în versiunile PSA totale și cu diferențele în nivelurile LH și DHT (detaliile sunt în fișiere).

Un efect semnificativ al perioadei a fost observat la un singur braț al studiului numai pentru PSA liberă.Pantele PSA libere au scăzut, de asemenea, semnificativ de la placebo la verum la cei 21 de bărbați, cu o scădere a nivelurilor de testosteron și FAI. La acești bărbați, timpul de dublare a fost de 45 de săptămâni în timpul tratamentului cu placebo și sa modificat la un timp de înjumătățire de 12 săptămâni în timpul verumului ( p = 0,049). În timpul perioadei verum, nivelurile DHT și nivelurile de testosteron au scăzut semnificativ; FAI a scăzut la semnificație limită.

Discuţie

Promovat de dovezile epidemiologice menționate mai sus, am studiat efectul unui supliment alimentar asupra PSA și PSA liber într-un studiu controlat cu placebo. Studiul a utilizat metodologia inovatoare pentru a stabili eficacitatea potențială a noilor măsuri preventive sau a agenților pentru tratamentul cancerului de prostată. Arătăm că prin utilizarea pantelor PSA pentru comparație, poate fi utilizată o mică dimensiune a eșantionului și o perioadă scurtă de timp, cu condiția ca progresia PSA să fie stabilită și cuantificată.

Nu s-a observat un efect semnificativ al tratamentului în raport cu PSA total. Acest lucru poate fi în parte datorită eterogenității materialului pacientului, care se reflectă într-o mare variabilitate a nivelurilor PSA observate în perioada de derulare 25 și în perioada relativ scurtă de intervenție. În același timp, a fost observat un efect semnificativ asupra tratamentului pe versanții PSA liberi / timp de dublare. Nivelurile libere de PSA, care au crescut în faza placebo cu un timp de dublare de 68 de săptămâni, au scăzut în timpul tratamentului cu verum cu un timp mediu de înjumătățire de 13 săptămâni. Efectul perioadei semnificative, observat în analiza numai a PSA liber, poate fi explicat prin prezența în mod spontan ( adică neintervenție) a scăderii nivelurilor de PSA libere la un număr de bărbați (în ciuda creșterii nivelurilor PSA totale) combinată cu limita inferioară a testului liber PSA ultrasensibil utilizat (limită inferioară de detecție și rezoluție 0,01 ng / ml). La acești bărbați, limita inferioară de detectare este mai probabil atinsă în cea de-a doua perioadă a studiului decât în ​​prima (cu cât intervalul de timp al scăderii spontane este mai lung, cu atât nivelurile de PSA libere vor deveni mai mici). Dacă nivelurile de PSA libere se situează sub limita de detecție, analiza măsoară un nivel constant de 0,01 ng / ml corespunzător unei pante PSA libere de zero. Astfel, la bărbații cu scăderea spontană a nivelurilor libere de PSA și un nivel scăzut de PSA liber la momentul inițial (mulți dintre pacienții cu prostatectomie postradicală), este probabil să apară un efect de perioadă. Dacă, în plus, verum afectează pantele PSA libere, rezultă o combinație de perioadă și efect de tratament.

Raportul dintre PSA liber și total

Procentul raportului PSA liber și total, FT, a fost introdus ca un instrument pentru a diferenția BPH de cancerul de prostată (de exemplu , pentru a diferenția între și nu în cadrul indivizilor, ratele scăzute ale FT corespund unui risc crescut de cancer de prostată). Utilizarea raportului FT la pacienți, de exemplu , pentru a evalua în preoperator stadiul patologic sau pentru a monitoriza progresia bolii, este mai puțin bine stabilită. 28 , 29 În studiul nostru nu sa constatat niciun efect al tratamentului în raport cu FT (datele nu sunt prezentate).

Am constatat că nivelurile de T și DHT au scăzut semnificativ cu 0,98 nmol / L (6%) și cu 0,11 nmol / L (6%) în timpul perioadei verum în comparație cu faza placebo. În același timp, o creștere semnificativă a timpului de dublare tPSA de la 36 la 115 săptămâni ( p = 0,04) a fost observată la cei 21 de bărbați ai căror indice de androgen liber a scăzut în timpul verumului. În paralel, nivelurile de PSA libere, care au crescut în faza placebo cu un timp de dublare de 68 de săptămâni, au scăzut în timpul suplimentelor de verum cu un timp mediu de înjumătățire de 13 săptămâni ( p = 0,049). Atunci când procentul de testosteron liber, calculat pe baza legii acțiunii în masă 30, a fost utilizat în loc de indicele de androgeni liber, concluziile noastre nu s-au schimbat calitativ (coeficientul de corelație pentru relația dintre FAI și testosteronul liber exprimat fiind de 0,82).

Diferențele în valorile plasmatice ale testosteronului și în indicele de androgen liber între perioada placebo și verum au fost corelate pozitiv cu diferențele simultane ale pantelor PSA totale. De asemenea, creșterea PSA liberă a arătat o corelație negativă semnificativă semnificativă cu diferențele în LH și indicele DHT liber. Sa observat de către alții că, în anumite intervale de PSA, nivelurile de PSA liber se corelează cu LH. 31 Diferențe similare în nivelurile de androgeni au fost observate la o comparație a bărbaților olandezi și japonezi 32 și într-un studiu al bărbaților finlandezi sănătoși care au pus temporar o dietă vegetariană. 33 Evident, aceste mici modificări pot indica doar alte mecanisme care au impact asupra nivelurilor PSA.

Acest studiu confirmă parțial ipoteza noastră de lucru că în timpul perioadei verum se observă o scădere semnificativă a fPSA. În timpul verumului, nivelurile de testosteron și DHT au scăzut semnificativ, nivelurile FAI au scăzut la niveluri de semnificație la limită, în timp ce nivelurile de LH nu au fost afectate. O scădere semnificativă a pantei fPSA și tPSA este observată la bărbații la care indicele de androgen liber a scăzut în timpul verumului. În acest moment, putem doar specula despre ce substanță în cocktail-ul verum poate provoca efectele. După cum am observat un răspuns hormonal, considerăm că este rezonabil să presupunem că fitoestrogenii sunt implicați cel puțin parțial. Efectele de tratament în pantele fPSA și tPSA s-au corelat pozitiv unele cu altele și cu efecte de tratament în indicele androgenic liber. Pe baza efectului relativ redus al tratamentului cu testosteron, faptul că un răspuns consistent și total al PSA este observat numai la bărbații cu FAI în scădere în timpul verumului și absența unui efect LH, presupunem că efectul tratamentului observat poate fi legat de efectele asupra sintezei periferice de testosteron din androstendionă. Fitoestrogenii blochează activitatea enzimei de 17β-hidroxisteroid dehidrogenază de tip 5 34 care convertește androstendiona în testosteron. Conversia androstenedionei în estronă reglată de aromatază și conversia estronei la estradiolul biologic activ de 17β-hidroxisteroid dehidrogenază de tip 1, totuși, ar putea să nu fie afectată de intervenție. Intervenția scade astfel nivelurile de testosteron și crește nivelele de estrogen (deoarece este disponibil mai mult androstenedione pentru conversia în estradiol). „Creșterea LH indusă de nivelul testosteronului scăzută” poate fi, prin urmare, compensată prin „scăderea LH indusă de creșterea estradiolului”, lăsând nivelurile globale de LH în timpul testosteronului neafectate așa cum s-a observat. Având în vedere stabilirea acestui studiu, judecata privind un posibil efect al antioxidanților este imposibilă.

Întrebarea dacă impactul asupra pantelor fPSA și tPSA văzute corelează cu o stabilizare sau o scădere a masei tumorale rămâne nerezolvată. Această problemă poate fi abordată prin utilizarea de linii de cancer de prostată umană transplantabile la șoareci nudi. În acest context, PSA și masa tumorală pot fi studiate simultan, după cum a sugerat anterior. 11 , 18

Recunoasteri

Acest studiu nu ar fi fost posibil fără munca și dăruirea lui Bertrand van Zelst, Ellen van den Berg, Ineke Kersten, Mathilde Dijk, Dr. Bert Blijenberg, Monique Roobol, Dr. Wim Hop și Dr. Theo Stijnen. Karin van Alphen a oferit sprijin secretar și eficient.

Note:

  • 1 Fax: + 31-10-463-3968.
  • 1 Concentrate din distilate de ulei de soia în cantitate de 2-3 ori mai mare decât cantitatea din dieta de est (Henkel, La Grange, GA) esterificată cu acizi grași din uleiul de floarea-soarelui.
  • 2 extract de apă caldă din ceai verde, cantități liofilizate ca în 6 cești de ceai verde.
  • 3 extract de soia, 40% izoflavone (ADM). A fost utilizată margarina complet marcată (70% margarină cu 70% grăsimi esențiale). Ceaiurile verzi au conținut 50 mg de cafeină per g extract.Băutura placebo a fost suplimentată cu aceeași cantitate de cafeină. Au fost adăugate licopenul, β-carotenul și luteina într-o formă dispersabilă în apă.
  • Șase săptămâni de intervenție separate de 2 săptămâni de spălare ( n = 32). Perioada de spălare de 2 săptămâni poate fi prea scurtă pentru unele substanțe nutritive, în special seleniu și vitamina E.
  • 1 Toate valorile p s-au obținut prin testul Wilcoxon’s rank-rank.
  • O primă și a doua perioadă sunt percepute în studiu; jumătate dintre bărbați au primit verum în prima perioadă, cealaltă jumătate în a doua perioadă.
  • n = 21 se referă la acei bărbați care au prezentat o scădere a indicele androgenului liber în timpul verumului.
Citând literatura

Câteodată citate: 31

  •  , Intervenții fitoterapeutice în managementul cancerului de prostată recidivist biochimic: o revizuire sistematică a studiilor randomizate , BJU International , 117 , (17) , (2016) .
  •  , O revizuire sistematică a intervențiilor privind dieta, nutriția și activitatea fizică pentru prevenirea prostatei progresia cancerului și mortalitatea , Cancer Causes & Control , 26, 11 , (1521) , (2015) .
  •  , carotenoizii plasmatici și tocoferolii în ceea ce privește nivelurile antigenului specific prostatic (PSA) la bărbații cu reapariție biochimică a cancerul de prostată , Cancer Epidemiology , 10.1016 / j.canep.2015.06.008 , 39 , 5 , (752-762) , (2015) .
  •  , Izoflavone de soia și soia în cancerul de prostată: o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor randomizate controlate ,BJU International , 113 , 5b , (E119 ) , (2014) .
  •  , Proiectarea și selecția  de soia utilizate pentru evaluarea biodisponibilității isoflavonei în studiile clinice , Journal of Chimie Agricolă și Alimentație , 61 , 12 , (3111) , (2013) .
  •  , Suplimentele dietetice și cancerul de prostată: o revizuire sistematică a studiilor clinice randomizate dublu-orb, controlate placebo , Maturitas , 75 , 2 , ) , (2013) .
  •  , Intervenție pe termen scurt de soia Isoflavonă la pacienții cu localizare Cancerul de prostată: Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo , PLoS ONE , 8 , 7 , (e68331) , (2013) .
  •  , Prevalența și corelațiile de utilizare a vitaminei și a suplimentului în rândul bărbaților cu istoric familial al cancerului de prostată , terapii integrative împotriva cancerului , 11 , 2 , (83) ,(2012) .
  •  , Metode de evaluare a dietei , Journal of Clinical Oncology Nursing , 10.1188 / 11.CJON.E114-E121 , 15 , 6 ,(E114 -E121) , (2011) .
  •  , Studiile clinice nu arată niciun efect al proteinelor sau izoflavonelor de soia asupra hormonilor reproducători la bărbați: rezultatele meta – Analiza , Fertilitatea și sterilitatea , 94 , 3 ,(997) , (2010) .
  •  , un studiu de fază II al unei băuturi de soia pentru subiecții fără boală clinică, cu antigenul specific prostatic în creștere după radiații radicale pentru cancerul de prostată , nutriție și cancer , 10.1080 / 01635580903305318 , 62, 2 , (198-207) , (2010) .
  •  , Nutraceuticals și prevenirea cancerului de prostată: o revizuire actuală , Nature Reviews Urology , 10.1038 / nrurol.2009.234 , 7, 1 , (21-30) , (2009) .
  •  , Alimente bioactive în prevenirea cancerului, alimente și extracte bioactive , 10.1201 / b10330-12 , (143-180) , (2010) .
  •  , profilaxia si tratamentul cancerului de prostata prin suplimente nutritionale: vizualizarea clinica a faptelor si a sperantei dupa studiul SELECT , UroToday International Journal ,03 , 01 , (2010) .
  •  , Lycopene și rolul potențial al acestuia în prevenirea cancerului de prostată, Lycopene , 10.1201 / b10196-20 , (329-351) , (2010) .
  •  , modele de xenogrefă umană ca instrumente utile pentru evaluarea potențialului terapeutic nou în cancerul de prostată , British Journal of Cancer , 100 , 1 ,(13) , (2009) .
  •   , O revizuire sistematică a efectului dietei în prevenirea și tratamentul cancerului de prostată , Journal of Human Nutrition and Dietetics , 22 , 3 , (187) , (2009) .
  •  , seleniu și receptor de androgen în cancerul de prostată, acțiune androgenă în cancerul de prostată , 10.1007 / 978-0-387-69179-4_33 , (755-780) , (2009) .
  •  , Utilizarea PSA ca biomarker în studiile de intervenție nutrițională a cancerului de prostată , Interacțiuni chimico-biologice , 171 , 2 , (204) , (2008) .
  •  , Dieta și supraviețuirea după diagnosticarea cancerului de prostată , Nutrition Reviews , 65 , 9 , (391) , (2008) .
  •  , Intervenții dietetice în cancerul de prostată , Current Urology Reports ,9 , 3 , (217) , (2008) .
  •  , Intervenții dietetice în cancerul de prostată , Current Reports Prostate , 6 , 4 , (155) , (2008) .
  •  , Studii de intervenție în dieta și suplimentele dietetice pentru prevenirea cancerului de prostată Recurgerea: o revizuire a probelor controlate aleatoriu , Journal of Urology , 10.1016 / j. juro.2008.08.078 , 180 , 6 , (2314-2322) ,(2008) .
  •  , Mecanisme de chemoprevență și terapie cu seleniu în cancerul de prostată , Molecular Nutrition & Food Research , 52 , 11 , (1247-1260) , (2008) .
  •  , Efectele consumului de proteine ​​de soia proteice asupra cancerului de prostata Biomarkeri la barbati cu HGPIN, ASAP si cancer de prostata cu grad scazut , nutritie și Cancer , 60 , 1 , (7) , (2007) .
  •  , băuturi de ceai în chimioprevenție și chimioterapie a cancerului de prostată , Acta Pharmacologica Sinica , 28 , 9 , (1392-1408) , (2007) .
  •  , Siguranța Isoflavonilor purificați la bărbații cu cancer de prostată localizat clinic , Nutriție și Cancer , 59 , 2 , (169) , (2007) .
  •  , Efectele benefice ale ceaiului și polifenolilor asupra cancerului de prostată , Molecular Nutrition & Food Research , 50 , 2 ,(130-143) , (2006) .
  •  , Lycopenul inhibă sinteza ADN în celule epiteliale primare de prostată in vitro și administrarea sa este asociată cu o viteză antigenică redusă specifică într- studiu clinic de fază II , cancerul de prostată și bolile prostatice , 9 , 4 , (407) , (2006) .
  •  , antigenul specific al prostatei serice, dar nu și nivelul de testosteron, scade într-o intervenție randomizată a soiei la bărbați , Journal of Clinical Nutrition , 60 , 12 , 1423 (2006) .
  •  , dublu-orb, Studiu la bărbații cu cancer de prostată și în creștere PSA: Eficacitatea unui supliment dietetic , Urologie europeană , 48 , 6 ,(922) , (2005) .

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.