Thimerosal(mercur din vaccinuri): Studii clinice, epidemiologice și biochimice 

Repere

Thimerosal are o eficacitate limitată ca un conservant.

Expunerea la Thimerosal a fost direct legată de decesele fetale / infantile și de malformații congenitale.

Expunerea la timerozal a fost legată de problemele de testare a performanței și de tulburările de dezvoltare.

Moartea și deteriorarea neuronală apar datorită expunerii la Thimerosal.

Abstract

Introducere

Thimerosal (sau Thiomersal) este o denumire comercială pentru un compus organomercur (tiosalicilat de sodiu etil-mercur (Hg)), care este 49,55% Hg în greutate, care se descompune rapid în soluții saline apoase în hidroxid de etil-Hg și clorură de etil-Hg. Dezvoltat în 1927, a fost și este încă folosit ca conservant în unele produse cosmetice, produse farmaceutice topice și produse biologice de droguri, inclusiv vaccinuri. S-au exprimat îngrijorări cu privire la utilizarea sa, deoarece este toxică pentru celulele umane. Deși este interzis în mai multe țări, acesta continuă să fie adăugat la unele vaccinuri din Statele Unite și numeroase vaccinuri din lumea în curs de dezvoltare.

Discuţie

Această revizuire critică se concentrează asupra studiilor clinice, epidemiologice și biochimice ale efectelor adverse ale Thimerosal asupra dezvoltării oamenilor. Această revizuire va include cercetări care examinează moartea fetală, infantilă și in copilărie; malformații congenitale; neurodezvoltari testate – deficite la copii; și tulburări neurodezvoltăre (tulburare de deficit de atenție / hiperactivitate, tulburări de spectru autism, tulburare tic și întârzieri specifice de dezvoltare). Revizuirea va analiza, de asemenea, cercetarea care a examinat rezultatele otrăvirii acute accidentale de etil-Hg la om. Studiile care examinează punctele de vedere biochimice care stau la baza leziunilor celulare neuronale vor fi de asemenea explorate.

Concluzie

Culminarea cercetărilor care examinează efectele Thimerosal la om indică faptul că este o otravă la niveluri minore, cu o mulțime de consecințe dăunătoare, chiar și la nivelurile administrate în prezent în vaccinuri.

1. Introducere

Thimerosal (sau Thiomersal) este o denumire comercială pentru un compus organomercur (tiosalicilat de sodiu etil-mercur (Hg), C9H9HgNaO2S), care este de 49,55% Hg în greutate. Thimerosal se descompune rapid în soluții saline apoase în hidroxid de etil-Hg și clorură de etil-Hg [1] . Dezvoltat în 1927, a fost utilizat ca un conservant în produse cosmetice, preparate farmaceutice și produse biologice, cum ar fi umbrele de ochi, produse de îndepărtare a machiajului, mascara și produse de curățare fără săpun (produse cosmetice); urechi, picături pentru ochi și nas și unguente, spray-uri antiseptice, medicamente topice și tinctură de Merthiolate (preparate farmaceutice); și antitoxine, preparate imunoglobulinice, antigene de testare a pielii și vaccinuri (produse biologice) [2] .

Compușii Hg au fost utilizați ca dezinfectanți încă de la începutul bacteriologiei [3] . Pentru o perioadă lungă de timp, compușii Hg, cum ar fi clorura de mercur (HgCl2), s-au considerat utili în uciderea bacteriilor și a altor microorganisme [3] . În ciuda acestui fapt, încă din 1943, s-a raportat că plasmul conservat cu 1: 10000 Thimerosal a fost contaminat cu microorganisme viabile și s-a concluzionat că Thimerosal nu poate fi considerat conservantul ideal [4] . Ulterior, Morton și colab. [3] au arătat că eticheta pentru Thimerosal (soluție de 1: 1000) a declarat că Thimerosal este un compus organic mercuric, inoxidabil și stabil, cu valoare ridicată germicidă, în special în ser și în alte medii de proteine. Totuși, Morton și colab. [3] , pe baza experimentelor lor, au constatat că Thimerosal nu este foarte germicidal și nu posedă o valoare germicidă înaltă în special în prezența serului și a altor medii proteice în particular. Ei au mai afirmat că pierderea activității antibacteriene a mercuriilor în prezența serului demonstrează incompatibilitatea lor cu serul. Mai mult, acești cercetători au descris că Thimerosal a fost de 35 de ori mai toxic la celulele țesutului embrionar decât la bacterii, precum și la cele mai toxice pentru leucocite decât bacteriile [3] .

În studiile mai recente, eficacitatea Thimerosal ca conservant în vaccinul Diphtheria-tetanos-pertussis (DTP) a fost evaluată de către Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) din Statele Unite [5] . CDC a raportat că alegerea și nivelul de conservant pentru includerea în vaccinul DTP au fost limitate din cauza posibilelor efecte dăunătoare asupra antigenicității vaccinului, plus nevoia de a asigura siguranța conservantului. Acești investigatori au raportat că Thimerosal, conservantul utilizat în producerea de DTP ca agent bacteriostatic organic-Hg, a fost doar slab bactericid. Experimentele de laborator au evidențiat supraviețuirea celulelor bacteriene de până la 2 săptămâni în fiole cu vaccin DTP multidoză, utilizând Thimerosal ca conservant. Acești anchetatori au ajuns la concluzia că, la concentrațiile utilizate în prezent, Thimerosal nu este un conservant ideal. Concentrațiile mai mari nu au fost recomandate, deoarece ar putea reduce potența vaccinului sau ar putea reprezenta un pericol pentru persoanele care primesc vaccinul. Ca rezultat, cercetătorii au sugerat că cei care administrează vaccinurile conservate Thimerosal nu ar trebui să se bazeze pe eficacitatea sa, ci ar trebui să acorde o atenție deosebită tehnicii sterile atunci când se utilizează flacoane cu doze multiple. Alți cercetători au observat că Thimerosal nu a reușit să îndeplinească criteriile de acceptare a eficacității antimicrobiene europene (EP) ca conservant din cauza lipsei de inhibare a creșterii Thimerosal asupra Staphylococcus aureus, atât în ​​evaluările simple, cât și în cele multiple. În cele din urmă, alți anchetatori au descris nivelurile de toxicitate ale conservanților utilizați în mod obișnuit în vaccinuri și biologici [7] . La compararea nivelurilor relative de citotoxicitate ale conservanților în vaccinurile cu licență SUA, toxicitatea relativă observată a compușilor testați a fost fenol <2-fenoxietanol <clorură de benzetoniu <Thimerosal, iar indicii de toxicitate relativă (celulele neuroblastomului uman / celulele bacteriene) fenoxietanol (de 4,6 ori) <fenol (12,2 ori) <Thimerosal (> 330 de ori). Pentru produsele testate, cu excepția 2-fenoxetanolului, cantitățile necesare pentru a provoca uciderea semnificativă a bacteriilor au fost mult mai mari decât cele utilizate în mod obișnuit în vaccinurile / preparatele biologice autorizate de SUA.

În ciuda tuturor preocupărilor menționate mai sus și a faptului că există alți conservanți aprobați și eficienți [6] [7] , Thimerosal continuă să fie utilizat ca conservant în mai multe vaccinuri până în prezent și reprezintă o sursă considerabilă de expunere la Hg pentru copii [ 8] , [9] . Aproximativ 50% din expunerea la mercur Hg la sugari provine din dozele recurente de bolus de Thimerosal din vaccinurile care conțin Thimerosal administrate în primii 2 ani de viață (dozele cumulate de expunere la Hg din vaccinurile care conțin Thimerosal pot fi de până la 187,5 μg Hg în primele șase luni de viață) [9] . Deși acest grad de expunere în primele șase luni de viață a fost redus în SUA în ultimii ani, acesta rămâne neschimbat în țările în curs de dezvoltare. Există un număr considerabil de dovezi științifice și medicale care susțin un rol de expunere la Hg care cauzează consecințe dăunătoare [10] . Până în prezent, există cel puțin 180 de studii care prezintă rău de la Thimerosal [11] . Scopul acestei revizuiri este de a examina în mod specific studiile clinice, epidemiologice și biochimice umane care demonstrează afecțiunile nefaste ale dezvoltării de la expunerea umană la Thimerosal și la produsele sale de degradare etil-Hg.

2. Expunerea la thimerosal din vaccinuri

Până la începutul acestui secol, fiecare vaccin care conține tetanos în SUA (de exemplu, DTP, toxoid tetanic (TT), tetanic difteric (DT) și tetanic difteric-pertussis (DTaP) b (Hib), hepatita B (HepB) și meningita meningită polizaharidă meningită A, C, Y și W-135 au conținut Thimerosal, multe la o concentrație de 0,01% Thimerosal. Cu toate acestea, la 7 iulie 1999, Serviciul Public de Sănătate al SUA (USPHS) și Academia Americană de Pediatrie (AAP) au solicitat eliminarea Thimerosal din toate vaccinurile din SUA cât mai curând posibil [12] . Apoi, deoarece vaccinurile au fost aprobate de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA), vaccinurile cu Thimerosal redus au început să înlocuiască vaccinurile anterioare cu Thimerosal conservate la începutul anilor 2000. În sfârșit, începând cu sfârșitul anilor 2000, vaccinurile non-Thimerosal au început să înlocuiască vaccinurile cu Thimerosal redus din SUA. Cu toate acestea, până în prezent, US FDA nu a anulat licențele pentru vaccinurile conservate cu Thimerosal sau le-a ținut să fie produse și comercializate [13] .

Pe măsură ce mai multe dintre vaccinurile cu Thimerosal redus și no-Thimerosal au devenit disponibile la începutul anilor 2000 în SUA, presupunerea că expunerea la Thimerosal ar scădea drastic. Cu toate acestea, această așteptare s-a dovedit a nu fi corectă din cauza schimbărilor de recomandare în programul de vaccinare. Începând cu luna aprilie a anului 2002, CDC din SUA a început să recomande administrarea de vaccinuri gripale la sugari și copii care aveau vârsta cuprinsă între 6 și 23 de luni, când singurul vaccin aprobat pentru acest grup de vârstă a fost conservat cu Thimerosal (Sanofi Pasteur’s Fluzone®). În plus, CDC SUA recomandă vaccinurile antigripale să fie administrate femeilor gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, când vaccinurile gripale disponibile au fost de asemenea conservate cu Thimerosal [14] . În plus, până în 2010, CDC din SUA a crescut progresiv intervalul de vârstă pentru vaccinul antigripal anual, astfel încât copiii foarte mici trebuiau să primească inițial două doze de vaccin antigripal (la vârsta de 6 și 7 luni) și să primească o doză suplimentară în fiecare an . În acest timp, CDC din SUA a întrerupt, de asemenea, constrângerea „a doua și a treia trimestru” de a oferi vaccinuri gripale femeilor gravide [15] , [16] , [17] .

Astfel, chiar dacă US FDA a aprobat în cele din urmă formulările reduse de Thimerosal și No-Thimerosal ale vaccinurilor care conțin tetan și alte vaccinuri, expunerea la Thimerosal prin vaccinare a rămas obișnuită în SUA. Până în 2013, mai mult de jumătate din toate vaccinurile antigripale au fost încă conservate cu Thimerosal. Prin urmare, expunerea maximă pe durata de viață maximă la Hg din vaccinurile conservate cu Thimerosal a crescut în comparație cu expunerea la viață în conformitate cu programul de vaccinare recomandat de SUA înainte de 2000 de către CDC. Se estimează că acum este mai mult decât dublu decât ar fi fost dacă ar fi fost menținut programul de vaccinare înainte de 2000. Până în prezent, în Statele Unite, Thimerosal este în continuare un conservant în unele dintre celelalte vaccinuri aprobate de FDA, inclusiv un vaccin cu toxoid tetanic multiplu (TT) și un vaccin meningococic cu mai multe doze [18] . Estimările sugerează că nu a existat o scădere importantă a expunerii la Hg din vaccinurile conservate cu Thimerosal în copiii care respectă programul de vaccinare din SUA.

În mod similar, expunerea la Hg din vaccinurile conservate cu Thimerosal la femeile gravide continuă să apară prin utilizarea vaccinului gripal inactivat care este încă administrat femeilor însărcinate (care a fost recomandat inițial de CDC SUA în 1997) [19] , deoarece multe dintre vaccinurile cu gripă inactivată și cele mai multe dintre dozele disponibile ale acestor vaccinuri antigripale conțin în continuare Thimerosal [20] , [21] . Până în prezent, cantitatea de Hg încă prezentă în vaccinurile conservate cu Thimerosal variază nominal între 12,5 μg Hg și 25 μg Hg per doză (cu unele vaccinuri care conțin> 25 μg Hg pe doză) [18] .

La nivel global, și în special în țările în curs de dezvoltare, Thimerosal este încă utilizat în multe dintre vaccinurile din copilărie, cum ar fi toxoidul tetanic, Hib, HepB, DTwP-HepB-Hib, DTP și vaccinurile gripale și meningococice asortate [22] [24] . În plus, vaccinul cu toxoid tetanic (25 μg Hg pe doză) este de asemenea recomandat femeilor gravide în unele țări [25] .

La estimarea expunerii la Hg din vaccinurile din copilărie care conțin Thimerosal, a fost determinat anterior de Bigham și Copes [9] că unii sugari au fost expuși la doze cumulate de Hg din vaccinuri și medii care depășeau limitele de siguranță Hg stabilite de US FDA CDC, US EPA, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) și Health Canada. În plus, s-a observat că sugarii americani în vârstă de două luni au fost expuși la o medie de 45,6 μg Hg (interval de 37,5 μg Hg-62,5 μg Hg) din vaccinurile de copii care conțin Thimerosal de Pichichero și colab. [26] au avut niveluri de Hg în sânge circulant între 3,75 și 20,55 nM. Alți cercetători au raportat că vaccinurile conservate cu Thimerosal, care au fost administrate sugarilor umani, au crescut semnificativ nivelele de Hg ale sângelui. Unii dintre sugari aveau un nivel total de mercur din sânge care depășea limita de siguranță stabilită de Agenția SUA pentru Protecția Mediului (US EPA) [27] , [28] , [29] .De asemenea, s-a observat că vaccinurile pentru copii care conțin timerozal administrat copiilor au crescut semnificativ nivelele de par de etil-Hg și de Hg total. Foarte important, unii dintre sugari aveau niveluri totale de Hg ale părului care depășesc limita de siguranță stabilită de EPA SUA [30] .

3. Expunerea la timerozal și moartea fetală / infantilă / copilărie

Din punct de vedere etic și legal, este interzis studiul direct al efectelor expunerii compozitelor Thimerosal sau de etil-Hg asupra mortalității fetale / infantile / copilarie la om.!!!!!!!! Pe o bază teoretică, un număr de cercetători anteriori au investigat toxicokinetica potențială a expunerii la Hg de la Thimerosal la femeile gravide [20] . De exemplu, Goldman [20] a arătat în analiza sa de expunere la Hg din Thimerosal în timpul sarcinii (presupunând că 50% din doza totală s-ar acumula în făt), administrarea unui singur vaccin gripal conservat cu Thimerosal (25 μg Hg per doză) în comparație cu limita de siguranță EPA Hg a SUA ar duce la un fetus cu greutate medie care să primească o doză de Hg care ar putea fi ≥ 125.000 de ori mai mare decât limita de siguranță EPA Hg, dacă aceasta a fost administrată la ≤ 8 săptămâni de gestație și cu 42 săptămâni de gestație, duce la un fetus cu greutate medie care primește o doză de Hg de 34 de ori mai mare decât limita de siguranță EPA Hg. De asemenea, a fost determinată de Goldman [20] , având în vedere ipoteza menționată mai sus că 50% din doza totală s-ar acumula în făt, că administrarea unui singur vaccin gripal care conține Thimerosal cu 1 pg Hg pe doză în comparație cu US EPA Hg limita de siguranță ar determina un făt cu greutate medie care să primească o doză de Hg ≥ 5000 ori limita de siguranță EPA Hg dacă a fost administrată la gestație ≤ 8 săptămâni și, prin gestație de 42 de săptămâni, duce la un făt cu greutate medie care primește o doză de Hg 1,4 de ori limita de siguranță EPA Hg. În mod similar, Brown și Austin [21] au evaluat expunerea fetală la Hg de la un gripă gripal conservată de Thimerosal în timpul sarcinii (25 μg Hg pe doză). Acești investigatori au modelat expunerea presupunând o eliminare ipotetică placentară Hg la 0% (expunere de 25 μg Hg), 90% (2,5 μg Hg expunere) și 99% (0,25 μg Hg expunere). În ansamblu, acești investigatori au observat că dozele de expunere la Hg din administrarea unui singur vaccin gripal conservat Thimerosal în timpul sarcinii au dus la apariția unui făt în curs de dezvoltare care a primit o doză de Hg peste limita de siguranță US EPA Hg de la 1.000.000 ori până la 10.000 ori mai mare decât siguranța limita la o săptămână de dezvoltare până la de 7,6 ori până la de 0,1 ori această limită la 38 săptămâni de dezvoltare. Este interesant de remarcat, din datele de modelare Brown și Austin [21] , că, chiar dacă se presupune o eliminare cu 99% a dozei de Hg de placentă, un făt în curs de dezvoltare la vârsta de 16 săptămâni ar primi încă o doză de Hg mai mare decât De 2,5 ori limita EPA Hg pentru siguranță. În ansamblu, atât Brown, cât și Austin [21] și Goldman [20] au concluzionat studiile lor toxicocinetice sugerând că, având în vedere amploarea care depășește limitele de siguranță EPA Hg prezentate prin expunerea la o doză de vaccin conservat cu Thimerosal în timpul sarcinii, plauzibil pentru astfel de expuneri pentru a determina moartea fetală / infantilă și dizabilitatea pentru dezvoltare.

În plus față de studiile de modelare toxico-cinetică a expunerii la Thimerosal, multe studii observaționale au examinat relația dintre expunerea la Hg din Thimerosal sau produsele sale de descompunere etil-Hgcompounds. De exemplu, în sezonul 2009-2010, CDC din SUA a recomandat ca femeilor gravide să li se administreze o doză de vaccin gripal inactivat sezonier și o doză de vaccin gripal inactivată pandemic (A-H1N1-2009), a încurajat toate femeile însărcinate să obțineți ambele vaccinuri și permiteți ambele vaccinuri să fie administrate în același timp [20] . Doza de vaccin gripal inactivată disponibilă pentru administrare a inclus vaccinuri conservate cu Thimerosal, în care aproximativ 50% din dozele disponibile ale vaccinului gripal inactivat sezonier au fost doze conservate de Thimerosal; mai mult de 50% din vaccinurile cu virus gripal inactivat pandemic/epidemic au fost dozele conservate de Thimerosal; iar CDC nu a recomandat femeilor însărcinate să li se administreze numai fara Thimerosal [20] .

În timpul toamnei anului 2009, pe fundalul a cel mult cinci rapoarte de pierdere a fătului (avorturi spontane și nașteri morți) legate de administrarea unui vaccin antigripal în Sistemul de Raportare a Evenimentelor Necunoscute (VAERS), numărul de pierderi la făt rapoarte către VAERS au depășit rapid 50 de rapoarte.Pana la sfarsitul anului 2009, rapoartele au depasit 100 de cazuri fetale-pierderea inainte de a ajunge la 178 de fetale pierderi rapoarte in VAERS pentru sezonul 2009-2010 gripa. Un studiu epidemiologic al datelor de la firma Goldman [20], care include corecția pentru creșterea absorbției și raportarea sporită, a observat că în sezonul de gripă 2009-2010 s-au înregistrat mai mult de 8 ori ratele de pierdere a fetusului peste ratele medii de raportare pentru antecedentele gripei anterioare (2008-2009) și ulterioare (2010-2011) (aproximativ august până în luna aprilie a fiecărui an). Goldman [20] a concluzionat din analiza sa că un singur vaccin gripal conservat cu Thimerosal, conținând în mod nominal 25 μg Hg pe doză, nu este suficient pentru a provoca suficiente rapoarte privind pierderea fetală la VAERS, dar că două doze (unul de la Thimerosal – vaccinul gripal sezonier conservat și unul dintr-o vaccinare cu pandemie de gripa conservată de Thimerosal) au fost suficiente pentru a genera un semnal semnificativ referitor la pierderea fetala legata de expunerea la Thimerosal

 Ca un alt exemplu, Axton [31] a raportat despre doi adulți și patru copii care au fost injectați (accidental) cu cantități anormal de mari de Thimerosal din preparate inadecvate care conțin cloramfenicol. Copiii (cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni și 7 ani) au primit între aproximativ 35 miligrame (mg) Hg pe kilogram (kg) greutate corporală și 162 mg Hg pe kg greutate corporală. Toți decât/afara de unul au murit în decurs de aproximativ o lună (rata mortalității = 75%).

Ca un alt exemplu, s-a demonstrat că aplicarea topică a Thimerosal la sugari a provocat decese. Fagan și colab. [32] au raportat o serie de cazuri de 13 sugari cu omfalos (proeminențe ale intestinului și omentului printr-o hernie în peretele abdominal din apropierea buricului) tratate cu soluții topice de 0,1% Thimerosal.Sa raportat că 10 din cei 13 sugari tratați în acest mod au murit ulterior (rata mortalității = 77%), iar analiza nivelurilor de Hg din organele lor a arătat că Hg a variat de la 65-2700 ori mai mult decât valorile normale ale Hg din organe testat. Mai mult, Rohyans și colab. [33] au raportat o femeie de 18 luni, care a fost administrată zilnic timp de o lună de irigare Thimerosal ureche și a murit ulterior după otrăvirea cu Hg.

În plus față de decesele fetale / infantile / infantile observate în urma expunerii la Thimerosal, s-au observat consecințe similare după expunerea la produsele sale de descompunere etil-Hg. Cinca și colab. [34] audescris o serie de cazuri de patru pacienți (3 copii și mama lor) otrăviți prin consumul de carne de porc din porci care au fost hrăniți din greșeală cu semințe tratate cu fungicide de clorură de etil-Hg. Simptomele intoxicației cu Hg au început la 10 zile după expunere și, în ansamblu, s-a observat că doi dintre cei 3 copii (cu vârste cuprinse între 10 și 15 ani), ambii băieți, au murit din cauza intoxicației cu Hg (rata mortalității = 67%).

4. Expunerea la timerozal și defecte congenitale

Sub autoritatea Institutului National de Neurologie si Tulburari Comunitare si Accident vascular cerebral, cel mai mare studiu pentru a examina relatia dintre expunerea Thimerosal in timpul sarcinii si defecte de nastere a fost efectuat intre 1958 si 1965. Studiul a fost efectuat pe un esantion prospectiv de 50.000 + femei care erau însărcinate și copiii lor [35] . Acest studiu este important deoarece printre 2277 copii cu malformații care prezintă rate uniforme de către spital în legătură cu expunerea la medicamente antimicrobiene topice în lunile 1-4 lunare la 50282 perechi de mame și copii, riscul relativ standardizat de supraviețuire și rasă pentru Thimerosal a crescut statistic semnificativ 2,69 ori). În plus, s-a observat că vaccinul gripal (la un moment în care a fost conservat cu Thimerosal) a reprezentat un factor de risc pentru palatul intestinal (risc relativ standardizat în spital = 7,1), microcefalie (risc relativ standardizat la spital = 2,6) și stenoză pilorică (riscul relativ standardizat al spitalelor = 2,0) [35] .

În plus, otrăvirile accidentale la scară largă ale populațiilor umane cu fungicide pe bază de etil-Hg au furnizat informații privind capacitatea expunerii in utero de etil-Hg de a induce defecte congenitale [36] , [37] . Aceste modificări (observate la sugari) au inclus: (1) tulburări ale sistemului nervos central (CNS), hidrocefalie, paralizie cerebrală și spasme; (2) encefalomii toxice adiculoneurite cu prevalență a sindroamelor leziunilor cerebelului, tulpinii cerebrale, cortexul cerebral, mielită și neuritele periferice, plus leziunile centrelor motorii și a tracturilor piramidale și encefalita cu alfa-ritm neregulat; (3) epilepsia (cu durata de până la 2 ani) a fost observată în 10% din toate cazurile; (4) sindroamele vegetoneurotice, bradicardia, tahicardia, aritmia, acrocianoza, presiunea arterială labilă și activitatea redusă a colinesterazei din sânge; și (5) leziuni ale inimii, ficatului, rinichiului și tractului gastro-intestinal.

5. Deficitul de testare a tromerozei și neurodezvoltare la copii

Studiile recente care au comparat o cohorta de sugari la sase luni de la comunitatile cu obiceiuri alimentare diferite (comunitatile rurale in comparatie cu copiii urbani) care au fost expusi simultan la metil-Hg si etil-Hg au descoperit ca sugarii urbani, expunerea la etil-Hg din vaccinurile care conțin Thimerosal și relativ scăzută metil-Hg în comparație cu sugarii din mediul rural a avut, de asemenea, cel mai mare risc de întârzieri de dezvoltare (programul Gesell este sub media) [38] . Interesant, examinarea acestei cohorte la vârsta de 60 de luni nu a reușit să identifice diferențele de dezvoltare pe baza programelor lui Gesell [39] . În cele din urmă, în cadrul unei grupări de sugari cu expuneri multiple la substanțe neurotoxice, cei care au prezentat cele mai severe întârzieri neurodezvoltente în scorurile indexului de dezvoltare psihomotor între vârsta de 6 și 24 de luni au fost cei cu expunere la niveluri mai ridicate de etil-Hg din vaccinurile care conțin Thimerosal [40] .

Alți cercetători au efectuat un studiu de cohortă longitudinală pentru a examina relația dintre expunerea sugarilor la Thimerosal din vaccinuri și dezvoltarea copilului în primii 3 ani de viață în rândul a 196 de copii (născuți în 2001-2003) în Cracovia, Polonia [41] . Acești investigatori au observat un efect negativ semnificativ al expunerii neonatale la Hg de la Thimerosal asupra scorurilor indicele dezvoltării psihomotorii copiilor între 12 și 24 de luni de viață, iar aceste deficite au fost observate persistând în timpul perioadei de urmărire de trei ani a studiului.

6. Tulburări thimerosal și neurodezvoltare (ASD, ADHD și TD)

Tulburarea spectrului autismului (ASD), tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate (ADD / ADHD) și tulburarea tic (TD) sunt tulburări neurodezvoltare care încep de obicei în copilărie și sunt considerate afecțiuni cronice care durează o viață. În toate cele trei tulburări, bărbații sunt afectați mai des decât femeile. Simptomatologia comună este de asemenea raportată, cum ar fi probleme cu atenție, dificultăți sociale, comportamente obsesive compulsive, depresie, anxietate și comportamente ritualice, cum ar fi numărarea, repetarea, ordonarea și aranjarea. A existat o creștere a acestor tulburări neurodevelopmentale în ultimele două decade [42] . Cu toate acestea, până în prezent, există o dezbatere cu privire la cauzele sau factorii care contribuie la creșterea. Există mai multe studii care sugerează că expunerea la Thimerosal în copilărie crește riscul unui diagnostic de ASD, ADHD și TD. Această secțiune va discuta studiile care arată o relație între expunerea Thimerosal și ASD, ADHD și TD.

6.1. Tulburarea spectrului autismului (ASD)

De exemplu, Geier și colab. [43] a întreprins recent un studiu în două faze pentru a examina posibila asociere între expunerea la Hg din Thimerosal în vaccinuri și riscul unui diagnostic ASD în SUA. În prima fază a studiului, a fost efectuată o ipoteză care a generat un studiu de cohortă pentru a examina posibila relație între expunerea la Hg dintr-un vaccin DTaP care conține Thimerosal în comparație cu vaccinurile DTaP fără timerozal (1998 – 2000) și riscul unei ASD în baza de date VAERS. În cea de-a doua fază a studiului, a fost efectuat un studiu de caz-control al ipotezelor din baza de date accesibilă pentru vaccinarea bazei de date (VSD) pentru a examina relația dintre expunerea la Hg din vaccinurile cu hepatită B conținând Thimerosal date în perioade specifice de timp în primele șase luni de viață în rândul cazurilor diagnosticate cu ASD și controale fără astfel de expuneri (născute între 1991 și 1999). Rezultatele primei faze a studiului au relevat un raport semnificativ crescut al riscului pentru incidența unui diagnostic ASD după primirea vaccinului DTaP care conține Thimerosal, comparativ cu primirea vaccinului DTaP lipsit de Thimerosal. În cea de-a doua fază a studiului, cazurile diagnosticate cu ASD au fost mult mai susceptibile de a fi crescut cu Hg din doze de vaccin hepatitic B care conțin Thimerosal, administrate în prima, a doua și a șasea perioadă de viață decât cele de control.

Într-un alt exemplu, Young și colab. [44] , a examinat relația dintre prevalența diagnosticului ASD și expunerea cumulativă a cohortei de naștere la Hg de la Thimerosal la vaccinurile din copilărie date de la naștere la vârsta de 7 luni și de la naștere la vârsta de 13 luni, în rândul a 278.624 de subiecți din 1990-1996) în VSD. Au folosit un proiect de studiu ecologic. Young și colab. [44] , a constatat o relație doză-răspuns între creșterea expunerii la Hg din Thimerosal în vaccinurile din copilărie administrate între naștere și vârsta de 7 luni și între naștere și vârsta de 13 luni pentru riscul de tulburare autistă diagnosticată și ASD diagnosticat. Nou-născuții care au primit suplimentar 100 μg Hg din Thimerosal în vaccinurile copiilor între naștere și vârsta de 7 luni au prezentat un raport semnificativ crescut statistic de 2,87 pentru un diagnostic cu tulburări de autism și un raport statistic semnificativ crescut al ratei de 2,44 pentru diagnosticul ASD.

În mod similar, relația dintre administrarea vaccinului hepatitic B care conține Thimerosal în primele luni de viață și riscul ulterior de a fi diagnosticat cu o tulburare autistă a fost examinată de Gallagher și Goodman [45] . Ei au folosit seturile de date pentru Ancheta Internațională de Sănătate (SNIS) din 1997-2002. Ei au raportat că băieții vaccinați cu vaccin hepatitic B care conține Thimerosal în prima lună de viață au fost de trei ori mai susceptibili de a fi diagnosticați cu autism decât băieții care nu au fost vaccinați cu vaccinul respectiv sau băieții care au fost vaccinați după prima lună de viață.

Geier și Geier [46] au efectuat o meta-analiză utilizând modelarea statistică pentru a examina relația dintre expunerea la Hg din diferite vaccinuri din copilărie care conțin Thimerosal și riscul de autism în baza de date VAERS. În acest studiu, Geier și Geier [46] au găsit un risc semnificativ (de 1,6 ori mai mare) de raport privind evenimentele adverse la autism la VAERS după doze suplimentare de Hg din vaccinurile care conțin Thimerosal.

În plus față de expunerea postnatală la Hg de la Thimerosal în vaccinuri, cercetătorii au examinat, de asemenea, relația dintre expunerea prenatală la Hg din preparate de imuno-globulină care conțin Thimerosal și riscul diagnosticării unui copil cu ASD. Ipoteza a fost că, dacă expunerea prenatală a Rh-D de imunoglobulină a fost un factor de risc pentru diagnosticul ASD, atunci mai mulți copii cu diagnostic ASD ar avea mame Rh-negative comparativ cu copiii cu mame Rh pozitive [47] . Un studiu anterior a arătat că copiii cu diagnostic ASD au avut o probabilitate mai mare (28,30%) (rata probabilității = 2,35, p <0,01) pentru a avea mame Rh-negative (14,36%) [48] . Într-un al doilea studiu, a existat o creștere comparabilă și semnificativă a mamelor Rh-negative la copiii cu ASD diagnosticat la două clinici separate (clinica A = 28,3%, B = 25,3%) comparativ cu două grupuri de control separate (clinica A = 12,1 %, B = 13,9%) [47] .Susținând aceste constatări, Holmes și colab. [49] au raportat anterior că mamele copiilor cu tulburări de autism aveau mult mai multe șanse de a li se fi administrat un număr crescut de doze de preparare de imunoglobulină Rh o (D) decât mamele de controale neafectat.

În cele din urmă, anchetatorii au raportat o serie de cazuri clinice de opt copii cu o encefalopatie toxică Hg diagnosticată care prezintă simptome de ASD regresivă ca urmare a expunerii la Hg semnificative a vaccinurilor care conțin Thimerosal și a expunerilor preparate imunoglobulinei Rh o (D) [50] . Seria de cazuri a relevat: (1) un model consistent al ASD regresiv; (2) excreția unor cantități semnificative de test de provocare după chelation Hg; (3) teste biochimice care au arătat că căile lor de glutation au fost compromise (scăderea funcției în căile de excreție asociate cu Hg); și (4) nici o altă expunere semnificativă a Hg semnificativă, cu excepția vaccinurilor conținând Thimerosal și a dozelor de imunoglobulină Rh (D). În plus, orice altă cauză a regresiei lor a fost exclusă. În plus, a existat o relație semnificativă doză-răspuns între doza totală de Hg primită de la vaccinul care conține Thimerosal și expunerea la preparatele de imunoglobulină Rho (D) și severitatea simptomelor ASD. Pe baza diagnosticelor diferențiate, sa concluzionat că cei opt pacienți examinați au prezentat o expunere semnificativă la Hg din preparate imunoglobulinice Rh (D) și vaccinuri care conțin Thimerosal în timpul perioadelor fetale și sugari. Ulterior, acești copii care în mod obișnuit au dezvoltat în mod obișnuit au suferit encefalopatie Hg toxică (între vârsta de 12 și 24 de luni) care sa manifestat cu simptome clinice consecvente cu diagnosticul ASD regresiv.

Este demn de remarcat faptul că Raportul consensului din 2004 emis de Institutul de Medicină (OIM) nu a reușit să găsească o asociere între vaccinuri și autism [51] . Bazele concluziei lor s-au bazat pe un set de studii statistice privind populația, care au fost finalizate, finanțate și / sau co-sponsorizate de către Centrele de Control al Bolilor din SUA (US CDC). Aceste studii includ: (1) Madsen et al. [52] Studiul ecologic al incidenței autismului în raport cu expunerea la Thimerosal în Danemarca, (2) Stehr-Green et al. [53] Studiul ecologic al incidenței autismului în raport cu expunerea la Thimerosal în Danemarca, Suedia și California, (3) Hviid et al. [54] Studiul incidenței autismului în legătură cu expunerea la Thimerosal în Danemarca (și ecologic), (4) Andrews et al. [55] Studiul cohortei privind incidența autismului în raport cu expunerea la Thimerosal în Regatul Unit și (5) publicația Verstraeten et al. [56] Studiul cohortei CDC privind incidența autismului în raport cu expunerea la Thimerosal în SUA. Ulterior, CDC a publicat Price et al. [57] Studiul incidenței autismului în legătură cu expunerea la Thimerosal în SUA.

Cu toate acestea, o analiză recentă care a examinat critic aceste studii a constatat câteva aspecte metodologice de interes și, ca atare, a concluzionat că rezultatele lor sunt neinterpretabile [58] . O problemă metodologică de îngrijorare a fost un fenomen statistic numit „overmatching”, care a fost găsit în Verstraeten et al. [56] și Price și colab. [57] studii. Suprasolicitarea are loc atunci când o variabilă de potrivire reprezintă un predictor semnificativ al expunerii. Acest lucru poate crește în mod artificial posibilitatea ca expunerea în interiorul stratului să fie aceeași [59] . În plus, unele dintre aceste studii au examinat cohortele cu programe de vaccinare copilarie semnificativ diferite și cu criterii de diagnostic diferite pentru rezultate decât cele utilizate în SUA. Mai mult, aceste studii au folosit o perioadă insuficientă de timp pentru perioada de urmărire. Perioada de urmărire este o problemă esențială în toate studiile care examinează relația dintre expuneri și riscul ulterior al diagnosticării unei tulburări neurodevelopmentale.Orice perioadă de urmărire care nu ia în considerare timpul de întârziere dintre naștere și vârsta subiectului de diagnostic inițial nu va putea observa adevărata relație dintre expunere și rezultat. Multe alte aspecte metodologice de interes în aceste studii au fost delimitate. Pentru o revizuire completă a problemelor metodologice care se referă la aceste studii mai sus menționate, vă rugăm să consultați Hooker et al. [58] .

6.2. Tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate (ADD / ADHD)

Mai multe studii, utilizând mai multe metode epidemiologice în diferite baze de date, au arătat, de asemenea, că expunerea la Hg din Thimerosal este un factor de risc pentru diagnosticul ADD / ADHD. De exemplu, Young și colab. Studiul a arătat că expunerea la Hg din Thimerosal în vaccinurile din copilărie administrată între naștere și vârsta de 7 luni și între naștere și vârsta de 13 luni a reprezentat un factor semnificativ de risc dependent de doză pentru diagnosticul ADD / ADHD. S-a constatat că sugarii care au primit încă 100 μg Hg din Thimerosal în vaccinurile din copilărie administrate între naștere și vârsta de 7 luni prezintă un risc semnificativ crescut (3.15) pentru ADD / ADHD diagnosticat și sugarii care primesc încă 100 μg Hg din Thimerosal în vaccinurile copiilor administrată între naștere și vârsta de 13 luni, a prezentat un raport semnificativ crescut de risc (4,51) pentru ADD / ADHD diagnosticat. Anterior, Geier și Geier [60] auefectuat un studiu de cohortă în baza de date VSD pentru a evalua relația dintre creșterea expunerii la Hg din Thimerosal în vaccinurile administrate în primul, al doilea, al treilea și al șaselea ciclu de viață și riscul unui diagnostic ADD. Acest studiu a raportat o relatie doza-raspuns intre cresterea expunerilor cumulative de Hg din vaccinurile cu continut de Thimerosal administrat in primele sase luni de viata si riscul eventual al copilului care a primit un diagnostic ADD.

Cercetatorii au examinat, de asemenea, relatia dintre expunerea prenatala la Hg de la Thimerosal care contin Rh o D imuno-globulina preparate si riscul de ADD / ADHD de diagnostic. Ipoteza a fost că dacă expunerea prenatală la preparatul de imunoglobulină Rh o D a fost un factor de risc pentru diagnosticul ADD / ADHD, atunci mai mulți copii cu diagnostic ASD ar avea mame Rh-negative comparativ cu mame Rh-pozitive [47] . Studiul epidemiologic a constatat că Rh-negativitatea maternă la copiii diagnosticați cu ADD / ADHD la clinica A (26,3%) a fost semnificativ crescută comparativ cu cei din ambele clinici (clinica A = 12,1%, B = 13,9%).

6.3. Tulburarea TIC (TD)

O asociere semnificativă între expunerea la Hg din vaccinurile din copilărie care conțin Thimerosal și TD diagnosticat a fost găsită în șase studii epidemiologice [44] , [55] , [56] , [60] , [61] , [62] . Aceste studii au aplicat diverse metode epidemiologice, cum ar fi modelele de control al cazurilor sau cohortele, și au fost efectuate pe cohorte de copii din mai multe țări diferite. Unele dintre acestea au fost studiile sponsorizate de CDC din SUA, iar altele au fost studii realizate de cercetători independenți. În plus, mai multe dintre aceste studii au observat relații dependente de doză între expunerea la Hg din Thimerosal în vaccinuri și riscul de TD diagnosticat. Un studiu realizat de Young și colab. [44] , a constatat o relație dependentă de doză între creșterea expunerii la Hg din Thimerosal în vaccinurile administrate între naștere și 7 luni și, de asemenea, între naștere și vârsta de 13 luni și riscul unei TD diagnosticate. S-a observat că, pentru o diferență de 100 μg Hg la expunerea dintre naștere și vârsta de 7 luni, riscul de TD diagnosticat a fost semnificativ crescut (de 3,39 ori). Pentru aceeași diferență de 100 μg Hg la expunerea dintre naștere și vârsta de 13 luni, riscul pentru ticuri diagnosticate a fost de asemenea semnificativ crescut (de 4,11 ori). În plus, Geier și Geier [60] au efectuat un studiu de cohortă în baza de date VSD pentru a evalua relația dintre creșterea expunerii la Hg din Thimerosal în vaccinurile administrate în primul, al doilea, al treilea și al șaselea ciclu de viață și riscul de diagnostic TD. Acest studiu a constatat o relatie doza-raspuns intre cresterea expunerilor Hg cumulative de la Thimerosal in vaccinurile administrate in primele trei luni de viata si riscul unui diagnostic TD.

7. Întârzieri specifice dezvoltării

O serie de studii anterioare au constatat că administrarea Hg din vaccinurile din copilărie care conțin Thimerosal a reprezentat un factor de risc semnificativ pentru întârzieri specifice în dezvoltare [44] , [45] , [46] , [56] , [60] . De exemplu, Young și colab. [44], a observat o relație semnificativă dependentă de doză între creșterea expunerii la Hg din Thimerosal în vaccinurile din copilărie date de naștere – 7 luni și de la naștere la 13 luni și riscul unui diagnostic de întârziere specifică în dezvoltare. În mod specific, acești anchetatori au observat un raport al ratei semnificativ crescut de 2,27 pentru tulburarea de dezvoltare diagnosticată / tulburare de învățare la sugarii care au primit încă 100 μg Hg din Thimerosal în vaccinuri din copilărie de la naștere la vârsta de 7 luni. Mai mult, a fost găsit un raport semnificativ crescut al ratei de 2,91 pentru tulburarea de dezvoltare diagnosticată / tulburare de învățare la sugari care au primit suplimentar 100 μg Hg din Thimerosal în vaccinurile copiilor de la naștere până la vârsta de 13 luni. Alți anchetatori, folosind un proiect de studiu de cohorta,a examinat relația dintre creșterea expunerii la Hg din Thimerosal în vaccinurile din copilărie la vârste de 1-, 2-, 3- și 6 luni și riscul eventual de a fi diagnosticat cu întârzieri specifice în dezvoltare[60] . O relație dependentă de doză între creșterea expunerilor cumulative de Hg din Thimerosal în vaccinuri s-a dovedit a fi asociată cu un risc crescut de întârziere de dezvoltare nespecificată diagnosticată, întârziere de limbă și întârziere de vorbire. Ca un alt exemplu, anchetatorii au examinat asocierea dintre administrarea a trei doze de Thimerosal in vaccinul hepatitic B inainte de 2000 si riscul ca un copil sa fie diagnosticat cu o dizabilitate de dezvoltare de la varsta de 1-9 ani, folosind National Health Interview Survey (NHIS) Datele din 1999-2000 [45] . Foarte important, băieții diagnosticați cu dizabilități la dezvoltare au avut un raport de șanse semnificativ mai mare (de 9 ori) pentru a primi trei doze de vaccin hepatitic B care conține Thimerosal în comparație cu a nu primi doze de vaccin hepatitic B care conține Thimerosal.

Anterior acești anchetatori au efectuat o meta-analiză utilizând modelarea statistică pentru a examina asocierea dintre dozele suplimentare de Hg din Thimerosal în vaccinurile copiilor și rapoartele evenimentelor adverse de tulburare neurodevelopment din baza de date VAERS [46] . Acest studiu a constatat un risc crescut semnificativ din punct de vedere statistic de tulburări de vorbire, retard mintal, tulburare de personalitate, anomalii de gândire și rapoarte de evenimente adverse de ataxie prezentate la VAERS după administrarea de doze suplimentare de Hg din Thimerosal în vaccinuri.

Cercetătorii au examinat , de asemenea , relația dintre expunerea prenatala la Hg de Rh contin Thimerosal oD imune Preparate globuline și riscul unui diagnostic neurodezvoltare tulburare (menționată anterior) [47] . Cercetătorii au emis ipoteza că dacă expunerea prenatală la preparatul imunoglobulinei Rh o D a fost un factor de risc pentru o tulburare neurodevelopment, atunci mai mulți copii cu diagnostic de tulburări neurodevelopment ar avea mame Rh-negative în comparație cu copiii cu mame Rh-pozitive; și (2) dacă Thimerosal în Rh oPreparate de imunoglobulină D a fost componenta asociată cu diagnosticul de tulburări neurodevelopment, atunci frecvența Rh-negativității materne la copiii cu o tulburare neurodevelopment diagnosticată ar trebui să fie similară cu cea a populațiilor martor după eliminarea Thimerosal din toate preparatele preparate imunoglobulinice Rh o D din 2002 în SUA. Cercetătorii au raportat că copiii diagnosticați cu o tulburare neurodevelopment (clinica A = 24,2%) au avut o creștere semnificativă a negativității materne Rh în comparație cu martorii (clinica A = 12,1%, B = 13,9%). În plus, în rândul copiilor cu diagnostic de tulburări neurologice, născuți după 2001, a fost observată o frecvență maternă a Rh-negativității (13,6%) comparabilă cu cea raportată pentru martori [47] .

8. Rezultatele otrăvirii acute de etilmercur la copii

După cum sa discutat anterior, au existat numeroase otrăviri accidentale de etil-Hg ale copiilor din întreaga lume [63] , [64] . Din aceste intoxicații cu etil-Hg sa observat că adulții au o rată de supraviețuire mai mare decât copiii [64], deoarece copiii sunt mai vulnerabili la intoxicații cu metale toxice [65]. De exemplu, a fost descris în episodul otrăvirii cu etilenă din 1960 din Irak, care inițial în februarie 1960, șase membri ai unei singure familii din districtul Mhanawiya din districtul Eufrat din Orientul Mijlociu au fost admiși la Spitalul didactic din Bagdad, toate cu slăbiciune generalizată, oboseală, tremor, instabilitate, dizartrie și simptome gastro-intestinale. Familia a raportat că 3 copii, cu vârste cuprinse între 6, 8 ani și 11 ani, membri ai aceleiași familii, au fost supuși acelorași simptome și au murit acasă înainte ca restul familiei să fie admisi la spital [64]. Ulterior, anchetatorii au raportat că, între februarie și aprilie 1960, aproximativ 1000 de pacienți cu intoxicație cu etil-Hg au fost admiși în spitale din întreaga Irak, iar simptomele predominante erau cele ale sistemului nervos, deși tulburările psihiatrice și renale, cardiovasculare, și manifestări cutanate au fost de asemenea prezente. Se spune că aproximativ 200 de pacienți au decedat din cauza otrăvirii [64] . Așa cum au fost descrise mai detaliat de către alți anchetatori [66] , numeroși copii între vârstele de 7-18 ani au fost otrăviți cu etil-Hg. Simptomele intoxicației au inclus simptome gastrointestinale, ataxie, anomalii ale vederii, tremor, anomalii reflexe și simptome psihiatrice. Într-un episod de intoxicație cu etil-Hg din România [34], rezultatele clinice au arătat că au fost extrem de toxice pentru creier, motoneuronii spinării, nervii periferici, miocardul și mușchii scheletici. În China, patruzeci și unu de oameni au fost otrăviți prin ingerarea orezului tratat cu clorură de etil-Hg [67] . Sa raportat că un număr semnificativ de copii au fost afectați și consecințele expunerii au fost dependente de doză (dozele cele mai scăzute de expunere la etil-Hg cu consecințe adverse au fost în jur de 10 ori mai mari decât cele administrate sugarilor în primele 6 luni de viața ca parte a programului de vaccinare de rutină din SUA în anii 1990). În Ghana rurală, în 1974 au fost raportate 144 de cazuri de otrăvire cu etil-Hg [68]. Cazurile au consumat porumbul destinat însămânțării care a fost îmbrăcat cu clorură de etil-Hg. Toate au prezentat caracteristici clinice tipice otrăvire alchil-Hg, iar 20 de persoane au decedat. Copiii au fost mai afectați decât adulții în otrăvire, iar simptomele la copii au inclus tulburări de vorbire, inclusiv lipsa completă a vorbirii. A fost văzut paralizia, precum și probleme mintale și izbucniri comportamentale.

9. Perspective biochimice asupra deteriorării celulare neuronale

Cu o gamă largă de studii clinice și epidemiologice umane revelatoare consecințe dăunătoare, daune în special neurologice, in feți / sugari / copii de la expunerea la Thimerosal și produsele sale de descompunere etil-Hg, este esențial să se înțeleagă baza biochimice pentru acești compuși pentru a induce toxicitate celulară. Ca urmare, studiile pentru culturi de țesuturi umane sunt importante pentru elucidarea mecanismelor biochimice implicate in disfunctia celulara si daunele provocate de Thimerosal și produsul său de descompunere etil-Hg la om, și, de asemenea, o studiere mai profundă absorbția specifică a acestor compuși din celule umane, ca urmare expunere.

Mai multe studii au demonstrat în mod colectiv că concentrațiile Thimerosal la nanomolar (nM) la micromolară scăzută (pM) nivelurile acut sunt toxice pentru celulele neuronale umane in vitro [69] , [70] , [71] , [72] , [73] , [ 74] . De exemplu, s-a raportat că apoptoza neuroblastomului uman apare la niveluri cât mai mici de 25 nM [69] . Parran și colab. [71] au raportat concentrații de Thimerosal pentru o moarte celulară de 50% a celulelor neuroblastomului uman SY5Y la 38,7 nM și 4,35 nM pentru perioade de incubare de 24 și respectiv 48 de ore.

Alți cercetători au arătat că expunerea la Thimerosal a influențat în mod semnificativ procesul de dezvoltare neuronal in vitro. De exemplu, într-un test funcțional bazat pe migrarea celulelor creastor neuronale umane, anchetatorii au descris o examinare a toxinelor de dezvoltare și a căilor de semnalizare [75]. Acești investigatori au descris că afectarea funcției de creastă neuronală este o cauză cunoscută a efectelor teratologice și că testarea efectelor unui toxicant trebuie să includă testarea efectului toxic al celulelor crestane neuronale. După generarea celulelor creastor neuronale din celulele stem embrionare umane și după stabilirea unui test de migrație a celulelor crestane neuronale, anchetatorii au testat toxinele de mediu și inhibitorii căilor de transducție a semnalelor fiziologice. Acești investigatori au observat că concentrațiile de Thimerosal la 1 nM au avut un impact semnificativ asupra sistemului lor de model neurodevelopmental uman și când această valoare a fost comparată cu cele mai scăzute concentrații ale altor toxine neurodezvoltamentale bine stabilite pentru a induce un impact semnificativ asupra sistemului modelului neurodevelopmental uman,Thimerosal a fost mai toxic decât acetat de Pb (de aproximativ 1000 de ori), clorură de metil-Hg (aproximativ 5 ori), HgCl2 (aproximativ 50.000 de ori) sau acidul valproic (aproximativ 1000 de ori).

Ca un alt exemplu, anchetatorii au evaluat activarea metionin sintazei prin factorul de crestere asemanator insulinei-1 (IGF-1), precum si dopamina ca tinta pentru toxinele neurodevelopmentale [76]. Acești investigatori au descris că activitatea de metilare este importantă pentru capacitatea factorilor de creștere de a încuraja dezvoltarea normală și că toxinele neurodevelopente întrerup semnalizarea factorului de creștere, ele pot avea efecte adverse asupra metilației. Acești investigatori au raportat că, în celulele neuroblastomului uman, IGF-1 și dopamina au stimulat activitatea de sintetază a metioninei și metilarea dependentă de folat a fosfolipidelor printr-un mecanism dependent de kinază PI3 și MAP kinază. Din nou, aceste investigatori a observat că o concentrație de 10 nM de Thimerosal eliminat complet IGF-1 și dopamină stimulat activitatea sintetazei neuroblastom metionină umană, iar când această valoare a fost comparată cu concentrațiile altor toxine neurodezvoltare bine stabilite, Thimerosal a fost mai toxic decât PbNO 3 , HgCI2 , etanol sau CuCI.

Alți investigatori au examinat capacitatea Thimerosalului (la concentrații comparabile cu nivelurile din vaccinuri pentru sugari) de a induce un sistem de model neurodevelopmental in vitro al caracteristicilor patologice ale creierului observate în tulburările neurodezvoltării, cum ar fi ASD [70]. În ansamblu, sa concluzionat că efectele cauzate de efectele Thimerosal au fost în concordanță cu patologia creierului descoperită în ASD. De exemplu, s-a observat că imaginile din eșantionul creierului de la persoane cu ASD au fost practic identice cu patologia găsită în co-culturile celulelor neuronale care au fost expuse la Hg. Ca un alt exemplu, s-a observat că deteriorarea celulelor neuronale subiacente cauzată de Thimerosal a implicat disfuncție mitocondrială și reducerea oxidativ-reducătoare. Foarte important, studiile au identificat dovezi privind disfuncțiile mitocondriale și reducerea reducerii oxidative la persoanele cu diagnostic ASD [10] .

O serie de studii recente au evaluat, de asemenea, vulnerabilitatea persoanelor cu diagnostic ASD la efectele adverse toxice ale Thimerosal. De exemplu, anchetatorii au examinat dezechilibrul redox glutathion celular și mitocondrial în celulele limfoblastoide (LCL) obținute de la copii cu diagnostic ASD [77]. Acești anchetatori au raportat că raportul redox al glutatiunii reduse la glutationul oxidat a scăzut. În plus, la indivizii cu ASD, procentul de glutation cu oxidare a fost crescut atât în ​​citozol cât și în mitocondrii. Mai mult decât atât, expunerea la Thimerosal a dus la o scădere mai mare a raportului glutathion redus la glucidon oxidat și la o creștere a generării de radicali liberi în celulele persoanelor cu ASD comparativ cu martorii. Acești investigatori au raportat că LCL de la persoane cu ASD au o capacitate redusă de rezervă a glutationului atât în ​​citozol cât și în mitocondrii, care pot limita capacitatea de apărare antioxidantă și detoxifiere în condiții pro-oxidante.

În plus față de această lucrare anterioară, cercetătorii au examinat recent acțiunea unor valori scăzute, ≤ 1000 nM, a Thimerosal asupra celulelor B imortalizate, luate din: (1) subiecții diagnosticați cu ASD; (2) gemenii fraterni, frații și (3) controalele de vârstă / sex au fost corelate cu cazurile [78]. Aceasta a implicat unsprezece familii și controalele corespunzătoare. Au fost examinate efectele Thimerosal asupra proliferării celulare și a funcției mitocondriale de la limfocitele B. Într-o subpopulație de opt indivizi (4 diagnosticați cu ASD, 2 gemeni și 2 frați) din patru familii, s-a găsit hipersensibilitate Thimerosal; totuși, nici unul dintre indivizii de control corespunzători nu a prezentat acest răspuns. Celulele care au fost hipersensibile la Thimerosal au avut, de asemenea, nivele mai mari de markeri de stres oxidativ, generare de oxidanți și carbonilii proteici. Studiul a constatat, de asemenea, că mitocondriile sunt organele țintă care conferă sensibilitate Thimerosal în celulele hipersensibile. În mod remarcabil, cantitatea de Thimerosal necesară pentru a împiedica proliferarea celulelor în cazuri a fost de numai 40% din cea necesară pentru a împiedica proliferarea celulelor în controalele potrivite.

În studiile care au examinat distribuția speciilor de Hg în organism după expunerea la vaccinul care conține Thimerosal, cercetătorii au arătat că speciile de etil-Hg sunt transportate pe membranele celulare neuronale în același grad ca speciile metil-Hg [79] , [80] . Mai mult decât atât, atât speciile de etil-Hg, cât și cele de metil-Hg s-au dovedit a fi transportate în mod activ de către sistemul transportului purtător al aminoacidului de tip L (LAT) în celule neuronale la aceeași rată [79] . În ansamblu, rezultatele raportate au fost că partițiile de etil-Hg la o concentrație de 5,6 ori mai mare într-o celulă neuronală decât în ​​exterior și în interiorul celulei, etil-Hg va fi împărțit cu un factor de 1000 de ori în mitocondrii [78] .

10. Concluzie

Chiar dacă dovezile științifice privind toxicitatea Thimerosal sunt, așa cum se vede în această revizuire a literaturii științifice din mai mult de opt decenii de studiu, substanțiale, problema privind siguranța Thimerosal rămâne în dezbatere. De exemplu, declarația oficială a OMS [81] privind utilizarea thimerosal in vaccinuri este „Este important de remarcat faptul că preocupările legate de toxicitatea tiomersal sunt teoretice și că nu există dovezi științifice convingătoare a unei probleme de siguranță legate de utilizarea sa în vaccinuri , deși percepția publică asupra riscului a fost raportată în unele țări. Cu toate acestea, culminarea cercetărilor care examinează efectele Thimerosal la om indică faptul că este o otravă la niveluri minore, cu o serie de consecințe dăunătoare și există o claritate motiv de ingrijorare.

Conflictul de interese

Șase dintre cei șapte autori au fost implicați în litigii privind vaccinul / biologia. Un autor nu are nici un conflict de interese.

Recunoasteri

Nici unul.

Referințe

Conflictul de interese: Șase (6) autori au fost implicați în acțiuni de vaccinare / acțiuni biologice (DAG, PGK, BSH, JKK, LSK și MRG). Un autor (JGD) nu are nici un conflict de interese.

Clinica Chimica Acta

Volumul 444 , 15 aprilie 2015, paginile 212-220
Clinica Chimica Acta
Invitat recenzie critică
Sub licență Creative Commons
acces deschis

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.