Utilizarea suplimentelor post-diagnostic și prognosticul cancerului de sân în Proiectul de Asociere după Cancerul de Sân

Abstract

Scop

Utilizarea suplimentelor de vitamine după diagnosticarea cancerului de sân este frecventă, dar se știe puțin despre efectele pe termen lung asupra recurenței și supraviețuirii. Am examinat utilizarea suplimentului post-diagnostic și riscul de deces sau reapariția în cadrul proiectului After Cancer Breast Pooling, un consorțiu de 4 cohorte de 12.019 supraviețuitori ai cancerului de sân din Statele Unite și China.

metode

Utilizarea suplimentelor post-tratament (vitaminele A, B, C, D, E și multivitamine) a fost evaluată la un an până la cinci ani după diagnosticare. Asociațiile cu risc de reapariție, mortalitatea specifică cancerului de sân sau mortalitatea totală au fost analizate în modelele de riscuri proporționale Cox separat prin cohorta.Rezultatele individuale de cohortă au fost combinate folosind metaanaliză cu efecte aleatorii. Au fost examinate interacțiunile cu fumatul, tratamentul și starea hormonală.

Rezultate

În cazul modelelor multivariate, vitamina E a fost asociată cu un risc scăzut de recurență (RR: 0,88; 95% CI: 0,79-0,99) și vitamina C cu risc scăzut de deces (RR: 0,81; 95% CI: 0,72-0,92) când suplimentele au fost ajustate reciproc, toate asociațiile au fost atenuate. Nu au existat asocieri semnificative din punct de vedere statistic cu mortalitate la cancerul mamar. Utilizarea suplimentelor antioxidante (multivitamine, vitamina C sau E) nu a fost asociată cu recurența, dar a fost asociată cu un risc de deces scăzut cu 16% (IÎ 95%: 0,72-0,99). În plus, vitamina D a fost asociată cu risc scăzut de recurență în rândul tumorilor negative ER, dar nu ER (interacțiunea p = 0,01).

Concluzie

În acest consorțiu mare de supraviețuitori ai cancerului de sân, utilizarea post-tratament a suplimentelor de vitamine nu a fost asociată cu un risc crescut de reapariție sau deces. Utilizarea ulterioară a suplimentelor antioxidante a fost asociată cu supraviețuirea îmbunătățită, dar asociațiile cu supliment individual au fost dificil de determinat. Stratificare prin statutul de ER și luarea în considerare a antioxidanților ca grup poate fi mai relevantă din punct de vedere clinic atunci când se evaluează asociațiile cu risc și mortalitate la cancer.

Introducere

Utilizarea suplimentelor de vitamine după diagnosticarea cancerului de sân este frecventă; 45-80% dintre pacienți folosesc o formă de supliment [ 1 ]. Cu toate acestea, riscurile și beneficiile potențiale ale acestor suplimente rămân neclar. Efectele antioxidante ale unor suplimente pot proteja țesutul normal în timpul tratamentului [ 2 ]; există totuși îngrijorarea că aceleași efecte pot, de asemenea, proteja țesutul tumoral de efectele tratamentului [ 2 ]. În plus, efectele suplimentelor non-antioxidante nu au fost studiate în profunzime. Prin urmare, rolul suplimentelor de vitamina asupra riscului de reaparitie sau de deces in randul supravietuitorilor de cancer de san ramane de rezolvat.

Cu toate că unele studii au investigat suplimente specifice în ceea ce privește rezultatele cancerului mamar [ 3 – 9 ], cele mai multe s-au concentrat asupra antioxidanților și au avut o putere limitată pentru a controla simultan utilizarea mai multor suplimente. Prin urmare, am investigat asociațiile de antioxidanți și alte suplimente de vitamine utilizate în mod obișnuit în ceea ce privește riscul de recurență a cancerului de sân, mortalitatea specifică pentru cancerul de sân și mortalitatea totală în cadrul Proiectului de asociere a cancerului la sân (ABCPP).

metode

Proiectul de colectare după cancer de sân

ABCPP este un consorțiu de patru studii prospective de 18.333 etape I-IV supraviețuitorii de cancer de sân.Detalii despre consorțiu au fost publicate anterior [ 10 ]. Pe scurt, două cohorte au recrutat în mod special pacienți cu cancer de sân: Studiul de supraviețuire a cancerului de sân Shanghai (SBCSS) [ 11 ] și studiul „Viața după cancerul epidemiologic” (LACE) [ 12 ]. Al treilea, Studiul privind alimentația și viața sănătoasă a femeii (WHEL), a fost un studiu randomizat de intervenție dietetică în rândul pacienților cu cancer mamar [ 13 ]. Cel de-al patrulea studiu a inclus pacienți cu cancer de sân din Studiul de sănătate al asistenților medicali (NHS), un studiu prospectiv amplu al asistentelor medicale de sex feminin [ 14 ].

Fiecare cohortă a strâns date despre caracteristicile tumorale, tratamentul cancerului, factorii de reproducere, istoricul familial al cancerului de sân, calitatea vieții, istoricul medical, antropometria, istoricul fumatului, consumul de alcool, utilizarea suplimentară, activitatea fizică și dieta. Aceste date au fost armonizate într-un set de date comun. Anchetatorii fiecărei cohorte au primit aprobarea IRB din partea instituțiilor respective pentru a participa la această colaborare.

Constatarea utilizării suplimentului și a covariatelor

Utilizarea suplimentară

Utilizarea regulată a suplimentelor a fost evaluată prin auto-raport. Deoarece efectele suplimentelor și modelele de utilizare pot să difere în timpul și după chimioterapie / radiație, am restrâns această analiză la utilizarea regulată a suplimentelor (vreodată împotriva niciodată) cel puțin un an postdiagnostic. Suplimentele incluse în această analiză au fost cele testate de toate cele patru studii: multivitamine, vitaminele A, B, C, D și E. Detalii privind modul în care suplimentele au fost interogate în fiecare studiu au fost publicate anterior [ 3 , 5 , 6 , 15 ] . Pe scurt, participanții LACE au raportat utilizarea suplimentară (vreodată față de niciodată), durata post-diagnosticare și frecvența la înscrierea în studiu.Suplimentele chestionate au inclus beta-caroten, vitaminele A, B, C, D și E, calciu și multivitamine [ 3 ].Participantii la NHS au fost interogati de utilizarea frecventa curenta a multivitaminelor, vitaminelor A, C si E pe chestionarele bienale si vitaminele D, B si calciu cel putin la fiecare alt chestionar. Pentru unele suplimente, femeile au raportat, de asemenea, frecvența sau doza [ 15 ]. SBCSS a cerut femeilor să utilizeze suplimente, inclusiv vitaminele A, B, C, D, E și multivitamine, cel puțin o dată pe săptămână timp de o lună sau mai mult la interviurile post-diagnostice de 6 luni și 36 de luni, inclusiv durata și doza informații [ 5 ]. În studiul WHEL, participanții au raportat marca și numărul de suplimente care au fost luate în ultimele 24 de ore la momentul inițial, precum și la fiecare vizită de urmărire [ 6 ].

Factori social-demografic și de stil de viață

Datele evaluate la primul sondaj post-diagnostic includ rasa / etnie (alb non-hispanic, negru non-hispanic, asiatic, hispanic, altul), statusul menopauzei 5 la diagnostic (premenopauză, postmenopauză, necunoscut) , curent <25 ani ambalaj, curent 25 + ani ambalaj). Indicele de masă corporală (BMI) a fost clasificat după cum urmează: subponderiul (<18,5 kg / m 2 ), greutatea normală (18,5 până la 24,9 kg / m 2 ), excesul de greutate (25,0 până la 29,9 kg / m 2 ) m 2 ). Participarea exercițiului post-diagnostic în echivalente metabolice (MET-ore / săptămână) a fost determinată din chestionare semi-cantitative.

Caracteristici clinice

Datele includ vârsta la diagnostic (ani), stadiul patologic AJCC (I, II, III, IV), starea ER / PR (ER + / PR +, ER + / PR-) terapie (nici unul, doar chimioterapie, numai radioterapie, numai terapia hormonală sau o combinație a celor trei tipuri de terapie).

Constatarea rezultatelor cancerului mamar

Principalele rezultate au fost recurența cancerului mamar, mortalitatea specifică cancerului mamar și mortalitatea de toate cauzele. Recurența a fost definită ca recidivă / metastază sau dezvoltarea unui nou cancer mamar primar. Fiecare cohorta a urmat participantilor pentru a stabili rezultatele cancerului mamar.Metode detaliate au fost publicate anterior pentru fiecare cohorta [ 10 ]; pe scurt, rezultatele au fost constatate printr-o combinație de auto-raport, revizuirea dosarului medical și legătura cu registrele statistice vitale.

Analize statistice

Utilizatorii de multivitamine nu au fost considerați utilizatori ai suplimentelor individuale decât dacă au raportat, de asemenea, utilizarea separată a acestui supliment. Pentru fiecare supliment, persoanele care nu au utilizat acest supliment au fost considerate grupul de referință. Femeile au fost excluse din analiză dacă aveau insitu sau stadiul IV al cancerului de sân metastatic (n = 1.072), lipseau informații despre oricare dintre suplimente (n = 3.608) sau nu au raportat utilizarea suplimentului lor în perioada post-tratament 6 (n = 11). Deoarece celelalte cohorte recrutau pacienți după 1990, au fost excluși 1.623 de femei din NHS care au fost diagnosticate înainte de 1990 pentru a îmbunătăți comparabilitatea între cohorte. Astfel, 12 019 supraviețuitori ai cancerului mamar au fost incluși în analiză. Ca analize de sensibilitate, am inclus grupul de intervenție ca o covariată pentru studiul WHEL, a limitat analiza la studiile din Statele Unite, a inclus utilizarea suplimentară care lipsea ca categorie separată și a fost utilizată ca grup de referință non-utilizatori de orice tip de supliment sau multivitamine .

Întârzierea înregistrării riscurilor proporționale de cox Cox cu timpul după ce diagnosticul a fost utilizat ca scală de timp pentru a estima ratele de risc ajustate în funcție de studiu și intervalele de încredere de 95% (CI). Data de intrare a fost data chestionarului privind utilizarea suplimentului. Data de ieșire a fost data evenimentului (recurență sau deces) sau ultimul contact (adică data ultimei anchete sau legătura în registru, oricare dintre acestea a fost ultima). Studiile au fost combinate utilizând meta-analiza cu efecte aleatoare [ 16 ]. Statistica Q a fost utilizată pentru a testa eterogenitatea în cadrul studiilor [ 17 ]. Pentru a testa interacțiunile, am creat termeni de interacțiune multiplicativă în cele 4 studii colectate din cauza numărului mic în studiile individuale. Toate modelele au fost ajustate pentru vârsta la diagnostic, stadiul AJCC, statusul menopauzelor, chimioterapia, radioterapia, terapia hormonală, IMC, activitatea fizică și istoricul fumatului. Am ajustat suplimentar fiecare supliment pentru celelalte suplimente pentru a estima asocierea cu suplimentul de interes independent de alte suplimente.

Rezultate

Caracteristicile participanților la ABCPP sunt prezentate în tabelul 1 și în cohorta din tabelul suplimentar 1. 60,6% dintre participanți au raportat utilizarea suplimentară la 1-5 ani după diagnosticare; dintre acestea, 27,5% au raportat utilizarea numai a unui multivitamin. Utilizatorii suplimentelor au fost mai predispuși să fie albi și să respecte recomandările privind activitatea fizică. Spre deosebire de acestea, utilizatorii  non-suplimente au fost mai susceptibili de a fi primit chimioterapie și de a fi nefumătoari, dar acest lucru se datorează probabil faptului că 50% dintre non-utilizatori au fost din SBCSS, unde chimioterapia este mult mai comună decât în SUA cohorte și fumează mult mai puțin. Dintre femeile care au murit în timpul perioadei de studiu (N = 1.298), 65% au decedat din cauza cancerului de sân.

tabelul 1

Caracteristicile standardizate în funcție de vârstă ale cohortelor grupate prin utilizarea suplimentară

Nu există suplimente

(N = 4741)

Numai multivitamine

(N = 1,999)

Orice alt supliment unic

(N = 5279)

Media (SD)
Varsta la diagnostic a 54,8 (10,8) 57,5 (11,2) 58,0 (10,0)
Anii între diagnostic și intrarea în studiu a 2,7 (0,7) 2,3 (0,7) 2.2 (0.7)
Procente
Etapă
eu 44 46 48
II 43 43 40
III 13 11 12
Tratament
A primit chimioterapie 75 65 60
Radiația primită 44 56 56
A primit terapia hormonală 60 69 71
Starea ER b
Pozitiv 70 75 76
Negativ 28 23 21
Starea PR b
Pozitiv 61 63 65
Negativ 36 33 31
Cursă
Non-hispanic alb 37 71 77
Non-hispanic Negru 2 3 2
asiatic 58 21 16
hispanic 2 3 3
Alte rase 1 2 3
IMC
<25 51 47 48
25-29.9 32 32 32
30+ 17 21 19
Activitatea fizică> 10 met hrs / wk 30 41 48
Statutul de fumat
Niciodată nu fumezi 75 60 56
Fumător trecut 20 34 38
Curent fumător 5 6 5
o valoare nu este ajustată în funcție de vârstă
b 3% lipsesc informații despre starea ER; 3% au lipsit informații despre statutul PR. Lipsa nu a fost diferită prin utilizarea suplimentară.

Utilizarea vitaminei E a fost asociată cu un risc scăzut de recurență (HR: 0,88; CI 95%: 0,79-0,99) și asociat sugestiv cu risc scăzut de deces de cancer mamar (HR: 0,86; CI 95%: 0,69-1,07); decesul datorat oricărei cauze (HR: 0,85; CI 95%: 0,71-1,03; Tabelul 2 ). În plus, utilizarea vitaminei C a fost asociată cu un risc scăzut de deces datorat oricărei cauze (HR: 0,81; 95% CI: 0,72-0,92) și asociat sugestiv cu risc scăzut de recurență (HR: 0,90; CI 95%: 0,80-1,01 ) și moartea specifică cancerului de sân (HR: 0,87; 95% CI: 0,75-1,01). Cu toate acestea, după ajustarea pentru utilizarea altor suplimente, asociațiile au fost atenuate. Deoarece vitaminele C și E au proprietăți antioxidante, am examinat utilizarea suplimentelor antioxidante (vitaminele C, E sau multivitamine) în ceea ce privește riscul de recidivă, mortalitatea specifică cancerului mamar sau mortalitatea totală. Utilizarea oricărui supliment antioxidant nu a fost asociată cu recurența, dar a fost asociată cu un risc de deces cauzat de orice cauză (CI 95%: 0,72-0,99) cu 16% în modele care ajustează utilizarea altor suplimente. Femeile care au raportat utilizarea tuturor celor 3 suplimente antioxidante au avut un risc scăzut de deces cu 21% datorat oricărei cauze (IC 95%: 0,66-0,95).Femeile care au utilizat 2 tipuri de antioxidanți au asociații similare, dar nesemnificative (HR: 0,75; 95% CI: 0,54-1,05). Rezultatele au fost similare, dar nu semnificative statistic, pentru mortalitatea specifică cancerului de sân.

tabel 2

Asocierea între utilizarea suplimentului post-diagnostic și riscul reapariției, mortalitatea specifică cancerului mamar și mortalitatea totală. A

recurență Mortalitatea la cancerul mamar Mortalitate totală

Model 1 b Model 2 c Model 1 b Model 2 c Model 1 b Model 2 c

Supliment Eveniment / Total HR (95% CI) HR (95% CI) Eveniment / Total HR (95% CI) HR (95% CI) Eveniment / Total HR (95% CI) HR (95% CI)
multivitamine Nu 591/6406 1,00(ref.) 1,00(ref.) 414/6653 1,00(ref.) 1,00(ref.) 617/6653 1,00(ref.) 1,00(ref.)
da 734/5266 0,93(0,83-1,05) 0,97(0,86-1,09) 435/5366 0,92(0,79-1,06) 0,95(0,82-1,11) 681/5366 0,90(0,77-1,05) 0,94(0,83-1,07)
Vitamina A Nu 1224/11087 1,00(ref.) 1,00(ref.) 796/11418 1,00(ref.) 1,00(ref.) 1193/11418 1,00(ref.) 1,00(ref.)
da 101/585 1,07(0,72-1,60) 1,16(0,80-1,70) 53/601 0,96(0,71-1,30) 0,95(0,68-1,34) 105/601 1,02(0,82-1,27) 1,06(0,82-1,36)
Vitamina B Nu 1135/10023 1,00(ref.) 1,00(ref.) 728/10332 1,00(ref.) 1,00(ref.) 1.121 / 10332 1,00(ref.) 1,00(ref.)
da 190 / 1.649 0,88(0,75-1,03) 0,94(0,79-1,11) 121/1687 0,90(0,74-1,10) 0,98(0,80-1,21) 177/1687 0,87(0,74-1,02) 0,96(0,81-1,15)
Vitamina C Nu 887/8455 1,00(ref.) 1,00(ref.) 586/8732 1,00(ref.) 1,00(ref.) 913/8732 1,00(ref.) 1,00(ref.)
da 438/3217 0,90(0,80-1,01) 0,98(0,85-1,12) 263/3287 0,87(0,75-1,01) 0,94(0,79-1,12) 385/3287 0,81(0,72-0,92) 0,87(0,76-1,01)
Vitamina D Nu 1255/10919 1,00(ref.) 1,00(ref.) 808/11244 1,00(ref.) 1,00(ref.) 1229/11244 1,00(ref.) 1,00(ref.)
da 70/753 0,82(0,60-1,12) 0,92(0,62-1,35) 41/775 0,93(0,67-1,29) 0,97(0,68-1,38) 69/775 0,86(0,67-1,11) 0,95(0,72-1,24)
Vitamina E Nu 845/8190 1,00(ref.) 1,00(ref.) 566/8472 1,00(ref.) 1,00(ref.) 844/8472 1,00(ref.) 1,00(ref.)
da 480/3482 0,88(0,79-0,99) 0,90(0,78-1,03) 283/3547 0,86(0,69-1,07) 0,89(0,72-1,10) 454/3547 0,85(0,71-1,03) 0,92(0,79-1,07)
Antioxidanțid Nu 402/4867 1,00(ref.) 1,00(ref.) 300/5076 1,00(ref.) 1,00(ref.) 444/5076 1,00(ref.) 1,00(ref.)
da 923/6805 0,94(0,83-1,06) 0,94(0,83-1,07) 549/6943 0,86(0,73-1,02) 0,88(0,74-1,03) 854/6943 0,84(0,71-0,99) 0,84(0,72-0,99)
Un numar de Nici unul 402/4867 1,00(ref.) 1,00(ref.) 300/5076 1,00(ref.) 1,00(ref.) 444/5076 1,00(ref.) 1,00(ref.)
anti-oxidanți 1 424/3173 1,03(0,90-1,19) 1,03(0,90-1,19) 254/3244 0,95(0,79-1,13) 0,95(0,79-1,14) 394/3244 0,92(0,79-1,06) 0,91(0,79-1,06)
2 269/2104 0,85(0,66-1,08) 0,84(0,66-1,07) 158/2141 0,79(0,59-1,06) 0,79(0,58-1,08) 254/2141 0,76(0,55-1,06) 0,75(0,54-1,05)
3 230/1528 0,87(0,73-1,03) 0,88(0,74-1,05) 137/1558 0,84(0,67-1,05) 0,85(0,67-1,07) 206/1558 0,78(0,65-0,93) 0,79(0,66-0,95)
un grup de referent nu utilizează suplimentul de interes.
b Adjusted pentru varsta la diagnostic, exercitiu, stadiu, tratament, IMC, status menopauzal, statutul de fumat
c Adaptat pentru aceleași covariante ca modelul 1 și utilizarea tuturor suplimentelor enumerate în acest tabel.
Suplimentele conținând antioxidanți includ vitamina C, vitamina E sau multivitamine

Analizele limitate la cohortele SUA au dat rezultate similare cu analiza principală; cu toate acestea, puterea a fost limitată și niciuna dintre asociații nu a fost statistic semnificativă ( tabelul suplimentar 2 ).Rezultatele au fost, de asemenea, similare atunci când femeile care nu au utilizat niciunul dintre suplimente au fost considerate grupul de referință, mai degrabă decât utilizatorii non- suplimentului unic de interes ( tabelul suplimentar 3 ). Ajustarea pentru grupul de intervenție în studiul WHEL nu a afectat rezultatele (datele nu sunt prezentate). Utilizarea de vitamina D a fost asociată cu un risc scăzut de recurență în rândul ER + (HR: 0,64; 95% CI: 0,47-0,87), dar nu a tumorilor ER (HR: 1,25; CI 95%: 0,78-1,98; p-interacțiune = 0,01; 3 ). Atunci când a fost stratificată prin statusul ER / PR comun, utilizarea vitaminei D a fost asociată doar cu un risc scăzut de recidivă în rândul tumorilor ER + / PR + și ER + / PR-, dar nu și ER- / PR + sau ER- / PR- (pinterație = 0.002) . Cu toate acestea, această valoare scăzută p a fost parțial determinată de un HR de 4,5 în tumorile ER- / PR + (N = 9 utilizatori de vitamina D). Deoarece interacțiunea ER / PR pare foarte asemănătoare cu interacțiunea ER descrisă mai sus și în subgrupul ER- / PR + au existat puține subiecte, am ales să afișăm numai rezultatele stratificării ER. Un model similar a fost observat pentru riscul de mortalitate specifică pentru cancerul mamar și mortalitatea totală, dar interacțiunea p nu a fost statistic semnificativă (0,07). Nu am observat interacțiuni între suplimente sau prin chimioterapie, radioterapie, fumat sau stare menopauzală (datele nu sunt prezentate).

Tabelul 3

Asociațiile dintre utilizarea postdiagnosticului suplimentar și riscul de recurență, stratificate prin stadiul ER a

ER- ER +

Supliment Eveniment / Total HR 95% CI Eveniment / Total HR 95% CI p-interacțiune
multivitamine Nu 149/1685 1,00 (Ref.) 423/4554 1,00 (Ref.) 0,19
da 151/1066 0,75 (0.59 – 0.95) 565/4048 0,99 (0.87-1.13)
Vitamina A Nu 282/2658 1,00 (Ref.) 909/8149 1,00 (Ref.) 0,57
da 18/93 1.36 (0.82-2.24) 79/453 1.12 (0.88-1.43)
Vitamina B Nu 250/2398 1,00 (Ref.) 853/7360 1,00 (Ref.) 0,11
da 50/353 1,03 (0.76-1.40) 135/1242 0,81 (.68-.98)
Vitamina C Nu 201/2071 1,00 (Ref.) 657/6158 1,00 (Ref.) 0,91
da 99/680 0,87 (0.68-1.11) 331/2444 0.92 (0.80-1.05)
Vitamina D Nu 278/2628 1,00 (Ref.) 944/7999 1,00 (Ref.) 0,01
da 22/123 1.25 (0.78-1.98) 44/603 0.64 (0.47-0.87)
Vitamina E Nu 199/2109 1,00 (Ref.) 621/5871 1,00 (Ref.) 0,70
da 101/642 0,90 (0.70-1.15) 367/2731 0,89 (0.78-1.02)
Antioxidanți b Nu 102/1357 1,00 (Ref.) 285/3388 1,00 (Ref.) 0,94
da 198/1394 0,87 (0.67-1.12) 703/5214 0,95 (0,82-1,10)
Numărul de antioxidanți Nici unul 102/1357 1,00 (Ref.) 285/3388 1,00 (Ref.) 0,89
1 90/673 1,00 (0,75-1,35) 324/2411 1,03 (0.88-1.22)
2 63/448 0,78 (0.56-1.09) 198/1597 0,84 (0.69-1.01)
3 45/273 0,73 (0.51-1.07) 181/1206 0,93 (0.77-1.13)
a Ajustat pentru vârsta la diagnostic, exercițiu, stadiu, tratament, IMC, fumat, statut menopauzal și cohorta
b Suplimentele conținând antioxidanți includ vitamina C, vitamina E sau multivitamine

Discuţie

La peste 12.000 de supraviețuitori din cancerul mamar din 4 studii de cohortă, nu am observat nici un risc crescut de recurență a cancerului de sân, mortalitate specifică cancerului mamar sau mortalitate totală asociată cu utilizarea suplimentelor. Utilizarea de vitamina E a fost asociată cu un risc redus de recurență, iar utilizarea vitaminei C a fost asociată cu risc scăzut de deces cauzat de orice cauză; totuși, aceste asociații nu au păstrat semnificația statistică atunci când suplimentele au fost ajustate reciproc. Aceste constatări demonstrează dificultatea de înțelegere a contribuției independente a suplimentelor specifice atunci când se utilizează suplimente multiple. În schimb, am observat o reducere a riscului de 15% pentru utilizarea oricăror suplimente antioxidante, cu efecte mai puternice în rândul femeilor care au utilizat mai mult de un tip de antioxidant, ceea ce sugerează că gruparea suplimentelor cu efecte fiziologice similare ar putea capta mai bine biologia de bază. În plus, am constatat că, printre tumori ER +, vitamina D a fost asociată cu risc scăzut de recurență, sugerând că efectele anumitor suplimente pot diferi de subtipul tumorii.

Majoritatea femeilor (60,6%) au utilizat în acest studiu cel puțin un supliment și, din acestea, 59,6% au utilizat suplimente multiple. Astfel, utilizarea oricărui supliment este corelată cu utilizarea altor suplimente și determinarea efectelor independente ale fiecărui supliment este dificilă. Pentru a aborda această problemă metodologică, am examinat două grupuri de referință: 1) non-utilizatorii suplimentului de interes și 2) non-utilizatorii oricărui supliment inclus în această analiză. Aceste două grupuri de referință ne-au permis să testăm două ipoteze oarecum diferite: 1) utilizatorii unui supliment specific prezintă riscuri diferite față de cei care nu utilizează acest supliment și 2) utilizatorii unui supliment specific prezintă riscuri diferite față de femeile care nu iau suplimente . Deoarece rezultatele acestor două analize au fost similare, am folosit analiza 1 în tabelele principale și am furnizat rezultate din analiza 2 în tabelele suplimentare. În plus, utilizarea suplimentelor vitaminice occidentale este rară în China și motivele de utilizare pot diferi în China față de SUA. Dacă ar fi colectat cele patru cohorte ABCPP, majoritatea celor care nu ar fi fost utilizatori ar fi fost din SBCSS. Am fost îngrijorat de faptul că o analiză globală ar putea fi părtinitoare dacă predictorii folosirii vs. neutilizarea suplimentelor diferă în funcție de studiu și au fost corelate cu rezultatele cancerului mamar. În particular, o variabilă potențial importantă, statutul socio-economic, nu a fost disponibilă în setul de date colectat. Prin urmare, am ales să folosim meta-analiza pentru a combina studiile din cauza preocupărilor legate de confundarea neevaluată prin studiu.

Patru cohorte prospective anterioare au examinat suplimentele și prognosticul cancerului de sân [ 3 – 7 ];trei sunt cohorte care contribuie la ABCPP. Studiul LACE a constatat că utilizarea frecventă a vitaminelor C și E a fost asociată cu un risc scăzut de recurență, dar că carotenoizii au fost asociate cu un risc crescut de deces3 ]. Cu toate acestea, numărul total de evenimente a fost scăzut (n = 316 decese cauzate de orice cauză). SBCSS a descoperit, de asemenea, un risc redus de recidivă pentru utilizarea antioxidantă (multivitamine, vitamina C sau vitamina E), dar utilizarea suplimentelor vitaminice occidentale nu a fost frecventă și analiza a combinat utilizarea suplimentară în timpul și după tratament [ 5 ]. În studiul actual, pentru a evita posibilele diferențe în ceea ce privește efectele utilizării suplimentului în timpul și după tratamentul postoperator, ne-am concentrat pe utilizarea suplimentară după mai mult de un an post-diagnostic. Studiul WHEL a examinat utilizarea complementară în combinație cu sursele alimentare de vitamine și nu a găsit nici o asociere cu mortalitatea allcause [ 6 ]. Studiul privind sănătatea femeilor de la Iowa a examinat folatul din dietă și suplimente și nu a găsit nici o asociere cu mortalitatea din toate cauzele [ 7 ]. Nu avem informații detaliate privind sursele alimentare de nutrienți din ABCPP și, prin urmare, nu am putut aborda dacă aportul total de nutrienți specifici este asociat cu rezultatele cancerului de sân.

Asocierea între suplimente și supraviețuirea cancerului de sân a fost, de asemenea, evaluată în două studii de caz-control. La 220 de cazuri de cancer mamar din zona Boston, utilizarea de suplimente antioxidante (β-caroten, vitaminele C sau E sau seleniu) a fost asociată cu un risc scăzut de recurență 8 ]. Cu toate acestea, numărul de cazuri a fost mic, 21% au utilizat respondenți proxy și chestionarul a fost trimis la 10 ani de la recrutarea inițială în studiu, ridicând îngrijorarea cu privire la validitatea evaluării expunerii.Un al doilea studiu a examinat utilizarea prediagnosticului B-vitamina printre 1479 de cazuri de cancer de sân din Proiectul de studiu privind cancerul de sân la Long Island [ 9 ] și a descoperit un risc scăzut de mortalitate specifică pentru toate cazurile și cancerul de sân în rândul consumatorilor de vitaminele B 1 și B 3 . Cu toate acestea, utilizarea suplimentelor de vitamine a fost evaluată la momentul inițial pentru a reflecta utilizarea în anul anterior diagnosticării cancerului de sân; astfel, utilizarea vitaminei post-diagnostic nu a fost inclusă în acest studiu. ABCPP nu are informații detaliate despre anumite tipuri de vitamine B, așa că nu am putut încerca să replicăm aceste constatări.

Mai multe studii clinice la supraviețuitorii de cancer au descoperit un risc crescut de deces în rândul fumătorilor randomizați pentru a primi suplimente antioxidante18-20 ]. Deși aceste studii nu au fost efectuate în rândul pacienților cu cancer mamar, există îngrijorarea că antioxidanții pot fi dăunători în supraviețuitorii cancerului de sân, în special cei care fumează. În studiul nostru, nu am observat nici o interacțiune cu fumatul. O limitare a analizei noastre este că am restrâns în mod intenționat analiza noastră la perioada post-tratament pentru a elimina potențialul pentru diferite efecte ale utilizării suplimentului în timpul și după tratament. Astfel, nu putem exclude posibilitatea ca suplimentele antioxidante să aibă efecte diferite în timpul tratamentului activ al cancerului de sân împotriva tratamentului post-tratament.

Studiile privind nivelurile de vitamina D din circulație sugerează că o vitamină D mai ridicată poate îmbunătăți prognosticul pentru mai multe tipuri de cancer [ 21-26 ], deși nu întotdeauna consecvent [ 27-29]. Cu toate acestea, studiile privind suplimentele de vitamina D la pacienții cu cancer sunt limitate [ 30 ].Nu am găsit nicio asociere generală cu utilizarea suplimentelor de vitamina D, dar vitamina D a fost asociată cu un risc redus de recurență a cancerului mamar cu 46% în rândul femeilor cu tumori ER +. Cu toate acestea, vitamina D din suplimente contribuie cu o cantitate relativ mică la cantitatea totală de vitamina D disponibilă, comparativ cu expunerea la soare. Două studii recente privind pacienții cu cancer mamar au sugerat că nivelurile de circulație ale vitaminei D au fost mai mari la pacienții cu ER + comparativ cu pacienții cu ER [ 31 , 32 ]. Cu toate acestea, nu au fost disponibile informații privind prognosticul din aceste două studii. În plus, vitamina D a fost asociată cu indicele de masă corporală [ 27 , 33 ], sugerând că rolul vitaminei D în supraviețuitorii cancerului de sân poate diferi de asemenea prin adipozitate. Nu am găsit nicio interacțiune între vitamina D și IMC în studiul actual (datele nu sunt prezentate). În plus, s-a arătat că nivelurile de vitamină D care circulă diferă între caucazieni și asiatici din est [ 34 ]; prin urmare, diferențele rasiale în totalitatea vitaminei D ar trebui, de asemenea, luate în considerare în studiile privind rolul vitaminei D în supraviețuitorii cancerului de sân. În studiul actual, utilizarea suplimentului de vitamina D a fost scăzută în SBCSS, iar studiile bazate pe SUA au fost mai mult de 85% caucaziene; capacitatea noastră de a aborda eventualele diferențe rasiale a fost limitată. Cu toate acestea, când am efectuat analize limitate la cohortele SUA, am observat rezultate foarte asemănătoare, sugerând că diferențele rasiale nu au jucat un rol important în studiul actual. Studiile suplimentare, în special cu măsurarea vitaminei D circulante, care încorporează statutul de ER, ar ajuta să se confirme interacțiunea noastră observată cu ER-vitamina D și să se lumineze căile biologice prin care suplimentarea cu vitamina D poate afecta tumorile ER +, dar nu ER-.

O limitare a acestui studiu este lipsa informațiilor detaliate privind doza și durata în cadrul studiilor. De exemplu, nu toate studiile au colectat informații privind dozele și cele care nu au făcut acest lucru într-o manieră consecventă: în NHS, doza nu a fost colectată pentru toate suplimentele pe toate chestionarele și a fost colectată în categorii largi și în diferite unități. În SBCSS, ambele doze și unitățile lor au fost colectate pentru fiecare supliment prin înscriere; astfel, unitățile nu erau coerente în cadrul studiului. În studiul WHEL, aportul suplimentar total a fost calculat prin însumarea ingredientelor din multivitamine și suplimentele individuale, în timp ce NHS și SBCSS aveau doar doze de suplimente unice. Doza nu a fost colectată în studiul LACE. În plus, nu toate studiile au colectat aceleași suplimente; prin urmare, nu am putut investiga suplimente cum ar fi beta-caroten sau anumite tipuri de vitamine B. Cu toate acestea, acesta este cel mai mare studiu al utilizării suplimentului post-diagnostic și al cancerului mamar până în prezent.Datorită dimensiunii mari a eșantionului, am putea controla simultan utilizarea mai multor suplimente, obținând o estimare a efectelor fiecărui supliment specific. Mai mult, am putea explica variabilele prognostice importante, inclusiv stadiul și tratamentul, precum și potențialii confounderi potențiali ai asociațiilor dintre suplimente și rezultatele cancerului mamar, inclusiv mărimea corpului, fumatul și activitatea fizică.

În concluzie, utilizarea suplimentelor post-tratament nu a fost asociată cu un risc crescut de recurență a cancerului de sân sau de mortalitate de la toate cauzele. Foarte important, gruparea suplimentelor prin efectele lor biologice poate fi o modalitate mai buna de a masura asociatiile cu prognosticul cancerului mamar. În plus, este esențial să se ia în considerare utilizarea concomitentă a altor suplimente la evaluarea efectelor unor suplimente specifice. Studiile viitoare trebuie să ia în considerare doza și durata și să evalueze în mod special asociațiile cu utilizare suplimentară în timpul tratamentului activ.

Material suplimentar

10549_2013_2548_MOESM1_ESM

Recunoasteri

NHS multumeste urmatoarele registre de cancer de stat pentru ajutorul lor: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, IN, ME, NE, NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, OR, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA și WY.

Surse de finanțare: Această lucrare a fost susținută de Institutul Național de Sănătate (R01 CA118229-03S1, R01 CA118229, R01 CA129059, P01 CA87969 și T32 CA009001); US Army Medical Research și Materiel Command (DAMD 17-02-1-0607); și Susan G. Komen pentru Cure (KG100988).

Note de subsol

Conflictele de interese: Autorii declară că nu au un conflict de interese.

Referințe

1. Greenlee H, Gammon MD, Abrahamson PE, Gaudet MM, Terry MB, Hershman DL, Desai M, Teitelbaum SL, Neugut AI, Jacobson JS. Prevalența și predictorii utilizării suplimentului antioxidant în timpul tratamentului cancerului de sân: Proiectul de studiu privind cancerul de sân la Long Island. Cancer.2009; 115 : 3271-3282. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
2. Lawenda BD, Kelly KM, Ladas EJ, Sagar SM, Vickers A, Blumberg JB. Ar trebui evitată administrarea suplimentară de antioxidanți în timpul chimioterapiei și radioterapiei? J Natl Cancer Inst. 2008; 100 : 773-783. PubMed ]
3. Greenlee H, Kwan ML, Kushi LH, Song J, Castillo A, Weltzien E, Quesenberry CP, Jr, Caan BJ. Utilizarea suplimentului antioxidant după diagnosticul și mortalitatea la cancerul de sân în cohorta Life After Cancer Epidemiology (LACE). Cancer. 2011 articol gratuit PMC ] PubMed ]
4. Kwan ML, Greenlee H, Lee VS, Castillo A, Gunderson EP, Habel LA, Kushi LH, Sweeney C, Tam EK, Caan BJ. Utilizarea multivitaminelor și a rezultatelor cancerului de sân la femeile cu cancer de sân în stadiu incipient: Studiul de Viață după Cancer Epidemiologie. Breast Cancer Res Treat. 2011; 130 : 195-205. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
5. Nechuta S, Lu W, Chen Z, Zheng Y, Gu K, Cai H, Zheng W, Shu XO. Utilizarea suplimentului de vitamina în timpul tratamentului și supraviețuirii cancerului de sân: un studiu de cohortă prospectiv. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011; 20 : 262-271. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
6. Saquib J, Rock CL, Natarajan L, Saquib N, Newman VA, Patterson RE, Thomson CA, Al-Delaimy WK, Pierce JP. Consumul alimentar, utilizarea suplimentară și supraviețuirea în rândul femeilor diagnosticate cu cancer de sân în stadiu precoce. Nutr Cancer. 2011; 63 : 327-333. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Vânzători TA, Alberts SR, Vierkant RA, Grabrick DM, Cerhan JR, Vachon CM, Olson JE, Kushi LH, Potter JD. Dieta cu conținut ridicat de folat și supraviețuirea cancerului de sân într-un studiu de cohortă prospectiv. Nutr Cancer. 2002; 44 : 139-144. PubMed ]
8. Fleischauer AT, Simonsen N, Arab L. Suplimentele antioxidante și riscul de recurență a cancerului mamar și a mortalității legate de cancerul mamar la femeile aflate în postmenopauză. Nutr Cancer. 2003;46 : 15-22. PubMed ]
9. Xu X, Gammon MD, Wetmur JG, Bradshaw PT, Teitelbaum SL, Neugut AI, Santella RM, Chen J. B-consumul de vitamina, metabolismul cu un singur atom de carbon și supraviețuirea într-un studiu pe bază de populație al femeilor cu cancer mamar. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17 : 2109-2116. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
10. Nechuta SJ, Caan BJ, Chen WY, Flatt SW, Lu W, Patterson RE, Poole EM, Kwan ML, Chen Z, Weltzien E, Pierce JP, Shu XO. Proiectul de asociere a cancerului de sân după raportare, metodologie și caracteristicile supraviețuitorului cancerului de sân. Cancerul determină controlul. 2011; 22 : 1319-1331. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
11. Shu XO, Zheng Y, Cai H, Gu K, Chen Z, Zheng W, Lu W. Soia de alimentare și supraviețuirea cancerului mamar. Jama. 2009; 302 : 2437-2443. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
12. Caan B, Sternfeld B, Gunderson E, Coates A, Quesenberry C, Slattery ML. Viața după epidemia de cancer (LACE) Studiu: o cohorta de supravietuitori ai cancerului mamar în stadiu incipient (Statele Unite) Cancerul cauzează controlul. 2005; 16 : 545-556. PubMed ]
13. Pierce JP, Natarajan L, Caan BJ, Parker BA, Greenberg ER, Flatt SW, Rock CL, Kealey S, Al-Delaimy WK, Bardwell WA, Carlson RW, Emond JA, Faerber S, Gold EB, Hajek RA, Hollenbach K, Jones LA, Karanja N, Madlensky L, Marshall J, Newman VA, Ritenbaugh C, Thomson CA, Wasserman L, Stefanick ML. Influența unei diete foarte ridicate în legume, fructe și fibre și cu conținut scăzut de grăsimi în urma prognosticului după tratamentul pentru cancerul de sân: studiul randomizat al Femeilor sănătoase de alimentație și viață (WHEL). Jama. 2007; 298 : 289-298. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
14. Colditz GA, Hankinson SE. Studiul sănătății asistenților: stilul de viață și sănătatea femeilor. Nat Rev Cancer. 2005; 5 : 388-396. PubMed ]
15. Cui X, Rosner B, Willett WC, Hankinson SE. Aportul antioxidant și riscul de cancer endometrial: rezultatele studiului de sănătate a asistentelor medicale. Int J Cancer. 2011; 128 : 1169-1178. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
16. Smith-Warner SA, Spiegelman D, Ritz J, Albanes D, Beeson WL, Bernstein L, Berrino F, van den Brandt PA, Buring JE, Cho E, Colditz GA, Folsom AR, Freudenheim JL, Giovannucci E, Goldbohm RA , Graham S, Harnack L, Horn-Ross PL, Krogh V, Leitzmann MF, McCullough ML, Miller AB, Rodriguez C, Rohan TE, Schatzkin A, Shore R, Virtanen M, Willett WC, Wolk A, Zeleniuch-Jacquotte A, Zhang SM, Hunter DJ. Metode pentru punerea în comun a rezultatelor studiilor epidemiologice: Proiectul de asociere a studiilor prospective de dietă și cancer. Am J Epidemiol. 2006; 163 : 1053-1064. PubMed ]
17. DerSimonian R, Laird N. Meta-analiza în studiile clinice. Studiile clinice de control. 1986; 7 : 177-188.PubMed ]
18. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, Glass A, Keogh JP, Meyskens FL, Valanis B, Williams JH, Barnhart S, Hammar S. Efectele unei combinații de beta-caroten și vitamina A asupra plămânului cancerului și bolilor cardiovasculare. N Engl J Med. 1996; 334 : 1150-1155. PubMed ]
19. Efectul vitaminei E și al beta-carotenului asupra incidenței cancerului pulmonar și a altor tipuri de cancer la fumători masculi. Grupul de studiu privind prevenirea cancerului beta-carotene alfa-tocoferol. N Engl J Med. 1994; 330 : 1029-1035. PubMed ]
20. Interacțiunea dintre suplimentele de vitamine antioxidante și fumatul în timpul terapiei cu radiații în ceea ce privește efectele pe termen lung asupra recidivelor și a mortalității: un studiu randomizat între capului și gâtului pacienți cu cancer. Int J Cancer. 2008; 122 : 1679-1683. PubMed ]
21. Ng K, Meyerhardt JA, Wu K, Feskanich D, Hollis BW, Giovannucci EL, Fuchs CS. Nivelurile 25-hidroxivitaminei d în circulație și supraviețuirea la pacienții cu cancer colorectal. J Clin Oncol. 2008; 26 : 2984-2991. PubMed ]
22. Ng K, Wolpin BM, Meyerhardt JA, Wu K, Chan AT, Hollis BW, Giovannucci EL, Stampfer MJ, Willett WC, Fuchs CS. Studiu prospectiv al predictorilor privind statutul și supraviețuirea vitaminei D la pacienții cu cancer colorectal. Br J Cancer. 2009; 101 : 916-923. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
23. Fedirko V, Riboli E, Tjonneland A, Ferrari P, Olsen A, Bueno-de-Mesquita HB, van Duijnhoven FJ, Norat T, Jansen EH, Dahm CC, Overvad K, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F, Racine A, Lukanova A, Teucher B, Boeing H, Aleksandrova K, Trichopoulou A, Benetou V, Trichopoulos D, Grioni S, Vineis P, Panico S, Palli D, Tumino R, Siersema PD, Peeters PH, Skeie G, Brustad M , Chirlaque MD, Barricarte A, Ramon Quiros J, Sanchez MJ, Dorronsoro M, Bonet C, Palmqvist R, Hallmans G, Key TJ, Crowe F, Khaw KT, Wareham N, Romieu I, McKay J, Wark PA, Jenab M. Polimorfisme prediagnostic 25-hidroxivitamina D, VDR și CASR și supraviețuirea la pacienții cu cancer colorectal la pacienții din Europa de Vest. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012; 21 : 582-593. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
24. Ren C, Qiu MZ, Wang DS, Luo HY, Zhang DS, Wang ZQ, Wang FH, Li YH, Zhou ZW, Xu RH. Efectele prognostice ale nivelurilor de 25-hidroxivitamină D în cancerul gastric. J Transl Med. 2012; 10 : 16. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Thomas X, Chelghoum Y, Fanari N, Cannas G. Nivelurile serice ale 25-hidroxivitaminei D sunt asociate cu prognosticul malignităților hematologice. Hematologie. 2011; 16 : 278-283. PubMed ]
26. Goodwin PJ. Vitamina D la pacienții cu cancer: mai presus de toate, nu face nici un rău. J Clin Oncol.2009; 27 : 2117-2119. PubMed ]
27. Eaton CB, Young A, Allison MA, Robinson J, Martin LW, Kuller LH, Johnson KC, Curb JD, Van Horn L, McTiernan A, Liu S, Manson JE. Asocierea prospectivă a concentrațiilor de vitamină D cu mortalitatea la femeile aflate în postmenopauză: rezultate din Inițiativa pentru Sănătatea Femeilor (WHI) Am J Clin Nutr. 2011; 94 : 1471-1478. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
28. Avenell A, MacLennan GS, Jenkinson DJ, McPherson GC, McDonald AM, Pant PR, Grant AM, Campbell MK, Anderson FH, Cooper C, Francis RM, Gillespie WJ, Robinson CM, Torgerson DJ, Wallace WA. Urmărirea pe termen lung a mortalității și a cancerului într-un trial randomizat, controlat cu placebo, al vitaminei D (3) și / sau calciului (studiu RECORD) J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 : 614-622.PubMed ]
29. Meyer F, Liu G, Douville P, Samson E, Xu W, Adjei A, Bairati I. Consumul de vitamina D dietetic și serul 25-hidroxivitamine D în raport cu rezultatele bolii la pacienții cu cancer de cap și gât. Int J Cancer.2011; 128 : 1741-1746. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
30. Giovannucci E, Chan AT. Rolul suplimentării cu vitamine și minerale și utilizarea aspirinei la supraviețuitorii de cancer. J Clin Oncol. 2010; 28 : 4081-4085. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
31. Yao S, Sucheston LE, Millen AE, Johnson CS, Trump DL, Nesline MK, Davis W, Hong CC, McCann SE, Hwang H, Kulkarni S, Edge SB, O’Connor TL, Ambrosone CB. Concentrațiile serice de pre-tratament ale 25-hidroxivitaminei D și caracteristicile de prognostic ale cancerului mamar: un studiu de caz și un studiu de caz. Plus unu. 2011; 6 : e17251. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
32. Peppone LJ, Rickles AS, Janelsins MC, Insalaco MR, Skinner KA. Asociația dintre indicatorii prognostici ai cancerului de sân și nivelurile de 25-OH vitamină D din ser. Ann Surg Oncol. 2012; 19 : 2590-2599. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
33. Rock CL, Emond JA, Flatt SW, Heath DD, Karanja N, Pakiz B, Sherwood NE, Thomson CA. Pierderea în greutate este asociată cu creșterea concentrației serice a 25-hidroxivitaminei D la femeile supraponderale sau obezi. Obezitatea (argintiu de argint) 2012 articol gratuit PMC ] PubMed ]
34. Gozdzik A, Zhu J, Wong BY, Fu L, Cole DE, Parra EJ. Asocierea polimorfismelor proteinei de legare a vitaminei D (VDBP) și a concentrațiilor serice 25 (OH) D într-o probă de adulți tineri canadieni de origine diferită. J Steroid Biochem Mol Biol. 2011; 127 : 405-412. PubMed ]
Logo-ul nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Breast Cancer Res Treat . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2014 Jun 1.
Publicat în formularul final modificat ca:
PMCID: PMC3698864
NIHMSID: NIHMS478437
PMID: 23660948
Utilizarea suplimentului post-diagnostic și prognosticul cancerului de sân în Proiectul de Asociere după Cancerul de Sân
Elizabeth M. Poole , 1, 2 XiaoOu Shu , 3, 4 Bette J. Caan , 5 Shirley W. Flatt , 6 Michelle D. Holmes , 1, 2 Wei Lu , 7Marilyn L. Kwan , 5 Sarah J. Nechuta , 3 John P. Pierce , 6 și Wendy Y. Chen 1, 8

Date asociate

Materiale suplimentare
10549_2013_2548_MOESM1_ESM.

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.