Abstract
Tratamentele standard pentru cancer includ chimioterapia, radioterapia sau combinația lor, care sunt în general asociate cu o multitudine de efecte secundare, de la disconfort la dezvoltarea tumorilor secundare și toxicitate severă la mai multe sisteme, incluzând sistemul imunitar. Dovezile de montare au evidențiat faptul că reglarea fină a substanțelor nutritive poate sensibiliza selectiv celulele canceroase la terapiile convenționale de cancer, protejând în același timp celulele normale de efectele lor secundare. Modularea nutrițională prin dietă îmbunătățește, de asemenea, supravegherea imunologică a cancerului într-un mod în care ar putea evita imunosupresia severă ; terapia cancerului imunitara bazată pe imunitate poate fi potențată și prin remodelarea pacienților cu microbioterapie. Aici, analizăm progresele recente în terapia cancerului, concentrându-ne pe efectele intervențiilor dietetice adjuvante (de exemplu, dietele ketogenice KD, postul) asupra căilor metabolice din celulele canceroase și a mediului tumoral (de exemplu microbiota, sistemul imunitar, micromediul tumoral) progresia cancerului și rezistența, precum și moartea celulelor canceroase. În cele din urmă, pe baza datelor din literatura generală, am conceput o intervenție nutrițională constând într-o dietă cetogenică moderată bazată pe plante care ar putea fi exploatată pentru cercetări preclinice viitoare în terapia cancerului.
O privire de ansamblu asupra controlului progresiei tumorale prin intervenții dietetice
O multitudine de date epidemiologice și experimentale au demonstrat eficacitatea regimurilor dietetice germoprotectoare (de exemplu, postul, restrictiile calorice, proteice sau restricții de un singur aminoacid – metionină, cisteină sau glutamina) în prevenirea cancerului ( 1 – 3 ). Mai mult, astfel de patternuri/tipare alimentare sunt în curs de apariție pentru a fi eficiente în uciderea selectivă a celulelor canceroase, în timp ce cresc rezistența celulelor normale la efectele toxice ale terapeuticelor anticanceroase.
Restrictia calorica (CR), definita ca 30-60% mai putin din necesarul zilnic de calorii fara malnutritie, este cunoscuta pentru extinderea duratei de viata sanatoase de la drojdie la mamifere ( 4 ). Efectele anticanceroase ale CR sunt cunoscute de cativa ani ( 5 ). CR este deosebit de eficient în reducerea incidenței, masei și metastazelor celulelor cancerului de sân ( 6 , 7 ). În mod remarcabil, aplicarea CR în asociere cu radioterapia a îmbunătățit eficacitatea radioterapiei prin inducerea unei apoptoze mai pronunțate a celulelor cancerului mamar decât prin radioterapie în monoterapie ( 7 ). La om, totuși, CR necesită menținerea unor provocări de mare complianță pentru o perioadă terapeutică adecvată. Din aceste motive, perioada scurtă de repaus fără malnutriție a fost propusă ca intervenție potențial sigura pentru a fi asociata cu tratamentele pentru cancer ( 8 ).
Postul este în mod obișnuit definit ca o privare controlată de timp a tuturor tipurilor de alimente și nutrienți alimentari. În mod diferit față de postul nocturn, postul controlat prin timp conduce la o reprogramare profundă metabolică, construind răspunsuri de stres adaptive care sunt implicate în extensia de viață și de sănătate ( 9-13 ). Cu toate acestea, răspunsurile de stres adaptive induse de postul care apare în celulele normale diferă de cele activate de celulele canceroase, deoarece oncogene ar putea limita activarea căilor de detectare a nutrienților în timp ce crește vulnerabilitatea la chimioterapie ( 8 ). În mod special, proto-oncogene, cum ar fi IGF1R, PI3K și AKT, activează semnalizarea creșterii și suplimentează celulele canceroase cu nutrienți, cum ar fi glucoza și aminoacizii, pentru a-și atinge rata mare de proliferare ( 8 ). S-a demonstrat că diferite cicluri de post sunt eficiente în limitarea progresiei tumorale în mai multe modele de cancer murin ( 14-17 ). Cu toate acestea, cele mai mari efecte au fost observate atunci când postul a fost combinat cu chimioterapia convențională sau radioterapia ( 14-18 ). Interesant este faptul că, în aceste studii, intervențiile de repaus alimentar/post nu produc semne clare de disconfort, ci îmbunătățesc starea animalului. Atunci când postul a fost combinat cu terapii convenționale (de exemplu, temozolomidă), majoritatea șoarecilor au apărut sănătoși cu mărimea tumorii sub controale, indicând faptul că ambele tratamente sunt bine tolerate și îmbunătățesc supraviețuirea purtătoare de tumori ( 14 ). Rolul protector al postului împotriva efectelor secundare ale terapiei anticanceroase a fost confirmat într-un alt studiu în care postul a fost capabil să îmbunătățească răspunsul cardiac global (menținerea volumelor diastolice / sistolice și grosimea peretelui ventriculului stâng) la doze mari de doxorubicină ( 19 ) . Postul a exercitat, de asemenea, o protecție semnificativă împotriva mobilității reduse, a părului răsucit și a posturii spate cauzate de doza mare de etopozid la șoareci ( 20 ). Efectele anticanceroase ale postului se pot baza, de asemenea, pe creșterea numărului de corpuri cetone ( 21 , 22 ). În sprijinul acestei ipoteze, meta-analiza dietelor ketogenice (KD), scăzute în carbohidrați și în bogata in grăsimi , a sugerat un impact salutar asupra supraviețuirii pe modele animale, cu beneficii legate în mod prospectiv de amploarea cetozei, timpul de inițiere a dietei și localizarea tumorii ( 23 ). Alte dovezi au demonstrat, de asemenea – KD ar putea fi utilizată în siguranță ca terapii adjuvante pentru radioterapia și chimioterapia convențională ( 24 ). În special, KD împreună cu radioterapia convențională au condus la creșterea sensibilității la radiații în cazul xenogrefelor de cancer pancreatic la șoareci ( 25 ). Rezultate similare s-au obținut la șoareci care au purtat xenogrefe de cancer pulmonar ( 26 ). Cu toate acestea, pacienții au demonstrat dificultăți în a se conforma unei KD în timp ce au primit radioterapie și chimioterapie concomitentă la cancer pulmonar și pancreatic avansat ( 25 ). Prin urmare, in timp ce este mai bine de tolerat CR și KD, postul pare să fie mult mai promițător ca tratament adjuvant în terapia cancerului. În cele din urmă, s-a demonstrat că postul poate fi înlocuit cu administrarea mimeticilor CR, care au demonstrat capacitatea de a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei. Cu toate acestea, ratele obiectivului de răspuns cu metformină ( 27-30 ) sau rapalogice ( 31 ) în studiile clinice sunt încă neclare și analizele comparative care delimitează o eficacitate selectivă a acestor medicamente în tratamentul cancerului și toleranța pacientului trebuie să fie mai profund elucidate.
Modularea nutrițională în celulele canceroase proliferante / rezistente: o vedere moleculară
Nivelurile reduse de nutrienți și factorii de creștere observate în timpul postului au dus la ipoteza rolului lor obligatoriu în guvernarea răspunsurilor stresului diferențial în celulele normale și canceroase ( 10 , 14 , 16 , 18 ). Diferitele răspunsuri ale celulelor normale și ale celulelor canceroase la post aruncă o lumină asupra sensibilității lor diferite față de nutrienți și factori de creștere ( 18 ).
Semnalarea IGF-1 / IGF-1R este puternic dependentă de disponibilitatea nutrienților și implică intensificarea proliferării celulelor canceroase, prin efectele directe asupra semnalizării PI3K / Akt și rezistența la moartea celulară impusă de chimioterapie și radioterapie (Figura 1 ) ( 32 ). Intr-adevar, postul reduce nivelul IGF-1 circulant si acest eveniment protejeaza soarecii(celulele sanatoase) cu deficit de productie hepatica a IGF-1 impotriva medicamentelor chimioterapice ( 16 ). În consecință, restaurarea IGF-1 a fost suficientă pentru a inversa efectul protector al postului ( 16 ). Reducerea IGF-1 protejează celulele glia primară, dar nu cele ale gliomului, împotriva fibroblastelor embrionare de ciclofosfamidă și de șoarece împotriva doxorubicinei ( 16 ). În mod opus, suplimentarea cu IGF-1 în celulele de cancer de sân înroșite a inversat sensibilizarea medicamentului. În ansamblu, aceste constatări indică faptul că sensibilizarea mediată de repaus a celulelor canceroase la medicamentele chimioterapeutice este determinată de scăderea nivelelor IGF-1 ( 15 ).
Strategia dietetică pentru a promova un metabolism ostil în celulele canceroase proliferative / rezistente.Modelele dietetice scăzute de proteine, amidon și zaharuri promovează un mediu sărac de aminoacizi sulfuroși (de exemplu, metionină, cisteină), glucoză și factori de creștere (insulină / IGF-1) care ar putea limita producția NADPH / GSH activitate (2). Nivelurile scăzute de glucoză și raportul glucagon / insulina împiedică sinteza lipidelor și declanșează căile de oxidare a lipidelor conduse de AMPK în celulele canceroase proliferante (3).În astfel de condiții metabolice, celulele canceroase își acumulează membranele prin utilizarea de acizi grași eliberați din țesuturi adipoase extracelulare și / sau alb adipos (4). Activarea concomitentă a metabolismului OxPHOS și reducerea nivelurilor GSH sunt cauza cauzată de stresul oxidativ (5) care culminează cu o peroxidare lipidică masivă (LOOH) (6) și ferroptoza în celulele canceroase (7). Dieta scăzută în amidon, zaharuri și proteine, dar bogată în acizi grași, crește și corpurile cetone și modulează caracteristicile microbiotei intestinale prin producerea de acizi grași cu catenă scurtă (SCFA). Organismele cetone și SCFA afectează PD-L1, factorul nuclear-kb și transcripția genelor transcripției ADN-ului (8), promovând vulnerabilitatea la chimioterapie / radioterapie a celulelor canceroase (9).
Deficitul de nutrienți în sine este capabil să mărească producția de celule oxigenice reacționate de tip mitocondrial (ROS) în celulele canceroase argumentând că limitarea disponibilității nutrienților ar putea spori eficacitatea terapiei cancer redox (Figura 1 ) ( 33 , 34 ). De fapt, în celulele cancerului mamar și al melanomului, s-a constatat că foamea nutritivă a crescut nivelurile de superoxid și agravat stresul oxidativ cauzat de ciclofosfamida și cisplatina ( 15 , 35 ). Atunci când se aplică în asociere, postul și chimioterapia acționează sinergic în creșterea nivelurilor ROS și declanșarea leziunilor ADN, de asemenea, în modelele in vivo de cancer ( 36 ). Analizele micro-PET în modelele murine ale celulelor cancerului de colon au arătat că postul este eficient ca oxaliplatina (OXP) în reducerea consumului mediu de glucoză din tumoare, iar cele mai mici valori au fost obținute prin cuplarea postului cu OXP. În celulele cancerului de colon, înfometarea nutritivă crește nivelul fosforilării oxidative cu o producție semnificativă în superoxidul mitocondrial cauzat de scurgerile de electroni. În consecință, foamea sau OXP au crescut semnificativ creșterea ROS și combinarea acestora (foamete plus OXP) a exacerbat producerea ROS în celulele cancerului de colon ( 36 ). Ipoteza că citotoxicitatea indusă de privarea de glucoză în celulele canceroase este mediată de superoxidul mitocondrial și H 2 O 2 a fost confirmată prin expunerea fibroblaștilor umani transformați lipsiți de glucoză la blocanții de lanț de transport de electroni (ETCBs), cunoscuți a crește superoxidul mitocondrial și H 2 O 2 producție ( 37 ). privarea glucozei în prezența ETCB a accentuat stresul oxidativ precum și moartea celulelor în mai multe linii celulare diferite de cancer uman (PC-3, DU145, MDA-MB231 și HT-29). În plus, celulele osteosarcomului uman care nu au lanțul funcțional de transport al electronilor mitocondriali [rho (0)] au fost rezistente la citotoxicitatea indusă de privarea glucozei și la stresul oxidativ în prezența antimicinei A (inhibitor complex III), evidențiind astfel rolul ROS mitocondrial ca mediatori a morții celulelor canceroase ( 37 ).
Mecanismele prin care KD acționează ca adjuvanta în terapia cancerului par să fie asociate și cu stresul oxidativ crescut în celulele canceroase ( 24 ). Într-adevăr, la KD, nivelul ridicat de acizi grași circulanți limitează disponibilitatea de glucoză pentru glicoliză (ciclul Randle’s) ( 38 ). Aceasta reduce formarea piruvatului și a glucozo-6-fosfatului și, la rândul său, sinteza NADPH prin calea fosfat de pentoză (PPP) ( 39 ). NADPH este necesar pentru producerea tamponului de hidroperoxiduri (LOOH) prin intermediul sistemului NADPH dependent de glutatiune / glutation de peroxidază (GSH / GPX) ( 40 , 41 ). În consecință, este posibil să se obțină o creștere a LOOH ( 24 ) (Figura 1 ). În consecință, pacienții cu diabet zaharat hipercotic au un nivel mai ridicat de peroxidare a lipidelor în membrana eritrocitară și o scădere semnificativă a nivelurilor GSH celulare față de pacienții cu diabet zaharat normal ( 42 ). Tratamentele cu acetoacetat de cetonă au crescut nivelurile de peroxidare a lipidelor în celulele endoteliale umane care inhibă proliferarea lor ( 42 ). Aceste dovezi sugerează un rol direct al organismelor cetone în afectarea directă a nivelurilor GSH.
Principalul antioxidant celular non-enzimatic GSH acționează ca un donator de electroni pentru a reduce macromoleculele oxidate, devenind astfel oxidat în proces. Oxidarea glutationului (GSSG) poate fi apoi restaurată în GSH prin acțiunea glutatiunii reductazei dependente de NADPH ( 43 ). Acest proces enzimatic generează NADP + , care poate fi reconvertit la NADPH folosind electroni obținuți din diferite căi biochimice ( 44 ). Astfel, celulele canceroase proliferative dezvoltă o flexibilitate metabolică specifică pentru a menține pragul redox funcțional prin reglarea nivelelor NADPH prin modularea fluxului glicolitic ( 33 ). Într-adevăr, celulele canceroase umane dependente de glucoză, cultivate într-un mediu cu conținut scăzut de glucoză, fără ser și aminoacizi, sunt capabile să-și reprograme metabolismul prin deplasarea spre PPP, ceea ce susține producerea de NADPH pentru a atenua stresul oxidativ ( 33 ). Cu toate acestea, în stadiile inițiale ale dezvoltării tumorii solide, când celulele migrează către lumenul vaselor limfatice sau sanguine prin pierderea atașamentului (LOA) la matricea extracelulară, disponibilitatea de glucoză nu poate fi suficientă pentru a produce o cantitate adecvată de NADPH și proliferare este inhibată ( 45 ). La un asemenea stres ecologic, celulele canceroase induc răspunsuri adaptive constând în activarea semnalizării AMPK care inhibă sinteza acizilor grași și declanșează oxidarea acizilor grași pentru a menține producția de energie și nivelurile NADPH ( 46 , 47 ). Deși celulele canceroase generează astfel de răspunsuri adaptive, s-a observat că în timpul LOA, celulele canceroase sunt supuse la scăderea ATP și NADPH și creșterea producției de ROS ( 48 ). Mai multe lucrări au demonstrat că celulele canceroase care se confruntă cu deficit de glucoză ar putea menține capacitatea lor proliferativă și biogeneza membranară prin absorbția lipidelor extracelulare ( 49 ). În consecință, suplimentarea acizilor grași saturați extracelulari susține cererea proliferativă de sinteză a biomasei de celule proliferative ( 50 , 51 ). Altfel, suplimentarea cu acizi grași polinesaturați (PUFA- fac aici mentiunea : IN SPECIAL OMEGA 3 –2 grame pe zi EPA , ulei krill, peste , 8 linguri ulei in ,canepa, avocado, nuci samburi si seminte ) a indus un efect citotoxic semnificativ asupra celulelor canceroase fie singur ( 52-54 ), fie în combinație cu terapiile convenționale anticanceroase ( 55 , 56 ). Diferit față de acizii grași saturați, PUFA sunt puternic susceptibili la peroxidare (peroxidarea lipidelor) în sistemele in vivo ( 57, 58 ). Acest lucru pare a fi un mecanism cheie care declanșează moartea celulelor canceroase ( 59 ). Având în vedere toate acestea, forțarea modificărilor în compoziția lipidelor membrane prin îmbogățirea dietetică / nutritivă în PUFA ar putea promova o sensibilitate intrinsecă față de peroxidarea lipidică ( 57 , 58 , 60 ) și moartea celulelor canceroase (Figura 1 ).
Nutrient-mediat de angajament la ferroptoza in celulele canceroase
Prin păstrarea nivelelor NADPH, celulele canceroase susțin activitatea GPX / GSH în timpul limitării nutrienților, ceea ce poate conferi rezistență la chimioterapia redox ( 61-63 ). Într-adevăr, multe celule canceroase rebele folosesc un truc comun pentru a evita anihilarea; ele intră în ceea ce este cunoscut ca o stare mezenchimală care este tranziție „epitelial-la-mezenchim”, care asigură rezistența celulelor canceroase la regimurile terapeutice convenționale ( 64 ). S-a demonstrat că celulele mari de cancer mezenchimale rezistente la terapie se bazează strict pe GPX4 dependent de seleniu pentru supraviețuire ( 65 ). Prin utilizarea puterii de reducere a GSH, GPX4 convertește potențial toxice L-OOH la alcooli lipidici netoxici (L-OH) (Figura 1 ) ( 66-68 ). În consecință, inactivarea GPX4 prin epuizarea GSH cu erastină sau cu un inhibitor direct GPX4 are ca rezultat peroxidarea lipidică în celulele canceroase ( 69 ). Este astfel provocator să presupunem că presiunea evolutivă pentru menținerea proteinei de seleniu GPX4 se poate corela cu cerința unui organism de a crește conținutul de PUFA, ceea ce, la rândul său, face posibilă desfășurarea unor activități biologice complexe ( 70 ).
Peroxidarea lipidică necontrolată este provocată de declanșarea unei moarti celulare reglementată metabolic numită „ferroptoză”, care este caracterizată prin formarea dependentă de fier a LOOH care conduce la moartea celulelor (Figura 1 ). Aminoacizii din sulf joacă un rol-cheie în ferroptoză. În special, agenții care inhibă absorbția cistinei prin intermediul unui anticorp de gastamină / glutamat (sistem XC), cum ar fi sulfasalazina sau erastina, blochează creșterea tumorii și induc ferroptoza ( 72 , 73 ). Absorbția cistinei este urmată de conversia dependentă de NADPH în cisteină, precursorul de aminoacizi care limitează viteza pentru biosinteza GSH ( 74 ).stergerea directă a cistinei din plasmă, utilizând un conjugat enzimatic degradat cu cistină, opreste creșterea tumorii și declanșează moartea celulelor ( 75 ). Agenții care conjugă la GSH, precum și inhibarea chimică sau genetică a biosintezei GSH, perturbă creșterea celulelor tumorale și induc o formă asemănătoare ferroptozei cu moartea celulelor ( 76 ). Ferroptoza pare a fi un mecanism eficient de moarte celulară în celulele canceroase, deoarece a-tocoferolul lipofilic antioxidant sau chelatorii de fier, cum ar fi deferoxamina, îl umezesc eficient ( 77 ). Prin urmare, prezența cisteinei extracelulare și a cistinei sunt esențiale pentru creșterea și proliferarea diferitelor tipuri de cancer, deoarece acești aminoacizi mențin nivelurile GSH și previn stresul oxidativ (Figura 1 ) ( 78-80 ). Deoarece cisteina este limitată în biosinteza GSH, unele celule canceroase, sub indisponibilitatea cisteinei, utilizează calea transsulfurării pentru a biosinteza cisteina din metionină (Met), un aminoacid esențial al sulfului din dieta ( 81 , 82 ). Esențialul de Met în cancer este susținută de dovezile că unele celule canceroase prezintă o sensibilitate mai mare la deficitul Met în raport cu celulele normale ( 83-87 ). Primele etape ale căii de transsulfurare sunt conversia la S- adenosilmetionina (SAM) și transferarea grupării metil a SAM la o mare varietate de acceptori metil cu formarea S- adenozilhomocisteinei (SAH) ( 88 ), care poate fi apoi transformată la homocisteină (Hcy) prin SAH hidrolază (AHCY) ( 89 ). În mod alternativ, Hcy este transformat în cistathionină prin beta-sintetază de cistathionină (CBS). CBS catalizează condensarea Hcy și serinei, formând astfel cistathionină, care este apoi scindată la cisteină. În plus, cisteina exogenă este de asemenea esențială pentru mai multe tipuri de cancer (gliom, prostată și pancreatic), deoarece blocarea absorbției sale prin intermediul antiparazitului cistină / glutamat reduce viabilitatea datorată morții celulare provocată de stresul oxidativ necontrolat ( 90-92 ). În mod similar, blocarea CBS reduce proliferarea celulelor canceroase și atenuează creșterea modelelor de xenogrefete de cancer de colon derivate de la pacient ( 93 ). Desi aceste constatari sugereaza ca postul sau modularea selectiva a nutrientilor ar putea declansa moartea celulelor feroptotice in celulele canceroase, o dovada clara care leaga disponibilitatea nutrientilor fata de ferroptoza inca lipsește. Mai multe lucrări au demonstrat că celulele canceroase infometate (în principal în aminoacizi), precum și celulele care nu au enzima producătoare de NADPH din glucoză (glucoză-6-fosfat dehidrogenază) suferă o producție ROS masivă și moarte celulară dependentă de autofagie ( 33,94,95 ). Autofagia este un proces descris ca îndepărtarea intracelulară a organelurilor deteriorate prin procesul autodegradabil ( 96 ). Interesant, este o relație strânsă între moartea celulelor autofagice și ferroptoza ( 97 – 99 ). Într-adevăr, se pare că activarea autofagă conduce la o degradare a feritinei (feritinofagie) ( 97 ), crescând astfel nivelurile de fier intracelulare care favorizează producerea ROS și ferroptoza (Figura 1 ).
Strategii dietetice pentru a stimula răspunsurile imunomodulate în terapia cancerului
Pe termen scurt postul are un impact benefic asupra imunosupravegherii cancerului ( 100 ). În special, Pietrocola și colaboratorii au demonstrat că postul sau medicamentele care imită CR, induc epuizarea celulelor T regulate (care atenuează imunitatea anticanceroasă), declanșând astfel fluxul autofagic în modelele murine ale cancerelor pulmonare induse de KRAS. În consecință, efectul inhibitor al postului asupra creșterii tumorale este pierdut în cancerele care au fost deficient autofagic ( 100 ). Recent, de asemenea, s-a demonstrat că dieta izocalorică cu restricție de proteine provoacă un UPR dependent de IRE1α în celulele canceroase, amplificând răspunsul mediat de celule T citotoxice CD8 + (un tip de limfocite T efectoare) împotriva tumorilor ( 101 ).
Similar cu cele observate la postul negru prelungit ( 102 ), ciclurile unei diete imitative la post (FMD) sunt eficiente în creșterea proliferării celulelor hematopoietice și în promovarea regenerării și modulației sistemului imunitar ( 103 ). Foarte important, FMD are efect stimulativ asupra celulelor progenitoare limfoide comune și asupra citotoxicității dependente de celule T CD8 + asupra celulelor cancerului de sân și a melanomului (Figura 2 ) ( 17 , 102 ). Prezența celulelor T CD8 + citotoxice în mediul tumoral [limfocite infiltrate tumoral (TIL)] este considerată un rezultat pozitiv al tratamentului pentru cancer ( 104 , 105 ).
Tratarea nutrienților pentru stimularea fenotipului imunometabolic al limfocitelor infiltrate tumoral CD8 +(TIL). Naive celule T CD8 + recunosc antigenul celulelor canceroase feroptotice pe MHC de clasa I pe celulele dendritice, devenind astfel celule T citotoxice CD8 + mature (1). După o dietă prelungită de repaus/post negru sau imitație la post (FMD), poate apărea o creștere a ratei de regenerare hematopoietică (2) și îmbogățirea celulelor progenitoare limfoide comune (CLP) (3). Imunoterapia cu celule T adoptive in vitro (ACI) (4) și schimbările nutritive in vivo (5) restabilează metabolismul CD8 + TIL către căile oxidante mitocondriale, limitând astfel concurența substratului cu celulele canceroase și sporind imunodiagnosticarea mediată de CD8 + TIL.
Strategiile dietetice care promovează schimbări funcționale ale microbioterapiei intestinale (de exemplu, îmbogățirea Akkermansia muciniphila ) (6) ar putea îmbunătăți eficacitatea inhibitorilor de imunodepunere (anti-PD1 / PD-L1) (7).
Celulele T CD8 + sunt influențate de substanțele nutritive și alte semnale de susținere care sunt în general disponibile în mediul lor. În general, celulele tumorale inactivează celulele T CD8 + . Suprimarea fosforilării oxidative și a fluxului glicolitic crescător al celulelor canceroase proliferative creează un micromediu imunosupresiv ( 106 ). Într-adevăr, CD8 + TIL dependent de glucoză ar putea suferi un dezavantaj competitiv pentru substanțele nutritive, ceea ce ar afecta negativ funcția lor imună. Mediul metabolic imunosupresiv ar putea fi îmbunătățit suplimentar prin exprimarea tumorală a liganzilor inhibitori pentru receptorul programat de moarte 1 (PD-1) care, atunci când este legat la receptorii lor în celulele T, limitează absorbția glucozei intrinseci a celulei T și glicoliza ( 107,108 ) . S-a raportat că KD reduce semnificativ expresia ligandului inhibitor PD-1 (PD-L1) pe CD8 + TIL ( 109 ). In plus, soarecii hraniti cu KD au redus expresia PD-L1 asupra celulelor canceroase care inhiba notoriu activitatea celulelor T CD8 + ( 109 ). Acest lucru sugerează că KD poate modifica supresia celulelor T mediată de tumori prin reducerea numărului de celule care sunt susceptibile de inhibare prin calea inhibitorie a PD-1 (Figura 22 ).
În prezent, a existat un interes intens în dezvoltarea imunoterapiei cu celule T adoptive (ACI), care constă în reintroducerea în celulele T a pacienților care au fost activate și expandate anterior in vitro ( 110 , 111 ).Succesul ACI depinde de capacitatea replicativă a celulelor T implantate. O mare cantitate de cercetare a fost îndreptată în optimizarea activării celulelor T și utilizarea adjuvanților adecvați pentru ACI. Cu toate acestea, puține studii experimentale s-au axat pe manipularea căilor metabolice care ar putea spori potențialul imunoterapiei. Când sunt prezenți în cultură, celulele T dispun de o disponibilitate mare de glucoză, care este departe de nivelurile fiziologice de glucoză, în special în mediul tumoral ( 112 , 113 ).Astfel, odată reintroduse la pacienți, celulele T suferă de niveluri scăzute de glucoză și prezintă o supraviețuire și o capacitate replicativă moderată . S-a raportat că limitarea glicolizei în celulele T cultivate poate crește longevitatea lor fără inhibarea capacității proliferative ( 114 , 115 ) (Figura 2 ). O altă modalitate potențială de a spori capacitatea replicativă și longevitatea celulelor ACI este promovarea fosforilării oxidative și a biogenezei mitocondriale prin inhibarea căii de semnalizare în legătură cu glucoza care conduce, în cele din urmă, la persistența in vivo și la îmbunătățirea imunității antitumorale ( 116 ). Reprogramarea metabolică a limfocitelor glicolitice infiltrate spre o stare catabolică bazată pe oxidarea acidului gras pare să asigure succesul imunoterapiei ( 113 ). În conformitate cu această ipoteză, s-a demonstrat recent că intensificarea catabolismului lipidic în celulele T CD8 + mărește eficacitatea imunoterapiei în cadrul unui micromediu tumoral scăzut în glucoză ( 117 ). Într-un model de șoarece de gliom malign, o citoliză crescută prin intermediul celulelor T CD8 + reactive tumorale a fost de asemenea realizată prin dieta cetogenică ( 109 ). Reprogramarea imunometabolică necesară pentru CD8 + TIL ar putea explica cel puțin parțial mecanismul prin care KD sau postul sporesc efectul citotoxic împotriva celulelor canceroase. Astfel de diete sunt într-adevăr puternice în inducerea unei schimbări metabolice celulare de la glicoliză către FAO.
Acum apare că răspunsul CD8 + TIL la inhibitorul PD1 al blocării imune de control poate fi, de asemenea, modulat de către microbiota intestinului ( 118-120 ). O lucrare recentă a arătat că microbiota fecală de la pacienții afectați cu melanom metastatic și responsabilă de terapia anti-PD1 prezintă o abundență crescută de Akkermansia mucinifilă . Introducerea A. muciniphila la șoarecii cărora li s-a administrat transplant de fecal microbiotar uman nonresponder îmbunătățește infiltrarea și activitatea celulelor T CD8 + imună și creșterea eficacității terapiei anti-PD1 ( 120 , 121 ). O altă observație interesantă este că Faecalibacterium și Bifidobacterium sunt asociate cu răspunsurile antiinflamatorii, un braț de reglementare a sistemului imunitar care urmărește prevenirea supraactivării răspunsului imun și restabilirea homeostazei gazdă ( 120). Având în vedere că schimbările în metabolismul gazdă și microbiota pot să apară în tandem, s-a presupus că diversitatea și compoziția microbiană a intestinului sunt predictori ai răspunsului la terapia cancerului (Figura 2 ). În consecință, șoarecii fără germeni implantați cu celule tumorale umane și transplantate cu fecale de la respondenții de chimioterapie au prezentat un răspuns ameliorat la chimioterapie comparativ cu șoarecii colonizați cu microbiotină de la pacienți care nu răspund ( 119 ).
Dieta are o capacitate puternică de a remodela rapid și reproductibil microbiomul intestinului ( 122 ). Într-adevăr, dieta pe bază de plante sau pe bază de plante remodelează structura comunității microbiene și suprapune diferențele interindividuale în exprimarea genelor microbiene. Este cunoscut faptul că dietele pe bază de animale cresc abundența microorganismelor tolerante la nivelul bilelor ( Alistipes, Bilophila și Bacteroides ) și reduc nivelurile fermierilor fermianți mari care metabolizează polizaharidele din plante ( Roseburia, Eubacterium rectale și Ruminococcus bromii ) ). Mai recent, s-a demonstrat că postul in zile alternative schimbă compoziția microbiotă intestinală de la Bacteroides la Firmicutes conducând la creșterea produselor de fermentație ( 123 ). Alimentele pe bază de plante sunt caracterizate, în principal, prin amidonuri rezistente și fibre dietetice și favorizează fermentarea și descompunerea mediată de microbiota intestinală. Aceste procese asigură o cantitate suplimentară de acizi grași cu catenă scurtă (SCFA) la gazdă ( 124 ) (Figura 2 ). SCFA majore, adică acetat, propionat și butirat, au raporturi de producție diferite și activități fiziologice. Prin metabolomică pe bază de RMN-H, s-a arătat că șoarecii tratați cu post alimentar alternativ au crescut concentrațiile acetatului atât în cecum cât și în ser ( 123 ).Acetații, când sunt legați la coenzima A (acetil-CoA), se numără printre cei mai activi și mai metabolici dinamici ai metabolizării intermediare. În condiții stricte (de exemplu, condiții de post alimentar), celulele canceroase pot transforma acetatul extracelular în acetil-CoA, promovând astfel biogeneza blocurilor de construcție membranare care susțin rata de proliferare ridicată. Acest răspuns adaptiv implică forma citozolică a sintetazei acil-CoA cu catenă scurtă (ACC2). În consecință, au fost detectate niveluri crescute de proteină ACC2 într-un subset de probe de cancer de sân triple negativ uman și o astfel de creștere se corelează cu supraviețuirea săracă ( 125 ). În mod diferit față de acetat, butiratul prezintă multe proprietăți reglatoare, incluzând inhibarea deacetilazelor histonei. Inhibitorii histone deacetilazei (HDACi) se dezvoltă ca medicamente anticancer promițătoare atunci când sunt administrate singure sau în combinație cu agenți chimioterapeutici sau radioterapie. Studiile anterioare sugerează că HDACi au un grad ridicat de selectivitate pentru uciderea celulelor canceroase. De exemplu, butiratul de sodiu HDACi suprimă reparația de spargere dublă a ADN-ului indusă de etopozid mai eficient în celulele MCF-7 decât în celulele HEK293 ( 126 ). Numai butiratul de sodiu a condus la acumularea de ROS, pauze duble de catenă ADN și apoptoză în liniile celulare de cancer de colon HCT-116; când se combină cu mitomicina C sau radioterapia, butiratul de sodiu mărește sensibilitatea celulelor canceroase la medicament ( 127 , 128 ). La modelele animale de carcinom gastric, s-a constatat că butiratul de sodiu inhibă formarea masei tumorale și crește infiltrarea tumorii prin CD8 + TIL ( 129 ). În cele din urmă, mai multe studii au demonstrat, de asemenea, o eficacitate puternică a SCFA de a inactiva factorul nuclear kb prin scăderea producției de citofină proinflamatorie TNFα ( 130-134 ), care este activată în mod obișnuit pentru a promova mediul pro-carcinogen de mediu Figura ( Figura11 ).
Concluzie și perspectivă
În ciuda progreselor recente făcute în terapia cancerului, prognosticul pentru mulți pacienți cu cancer rămâne slab, iar tratamentele actuale prezintă încă reacții adverse severe.Astfel, găsirea unor tratamente complementare care au o toxicitate limitată la pacienți și care să sporească simultan răspunsurile terapeutice la cancer față de celulele normale este urgentă. Dieta are o capacitate puternică de a modula răspunsurile celulare la stimulii de mediu și prezintă un potențial mare de îmbunătățire a prognosticului cancerului. Mecanismele prin care nutrienții nutrienți sporesc efectele anticanceroase ale terapiilor standard anticanceroase (chimioterapie, radioterapie, imunoterapie) nu au fost încă elucidate. Studiile preclinice au demonstrat siguranța și eficacitatea intervențiilor specifice dietetice în contracararea progresiei tumorale în timpul terapiei anticanceroase în modelele murine. Cu toate acestea, majoritatea datelor prezente în literatură profită de utilizarea șoarecilor și acest lucru poate limita traducerea la cercetarea clinică. Prin urmare,o cantitate imensă de lucru este necesară acum pentru a confirma aceste rezultate foarte promițătoare la oameni.
privarea de nutrienți (de exemplu, glucoză, aminoacizi cu sulf –metionină, cisteină si completez glutamina ), precum și a factorilor de creștere responsabili cu nutrienții (de exemplu IGF-1) pare să ucidă în mod selectiv celulele canceroase proliferative / rezistente ridicate prin forțarea activului lor glicolitic către un metabolism oxidativ acizi grași și corpuri cetone ca surse de energie) și limitând activitatea GPX ca urmare a nivelurilor reduse de GSH. deficitul de nutrienti de asemenea , îmbunătățește immunometabolismul si crește eficiența citotoxice CD8 + TIL în masa tumorii prin, probabil, microbiotei concomitentă a intestinului și rearanjamente immunometabolice (Figura3 ).
Îmbunătățirea metabolitului și a profilului imunitar anticancer cu k-PBD. Dovezile din postul prelungit, dieta imitativă la post (FMD) și dieta ketogenică au demonstrat o utilitate puternică ca adjuvanți în tratamentul cancerului (1). În această problemă, propunem o dietă moderată pe bază de plante ketogenica (k-PBD), scăzută în carbohidrați (în special in amidon și zaharuri) și proteine animale (săruri ale aminoacizilor cu sulf și seleniu), dar bogate în grăsimi [ acizi grași (PUFA) in special OMEGA 3] (2), care ar putea modula puternic metaboliții circulanți (3), factorii imunologici (4) și activul intestinal microbiota (5) care în general creează un mediu ostil față de celulele canceroase.
În aceasta , propunem cicluri săptămânale de 4 zile de la o dieta bazata pe plante moderat cetogena (k-PBD) , care ar putea reprograma metabolismul sistemic care conferă un mediu ostil celulelor canceroase ((Figura 3).). În special, k-PBD ar trebui să aibă un nivel scăzut de proteine (în principal proteine vegetale cu conținut scăzut de aminoacizi cu sulf și seleniu), carbohidrați (legume neamidonoase) și lipide (în special uleiuri vegetale neprelucrate bogate în PUFA- acizi grasi polinesaturati omega 3). În mod remarcabil, chiar dacă nu este susținută de date experimentale, este foarte de așteptat ca această dietă să poată crește cetonemia deoarece conține cantități mari de grăsimi concomitent cu reducerea caloriilor. Această dietă ar putea crește eficiența CD8 +TIL, prin reprogramarea metabolismului lor (metabolismul dependent de grăsimi) pentru a contracara mai bine caracteristicile metabolice ale celulelor canceroase proliferative (metabolizarea dependentă de glucoză) și a sensibiliza celulele canceroase la terapie. K-PBD ar putea fi consumata înainte de terapiile convenționale de cancer (de exemplu, înainte de fiecare ciclu de chimioterapie sau înainte de o singură fracțiune de radioterapie). Cu această compoziție și timpul de tratament, k-PBD ar putea fi eficientă în:
(i) schimbarea chimiei membranei prin îmbogățirea cu PUFA (indice de peroxidare ridicat);
(ii) reducerea puterii antioxidante dependente de sulf (scăderea NADPH, GSH, GPX4);
(iii) forțarea deplasării metabolice către metabolismul mitocondrial în celulele canceroase. Mai mult, fibrele fermentative ridicate ale k-PBD pot induce o modificare a funcției microbiologice funcționale îmbunătățind eficacitatea imunoterapiei (de exemplu, terapia anti-PD1) (Figure4 ).
Reacțiile fenotipice ale cancerului ipotetic la k-PBD. Pentru studiile de intervenție la om, k-PBD (timp de 4 zile consecutive, 5 porții pe zi) ar trebui să furnizeze aproximativ 1100 kcal / zi cu 5% calorii din proteine vegetale, 25% carbohidrați (legume neamidonoase) 70% din uleiurile vegetale neprelucrate bogate in PUFA-fosfolipide marine, ulei de krill, ulei de peste , ulei de in, de canepa, de avocado si nuca, avocado nuci samburi si seminte… (1). k-PBD propusă pentru modelele de cancer de șoarece ar trebui redusă în calorii totale (reducerea cu 40% față de dieta ad libitum ), oferă calorii 7% din proteine vegetale, 45% carbohidrați scăzut de amidon, 48% uleiuri vegetale. Modelul dietetic propus trebuie inițiat înainte de terapiile convenționale pentru cancer (3).
- PMC5951973
PMID: 29868472
Impingerea limitelor terapiei împotriva cancerului: Jocul Nutrientilor
Contribuțiile autorului
DL-B a conceptualizat și a scris manuscrisul. KA a efectuat o revizuire critică a manuscrisului pentru conținutul intelectual.
Declarația privind conflictele de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Referințe
Articolele de la Frontiers in Oncology sunt oferite aici prin amabilitatea Frontiers Media SA
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 