Efectul unei doze mari de vitamina C intravenoasă asupra inflamației la pacienții cu cancer

fundal

O componentă inflamatorie este prezentă în micromediul majorității țesuturilor neoplazice. Inflamația și proteina C reactivă ridicată (CRP) sunt asociate cu prognostic scăzut și supraviețuirea scăzută în multe tipuri de cancer.

Vitamina C a fost sugerată ca având atât un rol preventiv cât și terapeutic într-un număr de patologii atunci când este administrata la niveluri mult mai mari decât cele recomandate pentru alimentația alimentară.

Deoarece studiile in vitro au demonstrat inhibarea căilor proinflamatorii prin concentrații milimolare de vitamină C, am decis să analizăm efectele terapiei cu doze mari de IVC în suprimarea inflamației la pacienții cu cancer.

metode

45 de pacienți cu cancer de prostată, cancer de sân, cancer de vezică urinară, cancer pancreatic, cancer pulmonar, cancer tiroidian, cancer de piele și limfom de celule B au fost tratați la clinica Riordan cu doze mari de vitamină C (7,5 g -50 g) prin metode convenționale.

CRP și markerii tumorali au fost măsurați în plasma serică sau heparină ca o analiză de rutină. În plus, probele serice au fost colectate înainte și după IVC pentru testele kitului de citokine.

Rezultate

Conform datelor noastre, răspunsul pozitiv la tratament, demonstrat prin măsurători ale proteinei C reactive, a fost găsit la 75% dintre pacienți și la progresia inflamației la 25% dintre pacienți. Tratamentele IVC pe toți pacienții cu cancer de stadiu agresiv au arătat răspunsul slab al tratamentului.

A existat o corelație între markerii tumorali (PSA, CEA, CA27.29 și CA15-3) și modificările nivelurilor de proteină C reactivă.

Testul nostru asupra efectului IVC asupra citokinelor proinflamatorii a demonstrat că citokinele inflamatorii IL-1a, IL-2, IL-8, TNF-a, eotaxina chemokinică și CRP s-au redus semnificativ după tratamente.

concluzii

Terapia cu acid ascorbic intravenos cu doză mare afectează nivelurile de proteină C reactivă și citokinele pro-inflamatorii la pacienții cu cancer. În studiul nostru, am constatat că modularea inflamației prin IVC se corelează cu scăderea nivelurilor markerilor tumorali.

În concluzie, datele noastre susțin ipoteza că tratamentele cu doze mari de ascorbat de intravenos pot reduce inflamația la pacienții cu cancer. Rezultatele noastre sugerează că sunt necesare alte investigații în utilizarea IVC pentru a reduce inflamația în cazurile în care inflamația este relevantă.

fundal

Inflamația joacă un rol-cheie în dezvoltarea tumorii, afectând proliferarea tumorală, angiogeneza, metastazarea și rezistența la terapie1-6 ]. Caracteristicile cheie ale inflamației legate de cancer (CRI) includ infiltrarea leucocitelor, acumularea de citokine, remodelarea țesuturilor și angiogeneza. Leucocitele infiltrate, cum ar fi macrofagele asociate tumorii (TAM), neutrofilele, celulele dendritice și limfocitele, stabilesc un micromediu inflamator [ 7 ] și sunt componente cheie în tumorile de origine epitelială [ 8 ].Aceste leucocite secretă citokine proinflamatorii cum ar fi IL1, IL6, TNFa, TGFβ, FGF, EGF și HGF21, precum și chemokine cum ar fi CCL2 și CXCL8 [ 9 ]. Deși celulele imune pot reprima creșterea tumorală în unele cazuri [ 10-12 ], există o preocupare crescândă că microenvironmentele inflamatorii cauzate de infiltrarea leucocitelor pot facilita dezvoltarea cancerului13-16 ]. În studiile clinice, TAM sunt asociate cu un prognostic slab, în ​​timp ce utilizarea agenților antiinflamatori este asociată cu cazurile reduse de anumite tipuri de cancer14 , 17 ].

Mai multe studii indică faptul că inflamația este un marker al riscului crescut de cancer și al rezultatelor slabe ale tratamentului18-22 ]. Ca răspuns la inflamația sistemică și în special ca răspuns la nivelurile ridicate de IL-6, ficatul produce CRP [ 23 ], o proteină care se leagă la celule moarte pentru a activa sistemul complementar. CRP poate fi folosit ca marker al inflamației sistemice. Acesta se corelează cu progresia bolii și poate fi utilizat pentru monitorizarea infecției [ 18 , 24-27 ]. De exemplu, subiecții cu concentrații CRP foarte ridicate (peste 80 mg / l, comparativ cu valorile sub 5 mg / l) au prezentat de 3,5 ori riscul de mortalitate „de la toate cauzele” în comparație cu alte subiecți [ 28 ]. Există corelații negative puternice între valorile CRP și supraviețuirea cancerului14 , 24 , 28 – 38 ] într-o mare varietate de tipuri de cancer. De exemplu, pacienții cu cancer cu CRP foarte crescut au prezentat o creștere a mortalității cu un factor de 28. Astfel, datele privind concentrația CRP confirmă o corelație între progresia cancerului și inflamație.

Concentrațiile serice ale CRP la subiecții umani sunt, conform unui raport, corelate invers cu concentrațiile de nutrienți antioxidanți [ 39 ]. Vitamina C (ascorbat, acid ascorbic, AA) este un antioxidant solubil în apă și un nutrient esențial pentru celulele imune și producerea matricilor extracelulare40 , 41 ]. Aceste proprietăți, precum și corelațiile dintre epuizarea ascorbatului la pacienții cu cancer și prognostic [ 42 ], sugerează că vitamina C poate avea un efect benefic asupra inflamației la pacienții cu cancer.Experimentele lui Hartel și colab. 43 ] indică faptul că 20 mM ascorbat a inhibat producția de IL-6 și TNF-a în monocite fără a afecta nivelele IL-1 sau IL-8. Pentru limfocitele, aceleași concentrații de ascorbat au inhibat producția de IL-2 fără a afecta TNF-a nivelelor IFN-y. Ascorbatul, la concentrații milimolar, poate inhiba, de asemenea, activarea NF-kB în celulele endoteliale [ 44 ]. NF-κB este un factor important de transcriere care mediază modificările exprimării genelor în timpul inflamației. Efectul poate fi dependent de concentrație, deoarece un studiu diferit a arătat că dozele cu ascorbat scăzut (0,2 mM) au îmbunătățit efectiv NF-κB în celulele T Jurkat [ 45 ]. Alte studii arată că ascorbatul inhibă activarea TNF-a NF-kB în linii celulare umane in vitro într-o manieră dependentă de concentrație și poate inhiba, de asemenea, producerea GM-CSF, IL-3 și IL-5 [ 46 ].

În timp ce concentrațiile de ascorbat milimolar nu sunt de obicei considerate „fiziologice”, acestea pot fi obținute dacă vitamina este administrată intravenos la doze mari. Tratamentul cu vitamina C intravenos a fost utilizat în tratamentul cancerului [ 47 , 48 ]. Argumentele pentru terapia IVC includ toxicitatea preferențială a ascorbatului față de celulele canceroase [ 49 , 50 ], beneficiile potențiale ale ascorbatului pentru celulele imune [ 48 ] și efectul inhibitor al ascorbatului asupra angiogenezei [ 51 , 52 ]. Într-un studiu cu cobai, creșterea tumorii a fost semnificativ redusă în cazurile în care concentrațiile intra-tumorale ale ascorbatului au atins nivelul milimolar [ 53 ].

În plus, inflamația și stresul oxidativ pot provoca reglarea în jos a sistemului imun asociat cu disfuncția celulelor T, care a fost descrisă în bolile canceroase, infecțioase și autoimune. În cazul cancerului și al altor stări inflamatorii, lanțul zeta al receptorului de celule T (TCR) este scindat, rezultând incapacitatea celulei T și celula naturală (NK) de a se activa [ 54 ]. Mai multe studii au arătat că inflamația cronică este obligatorie pentru inducerea unui mediu imunosupresiv, datorită concentrațiilor mari de specii reactive de oxigen formate de celule supresoare mieloide [ 55 , 56 ]. Din punct de vedere clinic, această incidență este asociată cu un prognostic slab57 , 58 ]. Deoarece culturile de țesut in vitro au arătat o inversare a scindării TCR de către antioxidanți [ 59 , 60 ], rezultatul tratamentului cu acid ascorbic poate crește imunitatea celulelor T și a celulelor NK.

Pe parcursul a 35 de ani, Clinica Riordan a administrat IVC pacienților cu cancer. Pentru unii dintre acești subiecți, datele privind sângele înainte, în timpul și după tratamentele cu IVC oferă măsurători ale ascorbatului de plasmă, nivelurile CRP și nivelurile markerilor de cancer cum ar fi PSA și CEA. Acest manuscris detaliază o analiză a acestor date clinice pentru a determina dacă există o corelație între tratamentele IVC, inflamația (măsurată prin CRP, nivelurile citokinelor) și progresia tumorii (măsurată prin PSA, CEA și alți markeri tumorali).

metode

Analize și analize biochimice

Concentrațiile CRP din sânge (ser sau heparină-plasmă) au fost analizate utilizând o analiză imună-turbidimetrică îmbunătățită cu particule (kitul de reacție CRP Ultra WR, Genzyme) conform instrucțiunilor producătorului pe un analizor automat (CobasMIRA, Roche Diagnostics). Limita superioară pentru intervalul normal a fost stabilită la 1,9 mg / l.

Concentrațiile de sânge ale citokinelor INF-γ, IL-1, IL-2, IL-8, TNF-a și eotaxină s-au obținut utilizând kituri ELISA de matrice de citokine disponibilă în comerț (Ray Biotech). Semnalul chemiluminiscent a fost înregistrat de sistemul BioImage (Alpha Innotech). Anticorpii antigen-anticorp ai imaginii au fost circulați de către Denso Denso de la software-ul FluorChem SP (Alpha Innotech). Probele serice de la persoane non-cancer au fost utilizate ca intervale normale. Marcajele pro-inflamatorii din unsprezece pacienți înainte și după 6 IVC au fost comparate.

Măsurătorile serice ale vitaminei C s-au obținut așa cum este descris în altă parte [ 61 ].

analize statistice

Datele au fost analizate prin software Systat (Systat, Inc) și software-ul Kaleidagraph. Variabilele au fost prezentate ca valori medii ± SD, sau ca medii cu percentile 25 corespunzătoare. Asocierea dintre diferiți factori a fost evaluată folosind modele lineare. Semnificația statistică a fost acceptată dacă ipoteza nulă ar putea fi respinsă la p ≤ 0,05.

Pacienții și tratamentele

Diagnosticul pacienților cu privire la boala și starea lor malignă sa bazat pe informațiile furnizate clinicii Riordan și trimise de la patolog și / sau oncolog la cererea pacientului.

În primul rând, pacienții sunt testați pentru deficiența de glucoză-6-fosfat dehidrogenază înainte de tratament, deoarece această deficiență poate provoca hemoliză. Pacienții cu deficiență de G6PDH NU au primit IVC. Pentru pacienții eligibili, protocolul Riordan IVC a fost administrat așa cum este descris în altă parte [ 48 ]. Pe scurt, subiecții primesc inițial 7,5 până la 15 g ascorbat infuzat prin picurare lentă în soluție salină. Pentru a se asigura că pacientul are funcția renală adecvată, capacitatea de hidratare și eliminarea urinară, s-au efectuat teste de bază ale laboratorului care includ un profil de chimie serică și o analiză a urinei. Cu condiția ca aceste prime tratamente să fie bine tolerate, pacienților li se oferă opțiunea de a continua cu perfuzii de la 25 până la 50 g de până la trei ori pe săptămână.

Pacienții care au primit tratament cu IVC au semnat un consimțământ informat. Regulile privind confidențialitatea și anonimatul pacienților au fost respectate cu strictețe în colectarea datelor pentru analiză.

Datele au fost analizate pentru 45 de pacienți care au trecut prin protocolul Riordan IVC: douăzeci și patru cu cancer de prostată, nouă cu cancer de sân, trei cu cancer de vezică urinară, cancer pancreatic și cancer pulmonar și unul cu cancer tiroidian, – limfom de celule. Mai mulți pacienți au prezentat metastaze.Tratamentul și date clinice suplimentare au fost obținute din evidența medicală. Mulți dintre pacienți au fost tratați inițial în mod convențional, prin operație, radioterapie și administrarea de hormoni și substanțe citotoxice. Caracteristicile subiecților analizați sunt enumerați în Tabelul 1 : vârsta medie a pacienților a fost de 68 de ani, cu un interval de 47-85 ani. Răspunsul clinic la tratamentul cu IVC a fost evaluat prin screeningul parametrilor inflamației, markerilor cancerului, numărului total de sânge, profilelor lipidice și stării nutriționale. Timpul mediu de urmărire a fost de 7,2 ani și a variat de la 1 an la 18 ani.

tabelul 1

Caracteristicile subiecților analizați cu durata și numărul de tratamente

Tipul de cancer Vârstă Sex CRP înainte CRP după Zile de tratament Numărul de tratamente Tratament convențional
Adenocarcinom anorectal, gradul 3, invaziv


60


F


19.6


1.9


663


4


rezecție anterioară redusă, colorectomie


Cancer biliar, colangiocarcinom S-III (IV)


77


M


19,58


143.76


68


33


Nu există înregistrări (NR)


Vezică – carcinom cu celule tranziționale x 2, gradul 3


66


M


57,5


11


76


7


operații, cicluri post-tratament


Vezică, clasa 3


65


M


6,09


0,94


167


7


Operație de 2 ori


sân


71


M


6.2


3.1


179


2


mastectomie, Tomoxifen


sân


57


F


19.4


0.4


512


47


NR


sân


82


F


22


8.9


132


2


radiații, 36 de tratamente


sân


66


F


12


2,25


193


3


Lamoxifin – 1,5 ani


sân


89


F


4.1


8.5


454


19


NR


Sânul, carcinomul ductal in situ, grad înalt nuclear


67


F


21.1


5.5


555


12


nici o operație


Carcinomul mamar in situ, carcinom cu celule bazale, limfom


71


F


133.2


2.3


682



chirurgie, mastectomie, chimioterapie


Breast, categoria 5


78


F


8.6


13.1


379


20


NR


Sânul, carcinom cu celule duct diferențiate slab clasa 4, Pancreas, stadiul malign III, neresectabil


78


F


3.7


8.9


233


4


nici o radiație sau chimioterapie, mastectomie


Sânul, carcinomul tubular infiltrat


77


F


2.7


7.9


232


3


fără radiații, chimioterapie sau mastectomie


Sânii, stadiul 1, T1 OMO, gradul 2


53


F


12


3.8


44


11


lumpectomie


Mamar, etapa IIA;Nottingham gradul 2


69


F


9.3


3


121


20


mamografie;mastectomie parțială;excizia (L) de san;


Colon, stadiul IV, cancer hepatic


64


M


44


3.4


232


12


chirurgie, chimioterapie, rezecție hepatică


Cancer gastric


70


M


1.6


59,8


159


15


NR


Limfom cu celule B mari


25


F


10.5


0.3


82


18


NR


plămân


65


M


216


35,9


174


27


NR


Lung – celulă scuamoasă, clasa 2


80


M


9


6.7


82


20


chirurgie, fără chimioterapie


Lung, renal


82


F


19.2


59


167


37


NR


limfom


53


F


10.8


5.2


110


5


Terapia cu imunitate 4 tratamente / săptămână la fiecare 6 luni, Rutuxin


Pancreas


85


M


3.8


54,5


42


11


NR


Pancreas, sân


71


F


10.1


0.4


119


44


NR


Pancreas, metastaze hepatice și osoase


89


M


2


25


423



cholecystojejunostomy și gastrojejunostomy


Pro, scor Gleason 6-8


82


M


3.9


8.8


279


8


nici o intervenție chirurgicală sau terapie hormonală


prostată


77


M


26,2


0.4


261


16


NR


prostată


80


M


153.3


148.4


11


5


NR


prostată


93


M


29.2


2.1


136


20


NR


Prostate, cancer de colon


89


M


43,4


31.5


113


5


chimioterapie, colonectomie


Prostate, scorul Gleason 2,5, melanomul pielii maligne


72


M


6


0.9


140


8


NR


Prostate, scor Gleason 6


53


M


8.4


1.9


38


4


interventie chirurgicala


Prostate, scorul Gleason 6, melanomul celulelor scuamoase, cancerul osos


78


M


35,5


1.3


23


4


prozactomie radicală


Prostate, scor Gleason 6, stadiul T2A


72


M


22.1


3,66


400



interventie chirurgicala


Prostate, scor Gleason 7


78


M


16.7


4.8


401


4


radiații și terapie hormonală


Prostate, pancreas


74


M


14,9


40.7


89


24


NR


Prostate, pancreas


86


M


500


54.3


542


102


NR


Prostate, stadiul I


65


M


2,53


8,59


82


1


prostatectomie


Prostate, scor Gleason 4, a crescut la 6-9 în timpul a 2 ani


81


M


5


0.6


1449


3


NR


Prostate, cancer esofagian


84


M


15.3


3.1


37


6


îndepărtarea esofagului


Prostate, adenocarcinom metastatic, scor Gleason 4 + 4 = 8


74


M


25


0.7


791


7


radicală prostatectomie


Rectal adenocarcinom, invaziv prin stratul muscular


71


M


2.2


7.2


137


2


chimioterapie radiații


Carcinom cu celule renale


82


M


30.5


19.5


48


10


33 de tratamente prin radiație


Piele, limfom cu celule B, Lung 83 M 8.9 1.5 754 36 chirurgie, 40 de radiații

Pentru a analiza efectul IVC asupra nivelului citokinelor proinflamatorii, a fost administrată IVC la 11 pacienți de cancer  nou-veniti în doză de 15 g, 25 g, 50 g, 50 g, 50 g și 50 g de fiecare dată de 6 ori . Toți 11 pacienți au fost în stare relativă clinică stabilă după tratamentele alopate/ convenționale de cancer (intervenții chirurgicale, chimioterapice sau radioterapii). Pacienții aveau diferite tipuri de cancere (cancer mamar, colon, plămân, pancreatic, renal și prostatic). De exemplu, toți pacienții cu cancer de sân în grupul tratat cu ascorbat au avut deja mastectomie și radioterapie și li s-au administrat hormoni, dar toți au recidivat pina in momentul în care suplimentarea cu ascorbat a fost inițiată. Tratamentul acestui grup de pacienți a fost atribuit prin administrarea IVC de 15 g-50 g o dată pe zi, o dată pe săptămână. Serele au fost colectate înainte de IVC, înainte de IVC IV și după a IV-a IVC pentru testul kitului de citokine pentru a vedea tendința efectelor IVC asupra citokinelor. Șase pacienți au fost testați în continuare pentru efectul perfuziei cu 50 g IVC asupra proteinei C reactive.

Rezultate

Baza noastră de date cuprindea patruzeci și cinci de subiecți cărora li s-a administrat terapie IVC (variind de la unu la 100 de tratamente, cu o mediană de nouă tratamente și un interval interquartil, IQR, de la cinci la optsprezece tratamente) și pentru care datele CRP erau disponibile înainte sau după (tabelul 1 ). Figura 1prezintă valorile CRP înainte și după tratament.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 1479-5876-10-189-1.jpg

C-reactiv nivelurile de proteine ​​după tratamente cu vitamina C intravenos sunt comparate cu nivelurile de CRP înainte de tratamente. Punctele de date (pătrate) sub linia diagonală demonstrează un efect pozitiv al tratamentului introducând nivele CRP. Punctele de date de deasupra diagonalei indică creșterea CRP după tratament.

Majoritatea subiecților, 76 ± 13% (încredere de 95%) au prezentat o reducere a valorilor CRP în timpul terapiei cu IVC. Dacă se iau în considerare numai subiecții care au avut inițial niveluri crescute de CRP (> 10 mg / L), 86 ± 13% (95% încredere) au prezentat o reducere a valorilor CRP în timpul terapiei cu IVC.Acest lucru este indicat și de faptul că douăzeci și opt subiecți au avut CRP crescut înainte de terapie, dar numai 14 au avut niveluri crescute de CRP după tratament. Dintre cei douazeci si opt subiecti care au inceput cu niveluri crescute de CRP, reducerea mediana a CPR a fost de 80%, cu un IQR de 39% la 94%.

Exemplu de niveluri modificate de CRP cu perioade indicate de tratamente IVC cu 15 g și 50 g de IVC este prezentată în Figura 2 .

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este 1479-5876-10-189-2.jpg

Urmărirea concentrației CRP (pătrate și curbe solide) în timp într-un subiect de 67 de ani cu carcinom ductal. Subiectul a primit 10 tratamente IVC de 15 g (timpul de tratament indicat de pătrate deschise în apropierea axei x) și 11 tratamente de 50 g (indicate de cercuri deschise în apropierea axei x).Tratamentele au fost în mod obișnuit date săptămânal. Concentrația CRP a scăzut de la o valoare inițială de 16 mg / l la o valoare finală de 5,5 mg / l după ultimul tratament.

Din păcate, datele noastre acoperă pacienții care au variat în numărul de tratamente pe care le-au primit. Pentru pacienții cu cancer de prostată, scăderea procentuală a concentrației CRP după tratament a fost mai mare atunci când pacientul a avut mai multe tratamente frecvente. Reducerile medii ale CRP de 95% au fost atinse la subiecții care au fost tratați frecvent (intervalele dintre perfuziile IVC fiind mai mici de 10 zile),fata de pacienții tratați mai rar. Răspunsul negativ la tratamentul IVC cu doze de 15 g-50 g a fost găsit la pacienții cu cancer gastric (CRP a crescut de la 1,0 mg / l la 60 mg / l în 160 de zile, 15 tratamente IVC).Progresia a fost măsurată pentru trei pacienți cu cancer pancreatic. Un pacient a prezentat metastaze la nivelul ficatului și a oaselor, iar pentru acest pacient CRP a crescut de la 3,8 mg / l la 54 mg / l în 42 de zile (13 tratamente IVC în doze de 25 g-50 g). Pentru un alt pacient fără metastază, creșterea CRP a fost de la 2 mg / l la 25 mg / l în 400 de zile. Al treilea pacient cu cancer pancreatic a avut 24 de tratamente în decurs de 90 de zile și CRP a crescut de la 15 mg / l la 89 mg / l. Pacientul cu colangiocarcinom în stadiul IV a avut 33 de tratamente IVC în 68 de zile și CRP a crescut de la 19 mg / l la 144 mg / l. Rezultatul negativ a fost găsit pentru un pacient cu cancer pulmonar cu metastaze. Acest pacient a avut 37 IVC în decurs de 170 de zile și CRP a crescut de la 19 mg / l la 59 mg / l.

S-a constatat progresie pentru 2 pacienți cu cancer mamar (unul cu carcinom tubular infiltrat, carcinom cu celule duct diferențiate slab cu cel de-al doilea diagnostic de cancer pancreatic în stadiu malign 3, non resectabil) și altul cu cancer de sân, categoria 5. Pentru acești pacienți, creșterea a fost ușoară de la 3 mg / l și 8 mg / l până la 10 mg / l, iar 13 mg / l au prezentat frecvent scăderi medii ale CRP de 64%.

Efectele terapiei IVC asupra nivelelor markerilor tumorii PSA sunt prezentate în Figura 3 . Am avut douazeci de pacienti pentru care nivelele de PSA au fost evaluate inainte si dupa terapia IVC.Cincisprezece dintre acești subiecți, 75% cu un interval de încredere de 95% de ± 19%, au prezentat niveluri reduse de PSA în timpul tratamentului cu IVC. Exemplele răspunsului pozitiv la tratamentele IVC pentru pacienții cu cancer de prostată sunt prezentate în Figurile 4 și 5 .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 1479-5876-10-189-3.jpg

Modificările în nivelurile de PSA după tratamentul IVC sunt comparate cu nivelurile PSA înainte de tratamente. Punctele de date (pătrate) sub linia diagonală demonstrează un efect pozitiv al tratamentului în reducerea nivelurilor de PSA. Punctele de date de deasupra liniei diagonale indică creșterea PSA după tratament.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 1479-5876-10-189-4.jpg

(A, B) – urmărirea nivelelor PSA (cercuri, pătrate și curbă) în timp, la doi subiecți cu cancer de prostată.Subiecții au primit tratamente IVC în momente indicate de pătratele deschise. Subiectul A: scorul Gleason inițial = 4; tratamente care se administrează lunar la doze de 25 g (34 de tratamente) sau 50 g (38 tratamente);La valorile maxime ale PSA (~ 60 ng / ml) s-au administrat săptămânal tratamente. Nivelurile PSA au scăzut de la valorile inițiale de 10-60 ng / ml până la valori finale de 1-2,4 ng / mL. Subiectul B: scorul Gleason inițial = 6-9; tratamente care se administrează săptămânal la doze de 7,5 g (2 tratamente) sau 25 g (40 de tratamente);Nivelurile PSA au scăzut de la valorile maxime de 1500 ng / ml la o valoare finală de 7 ng / ml.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 1479-5876-10-189-5.jpg

(A, B) – Urmărirea nivelelor PSA (cercuri solide și curba) în timp, la doi subiecți cu cancer de prostată.Subiecții au primit tratamente IVC în momente indicate de pătratele deschise. Subiectul A: scorul Gleason inițial = 6; tratamente tipice administrate săptămânal sau de două ori pe săptămână la doze de 25 g; Nivelurile PSA au scăzut de la valorile inițiale de 60 ng / ml la valorile finale în intervalul normal. Subiectul B: scorul inițial Gleason = 6 – 8; tratamente tipice administrate săptămânal sau de două ori pe săptămână la doze de 25 g (140 tratamente) sau 50 g (7 tratamente); Nivelurile de PSA au crescut și au scăzut în timpul tratamentului, și apoi au cunoscut o creștere abruptă după întreruperea tratamentului.

De asemenea, am avut date de la alte nouăsprezece subiecți (în special pacienți cu cancer de sân, cu câțiva pacienți cu cancer pulmonar, pancreatic, vezică și colon) pentru markerii cancerului CEA, CA27.29 sau CA15.3. Nu a existat nici un beneficiu statistic aici, doar 53 ± 22% (încredere de 95%) a subiecților care prezintă o reducere a acestor markeri tumorali după tratamente.

Tabelul 2 rezumă procentul de pacienți care au înregistrat îmbunătățiri în parametrii diferiți. Fracțiunea de subiecți care au prezentat o inflamație redusă, măsurată prin scăderea CRP, a fost semnificativ mai mare de cincizeci la sută în grupul de cancer de prostată, în grupul de cancer de sân și în întregul grup de studiu.IVC părea să aibă un efect benefic în reducerea nivelurilor de PSA, dar nu am putut vedea un efect semnificativ în subiecții cancerului de sân sau al altor markeri de cancer.

tabel 2

Procentajul pacienților care au înregistrat scăderea valorilor CRP sau a markerilor tumorali după terapia cu IVC „±” indică intervale de încredere de 95%, „†” indică proporții semnificativ mai mari de 50%

Tipul de cancer N % Îmbunătățire
Reducerea CRP





prostată


14


79 ± 21



sân


10


80 ± 25



Toți pacienții


45


76 ± 13



Tumor Marker Reduction





prostată


18


77 ± 21



Toate PSA-urile


20


75 ± 19



sân


11


73 ± 26



Toate CA / CEA


19


53 ± 22



Toți pacienții 40 65 ± 15

La pacienții pentru care sunt disponibili atât datele markerului tumoral, cât și cele privind CRP, am găsit o corelație interesantă: pacienții care au avut niveluri reduse de CRP au avut tendința de a avea și valori ale markerilor tumorali reduse. Acest lucru este arătat în figura 6 : regresia liniară arată o corelație pozitivă cu r2 = 0,62. Rețineți că nu am observat o corelație între concentrațiile de CRP și pre-tratamentele valorilor markerilor tumorali (r2 = 0,02)

Un fișier extern care deține o imagine, ilustrație, etc. Numele obiectului este 1479-5876-10-189-6.jpg

Corelația dintre modificările nivelurilor CRP și modificările markerilor tumorali după terapia cu IVC.Regresia liniară indică o corelație pozitivă (R 2 = 0,62) între schimbările în CRP și modificările valorilor markerilor tumorali PSA și CA 27,29. Datele au exclus mai multe cazuri de tumori agresive atunci când modificările în CRP și markerii tumorali au fost mai mari de 300%.

Pentru a studia în detaliu efectele IVC asupra inflamației, am măsurat nivelele citokinelor serice la unsprezece subiecți înainte și după terapia IVC. Acești subiecți au primit șase tratamente (la doze de 15 g pentru primul tratament, 25 g pentru cel de-al doilea tratament și 50 g pentru următoarele patru tratamente).Nivelele plasmatice ale ascorbatului la acești subiecți au fost măsurate pentru a verifica dacă au fost atinse suficiente concentrații pentru efectele citokinelor. La tratamentele de 50 de grame, concentrațiile plasmatice de ascorbat imediat după perfuzie au atins valori medii de aproximativ 18 mM. Efectele acestor tratamente asupra concentrațiilor serice ale citokinelor proinflamatorii cheie sunt prezentate în Figura 7 .Această figură prezintă două puncte finale pentru fiecare citokină. Prima este modificarea concentrației de citokine în momentul imediat înainte ca pacienților să li se administreze cea de-a șasea doză de IVC și după această doză unică de 50 g IVC. Al doilea este schimbarea concentrației de citokine (relativ la valoarea pre-terapie) la momentul imediat după ce pacienții primesc toate cele șase doze IVC. Primul punct final indică, probabil, scăderi susținute ale nivelurilor de citokine datorate unui tratament, în timp ce al doilea indică un efect al ascorbatului după mai multe doze. După șase tratamente, pacienții au avut niveluri considerabil mai scăzute de IL-2, TNF-α și eotaxină. Toate nivelurile de citokine au fost reduse după ultima injecție IVC. Pentru șase dintre acești subiecți, nivelele CRP au fost măsurate înainte și după ultima injecție de IVC. În toate cele șase cazuri, concentrațiile CRP au scăzut, de obicei cu zece procente, după perfuzie.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 1479-5876-10-189-7.jpg

Procentul de reducere a nivelurilor citokinelor serice după terapia cu IVC. Datele prezintă modificări ale nivelului citokinelor proinflamatorii după tratamentul cu o singură doză de 50 g IVC (pre6 / post6) și după 6 tratamente cu IVC cu doze de 15 g-50 g (pre1 / post6). La toți pacienții cu cancer, nivelul inițial al vitaminei C în plasmă a fost scăzut (0,9-1,2 mg / dl) și a crescut la nivelurile de 200-300 mg / dl după ultima IVC. În toate cazurile, nivelurile de citokine proinflamatorii au scăzut în timpul tratamentului cu IVC.

Discuţie

Vitamina C este utilizată în oncologia complementară, administrarea intravenoasă fiind de interes deosebit, deoarece permite concentrații de ascorbat de plasmă cu un ordin de mărime mai mare decât cele atinse cu administrare orală62,63 ]. Studiile clinice sugerează că această abordare este fezabilă și potențial benefică [ 47 , 48 , 64 , 65 ]. Mai multe mecanisme de acțiune pentru eficacitatea ascorbatului împotriva cancerului au fost propuse de-a lungul anilor, însă, după cunoștințele noastre, rolul său potențial în medierea inflamației nu a fost abordat anterior. În studiul descris în acest manuscris, am folosit CRP ca marker clinic de inflamație. Douăzeci și opt din cei patruzeci și cinci de subiecți din studiul nostru au prezentat o creștere bruscă a nivelurilor CRP (peste 10 mg / l) înainte de terapia cu IVC, sugerând că inflamația este o problemă predominantă pentru pacienții cu cancer. Acest lucru este deosebit de important, deoarece alte rapoarte indică faptul că inflamația, în special creșterea CRP, este un marker al unui prognostic slab66 ]. La 76 ± 13% dintre subiecții noștri, terapia IVC a redus nivelele de CRP, iar îmbunătățirile au fost mai prevalente (86 ± 13%) în subpopulația cu CRP pre-tratament peste 10 mg / l.După tratament, numărul de subiecți cu aceste valori crescute ale CRP a fost redus de la 28 la 14.

Am constatat că scăderea CRP în timpul tratamentului corelează cu markerul tumorii care scade. Acest lucru este în concordanță cu alte lucrări 67 ] care demonstrează că nivelurile plasmatice ale CRP sunt bine corelate cu nivelurile serice ale PSA la pacienții cu cancer de prostată. În studiul [ 67 ] s-a emis ipoteza că infecția prostatică și inflamația pot crește concentrațiile serice ale antigenului specific prostatei. În plus, autorii sugerează că măsurătorile plasmatice ale CRP pot ajuta la diferențierea condițiilor benigne de cancerul de prostată la pacienții cu niveluri serice crescute de PSA. Inflamația poate fi fundamentală în cancerul de prostată și inflamația cronică poate fi o țintă legitimă pentru chemoprevența și tratamentul cancerului de prostată. Procesele inflamatorii joacă, de asemenea, un rol în dezvoltarea hiperplaziei prostatice benigne histologice [ 68 , 69 ]. Infiltraturile inflamatorii cronice și inflamatorii cronice se găsesc în mod obișnuit în probele de țesut de prostată obținute de la bărbații cu BPH, iar niveluri mai mari de inflamație au fost observate la prostatele mai mari [ 70-73 ].

Prin urmare, este interesant în studiul nostru că pacienții cu cancer de prostată au prezentat cel mai mare beneficiu (în ceea ce privește nivelul scăzut de PSA și CRP) din terapia cu IVC. Un efect potențial al IVC în reducerea inflamației este, de asemenea, susținut de datele noastre privind citokinele serice, care demonstrează că nivelurile citokinelor proinflamatorii scad în timpul terapiei cu IVC. IL-2, TNF-a și eotaxina au fost reduse cronic la pacienții care au primit terapie IVC, în timp ce toate cele șase citokine studiate (IL-1α, IFN-γ și IL-8, în plus față de IL-2, TNF-a și eotaxină) au fost reduse acut după perfuzii cu ascorbat de 50 g. Depresia medie a IL-1 a fost de 20% pentru șase pacienți, iar scăderea medie pentru eotaxină a fost de 25%. Se știe că interleukina-1 promovează procesele inflamatorii și mărește metastazarea [ 74 ]. Este abundenta la locurile tumorale, unde afectează procesul de carcinogeneză, creșterea tumorală și invazivitatea și modelele interacțiunilor tumori-gazdă [ 75 , 76 ]. IL-1 induce expresia uPA și activarea NF-kB. TNF-alfa, alte citokine inflamatorii cheie, joacă un rol central în progresia tumorii. Expresia constitutivă a TNF-alfa din micromediul tumoral este o caracteristică a multor tumori maligne, iar prezența sa este adesea asociată cu prognosticul sărac [ 77-80 ]. Eotaxin-1 (CLL11) este un activator de chemo-atractant și limfocite care s-a dovedit a afecta creșterea celulelor tumorale [ 81-83 ]. Exprimarea receptorului de chemokină în multe tipuri de cancer se corelează cu prognosticul sărac și există dovezi că eotaxina induce angiogeneza și metastazarea [ 84 ].

În concluzie, analiza datelor obținute de la pacienții cu cancer cărora li s-a administrat IVC împreună cu testele noastre privind nivelurile de citokine sugerează că IVC poate reduce inflamația la pacienții cu cancer și că această reducere a inflamației este corelată cu scăderea markerilor tumorali PSA.

Rezistența studiului este că am folosit protocolul stabilit în clinica noastră pentru tratamentul pacienților cu cancer prin terapia cu IVC, lipsit de multe clinici cel puțin ca terapie adjuvantă în tratamentul bolilor maligne și am demonstrat efectul acestui tratament la nivelul de inflamație la pacienții cu cancer. Am analizat gama de pacienți cu diferite forme de boală malignă, deși au existat mai mulți pacienți cu malignități de prostată decât alte forme de malignitate.

Limitările studiului sunt că măsurătorile parametrilor inflamației și markerilor tumorali nu au fost foarte detaliate și mulți pacienți nu au avut măsurători ale citokinelor inflamatorii în timpul tratamentului.

Cercetările suplimentare în acest domeniu și studiile clinice privind eficacitatea vitaminei C cu doze mari intravenoase sunt justificate.

Concurenți interesați

Autorii declară că nu au interese concurente.

Contribuțiile autorilor

NAM, PRT, AR și JJC au analizat date, au interpretat rezultatele analizei și au conceptualizat manuscrisul.Toți autori au citit și au aprobat manuscrisul final.

Recunoasteri

Studiul a fost susținut de Allan P Markin și Flossie E West Memorial Trust.

Referințe

  • Coussens LM, Werb Z. Inflamație și cancer. Natură. 2002; 420 : 860-867. doi: 10.1038 / nature01322. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Balkwill F, Charles KA, Mantovani A. Inflamarea și inflamația polarizată în inițierea și promovarea bolii maligne. Cancer Cell. 2005; 7 : 211-217. doi: 10.1016 / j.ccr.2005.02.013. PubMed ] [ CrossRef ]
  • Hussain SP, Hofseth LJ, Harris CC. Cauzele radicale ale cancerului. Nat Rev Cancer. 2003; 3 : 276-285. doi: 10.1038 / nrc1046. PubMed ] [ CrossRef ]
  • Bartsch H, Nair J. Inflamația cronică și stresul oxidativ în geneza și perpetuarea cancerului: rolul peroxidării lipidelor, deteriorarea ADN-ului și repararea. Langenbecks Arch Surg. 2006; 391 : 499-510. doi: 10.1007 / s00423-006-0073-1. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • de Visser KE, Eichten A, Coussens LM. Rolul paradoxal al sistemului imunitar în timpul dezvoltării cancerului. Nat Rev Cancer. 2006; 6 : 24-37. doi: 10.1038 / nrc1782. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Hussain SP, Harris CC. Inflamația și cancerul: o legătură veche cu potențiale noi. Int J Cancer. 2007;121 : 2373-2380. doi: 10.1002 / ijc.23173. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Lu H, Ouyang W, Huang C. Inflamarea, un eveniment cheie în dezvoltarea cancerului. Mol Cancer Res. 2006; 4 : 221-233. doi: 10.1158 / 1541-7786.MCR-05-0261. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Macarthur M, Hold GL, El-Omar EM. Inflamația și cancerul. II. Rolul inflamației cronice și a polimorfismelor citokinelor în patogeneza malignității gastrointestinale. Am J Physiol Gastrointest în ficat Physiol. 2004; 286 : G515-G520. doi: 10.1152 / ajpgi.00475.2003. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Joyce JA, Pollard JW. Reglementarea microenvironmentală a metastazelor. Nat Rev Cancer. 2009; 9: 239-252. doi: 10.1038 / nrc2618. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Zhang L, Conejo-Garcia JR, Katsaros D. și colab. Celulele T intratumorale, recurența și supraviețuirea în cancerul ovarian epitelial. N Eng J Med. 2003; 348 : 203-213. doi: 10.1056 / NEJMoa020177. PubMed ] [ CrossRef ]
  • Dunn G, Bruce A, Ikeda H, Vechi L, Schreiber R. Imunoeditarea cancerului: de la imunosupresie la evadare tumorală. Nat Immunol. 2002; 3 : 991-998. doi: 10.1038 / ni1102-991. [ PubMed ] [CrossRef ]
  • Brigati C, Noonan DM, Albini A, Benelli R. Tumori și infiltrate inflamatorii: prieteni sau dușmani? Clin Exp. Metastasis. 2002; 19 : 247-258. doi: 10.1023 / A: 1015587423262. [ PubMed ] [ CrossRef]
  • Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Direcționarea căilor inflamatorii pentru prevenirea și terapia cancerului: prieten de scurtă durată, dușman pe termen lung. Clin Cancer Res. 2009; 15 : 425-430. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0149. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Roxburgh CS, McMillan DC. Rolul răspunsului inflamator sistemic în predicția supraviețuirii la pacienții cu cancer funcțional primar. Viitorul Oncol. 2010; 6 : 149-163. doi: 10.2217 / fon.09.136.Revizuire. PubMed ] [ CrossRef ]
  • Leek RD, Harris AL. Tumor-asociate macrofage în cancerul de sân. J Neoplasia biolului glandular mamar. 2002; 7 : 177-189. doi: 10.1023 / A: 1020304003704. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Lin EY, Gouon-Evans V, Nguyen AV, Pollard JW. Factorul de creștere macrofage, CSF-1, în dezvoltarea glandei mamare și cancer. J Neoplasia biolului glandular mamar. 2002; 7 : 147-162. doi: 10.1023 / A: 1020399802795. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ulrich CM, Bigler J, Potter JD. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru prevenirea cancerului: promisiuni, pericole și farmacogenetică. Nat Rev Cancer. 2006; 6 : 130-140. doi: 10.1038 / nrc1801. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • McMillan DC. Inflamația sistemică, starea nutrițională și supraviețuirea la pacienții cu cancer. Curr Opin Clin Nutr Metab Îngrijire. 2009; 12 : 223-226. doi: 10.1097 / MCO.0b013e32832a7902.Revizuire. PubMed ] [ CrossRef ]
  • Moore MM, Chua W, Charles KA, Clarke SJ. Inflamația și cancerul: cauze și consecințe. Clin Pharmacol Ther. 2010; 87 : 504-508. doi: 10.1038 / clpt.2009.254. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Wallace JM. Modularea nutrițională și botanică a cascadei inflamatorii – eicosanoide, ciclooxigenaze și lipoxigenaze – ca adjuvant în terapia cancerului. Integr Cancer Ther. 2002; 1 : 7-37. PubMed ]
  • Crumley AB, McMillan DC, McKernan M, McDonald AC, Stuart RC. Evaluarea scorului de prognostic pe bază de inflamație la pacienții cu cancer gastro-esofagian inoperabil. Br J Cancer.2006; 13 (94): 637-641. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
  • Al Murri AM, Bartlett JM, Canney PA, Doughty JC, Wilson C, McMillan DC. Evaluarea unui scor prognostic bazat pe inflamație (GPS) la pacienții cu cancer mamar metastatic. Br J Cancer. 2006; 94: 227-230. doi: 10.1038 / sj.bjc.6602922. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Hirschfield GM, Pepys MB. Proteina C-reactivă și boala cardiovasculară: date noi despre o moleculă veche. QJM. 2003; 96 : 793-807. doi: 10.1093 / qjmed / hcg134. PubMed ] [ CrossRef ]
  • Marsik C, Kazemi-Shirazi L, Schickbauer T. Proteina C reactivă și mortalitatea all-cauzală într-o cohorta mare din spitale. Clin Chem. 2008; 54 : 343-349. doi: 10.1373 / clinchem.2007.091959. [PubMed ] [ CrossRef ]
  • Vigushin DM, Pepys MB, Hawkins PN. Studii metabolice și scintigrafice ale proteinei C-reactive umane radioiodizate în sănătate și boli. J Clin Invest. 1993; 91 : 1351-1357. doi: 10.1172 / JCI116336. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Vogt B, Fuhrnrohr B, Muller R, Sheriff A. CRP și eliminarea celulelor moarte: consecințe ale lupusului eritematos sistemic și ale artritei reumatoide. Autoimunitate. 2007; 40 : 295-298. doi: 10.1080 / 08916930701358925. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Mold C, Gewurz H, Du Clos TW. Reglarea activării complementului cu proteina C reactivă. Imunopharmacology. 1999; 42 : 23-30. doi: 10.1016 / S0162-3109 (99) 00007-7. [ PubMed ] [CrossRef ]
  • Marsik C, Kazemi-Shirazi L, Schickbauer T. și colab. Proteina C-reactivă și mortalitatea de la toate cauzele în grupul mare de spitale. Clin Chem. 2008; 54 : 343-349. doi: 10.1373 / clinchem.2007.091959. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Mahmoud FA, Rivera NI. Rolul proteinei C reactive ca indicator de prognostic în cancerul avansat. Curr Oncol Rep 2002; 4 : 250-255. doi: 10.1007 / s11912-002-0023-1. PubMed ] [ CrossRef ]
  • McSorley MA, Alberg AJ, Allen DS, Allen NE, Brinton LA, Dorgan JF. et al. Concentrațiile de proteine ​​C-reactive și riscul ulterior al cancerului ovarian. Obstet Gynecol. 2007; 109 : 933-941. doi: 10.1097 / 01.AOG.0000257126.68803.03. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Otani T, Iwasaki M, Sasazuki S, Inoue M, Tsugane S. Proteina C-reactivă în plasmă și riscul de apariție a cancerului colorectal într-un studiu imbricat de control al cazurilor: Studiu prospectiv bazat pe Centrul de Sănătate Publică din Japonia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15 : 690-695. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-05-0708. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Hashimoto K, Ikeda Y, Korenaga D, Tanoue K, Hamatake M, Kawasaki K. și colab. Impactul proteinei C-reactive serice preoperatorie asupra prognosticului pacienților cu carcinom hepatocelular. Cancer. 2005; 103 : 1856-1864. doi: 10.1002 / cncr.20976. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Reichle A, Grassinger J, Bross K, Wilke J, Suedhoff T, Walter B, Wieland WF, Berand A, Andreesen R. Proteina C reactivă la pacienții cu carcinom renal celular clar metastatic: un important biomarker pentru inflamația asociată tumorii. Biomarker Insights. 2006; 1 : 87-98. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
  • Erlinger TP, Platz EA, Rifai N, Helzlsouer KJ. Proteina C-reactivă și riscul de cancer colorectal incident. JAMA. 2004; 291 : 585-590. doi: 10.1001 / jama.291.5.585. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Shimada H, Nabeya Y, Okazumi S. și colab. Creșterea nivelului de proteină C-reactivă a serului preoperator este legată de prognosticul scăzut în carcinomul cu celule scuamoase esofagiene. J Surg Oncol. 2003; 83 : 248-252. doi: 10.1002 / jso.10275. PubMed ] [ CrossRef ]
  • Hashimoto K, Ikeda Y, Korenaga D. și colab. Impactul proteinei C-reactive serice preoperatorie asupra prognosticului pacienților cu carcinom hepatocelular. Cancer. 2005; 103 : 1856-1864. doi: 10.1002 / cncr.20976. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Miyata Y, Koga S, Nishikido M. și colab. Valori de diagnosticare ale reactanților de fază acută, fetoproteinei de bază și proteinei acide imunosupresive pentru stadializarea și supraviețuirea în carcinomul celulelor renale. Urologie. 2001; 58 : 161-164. doi: 10.1016 / S0090-4295 (01) 01165-7. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Kodama J, Miyagi Y, Seki N. și colab. Proteina serică C-reactivă ca factor de prognostic la pacienții cu cancer ovarian epitelial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1999; 82 : 107-110. doi: 10.1016 / S0301-2115 (98) 00227-9. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ford ES, Liu S, Mannino DM, Giles WH, Smith SJ. Concentrația de proteine ​​C-reactive și concentrațiile de vitamine din sânge, carotenoide și seleniu în rândul adulților din Statele Unite. Eur J Clin Nutr. 2003; 57 (9): 1157-1163. doi: 10.1038 / sj.ejcn.1601667. PubMed ] [ CrossRef ]
  • Halliwell B, Gutteridge JM. Radicalii liberi în biologie și medicină. New York: Oxford University Press; 1999.
  • Calder PC, Albers R, Antoine JM. et al. Procesele maladiilor inflamatorii și interacțiunile cu nutriția.Br J Nutr. 2009; 101 (Suppl 1): S1-S45. PubMed ]
  • Mayland CR, Bennett MI. et al. Deficitul de vitamina C la pacienții cu cancer. Palliat Med. 2005; 19: 17-20. doi: 10.1191 / 0269216305pm970oa. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Härtel C, Strunk T, Bucsky P, Schultz C. Efectele vitaminei C asupra producției de citokine intracitoplasmice în monocitele și limfocitele din sângele uman uman. Citokinele. 2004; 27 (4-5): 101-106. PubMed ]
  • Andrew G, Bowie2, O’Neill LAJ. Vitamina C inhibă activarea NF-kB prin TNF prin activarea proteinei kinazei activată de mitogen p38. J Immunol. 2000; 165 : 7180-7188. PubMed ]
  • Munoz E, Blazquez MV, Ortiz C, Gomez-Diaz C, Navas P. Rolul ascorbatului în activarea NF-kB de către factorul de necroză tumorală-a în celulele T. Biochem J. 1997; 325 : 23. Articol gratuit PMC ]PubMed ]
  • Bowie AG, Carcamo JM, Pedraza A, Borquez-Qjeda O, Golde DW. Vitamina C suprimă activarea NFkB indusă de TNFa prin inhibarea fosforației IkαB. Biochimie. 2002; 41 : 12995-13002. doi: 10.1021 / bi0263210. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Cameron E, Pauling L. Suplimentar ascorbat în tratamentul de susținere a cancerului: Prelungirea duratei de supraviețuire în cancerul uman terminal. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1976; 73 : 3685-3689. doi: 10.1073 / pnas.73.10.3685. Articol gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ]
  • Riordan HD, Casciari JJ, González MJ, Riordan NH, Miranda-Massari JR, Taylor P, Jackson JA. Un studiu clinic pilot al ascorbatului intravenos continuu la pacienții cu cancer terminal. PR Sănătate Sci J. 2005; 24 (4): 269-276. PubMed ]
  • Riordan NH, Riordan HRD, Meng X, Li Y, Jackson JA. • Asorbatul intravenos ca agent chimioterapeutic citotoxic tumoral. Ipoteza medicală. 1995; 44 : 213. PubMed ]
  • Casciari JJ, Riordan NH. et al. Citotoxicitatea ascorbatului, a acidului lipoic și a altor antioxidanți în tumorile in vitro ale fibrelor goale. Br J Cancer. 2001; 84 : 1544-1550. doi: 10.1054 / bjoc.2001.1814. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Mikirova NA, Ichim TE, Riordan NH. Efectul anti-angiogen al dozelor mari de acid ascorbic. J Transl Med. 2008; 12 : 6: 50. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]
  • Mikirova NA, Casciari JJ, Riordan NH. Inhibarea ascorbatului de angiogeneză în inele aortice ex vivo și prize Matrigel subcutanate in vivo. Journal of Angiogenesis Research. 2010; 2 : 2. doi: 10.1186 / 2040-2384-2-2. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Casciari JJ, Riordan HD, Mirranda-Massara JR, Gonzalez MJ. Efectele administrării în doză mare de ascorbat asupra creșterii tumorii L-10 la cobai. PR Sănătate Sci. J. 2005; 24 : 145-150. PubMed ]
  • Dworacki G, Meidenbauer N, Kuss I, Hoffmann TK, Gooding W, Lotze M, Whiteside TL. Scăderea expresiei lanțului zeta și apoptoza în limfocitele T CD3 + periferice din sângele pacienților cu melanom. Clin Cancer Res. 2007; 7 : 947s-957s. PubMed ]
  • Corzo CA, Cotter MJ, Cheng P, Cheng F, Kusmartsev S, Sotomayor E, Padhya T, McCaffrey TV, McCaffrey JC, Gabrilovich DI. Mecanismul care reglementează speciile reactive de oxigen în celulele supresoare derivate din tumori mieloide induse de tumori. J Immunol. 2009; 182 : 5693-5701. doi: 10.4049 / jimmunol.0900092. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Baniyash M. TCR reduceri de zeta-lanț: reducerea unui răspuns imunitar inflamator excesiv. Nat Rev Immunol. 2004; 4 (9): 675-687. doi: 10.1038 / nri1434. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Schmielau J, Nalesnik MA, Finn OJ. Suprimarea expresiei lanțului zeta al receptorilor de celule T și a producției de citokine la pacienții cu cancer pancreatic. Clinica de cercetare a cancerului. 2001; 17(3 Suppl): 933s-939s. PubMed ]
  • Nakagomi H, Peterson M, Magnusson I, Matsuda M, Mellstedt H, Taupin JL, Vivier E, Anderson P. Kiessling R: Expresia scăzută a lanțurilor de transmițare a semnalului în celulele T infiltrate de tumori și celulele NK la pacienții cu carcinom colorectal . Cancer Res. 1993; 53 : 5610-5612. PubMed ]
  • Gunji Y, Hori S, Aoe T, Asano T, Ochiai T, Isona K, Saito T. Frecvența crescută a pacienților cu cancer cu asamblarea anormală a complexului receptorului CD3-T în limfocitele T din sângele periferic. Jpn J Cancer Res. 1994; 85 : 1189-1192. doi: 10.1111 / j.1349-7006.1994.tb02927.x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Nambiar MP, Fisher CU, Enyedy EJ, Warke VG, Kumar A, Tsokos GC. Stresul oxidativ este implicat în reglarea în jos a indusei de stres termic a expresiei lanțului TCR zeta și a răspunsului [Ca (2+)] (i) mediat TCR / CD3 în limfocitele T umane. Cell Immunol. 2002; 215 : 151-161. doi: 10.1016 / S0008-8749 (02) 00006-0. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Duconge J, Miranda-Massari JR, Gonzalez MJ, Jackson JA, Warnock W, Riordan NH. Farmacocinetica vitaminei C: observații asupra administrării orale și intravenoase a ascorbatului. PR Sănătate Sci J. 2008; 27 (1): 7-19. Revizuire. PubMed ]
  • Duconge J, Miranda-Massari JR, González MJ, Taylor PR, Riordan HD, Riordan NH, Casciari JJ, Alliston K. Farmacocinetica vitaminei C după perfuzie continuă la un pacient cu cancer de prostată. Ann Pharmacother. 2007; 41 (6): 1082-1083. doi: 10.1345 / aph.1H654. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Chen Q, Espey MG, Krishna MC. et al. Concentrațiile farmacologice ale acidului ascorbic distrug selectiv celulele canceroase: acțiunea ca promedicament pentru a elibera peroxidul de hidrogen în țesuturi. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2005; 102 : 13604-13609. doi: 10.1073 / pnas.0506390102. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Melnychuk D, Padayatty SJ, Rosadiuk K, Rousseau C, Robitaille L, Miller WH. Etapa I a studiului clinic al acidului ascorbic iv la malignitate avansată. Ann Oncol.2008; 19 (11): 1969-1974. doi: 10.1093 / annonc / mdn377. Errat în: Ann Oncol. 2008 19 (12): 2095. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Ohno S, Ohno Y, Suzuki N, Soma G, Inoue M. Tratamentul cu doze mari de vitamina C (acid ascorbic) în tratamentul pacienților cu cancer avansat. Anticancer Res. 2009; 29 (3): 809-815.Revizuire. PubMed ]
  • St.Sauver JL, Sarma AV, Jacobson DJ, McGree ME, Lieber MM, Girman CJ, Nehra A, Jacobsen SJ. Asociațiile dintre proteina C reactivă și hipoplazia prostatică benignă / rezultatele simptomului tractului urinar inferior într-o populație bazată pe cohortă. Am J Epidemiol. 2009; 169 : 1281-1290. doi: 10.1093 / aje / kwp085. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Lin ATL, Chen KK, Chung HJ, Chang SC. Semnificația proteinei C reactive în plasmă la pacienții cu nivele ridicate ale antigenului specific prostatei serice. Știința urologică. 2010; 21 (2): 88-92. doi: 10.1016 / S1879-5226 (10) 60018-8. CrossRef ]
  • Eklund CM, Tammela TLJ, Schleutker J, Hurme M. haplotipul de proteină C-reactivă este asociat cu PSA înalt ca marker al cancerului de prostată metastatic, dar nu și cu riscul global de cancer. Br J Cancer. 2009; 100 : 1846-1851. doi: 10.1038 / sj.bjc.6605081. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [CrossRef ]
  • Sauver JL, Jacobsen SJ. Mecanisme inflamatorii asociate cu inflamația prostatică și simptomele tractului urinar inferior. Curr Prostate Rep. 2008; 6 : 67-73. doi: 10.1007 / s11918-008-0011-5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Kohnen PW, Drach GW. Modele de inflamație în hiperplazia prostatică: un studiu histologic și bacteriologic. J Urol. 1979; 121 (6): 755-760. PubMed ]
  • Di Silverio F, Gentile V, De Matteis A. și colab. Distribuția inflamației, leziunilor pre-maligne, carcinomului incident în hiperplazia prostatică benignă confirmată histologic: o analiză retrospectivă. Eur Urol. 2003; 43 (2): 164-175. doi: 10.1016 / S0302-2838 (02) 00548-1. PubMed ] [ CrossRef ]
  • Gerstenbluth RE, Seftel AD, MacLennan GT. et al. Distribuția prostatitei cronice în probele de prostatectomie radicală cu reglarea în sus a bcl-2 în zonele inflamatorii. J Urol. 2002; 167 (5): 2267-2270. doi: 10.1016 / S0022-5347 (05) 65140-3. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Roehrborn C, Kaplan SA, Noble WD. et al. Impactul inflamației acute sau cronice în biopsia de bază asupra riscului de progresie clinică a BPH: rezultatele studiului MTOP. J Urol. 2005; 173 : 204. doi: 10.1097 / 01.ju.0000147849.80627.41. CrossRef ]
  • Apte RN, Krelin Y, Song X. și colab. Efectele interleukinei-1 derivate din celulele micro-medii și maligne în carcinogeneză, invazivitatea tumorii și interacțiunile tumor-gazdă. Eur J Cancer. 2006; 42: 751-759. doi: 10.1016 / j.ejca.2006.01.010. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Voronov E, Shouval DS, Krelin Y. și colab. IL-1 este necesar pentru invazivitatea tumorii și pentru angiogeneză. Proc Natl Acad Sci SUA. 2003; 100 : 2645-2650. doi: 10.1073 / pnas.0437939100. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Wu Y, Zhou BP. Inflamaţie. O forță motrice accelerează metastazele cancerului. Ciclul celulei. 2009;8 (20): 3267-3273. doi: 10.4161 / cc.8.20.9699. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Rosen EM, Goldberg ID, Liu D. și colab. Factorul de necroză a tumorii stimulează motilitatea celulelor tumorale epiteliale. Cancer Res. 1991; 51 : 5315-5321. PubMed ]
  • Arnott CH, Scott KA, Moore RJ. et al. Expresia ambelor subtipuri de receptori TNF-alfa este esențială pentru dezvoltarea optimă a tumorii pielii. Oncogene. 2004; 23 : 1902-1910. doi: 10.1038 / sj.onc.1207317. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Egberts JH, Cloosters V, Noack A. și colab. Terapia cu factorul de necroză tumorală inhibă creșterea tumorii pancreatice și metastazarea. Cancer Res. 2008; 68 : 1443-1450. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5704. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Kulbe H, Thompson R, Wilson JL. et al. Factorul-alfa de necroză tumorală inflamatorie a citokinelor generează o rețea de creștere a tumorii autocrine în celulele ovariene epiteliale. Cancer Res. 2007; 67: 585-592. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-2941. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Murooka TT, Ward SE, Pește EN. Chemokine și cancer. Cancer Treat Res. 2005; 126 : 15-44. doi: 10.1007 / 0-387-24361-5_2. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Rollins BJ. Hemokinele inflamatorii în creșterea și progresia cancerului. Eur J Cancer. 2006; 42 : 760-767. doi: 10.1016 / j.ejca.2006.01.002. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  • Zlotnik A. Chemocine și cancer. Int J Cancer. 2006; 119 : 2026-2029. doi: 10.1002 / ijc.22024. [PubMed ] [ CrossRef ]
  • Salcedo R, Young HA, Ponce ML. et al. Eotaxina (CCL11) induce răspunsurile angiogene in vivo de către celulele endoteliale CCR3 + umane. J Immunol. 2001; 166 : 7571-7578. PubMed ]

Articolele din Jurnalul de Medicină Translațională sunt furnizate aici prin amabilitatea BioMed Central

Logo-ul transmed

BioMed Central Biomed Central Web Site search submit a manuscript register this article Journal of Translational Medicine Journal Front Page
J Transl Med . 2012; 10: 189.
Publicat online 2012 Sep 11 doi: 10.1186 / 1479-5876-10-189
PMCID: PMC3480897
PMID: 22963460
Efectul unei doze mari de vitamina C intravenoasă asupra inflamației la pacienții cu cancer
Nina Mikirova , autorul corespunzător 1 Joseph Casciari , # 1 Andrea Rogers , # 1 și Paul Taylor # 1

2 gânduri despre „Efectul unei doze mari de vitamina C intravenoasă asupra inflamației la pacienții cu cancer

    • bunului Dumnezeu sa ii multumim pentru toate.eu pot fi cel mult un instrument prin care sa poata lucra El .ma bucur totusi pentru dvs daca ati gasit ceva util.credinta, nadejde Pace si iubire multa sa va daruiasca bunul Dumnezeu!

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.