Abstract
Context . Osteosarcomul este o tumoare osoasă foarte malignă. După cea de-a doua recidivă, rata de supraviețuire fără boală (PRDFS) după 12 luni scade sub 20%. Etoposidul oral este adesea utilizat în practica clinică după intervenția chirurgicală ca adjuvant în afara oricărui protocol și doar cu dovezi limitate de supraviețuire îmbunătățită. Viscum album fermentatum Pini ( Viscum ) este un extract de vâsc de plante cultivate pe pin pentru injecție subcutanată (sc) cu activitate imunomodulatoare.
Metode . Incurajati de constatarile preliminare, am efectuat un studiu in care pacientii cu osteosarcom indemnati de boli dupa a doua recadere metastatica au fost repartizati aleatoriu la Viscum sc sau oral Etoposide. Scopul nostru a fost compararea ratelor PRDFS pe 12 luni cu un grup de control istoric echivalent.
Rezultate . Douăzeci de pacienți au fost înrolați, cu o vârstă medie de 34 de ani (intervalul 11-65) și un timp de urmărire mediană de 38,5 luni (3-73). PRDSF median este în prezent de 4 luni (1-47) în etoposidă și 39 de luni (2-73) în grupul Viscum. Pacienții care au primit Viscum au raportat o calitate superioară a vieții datorită toxicității mai scăzute.
Concluzie . Viscum arată promisiunea ca tratament adjuvant în prelungirea PRDFS după a doua recădere la pacienții cu osteosarcom. Este necesar un studiu mai amplu pentru a determina în mod definitiv mecanismele de eficacitate și imunomodulatoare ale terapiei Viscum la pacienții cu osteosarcom.
1. Introducere
Osteosarcomul este un neoplasm malign agresiv, pentru care chimioterapia neoadjuvantă cu cele patru medicamente cele mai eficiente (doxorubicină, metotrexat, cisplatină și ifosfamidă) a îmbunătățit rata de supraviețuire fără boală de 5 ani (DFS) de la 10% la 60%. Tratamentul pentru pacienții care recidivează, fie local, fie cu metastaze îndepărtate, în principal în plămâni, este în principal chirurgical. Prognosticul este slab, cu supraviețuire postrecadere pe termen lung <20%. Totuși, majoritatea pacienților recidivă a doua oară, în principal în plămâni (40%, a se vedea [ 1 ]). Fagioli și colab. [ 2 ] au raportat o rată a supravietuire fara boala DFS de 3 ani de 12% după cea de-a doua recădere la pacienții care au primit intervenții chirurgicale și chimioterapice, cu 80% dintre pacienți re-înlăturați în decurs de 1 an. În studiul lui Bacci și colab. [ 3 ], la 235 de pacienți cu osteosarcom care au recidivat după chimioterapie neoadjuvană, 120 (51%) au prezentat oa doua recădere cu un interval median între a doua și a treia recădere de 11,8 luni. Dintre cei 120 de pacienți, numai 14 (11,6%) au obținut remisie prelungită. Rolul chimioterapiei de linia a doua pentru osteosarcomul recurent este mult mai bine definit decât cel al chirurgiei și nu există un regim acceptat standard.
Pe lângă intervenția chirurgicală, au fost utilizate diferite medicamente (ifosfamidă, ciclofosfamidă, etoposidă, metotrexat, vinorelbină și gemcitabină plus docetaxel) ca postoperator de tratament „adjuvant” și, eventual, ca monoterapie pentru boala inoperabilă, cu rezultate limitate [ 4 ]. O analiză retrospectivă recentă (iulie 2013) asupra a 110 pacienți cu osteosarcom recidivat de la Spitalul St. Jude a confirmat că intervenția chirurgicală la recadere este esențială pentru supraviețuire, iar chimioterapia poate doar să încetinească progresia bolii la pacienții fără o remisiune completă 5 ].
Etoposidul este un inhibitor de topoizomerază II utilizat în principal intravenos în tratamentul mai multor tumori (de exemplu, limfoame, cancer pulmonar, cancer ovarian și sarcom Ewing), atât în asociere, cât și în monoterapie. Unele protocoale de osteosarcom utilizează Etoposid iv în scheme neoadjuvante utilizate pentru cei care nu răspund în tratamentul postoperator cu scopul de intensificare (adică [ 6 ]). În singurul studiu privind osteosarcomul pe cale orală de Etoposid 50 mg / m2 / zi, timp de 14 zile ca monoterapie, Kebudi și colab. [ 7 ] au raportat o rată de răspuns de 15% (RR) la pacienții pediatrici recăderi. Sandri și colab. [ 8 ] au raportat o utilizare reușită a etoposidului oral la 50 mg / m2 la copiii cu ependimomi recurenți, prezentând un RR de 40%. Administrarea orală de etoposidă este bine tolerată, numai cu reacții adverse ușoare la medicament, cum ar fi greața, leucopenia și alopecia. Cu toate acestea, toxicitatea hematologică este una dintre principalele toxicități limitative la chimioterapia de a doua sau a treia linie la acești pacienți puternic pre-tratați. Etoposidul nu poate fi administrat pentru o perioadă mai lungă datorită riscului malignității secundare hematologice.
Combinatul de vasc este utilizat pe scară largă la pacienții cu cancer (> 60% dintre pacienții cu tumori din Germania și Elveția). Este derivat din Viscum album L., plantă semiparazită, care este clasificată în trei subspecii ( vâscul de copac de frunziș , vâsc de pin și vâsc de brad ), fiecare cu arborele gazdă (miez, stejar, brad, pin și brad) . Efectele sale sunt similare cu cele ale altor modificatori de răspuns biologic în direcționarea sistemului imunitar [ 9 – 15 ], (revizuire în [ 16 ]). Componentele principale ale întregului extract de plante sunt lectinele de vâsc I, II și III și șase viscotoxine și polizaharide. Lectinele au demonstrat activitate citostatică și imunomodulatoare in vitro, în timp ce viscotoxinele au fost raportate ca având activitate citotoxică. Polizaharidele au demonstrat activități imunomodulatoare, adică o creștere a activității NK [ 17 , 18 ]. Extractul vegetal total este un imunostimulant (creșterea celulelor NK, limfocitelor T și macrofagelor) și are activitate apoptotică in vitro [ 19 ] și in vivo [ 20 ].
Viscum album fermentatum Pini ( Viscum , echivalentul lui Iscador P, Weleda AG, Arlesheim, Elveția) este una dintre cele mai multe preparate comerciale pentru albumul Viscum și comercializată încă din 1917. Administrate ca injecție subcutanată sunt bine tolerate la nivel local și sistemic. Preparatele Viscum au fost aplicate experimental, de asemenea, intravenos [ 21 ], dar injecția subcutanată este singura formă de aplicare autorizată (exceptată de extractele vâscilor potențate homeopatic ABNOBAviscum D6 până la D30).
Studiul raportat aici examinează supraviețuirea post-eliminării bolii (PRDFS) la pacienții cu risc crescut de recădere ulterioară după o intervenție chirurgicală pentru o a doua recidivă care primește fie Etoposide, fie Viscum . Scopul nostru este de a compara rata PRDFS de 12 luni a fiecăruia dintre cele două brațe de studiu cu o cohorta istorică de pacienți. Un raport preliminar al primilor zece pacienți ai acestui studiu a fost deja publicat anterior [ 22 ]. Aici, prezentăm rezultatele clinice pentru toți pacienții.
2. Materiale și metode
Acesta este un studiu prospectiv, randomizat, deschis, realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și aprobat de comitetul de etică al Istituto Ortopedico Rizzoli (IOR), Bologna și de autoritățile italiene competente. Toți pacienții au primit consimțământul scris în scris înainte de intrarea în studiu. Studiul este înregistrat în registrul UE privind studiile clinice, numărul EudraCT 2006-002676-18 .
2.1. pacienţii
Criteriile de includere au inclus diagnosticul confirmat histologic al osteosarcomului sau al sarcomului celular cu arbore al osului după oa doua recădere; absența metastazelor și recăderii locale după intervenția chirurgicală; vârsta ≥10 ani; ECOG ≤2; funcția adecvată a măduvei osoase (adică neutrofile absolute periferice> 1500, trombocite> 100.000); și parametrii suplimentari de laborator limitați la bilirubină <2, creatinină <1,5x normală și un consimțământ informat semnat. Criteriile de excludere au fost sarcoamele osoase de alt tip histologic sau orice alt malign înainte de studiu; lipsa criteriilor de staționare; ultimul tratament antineoplazic primit cu 30 de zile înainte de intrarea în studiu; tratamentul cu extract de album deEtoposide sau Viscum înainte de intrarea în studiu; tratamentul concomitent cu medicamente care au fie proprietăți imunostimulatoare, fie imunosupresoare; sarcinii.
2.2. Desemnarea pacientului
Pacientii au fost randomizati 1: 1 pentru a primi fie Etoposide sau Viscum . Randomizarea a fost solicitată prin fax și efectuată centralizat la Institutul de Cercetare Clinică din Berlin, conform unei liste de randomizări nerestricționate, creată de un statistician de la IOR, care nu a fost implicat în niciun alt aspect al studiului.
2.3. medicamente și tratament
Extrasul din albumul Viscum aplicat în acest studiu este un medicament aprobat și are o autorizație de introducere pe piață sub denumirea „Iscador P” (Weleda AG, Arlesheim, Elveția) în Germania, Elveția și Austria. În Italia, este înregistrată ca remediu homeopatic sub numele Viscum album fermentatum Pini .Potrivit fabricantului, acest extract de vasc conține lectine de vâsc de până la 40 ng / ml în doza de 20 mg din Seria II (comunicare personală). Activitatea imunomodulatoare a acestui preparat a fost demonstrată anterior cu privire la o creștere a citotoxicității celulelor TNK- α și IL-6 [ 23 ], a celulelor naturale ucigașe (NK) [ 24 ], activarea celulelor helper CD4 + și a monocitelor [ 25 ] a celulelor dendritice [ 26 ] și activarea macrofagelor [ 27 ]. În studiul actual, parametrii imunologici, inclusiv limfocitele T NK, IL-2, IL-4, IL-12, IL-15, γ- IFN și IP-10, au fost determinate trimestrial, dar vor fi prezentate în altă parte.
Viscum album extract a fost injectat subcutanat (abdominale) de 3 ori / saptamana. Doza inițială a fost de 2 cutii cu Seria 0 (0,01, 0,1 și 1 mg) cu 14 flacoane împreună, urmate de 2 cutii din seria I (0,1, 1 și 10 mg) cu 14 flacoane; și tratamentul ulterior cu seria II (1, 10 și 20 mg) continuu până în a 12-a lună. Reacțiile locale la locul injectării (roșeață, umflături ușoare și mâncărime) cu diametrul mai mare de 5 cm au fost urmate de reducerea dozei, adică prin injectarea unei jumătăți de fiolă (eliminarea restului).
Tratamentul cu tablete orale de Etoposid a fost efectuat la doza de 50 mg / m2 pe zi timp de 21 de zile, urmată de o odihnă de o săptămână. Această schemă a fost repetată pentru 6 cicluri. Dacă a apărut toxicitate hematologică G3 / G4, în conformitate cu planul de studiu ciclul a fost scurtat la 14 zile. Dacă neutrofilele au fost sub 500 μl , G-CSF ar putea fi administrată până când numărul a ajuns la 1000 / μL . Dacă pacienții au prezentat toxicitate G3 / G4 în 2 cicluri, doza totală de etoposidă a fost redusă la 50%.Pacienții care au prezentat toxicitate G3 / G4 în următorul ciclu, în ciuda reducerii dozei, au fost retrași de la tratament.
În tabelul 1 sunt prezentate examinările de așteptare efectuate la screening (luna -0,5) și pe parcursul studiului la momentul inițial (luna 0) și la 3, 6, 9 și 12 luni după începerea tratamentului.
tabelul 1
Program de evenimente pe parcursul studiului.
| Lună | -0.5 | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 | 9 a | 12 a |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Consimțământ informat | X | |||||||
| Criterii de includere / excludere | X | |||||||
| Antecedente medicale / evenimente adverse | X | X | X | X | X | X | X | X |
| Examinare fizică* | X | X | X | X | X | X | X | X |
| QoL (EORTC / POQOL) | X | X | X | X | X | X | ||
| CBC, profil biochimic ** | X | X | X | |||||
| Analiza urinei | X | X | ||||||
| Test de sarcina*** | X | |||||||
| Plămânii CT | X | X | X | X | X | |||
| Radiografie osoasă sau CT | X | X | X | |||||
| Scanarea osoasă totală | X | X | ||||||
| Ultrasunete / CT abdomen | X | X | X | |||||
| Medicamentul dispensează | X | X | X | X | X | X | ||
| Întoarcerea medicamentelor neutilizate | X | X | X | X | X | X | ||
| Evaluarea imunologică | X | X | X | X | X |
* Full PE pe luna -0,5 și la vizita de ieșire; examinarea constatărilor legate de boală numai la alte vizite.
** Cu două săptămâni înainte de screening sau în perioada de referință.
*** Pentru femeile din perioada premenopauzei.
o Durata tratamentului pentru Viscum : 12 luni; pentru Etoposidă: 6 luni.
2.4. Endpoints
Obiectivul primar al studiului a fost PRDFS după cea de-a doua recădere la pacienții cu osteosarcom, evaluat la fiecare vizită prin radiografie sau tomografie computerizată (CT) a situsului primar al tumorii (oasele) și CT a plămânului și suplimentar prin examinarea cu ultrasunete sau CT a abdomenului după 6 luni de tratament. Parametrul primar de eficacitate a parametrilor PRDFS a fost definit ca proporția pacienților dintr-un braț de tratament dat fără nici un semn de recădere după 12 luni de tratament cu Viscumsau Etoposid. Deoarece rata PRDFS fără tratament este cunoscută ca fiind de aproximativ 12% din studiile retrospective [ 2 , 3 ], scopul acestui studiu a fost de a evalua dacă oricare dintre cele două tratamente ar putea avea potențialul de a crește rata PRDFS la aproximativ 40% după intervenția chirurgicală după a doua recidivă. Pacienții sunt urmăriți după sfârșitul studiului, iar statutul PRDFS este actualizat în mod continuu. Până în iulie 2013 au fost documentate perioade de urmărire de până la 73 de luni.
Al doilea punct final a fost calitatea vieții (QoL) în ambele brațe, măsurată prin chestionarul de bază al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului (EORTC QOL-C30) la adulți sau prin Modulul pediatric al calității vieții de cancer Acute Version 3.0 (PedsQL ) la pacienții <18 ani, respectiv.EORTC QLQ-C30 constă din 30 de întrebări cu patru categorii de răspuns (28 întrebări) sau șapte (2 întrebări) sub formă de scale Likert. Întrebările sunt subsumate la cinci scale de funcționare (fizic, rol, emoțional, cognitiv și social), trei scale de simptome (oboseală, greață / vărsături și durere), șase scale singulare (dispnee, tulburări ale somnului, , diaree și impact financiar) și scala globală de sănătate / calitate a vieții, care poate fi considerată indice general QoL. În ceea ce privește PedsQL, a existat doar un pacient cu etopozidă cu date post-liniare și, prin urmare, acest chestionar nu este luat în considerare aici.
Obiectivul de siguranță al studiului a fost tolerabilitatea tratamentelor cu Etoposide și Viscum . Pentru aceasta, la fiecare vizită pacienților li s-au cerut evenimente adverse care au fost înregistrate conform criteriilor comune de toxicitate pentru evenimentele adverse (CTCAE) și evaluate pentru relația lor cu medicamentele de studiu.
2.5. Estimarea mărimii eșantionului
Dimensiunea eșantionului necesară pentru a demonstra o superioritate statistică, bazată pe ipoteza că unul sau ambele medicamente pot îmbunătăți rata PRDFS documentată istoric de 12% până la aproximativ 35%, a fost estimată a necesita 18 pacienți pe braț, presupunând un nivel de eroare alfa 5 % și o putere de 81%.Pe baza experienței noastre, nu am anticipat abandonarea. Datorită eșecului recrutării, studiul a fost reziliat timpuriu prin modificarea protocolului după includerea a 20 de pacienți (11 Etoposide, 9 Viscum ).
2.6. Metode statistice
Comparația dintre brațele de tratament a fost evaluată folosind media aritmetică, abaterea standard, minimul, primul și al treilea quartel, media și maximul pentru datele continue și tabelele de contingență care prezintă frecvențe absolute și relative pentru datele categorice. Nu s-au efectuat teste pentru diferențe între grupurile de tratament pentru aceste variabile de bază, deoarece valorile P mai mici de 5% reprezintă doar sansa de așteptat 1 din 20 de a găsi o diferență în cazul în care niciuna nu există în realitate.
Analiza parametrilor de eficacitate a urmat abordarea intenției de tratament; adică toți pacienții au fost incluși în analiză ca fiind randomizați. Toate analizele de eficacitate au fost efectuate separat pentru fiecare dintre cele două grupuri de tratament.
Evaluarea ratei primare PRDFS a fost efectuată ca o comparație a ratei PRDFS de 12 luni cu valoarea fixă de 12% (adică rata medie PRDFS după recaderea a doua în grupurile de control istoric) folosind un test binomial exact [ 28 ].
Un model mixt liniar a fost utilizat pentru a analiza parametrii QoL ai EORTC QLQ-C30 ca diferență față de valoarea inițială, incluzând valoarea inițială a fiecărui parametru QoL, grupul de tratament și vizita ca factori independenți și studierea pacienților ca factor aleatoriu. Dependența dintre vizitele succesive în cadrul fiecărui pacient a fost calculată folosind o matrice de covarianță simetrică compusă.
Toate testele au fost efectuate la un nivel de eroare alfa de 5%; datorită caracterului exploratoriu al acestui studiu, nu a fost aplicată nicio ajustare pentru teste multiple. Împreună cu valorile P , sunt raportate intervale de încredere de 95%.
3. Rezultate
Din iunie 2007 până în iulie 2011, 20 de pacienți au fost înscriși. Unsprezece pacienți au fost repartizați aleatoriu în brațul cu Etoposid și nouă la brațul Viscum . Histologia a confirmat osteosarcomul la toți pacienții; toti pacientii au suferit o interventie chirurgicala pentru oa doua recidiva a bolii in plamani si doi in sold pentru recidiva locala a localizarii primitive a femurului proximal. O a doua chimioterapie a fost deja aplicată la 5 (55,5%) (brațul Viscum ) și 4 (36,4%) (brațul cu etopozid) după prima recădere, respectiv ultima cu aproximativ trei ani înainte de intrarea în studiu.
Raportul dintre bărbați și femei a fost de 11: 9; vârsta medie a fost de 33,9 ani (intervalul 11-65). DFS mediană de la prima intervenție chirurgicală la prima recădere și de la recaderea de la prima la a doua a fost de 19,1 (2-40) și 21,1 (3-82) luni în brațul Viscum și 26,9 (14-37) și 15,6 (3-40) Etopozid arm, respectiv.Alte caracteristici sociodemografice, boli și caracteristicile inițiale ale tratamentului sunt prezentate în tabelele din tabelele 2 și 3 .
tabel 2
Caracteristici sociodemografice și generale de sănătate.
| Caracteristicile pacientului | Frecvență (procentaj) sau medie (interval) |
|
|---|---|---|
| Viscum n = 9 | Etoposida n = 11 | |
| Sex | ||
| Masculin | 4 (44,4) | 7 (63,6) |
| Femeie | 5 (55,6) | 4 (39,4) |
| Vârsta (ani) | 28 (18-48) | 39 (11-66) |
| Grup etnic | ||
| caucazian | 8 (88,9) | 11 (100) |
| asiatic | 1 (11,1) | – |
| Statusul familiei | ||
| Single / divorțat | 8 (88,9) | 6 (54,5) |
| Casatorit / in parteneriat | 1 (11,1) | 5 (45,5) |
| Educatie inalta | ||
| Formare profesională | 5 (55,6) | 7 (63,6) |
| Absolventa / student universitar | 4 (44,4) | 4 (36,5) |
| ECOG | ||
| 0 | 3 (33,3) | 6 (54,6) |
| 1 | 6 (66,7) | 5 (45,4) |
| ≥2 | – | – |
| Bolile concomitente | 1 (11,1) | 3 (27,3) |
| Sindromul Paget | – | 1 (11,1) |
| HCV | 1 (11,1) | – |
| Hiperparatiroidismul primar | – | 1 (11,1) |
| Tubulopatia renală | – | 1 (11,1) |
| Medicament curent obișnuit | 5 (55,6) | 6 (54,6) |
| Semne și simptome curente | ||
| Durere | 2 (22,2) | 1 (9.1) |
| Pierdere în greutate | 2 (22,2) | 1 (9.1) |
| Tuse | 1 (11,1) | 1 (9.1) |
| Dispneea | 1 (11,1) | – |
Tabelul 3
Bolile și caracteristicile de bază specifice tratamentului.
| Caracteristicile bolii tumorale | Frecvență (procentaj) sau medie (min-max) | |
|---|---|---|
| Viscum n = 9 | Etoposida n = 11 | |
| Timpul de la diagnosticarea primară (ani) | 4,0 (1,5-10,5) | 3,7 (1,4-7,2) |
| DFS 1 ° interval (luni) | 22,3 (2,9-43,3) | 27,9 (14,5-39,4) |
| DFS 2 ° interval (luni) | 22,9 (3,0-82,1) | 14,9 (1,8-47,4) |
| Timp de recadere la 2 ° (săptămâni) | 13,9 (0,9-76,6) | 7,6 (1,9-24,6) |
| osteosarcom | ||
| Chondrosarcomatous | 1 (11,1) | 2 (18,2) |
| osteoblaste | 4 (44,4) | 5 (45,5) |
| Sarcina celulei arterelor | 0 | 1 (9.1) |
| Nu este specificat altfel | 4 (44,4) | 3 (27,3) |
| Staging (Enneking) | ||
| I (IB) | 0 | 1 (9.1) |
| II (II A, II B) | 6 (66,7) | 8 (72,7) |
| III (III, III A, III B) | 3 (33,3) | 2 (18,2) |
| Clasificarea | ||
| 2 | 8 (88,9) | 11 (100) |
| 3 | 1 (11,1) | – |
| 4 | – | – |
| Metastazele prezente | 9 (100) | 11 (100) |
| A doua chimioterapie după prima recidivă | 5 (55,6) | 4 (36,4) |
| Timpul de la ultima chimioterapie (ani) | 3,0 (0,6-10,5) | 2,8 (0,4-7,2) |
| Radioterapie | – | – |
| Frecvența intervențiilor chirurgicale | ||
| 3 | 5 (55,6) | 9 (81,8) |
| 4 | 3 (33,3) | 1 (9.1) |
| 5 | 1 (11,1) | 1 (9.1) |
| Timpul de la ultima operație (luni) | 1,5 (0,7-2,0) | 2,2 (1,2-5,9) |
După un an de tratament, rata PRDFS în brațul Viscum a fost de 55,6%, comparativ cu rata istorică de 12%: P = 0,0041; 95% CI (21,2%; 86,3%) (cinci din nouă pacienți) și a fost de 27,3%, P = 0,2724; 95% CI (6,0%; 61,0%) pentru brațul cu etopozid (trei din unsprezece pacienți) (vezi figura 1 ).
Rata supravietuire fara boala PRDFS și intervalele de încredere precise de 95% după 12 luni de tratament cu Viscum sau Etoposid.Linia orizontală reprezintă rata PRDFS de 12% derivată din controalele istorice. Prin trecerea liniei de 12%, intervalul de încredere Etoposide indică faptul că acest tratament nu poate fi diferențiat statistic de rata istorică, în timp ce pentru Viscum se poate deduce o diferență semnificativă.
Până în iulie 2013, în bratul Viscum mediana PRDFS (inclusiv datele cenzurate) este de 39 luni (intervalul 2-73 luni). Unul din 6 pacienți a recidivat local în zona chirurgiei anterioare (pelvis). În bratul cu Etoposid median PRDFS este de 4 luni (1-47 luni) (vezi Figura 2 ). Un pacient înscris în bratul Etoposid a refuzat să accepte Etoposid după randomizare și sa retras din studiu și a luat în loc Viscum ; cu toate acestea, urmând abordarea intenției de a trata, a fost analizat ca atribuit lui Etoposide. Un alt pacient a recidivat după trei luni de Etoposid; după o intervenție chirurgicală pentru a treia boală recidivantă, a trecut la Viscum timp de 2 ani. El este încă lipsit de boală de la recaderea a 3-a după 59 de luni. Doi pacienți din brațul Viscum după un an de tratament cu Viscum au decis să continue terapia cu Viscum cel puțin încă un an spontan.
Graficul Kaplan-Meier al cursului PRDFS pentru pacienții cu Viscum și etoposid, respectiv, pe durata studiului și în timpul urmăririi. Linia verticală indică sfârșitul perioadei de încercare. Ultimele date sunt din iulie 2013 și sunt actualizate în mod continuu.
În ceea ce privește evaluarea calității vieții, tendința a fost pozitivă pentru tratamentul Viscum ( Tabelul 4 );acest lucru se poate observa în special în scara globală a calității, în scări funcționale „funcționare fizică” și „funcționare socială”, iar pentru simptomele „oboseală”, „durere”, „dispnee” și „dificultăți financiare” QLQ-C30. O îmbunătățire similară a lui Etoposide nu a putut fi observată decât pentru „funcționarea socială”. Pe de altă parte, trebuie observate deteriorări pentru „greață / vărsături” și „durere”.
Tabelul 4
Schimbări medii față de linia de bază pentru scările QoL ale EORTC QLQ-C30.
| Scara EORTC QLQ-C30 | Modificări estimate * | 95% CI | P -value |
|---|---|---|---|
| Funcționarea fizică | |||
| Viscum | 7.30 | [0,15; 14.44] | 0,046 |
| etoposidului | -2.45 | [-8.93; 4,03] | 0.430 |
| Funcționarea rolurilor | |||
| Viscum | 3,80 | [-7.94; 15.54] | 0.827 |
| etoposidului | -6.31 | [-18.28; 5,65] | .508 |
| Funcționarea emoțională | |||
| Viscum | -5.98 | [-10.58; -1.37] | 0.014 |
| etoposidului | -2.48 | [-9.84; 4.87] | 0.481 |
| Funcționare cognitivă | |||
| Viscum | -0.92 | [-6.49; 4,65] | 0.734 |
| etoposidului | -5.94 | [-12.19; 0,31] | 0.061 |
| Funcționarea socială | |||
| Viscum | 11.76 | [4,64; 18.88] | 0.003 |
| etoposidului | 4,78 | [0,51; 9.05] | 0.031 |
| Global health / QoL | |||
| Viscum | 11.17 | [2,62; 19,72] | 0.013 |
| etoposidului | 3,51 | [-3.51; 10,54] | 0.301 |
| Oboseală | |||
| Viscum | -9.85 | [-16.31; -3.38] | 0,005 |
| etoposidului | 1.13 | [-5.72; 7,99] | 0,73 |
| Greață / vărsături | |||
| Viscum | 0,43 | [-2.70; 3,56] | 0.779 |
| etoposidului | 5,47 | [0,28; 10,66] | 0.040 |
| Durere | |||
| Viscum | -10.71 | [-18.83; -2.60] | 0.012 |
| etoposidului | 10.54 | [4,64; 16.45] | 0,002 |
| Dispnee | |||
| Viscum | -12.63 | [-16.94; -8.32] | <0,0001 |
| etoposidului | 5,82 | [-1.04; 12,68] | 0,090 |
| Insomnie | |||
| Viscum | -11.35 | [-20.74; -1.96] | 0.020 |
| etoposidului | 5.79 | [-2.95; 14,53] | 0.177 |
| Pierderea apetitului | |||
| Viscum | -6.40 | [-6.40; -6.40] | NE † |
| etoposidului | 1.41 | [-2.15; 4,96] | 0.410 |
| Constipație | |||
| Viscum | -5.54 | [-13.58; 2,50] | 0.166 |
| etoposidului | -0.62 | [-9.65; 8,41] | 0.884 |
| Diaree | |||
| Viscum | 0,83 | [-2.81; 4,47] | 0,639 |
| etoposidului | 2.44 | [-1.92; 6,80] | 0,251 |
| Probleme financiare | |||
| Viscum | -11.46 | [-16.21; -6.70] | <0,0001 |
| etoposidului | -2.53 | [-6.88; 1.83] | 0.234 |
* Estimările rezultate dintr-un model mixt liniar, inclusiv scorul de bază, tratamentul și vizita ca factori fixi, și pacienții ca factori aleatorii.
† Toate valorile post-liniare în grupul Viscum au fost 0; prin urmare, nu a putut fi calculată nicio statistică de testare.
În ceea ce privește siguranța pacienților, au apărut cinci evenimente adverse grave (SAE) în timpul spitalizării pacienților pentru intervenții chirurgicale (2 Viscum, 1 pacient cu etoposidă) și pentru pneumonie (2 pacienți cu etopozidă). Pneumonia a fost considerată ca fiind legată de tratamentul cu etoposid; prin urmare, aceste SAE constituie reacții adverse grave la medicament (SAR). În ceea ce privește alte reacții adverse la medicament (ADR), nu s-a raportat nici o toxicitate în tratamentul cu Viscum, cu excepția eritemului local neglijabil după injectarea sc și hipotensiunea la un pacient. Sub etoposidă, toxicitatea observată a inclus toxicitatea hematologică G2, G3 ( Tabelul 5 ). G-CSF a fost necesar la trei pacienți. Doi pacienți au necesitat reducerea dozei (14 în loc de 21 de zile pe ciclu) datorită toxicității hematologice și un pacient avea nevoie de transfuzie de sânge pentru anemia G4 (1 episod).
Tabelul 5
Frecvența și intensitatea evenimentelor adverse (AE) și a reacțiilor adverse la medicament (ADR).
| Caracteristicile AE | Viscum N [%] | Etopozida N [%] | Total N [%] |
|---|---|---|---|
| Toate AE | 16 [18,8] | 69 [81,2] | 85 [100,0] |
| AE nepotrivite prin | |||
| Severitate | |||
| sever | 5 [5.88] | 26 [30,59] | 28 [36,47] |
| Rezultat | |||
| AE neschimbată | 4 [4.76] | 4 [4.76] | 8 [9,52] |
| AE exacerbată | – | 2 [2,38] | 2 [2,38] |
| Medicamentul de studiu | |||
| Reducerea dozei | – | 5 [5.88] | 5 [5.88] |
| Utilizarea a continuat după întrerupere | 1 [1,18] | 18 [21.18] | 19 [22.35] |
| Utilizați întrerupt | 2 [2,35] | 14 [16,47] | 16 [18,82] |
| Reacțiile adverse la medicament (ADR) | 2 [2,36] | 47 [55,29] | 49 [57,65] |
| Cea mai frecventă ADR | |||
| neutropenie | – | 12 [25,53] | 12 [24,49] |
| Anemie | – | 6 [12,77] | 6 [12.24] |
| Leucopenie | – | 6 [12,77] | 6 [12.24] |
| Greaţă | – | 5 [10,64] | 5 [10,20] |
| alopecia | – | 4 [8,51] | 4 [8,16] |
4. Discutie
Tratamentul pacienților cu osteosarcom recidivant este nesatisfăcător, în special după o recidivă secundară sau ulterioară, deoarece nu există un tratament adjuvant eficient, pe lângă intervenția chirurgicală, care poate prelungi PRDFS. În afară de aceasta, pacienții puternic pre-tratați adesea nu doresc să primească un alt tratament agresiv, cu efecte secundare grave.
Relația dintre cancer și sistemul imunitar este bine cunoscută [ 29 ]. De asemenea, în osteosarcom, o relație între infecții ca un factor de prognostic favorabil a fost documentată [ 30 ] și o nouă tendință de imunoterapie ca tratament adjuvant apare în terapia osteosarcomului. Interferonul-Alfa (IFN) a fost utilizat în osteosarcomul în anii 1960 la Institutul Karolinska înainte de epoca chimioterapiei, iar rezultatele de 10 ani de supraviețuire (OS) sunt similare cu cele obținute doar cu chimioterapia [ 31 ]. Tripeptida muramilică (MTP) este un medicament derivat din BCG cu macrofag activând imunomodulator activat testat la Memorial Sloan Kettering Cancer Center împreună cu chimioterapia cu DFS îmbunătățită și supraviețuirea globală prelungită. Un câștig semnificativ al OS de la 70% la 78% ar putea fi observat după 6 ani de urmărire [ 32 ].
IFN și MTP sunt destul de scumpe. MTP este rambursat de către sistemul italian de sănătate numai pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu osteosarcom nonmetastatic cu risc crescut (<30 de ani) împreună cu chimioterapie, la un cost ridicat (tratamentul total de 6 luni este de aproximativ 100.000 €). Viscum album fermentatum are o istorie lungă fiind folosit de peste 80 de ani; toxicitatea acestuia este bine cunoscută, iar costurile sale sunt mult mai accesibile în comparație cu celelalte două medicamente.
Desigur, studiul nostru are dezavantaje majore. Interpretarea rezultatelor sale este limitată de numărul scăzut de pacienți tratați și este nevoie de un studiu mai amplu pentru a dovedi confirmarea acestor concluzii preliminare. De asemenea, utilizarea Viscum album fermentatum Pini se bazează pe recomandările producătorului pentru tratamentul sarcoamelor, care nu includ o rațiune în acest sens [ 33 ].Preparatul ales poate fi remarcabil, deoarece efectele farmacologice ale extractelor de vâsc au fost în mare parte atribuite lectinelor de vâsc [ 34-36 ], iar celelalte extracte de vâsc ale acestui producător depășesc viscum album fermentatum Pini cu privire la conținutul lor de lectină cu un factor care variază între 15 și 35. Totuși, sa demonstrat că extractul de vâsc de pin este mai puternic în creșterea activității limfocitelor în comparație cu un alt extract (Iscador M) mai bogat în conținutul de lectină de vâsc [ 37 ]. Deci, fie eficacitatea extractului de vâsc nu este (numai) dependentă de cantitatea de lectine de vâsc sau de principiile farmacologic active, altele decât lectinele de vâsc contribuie într-un mod relevant. Într-adevăr, viscotoxinele [ 36 , 38 , 39 ] au fost recunoscute ca substanțe farmacologic active și alți constituenți cum ar fi peptidele Kuttan [ 40 ], quercetin [ 41 , 42 ] și polizaharide [ 17 , 18 ] .
Indiferent de aceste aspecte nerezolvate, până în prezent rezultatele indică o tendință pozitivă în PRDFS pentru Viscum comparativ cu controlul istoric și descriptiv, de asemenea, comparativ cu Etoposide. Mai mult, pacienții Viscum tind să rămână superioari pacienților cu etopozid în mai multe domenii ale calității vieții lor. Chiar dacă acest studiu are un design deschis și evaluarea subiectivă a calității vieții poate fi influențată de pacienți care știu despre tratamentul lor real, se pare îndoielnic că aceste cunoștințe afectează în mod nejustificat evaluările QoL ale pacienților; mai degrabă, este mai probabil ca calitatea inferioară a vieții la pacienții tratați cu etoposidă să fie asociată cu frecvența și intensitatea mai ridicată a reacțiilor adverse la medicament observate pentru acest tratament.
5. Concluzii
Terapia cu Viscum pare a fi un tratament promițător adjuvant în prelungirea DFS a pacienților fără boală după cea de-a doua recidivă. Etoposida nu pare să prelungească DFS. Un studiu mai amplu în acest subgrup de pacienți ar putea fi de valoare, care ar putea compara Viscum cu alte imunomodulatoare cum ar fi IFN sau MPT.
Un studiu randomizat privind supraviețuirea fără boală ulterioară bolii cu vâscul adjuvant față de etoposidul oral la pacienții cu osteosarcom
Recunoasteri
Autorii mulțumesc tuturor participanților la studiu, Dr. J. Johannes Kuehn pentru ajutorul său în proiectarea studiului, dr. Massimiliano Luppi pentru supravegherea stocării medicamentelor de studiu, Dr. Silvia Cacciaguerra pentru monitorizare, Susanne Schönberg și Silke Weippert pentru date managementul și, în special, dr. Silvana Becker pentru ajutorul ei neîntrerupt asupra tuturor problemelor care vor apărea în timpul procesului. Societatea pentru Cercetare a Cancerului (Verein für Krebsforschung eV; VfK), Elveția, a furnizat gratuit medicamentele și kiturile de testare Viscum pentru măsurarea unor parametri imunologici ai laboratorului și a oferit sprijin financiar pentru monitorizarea costurilor. A fost singura sursă de finanțare. Marcus Reif efectuează alte studii pentru VfK.
Conflict de interese
Toți autori declară că nu există nici un conflict de interese cu privire la publicarea acestei lucrări. Toți autori declară că nu au angajări, consultanță, deținătorii de acțiuni, onorariile, mărturiile experților plătiți, cererile de brevete, granturile de călătorie sau alte suporturi.
Referințe
Articole de la medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi: eCAM sunt oferite aici prin amabilitatea companiei Hindawi Limited
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3988743/
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 