Înțelegerea, recunoașterea și gestionarea toxicităților legate de terapiile anticanceroase tintite

Prima publicare: 28 mai 2013
Citată de: 106

PUBLICATII :: Dr. Adjei este sustinuta in parte de catre Conquer Cancer Foundation Drug Development Research Professorship.

Abstract

Răspundeți la întrebări și câștigați CME / CNE

Progrese in genomica si biologie moleculara au identificat proteine ​​aberante in celulele canceroase, care sunt obiective atractive pentru terapia cancerului. Deoarece aceste proteine ​​sunt supraexprimate sau dysregulate în celulele canceroase în comparație cu celulele normale, sa presupus că inhibitorii lor vor fi vizați în sens restrâns și relativ netoxici. Cu toate acestea, această speranță nu a fost realizată. Agenții vizați actuali prezintă aceeași frecvență și severitate a toxicității ca și agenții citotoxici tradiționali, diferența principală fiind natura efectelor toxice. Astfel, toxicitatea clasică a chimioterapiei de alopecie, mielosupresie, mucozită, greață și vărsături au fost în general înlocuite cu toxicități vasculare, dermatologice, endocrine, coagulare, imunologice, oculare și pulmonare. Aceste toxicități trebuie recunoscute, prevenite și gestionate în mod optim. CA Cancer J Clin 2013; 63: 249-279. © 2010Societatea Americana de Cancer, Inc

Introducere

Dezvoltarea unui număr mare de terapii vizate pentru cancer în ultimul deceniu a condus la noi efecte adverse bazate pe mecanisme ale noilor clase de medicamente care afectează practic fiecare sistem de organe din organism. Terminarea precoce a dezvoltării clinice a unora dintre aceste medicamente a fost determinată de toxicități neprevăzute. Mai mult, majoritatea acestor agenți sunt administrați în mod continuu, ceea ce face ca toxicitatea cumulativă să fie un eveniment comun. O meta-analiză recentă a studiilor clinice randomizate cu agenți vizați a arătat ceea ce au raportat multe studii individuale: pe lângă îmbunătățirea rezultatelor de supraviețuire, întreruperea tratamentului datorită toxicității și deceselor toxice a fost mai mare pentru acești agenți noi față de grupurile de control. Astfel, pentru terapiile vizate cu eficacitate clinică demonstrabilă, medicii trebuie să fie conștienți de debutul insidios al toxicității subacute până la sfârșitul perioadei asociate cu utilizarea cronică a acestor medicamente. Acest articol își propune să ofere o prezentare succintă a toxicității, asociată cu noi agenți (cu excepția produselor radiofarmaceutice și a conjugatelor de anticorpi) și a implicațiilor relevante pentru gestionarea pacienților.Țintele și toxicitățile asociate discutate în secțiunile următoare sunt reprezentate grafic în figurile 1(obiective de transducție a semnalului) și 2 (ținte imunologice).

imagine

Toxicitățile asociate cu inhibitori ai transducției semnalului.

* Asociat predominant cu anticorpi monoclonali. ATE indică tromboembolismul arterial; CSR, retinopatie seroasă centrală; HZV, virusul herpesului zoster; LV, ventriculul stâng; HAHH, hipertensiune arterială pulmonară; PAOD, boală arterială progresivă ocluzivă; RVO, ocluzia venei retiniene; SCC, cancer de celule scuamoase; VTE, tromboembolism venos.

imagine
Toxicități asociate cu medicamente care modulează răspunsul imunologic. CTLA4 indică antigen citotoxic T-limfocite 4; IMiD-urile, talidomida și analogii acesteia; MHC, complex histocompatibilitate majoră; PD-1, moartea programată 1; PD-L1, ligand programat de moarte.

Mecanismul de toxicitate

Efectele la țintă, cum ar fi erupția asociată cu inhibitorii căii de semnalizare a receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) sau hipertensiunea cu inhibitori ai căii de semnalizare a receptorului factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGFR), sunt „efecte de clasă” și, prin urmare, dificil de prevenit prin proiectarea diferite molecule active și, prin urmare, trebuie să fie gestionate proactiv. Prin definiție, aceste toxicități bazate pe mecanisme sunt împărtășite de toți agenții care inhibă în mod fiabil o anumită țintă.De obicei, toxicitatea vizată este observată atunci când agenții terapeutici inhibă alte ținte neintenționate.În mod obișnuit, aceste „obiective în afara” împărtășesc structuri sau reziduuri cu obiectivele vizate. Deși aceste toxicități pot fi minimizate prin proiectarea structurii medicamentului pentru a crește selectivitatea față de ținta principală, este posibil ca, în multe cazuri, selectivitatea completă să fie fie imposibilă, fie chiar dorită (de exemplu, eliminarea receptorului factorului de creștere derivat din plachete (PDGFR) – inhibitorul KIT îngustă spectrul activității clinice în tumorile gastrointestinale). Datorită interacțiunii încrucișate a mai multor căi, toxicitatea se poate suprapune, indiferent dacă provine din mecanismele de tip on-or off-target. Mai mult, aceste toxicități se pot manifesta într-o mare varietate de țesuturi și organe. Tabelul 1 oferă un rezumat al frecvenței și a sugerat gestionarea efectelor adverse, atât on-off cât și în afara țintă, care decurg din diferite clase de terapii tintite discutate mai jos

Tabelul 1. Rezumatul efectelor adverse selectate raportate în studiile de înregistrare ale agenților aprobați de FDA (și în cazul agenților selectați în așteptarea revizuirii de către FDA) și gestionarea lor corespunzătoare
CLASA DE DROGURI / TARGET FRECVENȚĂ DROGURI MANAGEMENT a
AE TOATE TURILE Clasa AE 3+
dermatologice
Eczemă
Inhibitori ai RFCE 49% -95% 5% -18% Vandetanib <Erlotinib b , Panitumumab <Cetuximab Tratamentul profilactic cu minociclină orală sau doxiclină trebuie luat în considerare, în special pentru inhibitorii EGFR / B-raf / MEK. Aplicați protecția solară cu spectru larg. Evitați produsele de piele care conțin alcool.Emolienții și steroizii topici moderați (de exemplu, 1% cremă de hidrocortizon) pot fi aplicați pe pielea uscată 2x-3x zilnic. Antibioticele topice pot fi aplicate pe erupții papulopustulare. Pentru erupție cutanată cu prurit sau tendință moderată, utilizați cremă de triamcinolonă 0,1% sau cremă de hidrocortizon 2,5%. Retineți tratamentul pentru erupția cutanată CTC ≥ grad 3 și începeți administrarea corticosteroizilor pe cale orală dacă erupția cutanată rămâne gravă în ciuda administrării de antibiotice orale. Poate fi reluată când ≤ gradul 1 la doza redusă.Continuați tratamentul profilactic. Evitați utilizarea lansoprazolului cu imatinib datorită riscului potențial crescut de toxicitate dermatologică.
Inhibitori ai HER2 4% -44% <1% -2% Trastuzumab, Pertuzumab <Lapatinib
Inhibitori B-raf 36% -37% 0% -8% Vemurafenib, Dabrafenib
Combinație B-raf / MEK inhibitor 20% -27% 0% Dabrafenib + Trametinib
Inhibitor MEK 84% -85% 4% -8% Trametinib
Inhibitori de angiogeneză multikinazică 8% -40% <1% -6% Axitinib, Cabozantinib, Pazopanib, Sunitinib <Regorafenib, Sorafenib, <Ponatinib
inhibitori ai mTOR 22% -59% <1% -5% Everolimus, Temsirolimus
Inhibitori ALK / c-met 16% 0% Crizotinib
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl 11% -49% <1% -7% Dasatinib <Imatinib <Nilotinib, Ponatinib, Bosutinib
Inhibitori ai BTK 16% -28% 0% Ibrutinib
Inhibitori HDAC 4% -27% <1% -8% romidepsin
Proteazomi inhibitori 18% -19% 1% bortezomib
Agonist RXR 17% -23% 2% -4% Bexaroten (risc dependent de doză) Retineți tratamentul pentru erupție cutanată CTC> 2 grade sau mai mare. Reduceți doza cu 100 mg / m2 / zi la reluarea tratamentului atunci când CTC ≤ gradul 1. Întrerupeți definitiv erupția cutanată exfoliativă / buloasă severă sau dacă este suspectat sindromul Stevens-Johnson.
Agenți imunomodulatori 21% -30% 4% Thalidomidă, Lenalidomidă, Pomalidomidă Retineți tratamentul pentru erupție cutanată CTC ≥ 2 sau mai mare. Poate fi reluată la reducerea dozei de 50% la rezoluția până la valoarea inițială sau la toxicitatea de gradul 1. Renunțați permanent la erupții cutanate exfoliative / buloase severe sau dacă este suspectat sindromul Stevens-Johnson.
Anticorp anti-CTLA4 29% 2% ipilimumab Pentru erupție moderată, rețineți terapia și reluați după ce dermatita se îmbunătățește sau devine localizată.Administrați corticosteroizi topici (de exemplu, 2,5% hidrocortizon) sau corticosteroizi sistemici, dacă erupțiile cutanate nu se îmbunătățesc într-o săptămână sau în prezența componentelor ulcerative sau buloase. Poate fi reluată terapia după ce doza de prednison este ≤7,5 mg / zi sau echivalentul acesteia. Dacă simptomele se agravează sau dacă prezintă reacții severe (de exemplu, sindromul Stevens Johnson, necroliză epidermică toxică), întrerupeți definitiv ipilimumabul. Inițiați prednison de 1-2 mg / kg / zi sau echivalentul acestuia. Concentrația de steroizi peste o lună poate începe odată cu îmbunătățirea erupției cutanate.
Reacții cutanate de mână-picior
Inhibitori de angiogeneză multikinazică 6% -50% 2% -17% Pazopanib <Axitinib ≤ Sunitinib <Sorafenib, Regorafenib, Cabozantinib Măsurile preventive ar trebui instituite mai devreme (îndepărtarea calusului, reducerea frecării și a traumei directe prin purtarea pantofilor bine montați, a mănușilor, a șosetelor groase, a încălțămintei bine căptușite, a inserțiilor de gel-pad). Aplicați 2x-3x pe zi de hidratante care conțin acid salicilic, uree sau lactat de amoniu recomandate la inițierea tratamentului. Pentru blistere dureroase, corticosteroizii topici trebuie luați în considerare. Întrerupeți tratamentul pentru toxicitate CTC de gradul 2 sau mai dureroase sau intolerabilă. Reducerea dozei trebuie considerată indicată clinic la reluarea tratamentului atunci când toxicitatea se îmbunătățește la gradul CTC <2.
Inhibitori ai angiogenezei care leagă liganzii 11% 3% Aflibercept + FOLFIRI (incidență mai mare comparativ cu brațul cu chimioterapie numai)
Inhibitori ai RFCE 19% 4% Cetuximab + FOLFIRI (incidență mai mare comparativ cu brațul cu chimioterapie numai)
CANCER cutanat cu celule scuamoase / keratoacantom
Inhibitori B-raf 19% -24% 17% -22% Vemurafenib, Dabrafenib Examinarea cutanată inițială și evaluarea dermatologică regulată. Tratamentul exciziei locale, așa cum este indicat.
Combinație B-raf / MEK inhibitor 2% -7% 2% -5% Dabrafenib + Trametinib
Ocular
Inhibitori ai RFCE 4% -18% 0% – <1% Anomalii corneene, de exemplu, keratoconjunctivită: Panitumumab <Erlotinib a , Cetuximab, Vandetanib Continuați tratamentul. Luați în considerare utilizarea măsurilor de susținere (lacrimi artificiale, unguent antibacterian dacă se suspectează o infecție suprapusă).Evaluarea oftalmologică este recomandată pacienților cu modificări ale vederii, dureri oculare persistente, fotosensibilitate sau prezența altor anomalii oculare induse de medicamente, cum ar fi tricioza. Retineți tratamentul pentru simptomele CTC de gradul 3.
Inhibitori B-raf <1% -1,5% NR Uveita, ocluzia venei retiniene (RVO): Vemurafenib Examinarea oftalmologică inițială și periodică trebuie luată în considerare în timpul terapiei cu inhibitor MEK. Retineți tratamentul și coordonați evaluarea oftalmologică pentru modificările vizuale de gradul 2 sau 3 CTC. Dacă nu se administrează RVO sau corioretinopatia, se poate reîncepe tratamentul la o doză mai mică, dacă simptomele se îmbunătățesc imediat la ≤ gradul 1. Pentru recuperarea prelungită sau pentru modificările vizuale de gradul 4, întrerupeți definitiv tratamentul. Chorioretinopatia este, în general, reversibilă după întreruperea tratamentului.
Combinație B-raf / MEK inhibitor 0-2% 2% Chorioretinopatia: Dabrafenib + Trametinib
Inhibitori MEK <1-1,5% NR Retardarea venelor retinale, corioretropie: Trametinib
Inhibitori ALK / c-met 64% 0% Tulburări de vedere / adaptare la lumină-întuneric: Crizotinib Auto-limitate. Nu este necesară întreruperea sau reducerea dozei.
Anticorp anti-CTLA4 <1% NR Uveita, iritis, episcleritis: ipilimumab Administrați corticosteroizi sau picături oftalmice imunosupresoare. S-a recomandat examinarea oftalmologică. Renunțați permanent la simptome severe sau dacă nu răspundeți la terapiile locale menționate mai sus. A fost administrat prednison de 1-2 mg / kg / zi sau echivalentul acestuia. Se poate contura peste o lună odată ce simptomele s-au îmbunătățit.
Cardiovascular
Fracția de ejecție a ventriculului stâng a scăzut (LVEF) / insuficiența cardiacă congestivă [CHF]
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei) <1% -16% <1% -7% Bevacizumab, Aflibercept <Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib, Vandetanib, Ponatinib Înainte de începerea tratamentului, trebuie făcută o evaluare atentă și tratamentul factorilor de risc (de exemplu, hipertensiune arterială necontrolată, boală coronariană, tulburări de somn, fumat, diabet zaharat, tulburări tiroidiene subclinice, alcool și alte abuzuri potențiale de substanțe). Colaborarea strânsă cu cardiologul este recomandată în special la pacienții cu risc crescut. Evaluarea inițială și periodică (de exemplu, la intervale de 3 luni) a LVEF este recomandată pacienților cu factori de risc cunoscuți. Dacă este simptomatic, FEVS scade până la <50% sau ≥ 10% față de valoarea inițială, reține tratamentul, institui medicamente cu insuficiență cardiacă și repetă măsurarea LVEF. Se poate retrage dacă LVEF se îmbunătățește la o schimbare de 50% sau <10% față de momentul inițial. Întrerupeți tratamentul pentru insuficiența cardiacă CTC ≥ de gradul 3, scăderea LVEF> 20% față de valoarea inițială, declinul LVEF recurent la reechilibrare. Un algoritm reprezentativ de management poate fi găsit la jco.ascopubs.org/content/25/25/3859/F2.large.jpg
Inhibitori ai HER2 2% -7% <1% -NR Lapatinib <Trastuzumab, Pertuzumab
Combinație Braf / MEK inhibitor 4% -9% / 0% -2% 0% -2% / 0% -2% Dabrafenib + trametinib
Inhibitor MEK 8% -10% <1% -1% Trametinib
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl 1% -7% <1% -4% Imatinib, Nilotinib, Bosutinib <Dasatinib, Ponatinib
Hipertensiune
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei) 9% -67% 2% -19% Sorafenib, Bevacizumab <Axitinib ≤ Sunitinib, Pazopanib, Regorafenib, Cabozantinib, Vandetanib ≤ Ponatinib <Aflibercept BP trebuie controlat înainte de inițierea tratamentului. BP trebuie monitorizat devreme în prima săptămână de tratament, tratamentul anti-hipertensiv ar trebui inițiat prompt, de preferință cu ACEi, dacă nu există contraindicații. BP țintă este <140/90 mm Hg. Tratamentul trebuie întrerupt pentru hipertensiune severă (≥ 200 mm Hg sau ≥110 mm Hg diastolică), urgență hipertensivă sau hipertensiune arterială persistentă, în ciuda medicamentelor antihipertensive. Reducerea dozei ar trebui pusă în aplicare după ameliorarea controlului BP.Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu simptome care amenință viața (de exemplu, sindrom leukoencefalopatie posterioară reversibilă) sau cu hipertensiune arterială persistentă, în ciuda medicamentelor antihipertensive.
Prelungirea intervalului QT
Inhibitori de angiogeneză multikinazică NR-14% <1% -8% Cabazantinib, Ponatinib << Pazopanib, Sunitinib << Vandetanib (69% au prelungit intervalul QT> 450 ms și 7% au prelungit intervalul QT> 500 ms) Utilizați cu prudență la pacienții cu boală cardiacă preexistentă (de exemplu, bradicardie, insuficiență cardiacă, anti-aritmică) sau medicamente concomitente care pot prelungi intervalul QT. Se recomandă monitorizarea inițială și periodică a EKG, precum și menținerea unui echilibru adecvat al electroliților.Deoarece acești agenți pot provoca diaree, tulburările electrolitice asociate pot ridica riscul de toxicitate.
Inhibitori ALK / c-met NR 1,3% -3,5% Crizotinib (incidență de 3,5% cu o creștere a QTc> 60 msec față de momentul inițial)
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl NR 4% Ponatinib ≤ Bosutinib <Dasatinib <Nilotinib Evaluarea riscului și strategia de atenuare (REMS) a fost creat pentru vandetanib și nilotinib. Vandetanibul poate fi prescris numai prin programul REMS. Acești agenți nu trebuie inițiați la pacienții al căror QTcF inițial este> 450 ms, la pacienții cu sindrom QT lung congenital, hipokaliemie necorporată sau hipomagneziemie, antecedente de torsada de vârfuri, insuficiență cardiacă necompensată, bradyarrită. Este necesară aderarea strictă la monitorizarea frecventă a ECG și a echilibrului electrolitic. Niolotinibul trebuie administrat în starea de repaus alimentar (creșterea absorbției și riscul de prelungire a intervalului QTc cu aportul de alimente).Expunerea la vandetanib este crescută la pacienții cu insuficiență renală, iar doza inițială trebuie astfel redusă la 200 mg pe zi dacă clearance-ul creatininei este <50 mLl / minut.Retineți tratamentul dacă QTc se prelungește la ≥ 500 ms.Poate fi reluată la doze reduse dacă QTc <450 ms.
Inhibitori HDAC 4,3% <1% -2% Romidepsin, Vorinostat
Evenimente venoase tromboembolice (TEV)
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei) 1% -14% 3% -9% Bevacizumab, Sorafenib, Axitinib, Pazopanib, Sunitinib, Ponatinib <Cabozantinib <Bevacizumab sau Aflibercept în asociere cu chimioterapie (incidență mai mare comparativ cu brațul cu chimioterapie numai) Retineti tratamentul si initiati tratamentul standard anticoagulant; poate relua la doza inițială după stabilizarea pacientului, rezolvarea simptomelor acute și realizarea nivelurilor terapeutice de anticoagulare. Menținerea tratamentului anticoagulant pe durata tratamentului.Anticoagularea profilactică de rutină este recomandată la pacienții care primesc regimuri combinate cu agenți imunomodulatori sau în prezența factorilor de risc (de exemplu, trombofilia cunoscută sau mostenită cunoscută).
Agenți imunomodulatori 9% -22% 8% -21% Pomalidomidă, Lenalidomidă <Thalidomidă Trebuie să se țină seama de profilaxia cu heparină cu greutate moleculară mică (echivalentă cu enoxaparina 40 mg o dată pe zi) sau warfarină completă (doza 2-3 INR) la toți pacienții cărora li se administrează un regim multiagent de tratament (de exemplu, în asociere cu dexametazonă cu doze mari sau în asociere cu chimioterapia). Utilizarea aspirinei în monoterapie trebuie limitată numai la pacienții cu factor de risc ≤ 1 (factorii de risc sunt: ​​vârsta> 65 de ani, obezitatea, prezența cateterului venoasei centrale, trombofilia moștenită, vâscozitatea crescută a sângelui, comorbiditățile cum ar fi diabetul zaharat sau boala cardiacă).
Evenimente tromboembolice arteriale
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei) 1% -11% 1% -8% Bevacizumab, Aflibercept, Axitinib, Sorafenib, Pazopanib, Sunitinib, Regorafenib, Cabozantinib, Vandetanib <Ponatinib Tratamentul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu risc de apariție a acestor complicații și trebuie evitat la pacienții cu evenimente recente din ultimele 6-12 luni.Retineți tratamentul după apariția efectelor adverse și luați în considerare întreruperea permanentă a manifestărilor care amenință viața legate de tratament. Dacă reluarea tratamentului este indicată puternic, poate fi reluată la doza inițială după stabilizarea pacientului, rezoluția simptomelor acute și realizarea nivelurilor terapeutice de anticoagulare.
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl <1% -11% <1% -8% Imatinib <Nilotinib, Bosutinib <Dasatinib << Ponatinib
Respirator
Pneumonită neinfectată / leziuni alveolare difuze / fibroză pulmonară
Inhibitori de angiogeneză multikinazică NR <1% Sorafenib, Sunitinib Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții care sunt asimptomatici sau care prezintă simptome ușoare asociate cu modificări radiologice care sugerează pneumonită interstițială. Urmăriți scanarea CT de înaltă rezoluție la fiecare 6-8 săptămâni. Luați în considerare fie întreruperea tratamentului, fie reducerea dozei, împreună cu inițierea corticosteroizilor (0,75-1 mg / kg / zi, prednison sau echivalentul acestuia) pentru simptome moderate odată ce au fost excluse etiologiile infecțioase, neoplazice și altele.Retineți tratamentul pentru apariția rapidă a simptomelor, agravarea simptomelor, în ciuda reducerii dozei de corticosteroizi sau a simptomelor severe la prezentarea inițială. Luați în considerare spitalizarea și efectuați bronhoscopie cu studii de lavaj. Începeți administrarea corticosteroizilor cu doză mare (cel puțin 2 mg / kg / zi prednison sau echivalentul acestuia). Continuați administrarea corticosteroizilor la aceeași doză până când se obține o ameliorare a simptomelor înainte de a începe conicul.
inhibitori ai mTOR 14% -45% 2-4 %% Everolimus, Temsirolimus
Inhibitori ai RFCE NR <1% Erlotinib a , Cetuximab, Panitumumab
Inhibitori ai HER2 NR <1% trastuzumab
Inhibitor ALK / c-met NR 1,6% Crizotinib
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl NR <1,5% Dasatinib, Imatinib
Proteazomi inhibitori NR <1% Bortezomib, Carfilzomib
Agenți imunomodulatori NR <1,5% Thalidomida, Lenalidomida
Riscul poate crește cu 5-20 ori mai mare în Asia decât în ​​alte țări. Trecerea terapiei la un alt agent din aceeași clasă de medicamente a înregistrat succese în rapoartele de caz (de exemplu, nilotinib la boala pulmonară interstițială indusă de imatinib, erlotinib după boala pulmonară interstițială indusă de gefitinib). La pacienții cărora li se administrează inhibitori mTOR, tratamentul cu același agent poate fi reintrodus la o reducere de 50% după ameliorarea simptomelor cu ≤ gradul 1 CTC. A fost descrisă, de asemenea, recuperarea reușită cu același agent pentru pneumonita responsabilă cu corticosteroizi pentru erlotinib și imatinib. Întrerupeți definitiv tratamentul la pacienții cu pneumonită care pune viața în pericol. Un algoritm reprezentativ de management pentru inhibitorii căii PI3K / mTOR / AKT poate fi găsit la adresa: annonc.oxfordjournals.org/content/23/8/1943/F2.large.jpg
Anticorp anti-CTLA4 NR <1% ipilimumab Continuați tratamentul dacă pacienții sunt asimptomatici în prezența unor modificări radiologice sugestive pentru pneumonita interstițială. După excluderea etiologiei neoplazice sau infecțioase, se administrează un curs scurt de corticosteroizi la pacienții cu simptome ușoare și cu rezultate radiologice coroborate. Retineți tratamentul pentru simptome moderate până la severe sau dacă simptomele nu se îmbunătățesc în decursul unei săptămâni de tratament cu corticosteroizi. Poate să reia tratamentul dacă simptomele sunt controlate cu doză de prednison ≤ 7,5 mg / zi prednison sau echivalentul său.Inițierea corticosteroizilor sistemici la o doză de prednison de 1-2 mg / kg / zi sau echivalentul acestuia pentru pneumonită moderată până la severă. Poate să înceapă o reducere lentă în cel puțin 4 săptămâni după ameliorarea clinică a simptomelor (adică efectul minim asupra activităților instrumentale ale vieții cotidiene). Renunțează permanent la pacienții cu complicații care pun viața în pericol.
Hipertensiunea arterială pulmonară
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl 1% 0% dasatinib Evaluarea periodică a presiunii arteriale pulmonare sau asupra dezvoltării simptomelor sugestive (dispnee, tuse, retenție de lichide). Retineti terapia daca este CTC de gradul 2 sau mai mare. Tratamentul poate fi reluat după ameliorare, așa cum este indicat clinic. Renunță definitiv la manifestările CTC de gradul 3 sau superior.
Proteazomul inhibitor 2% <1% carfilzomib
Gastrointestinal
Mucozită / stomatită
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei) 7% -50% 1% -13% Cabazantinib, Ponatinib, Sorafenib, Pazopanib, Axitinib << Regorafenib ≤ Sunitinib ≤ Bevacizumab sau Aflibercept în asociere cu chimioterapie pe bază de 5FU (incidență mai mare comparativ cu brațul administrat doar cu chimioterapie) Evitați purtarea de gură pe bază de alcool sau pe bază de peroxid. Dacă se confirmă infecția, trebuie utilizați agenți antifungici. Vasele de gură anestezice (care conțin în mod obișnuit părți egale de lidocaină, difenhidramină sau dimeticonă și hidroxid de magneziu) pot oferi o ușoară ameliorare a simptomelor dacă sunt ușoare. Institutul de clătire dexametazonă topică (0,1 mg / ml) sau corticosteroizi topici. Persistența simptomelor CTC de gradul 2 sau agravarea simptomelor necesită tratament de reținere și terapie intralezională cu corticosteroizi pentru mucozită severă. Inițierea corticosteroizilor sistemici (prednison 1 mg / kg sau echivalentul acestuia) în cazul unei scutiri inadecvate cu terapie intralezională sau pentru prezentarea CTC ≥ gradul 3. Tratamentul poate fi reluat cu reducerea dozei după ameliorarea simptomelor la CTC ≤ gradul 1. Luați în considerare întreruperea permanentă a tratamentului la pacienții cu prezentări care pun în pericol viața (de exemplu, esofagită concomitentă, diaree sau ulcere vaginale sugerând o implicare larg răspândită).
inhibitori ai mTOR 41% -78% 3% -8% Temsirolimus, Everolimus
Inhibitori ai RFCE 7% -32% <1% -3% Panitumumab <Erlotinib <Cetuximab
Inhibitori ai HER2 14% -28% 0% -1,5% Lapatinib <Trastuzumab, Pertuzumab
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl 5% -7% <1% -1% Imatinib <Ponatinib
Diaree / colită
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei) 18% -66% <1% -34% Bevacizumab, Ponatinib <Sorafenib, Axitinib, Pazopanib, Regorafenib, Sunitinib, Vandetanib, Cabozantinib, Bevacizumab sau Aflibercept în asociere cu chimioterapie În timpul investigării cauzei diareei, medicamentele anti-motilită (de exemplu loperamidă, difenoxilat / atropină) trebuie inițiate la apariția simptomelor ușoare, în special la pacienții care primesc combinații cu agenți chimioterapici cunoscuți pentru provocarea diareei și la pacienții cărora li se administrează EGFR / -RAF / – inhibitori ai căii metabolice. Retineți tratamentul pentru simptome persistente de gradul 2 CTC în ciuda utilizării agenților anti-motilitate și reluați după ameliorarea valorilor inițiale sau a gradului CTC 1. Puteți lua în considerare adăugarea de octreotidă. Retineți tratamentul pentru diaree CTC ≥ de gradul 3 și reluați la o doză mai mică la ameliorarea valorilor inițiale sau a gradului CTC 1.
Inhibitori ai RFCE 20% -66% 2% – 16% Panitumumab <Cetuximab <Erlotinib a , Vandetanib
Inhibitori ai HER2 7% – 67% <1% -14% Trastuzumab, Pertuzumab <Lapatinib, Trastuzumab sau Pertuzumab în asociere cu chimioterapie
Inhibitori B-raf 28% <1% vemurafenib
Combinație B-raf / MEK inhibitor 26% -36% 0% -2% Dabrafenib + Trametinib
Inhibitor MEK 42% -46% <1% -1% Trametinib
Inhibitor BTK 43% -54% 4% Ibrutinib
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl 14% -82% <1% -8% Nilotinib, Ponatinib, Dasatinib, Imatinib, <Bosutinib
Anticorp anti-CTLA4 8% -32% 5% ipilimumab Administrați agenți antimotilitari dacă etiologia infecțioasă este exclusă. Retineti terapia pentru simptome moderate.Poate relua tratamentul dacă simptomele s-au îmbunătățit. Dacă simptomele persistă> 5-7 zile în ciuda utilizării agenților antimotilitari, rețineți terapia și începeți administrarea corticosteroizilor sistemici (de exemplu, 0,5 mg / kg și zi de prednison sau echivalentul acestuia) și puteți relua tratamentul dacă simptomele sunt controlate la prednison ≤ 7,5 mg pe zi.Dacă simptomele se înrăutățesc, diaree severă la debut sau persistentă, în ciuda corticosteroizilor orali, întrerupeți definitiv ipilimumabul și administrați 1-2 mg / kg / zi de prednison sau echivalentul acestuia. Trebuie să se tune încet peste o lună pentru a evita recrudescența odată ce simptomele s-au îmbunătățit. Evaluarea endoscopică recomandată. Poate lua în considerare alte imunosupresoare cum ar fi infliximab pentru cazuri refractare sau diaree recurentă la reducerea steroidului.
disgeuzia
Inhibitorii receptorului SMO 55% NR Vismodegib Luați în considerare consilierea pentru prepararea alimentelor și a alimentelor. Eficacitatea aditivilor alimentari care sporesc sau schimbă percepția gustului, de exemplu, marmită, miraculină, nori, glutamat de mosodiu, nu este dovedită.
Tulburări musculo – scheletice
Spasme musculare / crampe / mialgie
Inhibitorii receptorului SMO 72% 4% Vismodegib Ar trebui instituit un tratament de susținere empirică (de exemplu, menținerea aportului adecvat de lichide și electroliți, a medicamentelor antiinflamatorii și analgezice). Cu tratament de deținere pentru simptomele CTC de gradul 3. Poate fi reluată la o doză mai mică după ameliorare la ≤ gradul 1.
neurologice
neuropatia
Agenți imunomodulatori 6,5% -54% 4% Pomalidomidă, Lenalidomidă << Thalidomidă Continuați tratamentul, dar luați în considerare reducerea dozei dacă apar simptome CTC de gradul 1. Retineți tratamentul pentru pacienții cu simptome CTC ≥ grad 2.Instalați medicamente de susținere empirice, după caz.După ameliorarea CTC <gradul 1, se poate relua tratamentul la reducerea dozei de 50%. Luați în considerare utilizarea unei doze mai mici pentru regimul de întreținere cronică. Dacă este recurent utilizând o doză mai mică sau dacă gradul CTC 3 sau mai mare, întrerupeți tratamentul. Administrați 1-2 mg / kg / zi de prednison sau al acestuia. Pot fi luate în considerare imunoglobulinele IV sau alte imunosupresoare.
Proteazomi inhibitori 14% -47% <8% -14% Carfilzomib << Bortezomib Luați în considerare reducerea dozei pentru simptome ușoare durere sau dacă afectează funcția. Instalați medicamente de susținere empirice, după caz. Retineti tratamentul pentru dureri sau simptome moderate afecteaza activitatile de viata cotidiana. După îmbunătățire, reduceți doza institutului. Luați în considerare programul alternativ (săptămânal) și calea de administrare (subcutanată). Dacă gradul CTC 3 sau mai mare, întrerupeți tratamentul.
Anticorp anti-CTLA4 1% 1% ipilimumab Rețineți terapia pentru simptome moderate și instituiți medicamente de susținere empirice, după caz. Poate fi reluată la ameliorarea valorilor inițiale sau dacă se înregistrează gradul 1 al CTC. Întrerupeți definitiv ipilimumab la pacienții cu manifestări CTC de gradul 3.Administrați 1-2 mg / kg / zi de prednison sau echivalentul acestuia.
Endocrine / metabolice
hipotiroidismul
Inhibitori de angiogeneză multikinazică 4% -57% <1% -2% Sorafenib, Pazopanib, Regorafenib, Axitinib, Sunitinib <Vandetanib, Cabozantinib Monitorizați TSH și T4 liber la momentul inițial, la fiecare 2-3 luni și la apariția simptomelor relevante. Inlocuiți înlocuirea hormonului așa cum este indicat.
Agenți imunomodulatori 5% -20% 7% Lenalidomidă <Thalidomidă
Agonist RXR 29% -53% 2% -4% Bexaroten (risc dependent de doză) Administrarea levothyroxinei la 25-50 ug / zi trebuie inițiată concomitent. Monitorizați atât TSH (indicarea conformității cu bexarotenul) cât și nivelurile T4 libere la fiecare 1-2 luni. Deoarece bexarotenul poate determina creșterea metabolismului T4, dozele de înlocuire pot fi la fel de mari ca 200-250 μg / zi.
Hipogonadismul / hipopituitarism
Anticorp anti-CTLA4 4% <2% ipilimumab Monitorizați frecvent simptome, hormoni tiroidieni și electroliți. Pentru pacienții care necesită înlocuire hormonală sau cu simptome severe, nu se acordă tratament și se administrează 1-2 mg / kg / zi de prednison sau echivalentul acestuia. Poate să reia ipilimumab odată ce doza de înlocuire a hormonului este stabilă și simptome controlate la prednison 7,5 mg / zi.
inhibitorii c-met / ALK NR NR Hipogonadismul (seria de cazuri a raportat o incidență de 80-100%): Crizotinib Monitorizați simptomele (disfuncție erectilă, oboseală, pierderea masei musculare etc.) și verificați nivelul de testosteron, luând în considerare terapia de înlocuire cu testosteron, așa cum este indicat.
hipercolesterolemia
inhibitori ai mTOR 70% -87% <1% -4% Everolimus, Temsirolimus Nu se ajustează doza pentru modificările CTC de gradul 1 sau 2. Inițiați un stil de viață adecvat (exercițiu, dietă, limitarea consumului de alcool) și intervenții farmacologice. Retineți tratamentul pentru toxicitatea CTC de gradul 3. Reinițiați-vă la o doză mai mică la momentul inițial sau la gradul 2 CTC.
Agonist RXR 32% -62% 25% -45% Bexaroten (risc dependent de doză)
Inhibitori JAK 17% 0% Ruxolitinib
hipertrigliceridemie
inhibitori ai mTOR 50% -83% <1% -44% Everolimus, Temsirolimus Nu se ajustează doza pentru modificările CTC de gradul 1 sau 2. Instituiți un stil de viață adecvat (exercițiu, dietă, limitarea consumului de alcool, evitarea grapefruitului) și intervenții farmacologice. Corectați hipotiroidismul concomitent. Scopul pentru niveluri <500 mg / dl (sau <300 mg / dl la pacienții cu factori de risc cardiovascular).Reduceți doza dacă> 650 mg / dl (sau> 500 mg / dl) în ciuda tratamentului maxim antihiperlipidemic. Retineți tratamentul dacă> 800 mg / dl din cauza riscului de pancreatită.
Agonist RXR 79% 28% -45% Bexaroten (risc dependent de doză) Fenofibratul sau rosuvastatina trebuie inițiate indiferent de profilul lipidic inițial, cu o săptămână înainte de începerea tratamentului. Gemfibrozil este contraindicat deoarece are ca rezultat creșterea concentrațiilor plasmatice de bexaroten și creșterea valorilor trigliceridelor. Creșteți monitorizarea prin utilizarea inhibitorilor alternativi ai HMG-CoA reductazei metabolizați de CYP3A4 (de exemplu, scăderea concentrațiilor plasmatice de atorvastatină).Scopul pentru niveluri <500 mg / dl (sau <300 mg / dl la pacienții cu factori de risc cardiovascular). Corectați hipotiroidismul concomitent. Reduceți doza dacă> 650 mg / dl (sau> 500 mg / dl) în ciuda tratamentului maxim antihiperlipidemic. Retineți tratamentul dacă> 800 mg / dl datorită riscului de pancreatită.
Hiperglicemia
inhibitori ai mTOR 14% -89% 0% -16% Everolimus, Temsirolimus Monitorizați îndeaproape zahărul din sânge și hemoglobina A1c. Nu se ajustează doza pentru modificările CTC de gradul 1 sau 2. Modificări ale stilului de viață al instituției (modificarea regimului alimentar și a regimului de exerciții fizice). Începeți sau ajustați medicamentele antidiabetice pentru fiecare practică clinică standard. Retineți tratamentul pentru toxicitatea CTC de gradul 3. Reluați la o doză mai mică la ameliorare până la gradul ≤ 2. Luați în considerare întreruperea permanentă a evenimentelor de gradul 4.
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl NR-58% 0-6% Nilotinib, Ponatinib
hipoglicemia
Inhibitori de angiogeneză multikinazică 11% -24% 0% -2% Axitinib, Sorafenib <Pazopanib, Sunitinib, Vandetanib, Ponatinib Nivelurile de zahăr din sânge la pacienții cu medicamente antidiabetice trebuie monitorizate îndeaproape. Poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului antidiabetic. Nu se ajustează doza pentru modificările CTC de gradul 1 sau 2. Retineți tratamentul pentru toxicitatea CTC de gradul 3 sau simptomatic CTC de gradul 2 și întrerupeți tratamentul antidiabetic. Reluați la aceeași doză atunci când glucoza ≥ gradul 1. Pentru toxicitatea recurentă sau dacă a apărut toxicitate în absența unor medicamente antidiabetice, reintroduceți-o la o doză mai mică în cazul în care nivelul de glucoză este de gradul 1. Depreciați pentru toxicitatea CTC persistentă de gradul 3 sau simptomatică CTC de gradul 2 .
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl 24% -47% 0% – <1% Imatinib, Dasatinib, Ponatinib
Agonist RXR NR NR Bexarotene Modelul murin preclinic sugerează potențialul de a spori activitatea insulinei. Nivelurile de zahăr din sângele la pacienții cu insulină trebuie monitorizate cu atenție și doza de insulină ajustată după cum este necesar.
infecţii
Herpes zoster
Inhibitori JAK 1,9% 0% Ruxolitinib Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală de rutină, în special la pacienții cu risc crescut (de exemplu, vârstnici, lipsa vaccinării HZV adecvată vârstei, combinații de chimioterapie sau steroizi etc.)
Proteazomi inhibitori 2% -13% 2% Carfilzomib (profilaxia antivirală permisă în studiul de înregistrare) <Bortezomib
Constituţional
Febră
Inhibitori B-raf 19% -28% 0% -2% Regorafenib, Vemurafenib, Dabrafenib În mod obișnuit, evaluarea auto-limitată, dar clinică, ar trebui efectuată pentru a exclude septicemia. Măsurile conservatoare (hidratarea fluidelor, medicamentele antipiretice, AINS și narcoticele pentru prezența frisoanelor moderate însoțitoare), în general adecvate, sunt instituite prompt și mai devreme. Retineți tratamentul pentru reacția CTC ≥ de gradul 3. Luați în considerare steroizi sistemici și spitalizare. Poate reporni terapia la aceeași doză dacă ≤ gradul 1. Dacă recidivantul CTC de gradul 3 sau gradul 2 intolerabil, considerați steroizi sistemici cu doză redusă la reluarea tratamentului.
Combinație B-raf / MEK inhibitor 69% -71% 5% -9% Dabrafenib + Trametinib
Inhibitori ai BTK 21% 2% Ibrutinib
Proteazomi inhibitori 35% -35% <4% Bortezomib, Carfilzomib
hematologică
neutropenie
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei) 3% -77% 1% -37% Bevacizumab ≤ Regorafenib, Sorafenib, Axitinib, Vandetanib <Pazopanib, Cabozantinib << Ponatinib, Sunitinib, Bevacizumab sau Aflibercept în asociere cu chimioterapie (incidență mai mare comparativ cu brațul chimioterapic) Rețineți pentru ANC <500 x 10 6 / L până la ANC 1000 x 10 6 / L și plachete ≥ 50.000 x 10 6 / L. Reluați tratamentul la aceeași doză, în general dacă survine o recuperare în decurs de 1-2 săptămâni. Riscul de toxicitate cu vandetanib, lenalidomidă, ruxolitinib este crescut la pacienții cu insuficiență renală.
inhibitori ai mTOR 14% -31% <1% -5% Everolimus, Temsirolimus Pentru lenalidomida și pomalidomida, reducerea dozei este pusă în aplicare la reluarea tratamentului, dacă se produce citopenie în primele 4 săptămâni de la inițierea tratamentului. Pentru citopenie prelungită, reduceți doza după recuperarea numărului. Dacă reapare citopenia, reduceți în continuare doza. Consultați instrucțiunile specifice de etichetare a produselor pentru lenalidomidă, pomalidomidă și ruxolitinib.
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl 16% -> 36% 3% -36% Imatinib, Nilotinib, Bosutinib, Dasatinib <Ponatinib
Inhibitor BTK NR 12,5% Ibrutinib
Inhibitori JAK 19% 7% Ruxolitinib
Inhibitori HDAC 11% -66% 4% -47% Romidepsin, Vorinostat
Agonist RXR 17% -47% 16% -26% Bexaroten (efect dependent de doză)
Agenți imunomodulatori 31% -42% 10% -33% Thalidomidă <Lenalidomidă, pomalidomidă
trombocitopenia
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei) 5% -68% <1% -42% Bevacizumab Sorafenib, Axitinib, Vandetanib <Regorafenib, Pazopanib, Cabozantinib << Ponatinib, Sunitinib, Bevacizumab sau Aflibercept în asociere cu chimioterapie (incidență mai mare comparativ cu brațul cu chimioterapie) Rețineți până la ANC> 1000 x 10 6 / L și plachete> 50.000 x 10 6 / L. Reluați tratamentul la aceeași doză, în general dacă survine o recuperare în decurs de 1-2 săptămâni.Riscul de toxicitate cu vandetanib, lenalidomidă, ruxolitinib este crescut la pacienții cu insuficiență renală.
inhibitori ai mTOR 19% -54% 0% -3% Everolimus, Temsirolimus Pentru lenalidomida, reducerea dozei este pusă în aplicare la reluarea tratamentului, dacă se produce citopenie în primele 4 săptămâni de la inițierea tratamentului. Pentru citopenie prelungită, reduceți doza după recuperarea numărului. Dacă reapare citopenia, reduceți în continuare doza. Consultați etichetarea produsului specific pentru dozarea pe bază de număr de trombocite a ruxolitinibului.
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl 5% -> 42% <1% -42% Imatinib, Nilotinib, Bosutinib, Dasatinib <Ponatinib
Inhibitor BTK NR 7% Ibrutinib
Inhibitori JAK 70% 5% Ruxolitinib
Inhibitori HDAC 17% -72% 0% -36% Romidepsin, Vorinostat
Agenți imunomodulatori 22% -24% 4% -12% Thalidomidă <Lenalidomidă, pomalidomidă
Proteazomi inhibitori 35% -52% 23% -37% Bortezomib, Carfilzomib <Combinație cu chimioterapie
Cercetări de laborator
Creșterea transaminazelor
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei) 20% -86% <1% -12% Axitinib, Sorafenib ≤ Sunitinib, Regorafenib, Aflibercept cu FOLFIRI (incidență mai mare comparativ cu brațul cu chimioterapie numai), Vandetanib, Ponatinib <Pazopanib ≤ Cabozantinib Monitorizați testele de ficat la momentul inițial și cel puțin o dată pe lună. Retineți tratamentul dacă nivelurile AST sau ALT sunt> 5 × LSVN. Dacă beneficiile reluării depășesc riscul de hepatotoxicitate, pot relua tratamentul la doze reduse la îmbunătățirea nivelurilor ❤ × LSVN. Examinați medicamentele concomitente (de exemplu, interacțiunea cunoscută a simvastatinei cu pazopanib în agravarea hepatotoxicității) Consultați etichetarea produsului specific pentru recomandările de dozare privind pazopanib.
inhibitori ai mTOR 20% -56 %% 1% -4% Everolimus, Temsirolimus
Agoniștii RXR NR 1% -4% Bexaroten (risc dependent de doză)
Inhibitori ai RFCE 38% -43% 1-2% Erlotinib a , Cetuximab
Inhibitori ai HER2 37% -53% 2-6% Lapatinib (în asociere cu capecitabină sau letrozol)
Inhibitori B-raf NR 0,9% -2.8% vemurafenib
Inhibitori ALK / c-met 11% -15% 3% -7% Crizotinib
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl 12% -53% 1% -9% Dasatinib, Imatinib, Nilotinib, Bosutinib <Ponatinib
Inhibitori JAK 18% -27% 0% -1.3% Ruxolitinib
Proteazomi inhibitori 13% 3% Bortezomib <Carfilzomib
Anticorp anti-CTLA4 <5% 2% ipilimumab Monitorizați nivelurile și opriți tratamentul pentru niveluri> 2,5 × ULN care nu se datorează infecțiilor sau metastazelor. Poate să reia tratamentul dacă nivelul revine la valoarea inițială sau ≤ 2,5 × LSVN. Administrați 1-2 mg / kg / zi de prednison sau echivalentul acestuia pentru> 5 × LSVN. Trebuie întreruptă întreruperea permanentă.Conferința steroidului poate fi inițiată în decurs de o lună odată ce nivelurile prezintă un model de îmbunătățire susținută. Dacă reluarea tratamentului este justificată clinic, mențineți tratamentul cu prednison pentru a menține ALT ≤ 2,5 × LSVN. Utilizarea altor imunosupresoare (de exemplu, micofenolat, tacrolimus, antithimocit globulină) poate fi luată în considerare în cazuri severe sau refractare.
hiperbilirubinemie
Inhibitori de angiogeneză multikinazică 13% -45% 0% -13% Vandetanib <Axitinib, Sorafenib, Ponatinib, Cabozantinib ≤ Sunitinib <Regorafenib, Pazopanib Reducerea tratamentului pentru nivelul total de bilirubină> 3x LSVN (pentru pacienții cu sindrom Gilbert și nivel ridicat de bilirubină totală inițială, poate lua în considerare continuarea tratamentului până la> 1,5 × până la 2x nivelul inițial, după care tratamentul trebuie întrerupt).
hiperlipazemie
Inhibitori de angiogeneză multikinazică 25% -56% 5% -18% Axitinib, pazopanib <sorafenib, regorafenib, ponatinib, sunitinib Retineți tratamentul pentru pacienții cu creșterea asimptomatică, în prezența unor rezultate radiologice sugestive pentru pancreatită. Reluați la reducerea dozei după recuperare până la gradul ≤ 1. Retineți tratamentul pentru orice creștere a nivelului de lipază dacă se suspectează pancreatită simptomatică. Reluați la reducerea dozei la rezolvarea simptomelor și recuperarea lipazei la ≤ gradul 1.
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl NR-41% 3% -15% Imatinib <Nilotinib, Bosutinib <Ponatinib
hipofosfatemie
Inhibitorii de angiogeneză (inhibitori ai ligandului sau ai inhibitorilor multikinazei) 13% -57% 2% -32% Axitinib, Vandetanib <Pazopanib, Cabozantinib, Sunitinib <Sorafenib, Regorafenib, Ponatinib Monitorizează calciul seric, nivelul vitaminei D și densitatea minerală osoasă. Stări de deficiență stricte cu suplimente necesare.
inhibitori ai mTOR 37% -49% 6% -18% Everolimus, Temsirolimus
Inhibitori ai inhibitorilor multikinazei Abl NR-57% 5% -8% Nilotinib, Dasatinib, <Imatinib, Bosutinib, Ponatinib
Hipomagnezemia
Inhibitori ai RFCE 11% -38% 4% -5% Panitumumab, Cetuximab Optimizați gestionarea diareei. Limitați utilizarea medicamentelor cu un potențial semnificativ de prelungire a intervalului QT. Suplimentarea orală poate fi încercată, deși acest lucru este în general ineficient și slab tolerat datorită diareei. Săptămâna IV de înlocuire a magneziului poate fi administrată la pacienții cu hipomagneziemie CTC asimptomatică de gradul 2. Pentru pacienții cu grad 3/4 CTC sau hipomagneziemie simptomatică, tratamentul de întrerupere. Este posibilă înlocuirea magneziului intravenos la fiecare 2-3 zile. Tratamentul resumelor mele la aceeași doză odată ce s-a menținut gradul CTC ≤ 1 fără înlocuirea IV.
Inhibitori de angiogeneză multikinazică 19% 1% Cabozantinib
  • ACEi indică inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei; AE, efect advers; BP, tensiunea arterială;CTC, criterii comune de toxicitate; LVEF, fracție de ejecție ventriculară stângă; LNV, limita superioară a valorilor normale.
  • o Sunt propuse abordări generale de management. Consultați fiecare etichetă individuală a produsului pentru indicații mai specifice.
  • b Date privind erlotinibul aplicabile și gefitinibului.
  • c Date în parte din seriile retrospective pentru hipoglicemie din inhibitorii multi-kinazei abl.

dermatologice

Efectele adverse cutanate se manifestă printr-o mare varietate de inhibitori ai proteinelor de transducție semnal, incluzând EGFR, RAS / RAF / ERK, țintă pentru mamifere de rapamicină (mTOR) și căi VEGFR de fosfoinozitol 3-kinază (PI3K) / AKT / mamifer. Aceste efecte dependente de doză includ inflamația foliculului pilo-sebacee (erupție papulopustulară, foliculită), alterarea barierei cutanate (fotosensibilitate, hiperpigmentare, xeroză, prurit, fisuri ale pielii, dermatită de radiații) și leziuni cutanate hipertrichoză, trichomegalie și așa mai departe). Șoarecii transgenici care poartă mutantul negativ dominant al EGFR au demonstrat că lipsa activării EGFR a fost asociată cu hiperplazia keratinocitelor epidermale interfolliculare în asociere cu necroza și dispariția foliculilor, însoțită de infiltrarea puternică a celulelor inflamatorii caracteristice unei reacții de corp străin. 2 Studiile histopatologice ale erupțiilor papulopustulare la pacienți au evidențiat observații similare, 3 care oferă o rațiune pentru abordarea generală în tratarea unor astfel de efecte secundare epidermice. Figura 3 prezintă o erupție reprezentativă datorată terapiei cu EGFR TKI.

imagine
O erupție tipică asociată cu inhibitori TK ai EGFR.

Efectele dermatologice induse de inhibitorii EGFR sunt asociate cu scoruri mai slabe ale calității vieții (QoL), 4 , 5 în special la pacienții mai tineri. 5 De remarcat, statutul de fumat și fototerapia de piele mai scăzută (de exemplu, pigmentarea pielii mai ușoară) au fost corelate invers cu gravitatea excesivă a inhibitorilor TGFI, în timp ce sexul masculin și vârsta mai mică se corelează cu creșterea riscului de erupție cutanată de la anticorpii monoclonali EGFR mAbs). Utilizarea de protecție solară a fost încorporată în diferite ghiduri de practică ca fiind una dintre măsurile preventive recomandate în tratamentul reacțiilor cutanate induse de inhibitorul EGFR. Cu toate acestea, regimul de 4 săptămâni care utilizează protecția solară cu SPF 60 nu a redus incidența și severitatea erupțiilor cutanate și nici nu a îmbunătățit scorurile QoL comparativ cu o formulă placebo într-o mică cohorta de pacienți care au primit un inhibitor al EGFR.Alte studii adverse privind profilaxia negativă includ tazarotenul și pimecrolimusul local. În contrast, administrarea de antibiotice de tetraciclină (tetraciclină, minociclină, doxiclină, limeciclină) ca terapie preventivă a fost asociată cu o severitate redusă a erupției cutanate / foliculită papulopustulară, precum și cu îmbunătățirea QoL. 13 Acest lucru poate fi atribuit acțiunilor nonantibiotice, cum ar fi imunomodulările și efectele antiinflamatorii. 14 Utilizarea lor în mediul profilactic este în prezent recomandată de diverse declarații de consens. 8 , 9 , 13 , 15 Pe de altă parte, în ceea ce privește tratamentul toxicității dermatologice, nu există studii randomizate care să susțină utilizarea tetraciclinelor sau a corticosteroizilor topici. Cu toate acestea, proprietățile lor antiinflamatorii cunoscute și experiența clinică cumulativă până în prezent le fac agenți terapeutici standard de alegere pentru toxicitatea cutanată de la agenții vizați. 8 , 9 , 13 , 15 Aceste abordări sunt în general utilizate pentru erupții care apar la pacienții care primesc alți inhibitori ai kinazei, cum ar fi inhibitorii BRAF și MEK. Tabelul 2 enumeră un rezumat al recomandărilor experților în gestionarea altor toxicități dermatologice.

Tabelul 2. Rezumatul recomandărilor de tratament pentru alte toxicități dermatologice
TOXICITATE INTERVENȚIE a
Radiația dermatită Corticosteroizi topici
Soluții de uscare nealcoolice pentru leziuni exudative
Antibiotice când se suspectează o infecție
Nu se recomandă: emulsie pentoxifilină sau trolamină ca profilaxie
xeroza Hemoalergenici emolienți sau creme hidratante
Evitați retinoizii topici sau alte preparate pe care pielea uscată (de exemplu, geluri cu alcool sau peroxid)
Evitați băile de apă caldă / scăldatul excesiv
pruritul Antihistaminice orale
Agenții topici, cum ar fi antihistaminicele, calamina și mentolul, nu ar trebui utilizate în mod obișnuit din cauza datelor limitate / rezultatelor mixte
Datele limitate privind medicamentele antiepileptice în cazurile refractare
paronychia Agenți tetraciclinici orali
Corticosteroizi topici
Înmuiere antimicrobiană
Îngrijirea locală (reducerea traumei prin evitarea pantofilor strânși, evitarea manichiurului / pedichiurii)
fisurile Evitați frecarea pe piele pentru a preveni fisurile
Adezivul lichid pentru a sigila fisurile poate ajuta la ameliorarea durerii si prevenirea infectiilor
Banda steroidică și pansamentele hidrocoloide pentru zonele eritematoase
  • a În general, se recomandă întreruperea temporară a medicamentului în timp ce se instituie intervenții pentru a gestiona reacțiile cutanate cu grad ≥ 3.

În afară de toxicitatea cutanată descrisă mai sus, hiperkeratoza, la frecvențe mai mari, la pacienții care primesc agenți care țintesc RAF kinază, cum ar fi sorafenib (6% până la 7% incidența cSCC și / sau a keratoacantoamelor). Aceste efecte sunt deosebit de severe și mai frecvente cu inhibitorii selectivi BRAF V600E, cum ar fi vemurafenib (24%) și dabrafenib (6%). 17 – 19 Timpul mediu până la debutul cSCC este de aproximativ 2 luni. 18 , 20 Acest fenomen a fost atribuit activării paradoxale a semnalizării MAPK prin transactivarea CRAF, deoarece heterodimerizează cu BRAF legat de inhibitor, 21 , 22 și pare a fi facilitat de prezența RAS mutantă. Dezvoltarea cSCC a fost suprimată prin combinarea cu un inhibitor al MEK, care este în aval față de semnalizarea RAF. 23 , 24 Din cauza riscului scăzut al metastazelor datorate acestor leziuni hiperproliferative, potențialul de regresie spontană și ușurința administrării definitive (de exemplu, rezecția chirurgicală sau abordările ablative locale, cum ar fi crioterapia, terapia fotodinamică sau electrodesicarea), această toxicitate nu necesită întreruperea inhibitorului BRAF. Utilizarea retinoizilor sistemici, cum ar fi bexarotenul, a fost raportată a fi o terapie eficientă ca o alternativă la intervenția chirurgicală atunci când există leziuni multiple și / sau inoperabile. 25 În comparație, nu există CSCC sau alte tulburări hiperproliferative ale pielii cu inhibitori MEK. Rezultatele inițiale din studiul care combină dabrafenib cu tramadinib, un inhibitor MEK, sugerează o incidență mai scăzută a erupției asociate inhibitorului MEK, precum și a cSCC asociat cu inhibitor BRAF (2%), comparativ cu oricare agent. 29

Au fost raportate și alte reacții de tip exantamat, de la erupții maculopapulare până la sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică, cu aproape toate clasele de medicamente noi. Unele dintre exantemele mai blânde sunt auto-limitate și tranzitorii. Erupțiile mai severe și mai extinse sunt în general reversibile după întreruperea tratamentului. Anecdotic, în rapoartele timpurii ale pacienților tratați cu vemurafenib, reacțiile severe de hipersensibilitate la medicament, manifestate ca erupții cutanate maculopapulare într-o săptămână de tratament, au fost asociate cu expunerea prealabilă la ipilimumab.În ciuda reacției spongiotice cu infiltrație limfocitică și eozinofilă în biopsii cutanate sugerând erupții cutanate de hipersensibilitate la medicament, această toxicitate nu pare să răspundă la tratamentul cu glucocorticoizi și s-a rezolvat numai după întreruperea tratamentului cu vemurafenib. O reacție dermatologică întârziată unică care poate să apară sau să se agraveze după întreruperea tratamentului cu inhibitori ai PI3K (date nepublicate). 31 , 32 Această reacție la medicament este receptivă la utilizarea de corticosteroizi și antihistaminice (dacă erupția cutanată este pruritică). Figura 4 prezintă un aspect tipic al unei erupții cutanate moderat severe de la un inhibitor PI3K.

imagine
O erupție tipică asociată cu inhibitori PI3K.

Eritrodiezirea plantară a palmarului sau reacțiile cutanate mână-picior (HFSR) sunt asociate în mod obișnuit cu inhibitorii multikinazei care vizează VEGFR și alte obiective angiogene și se consideră că reprezintă un fenomen Koebner. Aceasta se referă la provocarea leziunilor cutanate prin diverse declanșatoare, în principal la traumatisme, dar include și alte cauze ale leziunii sau inflamației epidermice, cum ar fi expunerea la temperaturi extreme (fie congelare sau arsuri), mișcări repetitive (forțe de frecare sau presiune) sau alte expuneri ca radiație sau lumină ultravioletă. 33 Figura 5 este un exemplu reprezentativ al HFSR asociat cu un inhibitor multikinazic. Caracteristicile clinice prezente ale blisterelor/basicilor focale și formarea causului în palmele și tălpile expuse traumelor mecanice cu agenții vizați sunt distincte de eritemul difuz cu descuamare exfoliativă și leziuni erozive care pot afecta pielea intertrigină observată în HFSR asociată cu agenți citotoxici cum ar fi antraciclinele și analogii de pirimidină. 34 Constatările histologice comune privind biopsia cutanată pentru ambele includ necroza keratinocitelor, vasele de sânge dilatate în dermă cu infiltrate limfohistiocitare perivasculare, parakeratoză și acantoză epidermică. 34 – 36Se crede că HFSR indusă de chimioterapie apare parțial datorită toxicității locale a excreției concentrate a agenților chimioterapeutici de la glandele sudoripare ecrine. 37 , 38 Aceasta nu este demonstrată în mod consecvent cu HFSR asociat cu VEGFR TKIs. Cu toate acestea, HFSR asociat fie cu chimioterapie citotoxică sau cu VEGFR TKI este cunoscut că este agravată de terapia asociată cu bevacizumab. În mod interesant, totuși, HFSR nu este observat în mod obișnuit cu monoterapia cu bevacizumab, sugerând că, deși calea VEGF este contributivă, inhibarea izolată a VEGF este insuficientă pentru a provoca HFSR. Această ipoteză este susținută de faptul că incidența HFSR este mai mare cu inhibitorii multikinazei comparativ cu bevacizumab.

imagine
O reacție tipică a pielii de mână-picior asociată cu inhibitori multikinazici.

Tulburările de pigmentare, de obicei depigmentarea parului și a pielii, precum și în câteva cazuri, sunt raportate frecvent la pacienții care primesc agenți care includ c-KIT în spectrul lor de inhibare, cum ar fi imatinib, dasatinib, sunitinib și pazopanib. Acest efect este reversibil după întreruperea tratamentului și se pare că este dependent de doză și de durata tratamentului. Se crede că rolul factorului c-KIT-MITF (factor de transcripție asociat cu microftalmia) în producția de melanină subliniază acest efect de depigmentare.De asemenea, a fost raportată o pigmentare redusă a părului și a pielii pentru inhibitorul MEK selumetinib. În rândul pacienților cu modificări ale pielii care au suferit biopsii cutanate, numărul de melanocite nu a fost redus și nici o schimbare cantitativă a MITF în melanocite. Deși mecanismul rămâne speculativ, se crede că depigmentarea rezultă din pierderea activării căii MAPK, deoarece calea MAPK este utilizată de semnalizarea fiziologică c-KIT-MITF în promovarea producției de pigment. 47 În schimb, hiper- sau repigmentarea paradoxală cu imatinib a fost descrisă rar, deși mecanismul nu este înțeles. 48 – 51Pigmentația de culoare albastru-cenușică indusă de medicamente considerată a fi legată de depunerea hemosiderinei a fost, de asemenea, raportată anecdotic cu vandetanib. Mecanismul care stă la baza acestui fapt nu este, de asemenea, cunoscut.

Alopecia este un efect secundar comun cu inhibitorul receptorului smoothened (SMO), vismodegib, care este un efect asupra țintă, deoarece semnalizarea ariciului este esențială pentru dezvoltarea părului. 53Se observă de obicei și cu agenți care pot inhiba BRAF, cel mai adesea cu vemurafenib, dar, de asemenea, observat cu sorafenib și dabrafenib. Deoarece VEGF este un mediator major al creșterii și ciclului folicular de păr, alopecia 54 poate fi văzută în proporție variată, precum și cu TKI care au activitate inhibitoare a VEGFR. Trebuie remarcat totuși că incidența alopeciei cu acești compuși este relativ rară în comparație cu agenții citotoxici clasici. Compușii care afectează proteinele care reglează ciclul celular și mitoză, cum ar fi inhibitorii de aurora kinază și inhibitorii kinazei de tip polo, prezintă profiluri de toxicitate similare cu agenții citotoxici tradiționali. Nu este surprinzător că alopecia este un efect advers frecvent observat cu mulți dintre acești agenți speciali.

Cardiovascular

Efectele adverse cardiovasculare, care sunt în general, dar nu întotdeauna, reversibile după întreruperea tratamentului, sunt comune cu un număr de agenți noi. Aceste efecte adverse includ disfuncție ventriculară stângă (LV) (fie asimptomatică sau simptomatică), anomalii de conducere / aritmii, hipertensiune arterială și tromboembolism.

Disfuncție LV

Mecanismele exacte care stau la baza disfuncției VS pentru majoritatea acestor agenți nu sunt bine înțelese. Unul dintre primii agenți care trebuie studiați în acest sens a fost trastuzumab, un anticorp anti-HER2. Modelele soarecei au demonstrat importanța semnalizării HER2 în funcția cardiomiocitelor și că pierderea funcției are ca rezultat cardiomiopatia dilatativă. 55 , 56 Creșterea absolută estimată a riscului de reducere a fracției de ejecție a VS (LVEF) și insuficiență cardiacă congestivă (CHF) a fost de 7,2% până la 7,5% și 1,6% până la 1,9% la pacienții cu cancer mamar, , cu cel mai mare risc de CHF – până la 27% – în asociere cu chimioterapia pe bază de antracicline. 57 – 59 Deși experiența cu pertuzumab, un alt anticorp care se leagă la un domeniu diferit HER2 distinct de trastuzumab, nu este la fel de extins, analiza comună recentă a demonstrat rate ale evenimentelor cardiace similare trastuzumabului, fie că pertuzumab a fost administrat singur sau în asociere cu trastuzumab . Disfuncția asimptomatică a VS a fost observată la 6,9% și 6,5% cu acest agent singur sau în asociere cu trastuzumab, în ​​timp ce CHF simptomatică a apărut la 0,3% și 1,1% cu pertuzumab în monoterapie sau în asociere cu trastuzumab, ceea ce a sugerat o creștere notabilă reacții adverse cu această combinație. 60 Lapatinib, un studiu dual oral EGFR / HER2 TKI, comparativ induce evenimente cardiace asimptomatice și simptomatice la 1,4% și 0,2%, respectiv, la pacienții tratați. Având în vedere ritmul mult mai scăzut de cardiotoxicitate cu lapatinib, a fost propus un mecanism alternativ, cum ar fi efectul cardioprotector al activării protein kinazei activate 5′-adenozin monofosfat activat (AMPK) indusă de lapatinib, dar nu de trastuzumab, pentru a explica cardiotoxicitatea diferențială profil. Nu există măsuri eficiente în prevenirea cardiotoxicității cu acești agenți. Strategia optimă, cum ar fi frecvența și metoda utilizată, în monitorizarea cardiotoxicității nu a fost încă stabilită ca metode de screening actuale, cum ar fi ecocardiografia sau scanarea multiplă de achiziție (MUGA), markeri de sânge ai leziunilor miocardice cum ar fi troponina, NT-proBNP și celulele progenitoare endoteliale circulante, tehnicile noi de imagistică, cum ar fi rezonanța magnetică cardiacă și imagistica moleculară, fie că nu au o putere predictivă adecvată, fie că nu sunt încă validate. 63

Disfuncția VL a fost, de asemenea, raportată în asociere cu calea VEGF și inhibitorii ABL kinazei. Modelele pe soarece demonstrează importanța VEGF în menținerea funcției cardiomiocitelor, în timp ce tratamentul cu acești agenți poate determina moartea directă a cardiomiocitelor. 64 – 66 Inhibarea în afara țintă a AMPK pare să sublinieze acest efect pentru inhibitorul multikinazei sunitinib, deoarece restabilirea activității AMPK reduce toxicitatea acestuia în cardiomiocite. În contrast, s-a arătat că c-ABL este principala țintă care mediază toxicitatea cardiomiocitară a imatinibului, în timp ce inhibarea concomitentă a JNK reduce cardiotoxicitatea. Cu toate acestea, există dezacord cu privire la faptul că AMPK sau c-ABL este mediatorul principal al cardiotoxicității (de exemplu, concentrația in vitro necesară pentru a inhiba AMPK este mult mai mare decât ceea ce se poate obține în clinică cu doze terapeutice). studii ulterioare care sugerează în schimb efectul compozit asupra mai multor kinaze, deoarece lipsa selectivității și specificității kinazei este în mare măsură corelată cu riscul lezării cardiomiocitelor de la inhibitorii de kinază cu moleculă mică. Inhibarea unora sau a tuturor membrilor unui grup de kinaze candidate cum ar fi ALK, FGFR4, MEK1 și MEK2 au fost corelate cu leziuni cardiomiocite. 71 Alte efecte independente de kinază AMPK și c-ABL includ afectarea mitocondrială directă cauzată de disfuncția sorafenib și disfuncția lizozomală și de stresul reticulului endoplasmatic de către imatinib, conducând la moartea cardiomiocitelor induse de mitocondriu. În plus, disfuncția proteazomală prelungită poate duce la insuficiență cardiacă la pacienții tratați cu bortezomib sau carfilzomib. Aceste efecte sunt considerate a fi mediate prin semnalizarea maladaptantă a calcineurinei în cardiomiocit. Au fost raportate edem periferic, inclusiv edem periorbital și facial, și creștere în greutate la pacienții care au primit inhibitori MEK și inhibitori ai căii de tratament cu MET, cum ar fi crizotinib, cabozantinib, foretinib și onartuzumab. Deși multe studii nu includ în mod obișnuit evaluarea în serie a funcției LV, edemul periferic poate, în unele cazuri, să fie o manifestare a reducerii fracției de ejecție a LV, observată cu frecvență variabilă în inhibitorii MEK (de exemplu, 8% în studiile de fază incipientă ale trametinibului ). Un model preclinic de inhibare a MEK în cardiomiocite a demonstrat că inhibarea rezultată a activării ERK, coroborată cu activarea p38 și calea JNK, a determinat apoptoza cardiomiocitelor și redresarea funcțională redusă la stresul ischemic. În mod similar, semnalizarea MET este crucială în reducerea apoptozei cardiomiocitelor în condiții hipoxice / ischemice, astfel încât inhibarea acesteia crește mărimea infarctului și mortalitatea într-un model in vivo preclinic. În plus, semnalizarea MET este importantă în reglarea remodelării cardiace și a angiogenezei cardiovasculare. 78 Axa IGF-1R / PI3K / AKT este, de asemenea, implicată în cardioprotecție în timpul leziunilor de reperfuzare și este implicată atât în ​​hipertrofia normală mediată de PI3Kα, cum ar fi în cazul exercițiilor fizice), cât și în regenerarea cardiacă patologică (de exemplu remodelarea patologică cardiacă și fibroza mediată de Semnalizare PI3Kg). 79 Într-adevăr, studiul de fază 3 a anticorpului monoclonal IGF-1R, figitumumab, în ​​asociere cu chimioterapia ca terapie de primă linie în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat a demonstrat o incidență mai mare a evenimentelor cardiace (toate gradele) brațul experimental, cu efecte adverse cardiovasculare FATALE la 3% comparativ cu 1,2%, dintre pacienții din brațul experimental și brațul de control respectiv. De aceea, obiectivele de siguranță cardiacă trebuie să fie luate în considerare în dezvoltarea inhibitorilor acestei căi.

Hipertensiune

Hipertensiunea arterială este un efect advers clasic asupra țintă care rezultă din inhibarea căii VEGF, așa cum se observă în studiile clinice multiple cu bevacizumab (mAb anti-VEGF), aflibercept (VEGF capp) și VEGFR TKI, inclusiv inhibitorii multikinazei sorafenib, sunitinib și regorafenib. 81 Se crede că acest efect este mediat prin întreruperea semnalizării VEGFR2 activată cu oxid nitric, care, în condiții fiziologice, duce la vasodilatație. Sindromul encefalopatiei reversibile posterioare, un diagnostic clinicoradiologic în care pacienții prezintă dureri de cap și modificări vizuale, cu sau fără convulsii și hipertensiune arterială malignă în asociere cu aspectul RMN clasic, este o manifestare rară, dar severă, asociată cu acești agenți.După cum sugerează și numele, semnele și simptomele sunt, în general, reversibile la întreruperea tratamentului, precum și la optimizarea controlului presiunii arteriale, cu toate că rareori deficitele neurologice reziduale pot persista rar. Un alt sindrom asociat cu hipertensiunea arterială este microangiopatia trombotică (TMA), marcată de disfuncție renală, proteinurie înrăutățitoare, grade diferite de anemie hemolitică și trombocitopenie. Aceasta este, de asemenea, în general reversibilă după încetarea consumului de droguri/MEDICAMENT. S-a demonstrat că reducerea locală a VEGF în rinichi este suficientă pentru a declanșa TMA. Riscul pentru această complicație pare să fie crescut la pacienții cu carcinom renal (RCC), în special atunci când este tratat cu o combinație de agenți anti-VEGF. 43 , 83 Astfel, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale și instituirea promptă a medicamentelor antihipertensive atunci când se inițiază tratamentul cu acești agenți. Dacă nu există contraindicații, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanții receptorilor de angiotensină sunt agenți preferați deoarece reduc de asemenea proteinuria asociată cu acești agenți. În contrast, hipotensiunea ortostatică observată cu talidomidă și cu bortezomib se consideră a fi o manifestare a disfuncției autonome ca parte a spectrului neuropatiei induse de medicamente cu acești agenți.

Abnormalități de conduită

Bradicardia sinusală este un efect advers cunoscut al talidomidei, deși incidența sa reală, variind de la 0,12% în studiile de supraveghere postmarketing inițială până la puțin mai mult de 50%, nu este bine documentată din cauza lipsei unei monitorizări sistematice și a unei definiții uniforme. În cadrul unui studiu cu fază 2 cu un singur braț cu monoterapie cu talidomidă pentru mielom multiplu, până la 26% dintre pacienți au prezentat bradicardie sinusală, dintre care 5% au fost considerați a avea CTC de cel puțin gradul 3 severitate. Bradicardie simptomatică a talidomidei a fost raportată la un număr de până la 19% dintre pacienți într-un alt studiu retrospectiv mic. 84 Bradicardia sinusală (ritm cardiac ≤ 45 bătăi / minut) a fost documentată la 19% dintre pacienții cărora li s-a administrat crizotinib la o mică serie de pacienți și pare să fie un marker farmacodinamic asociat cu o rată de răspuns mai mare. Anomaliile de conducere legate de doză, cum ar fi bradicardia și blocul atrioventricular (AV), fără sechele semnificative din punct de vedere clinic, au fost, de asemenea, documentate pentru inhibitorii HSP90 și pentru inhibitorii de MET cum ar fi tivantinibul. Fiziopatologia și evaluarea prelungirii intervalului QT au fost recent revizuite. 87 Agenții cu efecte demonstrate de prelungire a dozei de QT dependentă de doză sau de concentrație includ mai mulți inhibitori ai kinazei (de exemplu sunitinib, sorafenib, pazopanib, vandetanib, nilotinib, dasatinib, vemurafenib, crizotinib) și inhibitori ai deacetilazei histone (HDAC) (romidepsină, panobinostat) . Într-un studiu controlat cu placebo, controlat cu 2 perioade, pentru a evalua efectul asupra intervalului QT, vorinostatul nu pare să prelungească intervalul QT corectat după o singură doză de 800 mg. Prelungirea intervalului QT este legată de inhibarea directă a canalului hERG și screening-ul pentru aceasta apare în stadiile incipiente ale descoperirii medicamentului. Cu toate acestea, prelungirea intervalului QT poate fi limitată la doză și poate duce la întreruperea dezvoltării timpurii a medicamentului, exemplificată de inhibitorul kinazei PIM SGI-1776 și inhibitorul kinazei dependentă de ciclină, AT7519. În timp ce în majoritatea cazurilor, fără sechele semnificative din punct de vedere clinic sau simptomatice, clinicienii trebuie să fie conștienți de prelungirea intervalului QT, care poate fi potențial intensificată și poate duce la aritmii potențial LETALE atunci când sunt prescrise anumite medicamente (de exemplu beta-blocante care exacerbeaza bradicardia) (de exemplu, funcția de LV inferioară sau hipokaliemia concomitentă și / sau hipomagneziemia datorată diareei care duce la torsada vârfurilor în stabilirea prelungirii intervalului QT).

Hemoragie și evenimente tromboembolice

Riscul evenimentelor ischemice / tromboembolice arteriale (ATE), dar nu al tromboembolismului venos, este crescut cu inhibitori ai căii VEGF. 89 , 90 O analiză globală a demonstrat o creștere absolută de 2,1% a incidenței ATE la pacienții care au primit bevacizumab cu chimioterapie comparativ cu chimioterapia în monoterapie (3,8% față de 1,7%). Analizele multivariate au arătat că vârsta de 65 de ani sau mai mult, istoricul ATE și expunerea la bevacizumab au fost asociate cu ATE în întreaga populație. O analiză similară pentru inhibitorii kinazei VEGFR sorafenib și sunitinib a demonstrat o incidență de 1,4%, reprezentând un risc crescut de 3 ori comparativ cu pacienții de control. Mecanismele postulate implică în principal rolul VEGF și al oxidului nitric în menținerea integrității celulelor endoteliale. Un alt mecanism demonstrat a fost activarea agregării plachetare și degranulării pentru declanșarea cascadei trombozei atunci când complexele de bevacizumab au fost asociate cu receptorul FcyRIIa plachetar. Cu toate acestea, riscul de hemoragie gravă cu acești agenți este la fel de ridicat ca, dacă nu și mai mare, riscul pentru ATE.Incidența globală a evenimentelor hemoragice severe cu bevacizumab a fost de 2,8%, riscurile fiind mai mari la pacienții cu NSCLC, CRC și cancerul colorectal. Efectele adverse FATALE cu chimioterapie combinate cu bevacizumab au fost de 2,5%, comparativ cu 1,7% doar pentru chimioterapie. Într-o meta-analiză, hemoragia a fost cea mai mare cauză a mortalității (1,3%). 93 În mod similar, incidența hemoragiei (toate gradele) pentru inhibitorii kinazei VEGFR sorafenib și sunitinib a fost de 16,7%, cu o incidență de 2,4% pentru evenimente grave de grad înalt. Trebuie remarcat faptul că pacienții cu diateză hemoragică cunoscută, hemoragie activă (de exemplu, hemoptizie) sau tumori cu risc crescut (de exemplu, masa cavitară sau masa toracică localizată central) sunt, în general, excluse din studiile clinice pentru a diminua acest risc. În prezent, nu există recomandări de rutină pentru profilaxia evenimentelor hemoragice sau tromboembolice și este necesară o mai bună înțelegere a stratificării riscului înainte de a se putea recomanda tratamente profilactice. O boală ocluzivă rapidă progresivă arterială periferică a fost descrisă recent cu nilotinib la pacienții cu factori de risc preexistenți. 95 , 96 Cu toate acestea, o incidență reală crescută comparativ cu un grup de control în studii randomizate nu a fost încă demonstrată.

În contrast, un risc crescut de tromboembolism venos (TEV) este un fapt bine stabilit prin utilizarea talidomidei și analogilor săi atunci când este combinată cu alți agenți cum ar fi dexametazona sau doxorubicina (excepția este bortezomibul, care pare să amelioreze riscul de tromboembolism cu talidomidă). 97 , 98 Există un risc mai mare la pacienții nou diagnosticați, în special în primele 4 până la 6 luni. Prin urmare, se recomandă profilaxia cu risc stratificat pentru pacienții cu mielom multiplu cărora le sunt prescrise acești agenți pentru a reduce riscul de TEV la cel puțin 10%. 98 , 99 Aspirina este o alternativă eficientă la heparina cu greutate moleculară mică în rândul pacienților cu profil de risc tromboembolic scăzut. 97 , 100 Există rapoarte contradictorii privind riscul de TEV prin utilizarea bevacizumabului, cu o meta-analiză care a demonstrat un risc crescut de TEV cu tratament cu bevacizumab în comparație cu martor, dar fără risc crescut într-o altă meta-analiză citată anterior. Mai recent, o meta-analiză a sugerat un risc crescut de TEV, dar nu ATE, când anticorpii monoclonali împotriva EGFR (dar nu TKI) sunt combinați cu chimioterapie. 102

Pulmonar

La 0,1% la 15% dintre pacienții cu afecțiuni maligne hematologice tratate cu agenți antineoplazici noi au fost raportate pneumonită neinfecțioasă indusă de medicamente / boala pulmonară interstițială, de la constatările radiografice asimptomatice ale infiltraturilor inflamatorii nespecifice până la cazuri fulminante.Această toxicitate este frecventă la pacienții cu afecțiuni maligne solide tratate cu inhibitori ai mTOR.Pacienții prezintă de obicei tuse și dispnee, cu sau fără febră însoțitoare. Pneumonita apare de obicei în primele 6 luni de tratament și poate fi detectată radiografic încă din primele 2 luni. La pacienții tratați cu temsirolimus la 13 luni, s-a raportat o evidență CT a pneumonitei. Constatările radiografice variază de la aspectul cel mai frecvent constând în opacitati difuzate din sticlă tamponată diformă, la modele clasice de boală pulmonară interstițială indusă de medicamente (ILD), cum ar fi cele care seamănă cu pneumonie interstițială acută (AIP) și ARDS. Diagnosticul diferențial include infecția și progresia bolii cu răspândirea limfangitică. Similar cu erupția cutanată fiind o potențială corelare a răspunsului tratamentului cu inhibitori ai EGFR, apariția radiografică a pneumonitei a fost recent corelată cu eficacitatea medicamentului și cu stabilitatea bolii la pacienții metastazați cu celule renale cu celule renale. Astfel, opinia experților bazată pe observația empirică este aceea de a continua administrarea inhibitorilor mTOR cu supravegherea atentă a pacienților care sunt asimptomatici sau au o tuse ușoară fără dispnee asociată.Dacă pacienții încep să dezvolte dispnee, trebuie luată în considerare reducerea dozei cu sau fără administrarea de corticosteroizi. La pacienții cu simptome severe sau care pun viața în pericol, se recomandă cu fermitate întreruperea sau întreruperea tratamentului, în plus față de evaluarea pulmonară cu bronhoscopie și lavaj bronhoalveolar (BAL) pentru a distinge cauzele infecțioase, împreună cu tratamentul empiric cu corticosteroizi, dacă pieptul CT cu rezoluție înaltă este nediagnostic. Constatările BAL pot, de asemenea, ajuta la distingerea modelului de leziuni pulmonare și a managementului ulterior (limfociteză împreună cu raportul scăzut CD4: CD8 ≤ 1 în pneumonita de hipersensibilitate [raport normal sau înalt nu exclude diagnosticul]; macrofagele încărcate cu hemosiderină în hemoragie alveolară difuză, neutrofilia și pneumocitele tip II atipice cu reacție citotoxică directă și așa mai departe). Etiologia este neclară și factorii de risc nu au fost încă definiți constatați. De asemenea, pneumonita a fost raportată cu câteva inhibitori pan-PI3K în studiile clinice de fază incipientă. 108 , 109 Deși acest lucru este suspectat a fi potențial un efect de clasă, nu se poate stabili o relație de cauzalitate adevărată datorită datelor limitate în acest moment.

Spre deosebire de inhibitorii mTOR, ILD este rar întâlnită, dar este, de asemenea, o complicație potențial periculoasă pentru viață în rândul pacienților care primesc inhibitori ai RFCE. Monitorizarea postmarketing a fie EGFR TKI sau medicamente anticorp monoclonal raportate o incidență de 1,2% la 1,9% la pacienții japonezi versus 0,3% pentru restul lumii. 106 , 110 Printre factorii de risc sugerați se numără vârsta înaintată și pneumonia interstițială preexistentă. 111 modelele in vivo preclinice sugerează că mecanismul poate fi legat de exprimarea redusă a proteinei A a surfactantului în țesuturile pulmonare cu inhibarea EGFR. În plus, în stabilirea leziunilor pulmonare acute, inhibarea EGFR a promovat o reglare a genelor care au ca rezultat o inflamație prelungită. 113 Motivul frecvenței mai mari observate în Japonia este necunoscut. De asemenea, a fost raportată ILD indusă de medicamente datorită bortezomibului, talidomidei și analogilor săi, imatinibului, inhibitorilor de MET (crizotinib, tivantinib) și inhibitorilor HSP cum ar fi 17DMAG. Mecanismul exact este neclar, deși administrarea este similară cu cea recomandată pentru inhibitorii mTOR.

Revărsatul pleural se observă la 16% până la 54% dintre pacienții tratați cu terapie cu dasatinib și răspunde la utilizarea steroizilor împreună cu întreruperea dozei. Aceasta pare a fi atât o doză (risc mai mare cu o doză medie reală> 100 mg / zi), cât și un efect dependent de orar (apariție mai mare utilizând schema de administrare de două ori pe zi). 114 , 115 Patogenia este neclară, deși blocarea PDGFR-β a fost implicată ca cauză a retenției de fluide observată la inhibitorii multikinazei. De asemenea, au fost raportate efuze pleurale la 8% dintre pacienții tratați cu bosutinib, majoritatea cărora au prezentat această toxicitate cu terapii anterioare TKI. 117

O altă toxicitate rară este hipertensiunea arterială pulmonară (HAP), asociată cu dasatinib, cu o incidență raportată de 0,45% până la 1,2%. 118 , 119 Patogeneza este neclară și atribuită efectelor în afara țintei.Îmbunătățirea este de obicei observată la întreruperea tratamentului. Alți inhibitori ai ABL nu par să aibă acest efect asociat. HAPP a fost, de asemenea, raportată la pacienții tratați cu carfilzomib. Cauza și patogeneza nu sunt clare.

Metabolice / endocrine

Hipotiroidismul este cea mai frecventă endocrinopatie de tratament asociată până în prezent cu terapii vizate, de obicei inhibitorii multikinazei. Aceasta a fost clasificată în două moduri: hipotiroidism recurent la pacienții tiroidectomizați, cu hipotiroidism cunoscut, controlat cu suplimente de hormoni exogeni și hipotiroidism de novo. 120 Primul a fost observat cu agenți cum ar fi imatinib, sorafenib, sunitinib și bexaroten, manifestat ca niveluri crescute de TSH, cât mai curând în decurs de 2 săptămâni de tratament.Acest lucru poate fi atribuit metabolismului T3 și T4 îmbunătățit datorită clearance-ului acestora prin creșterea activității deiodinazei de tip 3. În cazul bexarotenului, metabolizarea crescută a hormonului tiroidian nu a fost dependentă de deiodeinază, ci poate fi atribuită în schimb mecanismelor hepatice, cum ar fi creșterea sulfatării. Un alt mecanism sugerat recent este inhibarea dependentă de doză a transportorului MCT8 al hormonului tiroidian în glanda pituitară și în alte organe de către agenții multikinazici menționați anterior, precum și inhibitorii ABL de a doua generație dasatinib și bosutinib.Inhibarea MCT8 este simțită pentru a explica creșterea TSH de la pierderea feedback-ului hormonal tiroidian la nivelul hipofizei / hipotalamusului la pacienții tratați anterior cu tiroidectomizată și reversibilitatea anomaliilor hormonului tiroidian la retragerea agenților. 124

În cazul bexarotenului, hipotiroidismul de novo este mediat central în glanda pituitară prin suprimarea transcrierii subunității B a TSH și inhibarea directă a secreției TSH a tirotrofelor. Deoarece acest efect secundar este aproape universal observat la pacienții supuși tratamentului cu bexaroten, levothyroxina trebuie inițiată concomitent cu bexaroten, împreună cu măsurarea săptămânală a nivelului T4 liber în primele 2 luni, urmată de monitorizare periodică timp de 1 până la 2 luni după aceea. Mecanismul din spatele hipotiroidismului de novo la pacienții cu funcție tiroidiană normală tratați cu agenți multikinazici, precum și talidomidă și analogii acesteia este neclar. Deoarece acest lucru este văzut de obicei în diferite TKI cu activitate împotriva VEGFR, toxicitatea tiroidiană se crede că provine din uzura celulelor foliculare tiroidiene normale datorită inhibării angiogenezei, cu regresia capilară tiroidiană rezultată. 124 Alte mecanisme mediate vasculare propuse includ scăderea absorbției iodului, 125 și tiroidita ischemică, cu o perioadă de tirotoxicoză care precede dezvoltarea hipotiroidismului. Mai recent, inhibarea RET kinazei (de exemplu, de sunitinib, sorafenib, vandetanib) este, de asemenea, presupusă a contribui la hipotiroidism bazat pe rolul său fiziologic în dezvoltarea și funcția celulelor parafoliculare, care la rândul lor reglează / stimulează celulele tiroidiene foliculare într- moda paracrină. Indiferent de mecanism, se recomandă obținerea concentrațiilor TSH pre-tratament, urmată de monitorizarea la fiecare 1-2 luni, cu o ajustare adecvată a instituției sau dozei de terapie de substituție și intervale de testare, după caz.

Hiperparatiroidismul secundar, caracterizat printr-o reducere relativă a fosfatului seric și a calciului urinar, împreună cu o creștere a nivelurilor de PTH în comparație cu valorile prealabile ale tratamentului inițial, cu sau fără reducerea nivelului calciului din sânge, a fost, de asemenea, documentată cu agenții multikinazici sorafenib, sunitinib, imatinib și nilotinib. Schimbările biochimice nu s-au agravat treptat prin terapia pe termen lung și densitatea minerală osoasă (BMD), măsurată prospectiv la pacienții cărora li se administrează imatinib și nilotinib, a fost în general stabilă până la o ușoară creștere pe o perioadă de 2 ani. 126 , 127 Aceste modificări ale nivelului de sânge și BMD se consideră că reflectă sechestrarea acestor minerale în os prin efectul antiosteoclastogen și promovarea diferențierii osteoblastelor prin inhibarea PDGFR de către acești agenți. În timp ce există o creștere corespunzătoare a nivelului de 1,25-dihidroxivitamină D3 ca răspuns la creșterea PTH cu ultimele 3 agenți, nivelurile au fost anormal de scăzute la pacienții tratați cu sorafenib. Astfel, s-a sugerat că monitorizarea de rutină a acestui panou biochimic și BMD nu poate fi necesară pentru pacienții cărora li se administrează imatinib și prin extrapolare pentru agenții care manifestă un profil similar al modificărilor. Cu toate acestea, se consideră că hipovitaminoza D în asociere cu hiperparatiroidismul contribuie la sarcopenia indusă de sorafenib și poate duce la osteomalacie. 129 , 130 Suplimentarea cu vitamina D poate normaliza nivelurile hipofosfatemiei și PTH. 131 , 132 Un studiu prospectiv este justificat pentru a determina semnificația clinică a monitorizării biochimice și a suplimentării cu vitamina D pentru pacienții tratați cu sorafenib.Hipofosfatemia este, de asemenea, un efect secundar frecvent al inhibitorilor mTOR. 133 Un studiu preclinic al rapamicinei a arătat că utilizarea sa a fost însoțită de fosfaturia datorită reglării în jos a purtătorilor de fosfat în tubulii proximali, împreună cu nivelurile crescute de 1,25-dihidroxivitamină D3, dar fără modificări ale concentrațiilor de PTH. În plus, inhibitorii mTOR pot inhiba activitatea osteoclastelor și pot promova osteogeneza in vitro. De asemenea, s-au raportat hipofosfatemie dependentă de doză cu alți agenți multipli, cum ar fi HDAC, MET și inhibitori ALK selectivi, deși efectele scheletice pe termen lung sunt neclar. S-a recomandat monitorizarea periodică, cu măsurători mai frecvente în deficiența moderată până la severă, împreună cu suplimentele de fosfat. Distracția medicamentului este indicată numai în cazuri grave. 133 Deși nu sunt afectate nivelurile minerale ale sângelui, se observă un efect anabolic în oase cu inhibitori de proteazom. Aceasta se consideră a fi direct prin inhibarea diferențierii osteoclastelor și resorbția și stimularea diferențierii osteoblastelor prin întreruperea semnalizării NF-kB indusă de RANKL. 138

Hipogonadismul central care apare rapid în decurs de 2 până la 3 săptămâni de la inițierea tratamentului, așa cum este documentat de reducerea nivelurilor de testosteron, FSH și LH, a fost recent raportat la câțiva pacienți de sex masculin cărora li s-a administrat crizotinib. Acest lucru a fost reversibil după întreruperea tratamentului. 139 Mecanismul exact nu este cunoscut. Impactul asupra calității vieții și potențialul beneficiu al înlocuirii testosteronului, precum și efectele comparabile asupra pacienților de sex feminin, constituie domenii pentru investigații viitoare. Hipogonadismul este, de asemenea, un potențial efect secundar al agenților care modulează răspunsul celulelor T (discutat în subsecțiunea imunologică).

Hiperglicemia și hiperlipidemia sunt efecte de clasă anticipate ale agenților care afectează calea PI3K / AKT / mTOR deoarece această cale mediază semnale în aval de receptorul de insulină. Este interesant să se evidențieze dovezi preclinice care sugerează că tulburările metabolice, cum ar fi hiperglicemia, par a fi mai slabe decât inhibarea PI3K în comparație cu inhibarea PI3K / mTOR dublă în prezența rezistenței la insulină. 141 Hiperlipidemia este, de asemenea, un efect advers anticipat al retinoidelor și rexinoidelor.Aceasta se datorează expresiei mediate de RXR (receptorul X retinoid) a genelor implicate în lipogeneza prin heterodimerizare cu un alt LXR nuclear (receptorul X al ficatului). 142 Hipercolesterolemia ușoară până la moderată pare să fie un efect de clasă al inhibitorilor de JAN (kinaza), așa cum s-a observat și în studiile clinice ale inhibitorilor JAK dezvoltați pentru afecțiuni inflamatorii cum ar fi artrita reumatoidă sau colita ulcerativă. Se recomandă monitorizarea atentă, cu instituirea de agenți hipoglicemianți orali și / sau cu insulină pentru hiperglicemie / diabet, în conformitate cu practica standard. Colaborarea cu un endocrinolog este încurajată. Tratamentele de scădere a lipidelor, cum ar fi fibrații sau inhibitorii HMG CoA reductazei, sunt indicați pentru a evita pancreatita rezultată din nivelurile extrem de ridicate de trigliceride sau colesterol, deși nu există o abordare uniformă a managementului colesterolului și a trigliceridelor în stabilirea bolii metastatice, la rezultate cardiovasculare pe termen lung. Hipotiroidismul nerecunoscut poate complica, de asemenea, dislipidemia observată cu retinoidele / rexinoidele.Corectarea hipotiroidismului va facilita administrarea hipertrigliceridemiei în acest context. Pre-tratamentul cu fenofibrat a fost recomandat înainte de începerea tratamentului cu bexaroten, în timp ce gemfibrozilul nu este recomandat datorită interacțiunilor medicamentoase (nivel crescut de plasma de bexaroten) conducând la creșterea nivelului de trigliceride. Deoarece aceste modificări metabolice sunt rareori periculoase pentru viață, modificarea dozei sau întreruperea tratamentului este în general pusă în aplicare numai în situații cu prezentări severe clinice sau dacă modificările metabolice rămân necontrolate, în ciuda instituției agenților farmacologici, pentru a obține controlul glicemic și al lipidelor.

Pe de altă parte, la pacienții care au luat inhibitorii multikinazei imatinib, dasatinib, sorafenib și sunitinib, s-a raportat scăderea glicemiei sau ameliorarea controlului glicemic la pacienții nediabetici și diabetici, independent de alte modificări ale stilului de viață sau dietetice. Rezultatele dintr-un model murin preclinic au sugerat puternic că acest lucru poate fi mediat prin PDGFR și, într-o mică măsură, inhibarea c-KIT. Mai recent, analiza structurii chimice sugerează un mecanism suplimentar al imatinibului care acționează ca un ligand pentru a modula receptorul farnosoid X (FXR), un factor de transcripție aparținând superfamiliei receptorului nuclear care este implicat în homeostazia glucozei și a lipidelor.Astfel, pacienții diabetici cărora li se prescriu aceste medicamente ar trebui să monitorizeze în mod obișnuit glucoza din sânge, deoarece reducerea dozei sau întreruperea tratamentului antihipoglicemic poate fi necesară pentru a evita hipoglicemia simptomatică.

Hipomagneziemia este o anomalie metabolică obișnuită observată la anticorpii monoclonali împotriva EGFR. Analizele colectate în șapte studii randomizate au demonstrat o incidență totală de 27,2% față de 5,6% în brațul de control. O investigație prospectivă a evidențiat reabsorbția renală a magneziului defectuoasă, hipomagneziemia fiind corelată pozitiv cu durata totală a tratamentului și invers proporțional cu vârsta și valorile inițiale ale concentrației serice de magneziu. Această pierdere de magneziu renală se crede că provine din rolul EGF în reglarea activității și distribuției TRPM6 a canalului de magneziu transepithelial. În plus, s-a descoperit că o mutație punctuală în gena EGFR provoacă hipomagneziemie izolată. 148 , 149 Aceasta este o constatare reversibilă, cu rezoluție între 2 și 3 luni de la încetarea tratamentului în absența suplimentării. În timpul tratamentului activ, totuși, administrarea intravenoasă săptămânală de magneziu nu a putut menține nivelele normale de magneziu, deoarece corecția este tranzitorie și nu poate dura mai mult de 48 de ore. Prin urmare, este necesară o schemă de înlocuire mai frecventă (de exemplu, zilnic sau în fiecare zi) pentru hipomagneziemie severă, în special pentru pacienții simptomatici sau cu risc crescut. Hipomagneziemia este mai puțin frecvent întâlnită în cazul TKI EGFR, ceea ce poate fi atribuită observării faptului că dozele tipice nu pot realiza concentrații plasmatice suficiente pentru a inhiba densitatea TRPM6 indusă de EGF și traficul cu membrană plasmatică. 150

Un număr de alte anomalii biochimice fără sechele semnificative clinic la majoritatea pacienților, cum ar fi hiperamiază și / sau hiperlipazemie, sunt observate cu diferiți agenți. Creșterea creatin-kinazei (CK), majoritatea asimptomatică și fără anomalii asociate cu troponina, a fost raportată la 18% până la 50% dintre pacienții aflați în testele de fază incipientă cu inhibitori duali RAF / MEK sau MEK. 151 – 153 Un studiu prospectiv mic la pacienți cu tumori solide a demonstrat că creșterea CK este mai frecventă cu imatinib decât alte TKI. 154 Corelarea cu mialgii simptomatice / crampe musculare nu este demonstrată în mod constant. 154 , 155

hematologică

Citopenia este observată în terapiile vizate, frecvența și severitatea variind în funcție de clasa medicamentului și de agenții specifici. Deoarece kinazele c-KIT și FLT-3 sunt importante în dezvoltarea celulelor stem hematopoietice și a celulelor precursoare timpurii, au fost propuse diferențe relative de eficacitate față de aceste ținte în rândul diferiților agenți multikinazici ca etiologia bazată pe mielosupresia clinică variabilă (de ex. , sunitinib determinând mai multă neutropenie și trombocitopenie în comparație cu pazopanib). În funcție de agent, acest lucru poate fi un efect dependent de doză și de program, exemplificat de toxicitatea redusă, inclusiv mielosupresia, când dasatinib este administrat în regim de 100 mg o dată pe zi la fel de eficace, comparativ cu doza aprobată de 70 mg de două ori pe zi . În plus, această cunoaștere a fost utilizată pentru a dezvolta agenți malignați hematologici, cum ar fi sorafenibul pentru leucemia pozitivă FLT3-tandem internă pozitivă. De asemenea, datele actuale sugerează că calea PI3K / AKT / mTOR este activată de citokine pentru a conduce proliferarea liniilor de celule hematopoietice. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că toxicitatea hematologică poate fi observată cu inhibitori ai acestei căi. În mod similar, deoarece majoritatea citokinelor hematopoietice transmit semnalele lor în principal pe calea JAK / STAT, 162 anemia și trombocitopenia sunt cele două cele mai frecvente efecte secundare observate cu inhibitorul selectiv JAK1 / 2 ruxolitinib. În schimb, frecvența relativ scăzută a mielosupresiei cu inhibitori ai căii PI3K / AKT / mTOR se presupune că se datorează prezenței kinazelor endogene PIM care pot sprijini creșterea și supraviețuirea celulelor hematopoietice netransformate, în ciuda expunerii la doze farmacologice ale unei inhibitor mTOR, cum ar fi rapamicina.164 Agenții care afectează proteinele care reglează ciclul celular și mitoza, cum ar fi inhibitorii aurora kinazei, inhibitorii kinazei polinoși și inhibitorii kinazei dependenți de ciclină prezintă profiluri de toxicitate similare cu agenții citotoxici tradiționali, cu toxicități hematologice cum ar fi neutropenia și trombocitopenia, efecte secundare care pot fi limitate la doză și dependente de program (de exemplu, administrare continuă versus intermitentă). Neutropenia severă este, de asemenea, rară (<10%) observată la pacienții tratați cu inhibitori de MET și ALK, deși mecanismul din spatele acestui lucru nu este cunoscut. 165 – 167

Trombocitopenia reversibilă este cea mai obișnuită toxicitate hematologică limitată de doză a inhibitorilor HDAC. Studiile mecanice arată că inhibitorii HDAC provoacă hiperplazie megacariocitică și induc trombocitopenia prin întârzierea maturării megacariocitelor și reducerea trombopoiezei fără a provoca apoptoza plachetară prin reprimarea transcripțională a factorului de transcripție eritroidă, GATA-1 și alți factori hematopoietici, probabil mediate de inactivarea HDAC1 și HDAC2. De asemenea, se consideră că reducerea proteinelor RHO-GTPază RAC1, RHOA și CDC42 se bazează pe reducerea formării de plachete, ceea ce duce la trombocitopenie. În ciuda nivelurilor ridicate asociate de trombopoietină văzută ca un răspuns fiziologic la trombocitopenie, utilizarea unui peptid mimetic al trombopoietinei pare să amelioreze această toxicitate într-un model de șoarece. Această trombocitopenie tranzitorie urmată de recuperarea rapidă a revenirii la întreruperea tratamentului, incluzând modificările nivelului de trombopoietină și apariția megacariocitelor în măduva osoasă, este similară cu cea observată cu inhibitorii proteazomilor (cu excepția marizomibului), deși patogeneza moleculară nu este elucidată. 172 , 173 În contrast, trombocitopenia bazată pe mecanisme dependente de doză observată cu inhibitori BCL2 (de exemplu, obatoclax, navitoclax) este legată de apoptoza plachetară și supraviețuirea trombocitelor scăzută în circulație din cauza abrogării funcției BCL-XL. Trombocitopenia care apare în primele 4 săptămâni de tratament pare a fi eludată începând cu o doză mai mică de plumb timp de 1 până la 2 săptămâni înainte de a crește până la doza terapeutică completă. Motivul este că apoptoza selectivă timpurie a trombocitelor mai vechi are ca rezultat generarea unei populații mai tinere de trombocite mai rezistente la apoptoză. 175

Pentru malignitățile cu tumori solide, citopeniile sunt în general administrate prin întreruperea dozei și / sau modificarea dozei, deoarece această toxicitate este privită ca un efect nedorit nedorit asupra precursorilor hematopoietici normali. Cu toate acestea, la pacienții cu malignități hematologice, mielosupresia poate reflecta un efect asupra țintei asupra populației clonale maligne alături de regenerarea inadecvată a progenitorilor hematopoietici normali. Interesant, s-a constatat că mielosupresia este un factor de prognostic negativ independent pentru obținerea răspunsului citogenetic la pacienții cu LMC. Utilizarea profilactică a factorului de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost pledat pentru a reduce la minimum infecțiile neutropenice asociate atunci când agenții vizați sunt utilizați la pacienții selectați cu risc hematologic cu risc ridicat. Aceasta include utilizarea agenților vizați în combinație cu medicamente citotoxice de chimioterapie, cum ar fi agenții de alchilare sau antracicline, stadiul avansat al bolii, terapiile extinse anterioare și numărul redus al valorilor inițiale ale sângelui. G-CSF poate fi, de asemenea, utilizat ca tratament reactiv atunci când apare neutropenie severă pentru a limita întreruperea medicamentului. 176 – 178

neuropsihice

Au fost raportate neurotoxicitate (cum ar fi hipersomolență, disomie, ataxie, amețeală), inclusiv tulburări ale dispoziției modificate (cum ar fi anxietatea și depresia) cu anumiți inhibitori MEK și PI3K, cu diferențe între medicamente individuale dintr-o clasă potențial legată de capacitatea diferențială bariera hemato-encefalică. Neurotoxicitatea este de asemenea anticipată cu agenți ai căror structuri structurale prezintă similitudine cu agenții psihotrope, cum ar fi benzodiazepinele, exemplificate de inhibitorii aurora kinazei MLN8054 și MLN8237. Simptomele sunt, în general, reversibile, după întreruperea tratamentului. Modele preclinice la șoareci au arătat că fie deficiența înnăscută, fie inhibarea extrinsecă a semnalizării PI3K sau MEK au avut ca rezultat scăderea capacității cognitive și creșterea depresiei și anxietății, deoarece semnalizarea PI3K și MEK este importantă în reglarea neurogenezei și memoriei. Aceste efecte sunt aparent mediate prin reglarea concentrațiilor serotoninei și medierea efectelor factorilor neurotrofici derivați în creier în amigdală. 184-189 Examinarea postmortem într-un mic studiu a arătat o asociere între reducerea activității PI3K / AKT în cortexul prefrontal ventral și tulburarea depresivă majoră. De asemenea, a fost observată reducerea activității catalitice MEK1 în cortexul prefrontal și amigdala la pacienții care s-au sinucis. 190 De notat, modelele preclinice care utilizează tratamentul sistemic cu inhibitori PI3K sau MEK au demonstrat că modificările cognitive și comportamentale ale inhibiției PI3K sau MEK nu pot fi complet inversate cu administrarea de agenți antidepresivi la șoareci cu sensibilitate genetică la depresie / anxietate. 184 , 185 Astfel, liniile directoare de tratament indică, în general, întreruperea medicamentului pentru simptome severe (gradul 3 CTC sau mai mare) sau lipsa de ameliorare în 1-2 săptămâni, în ciuda instituției agenților psihotrope pentru o tulburare a dispoziției moderate (gradul 2 CTC).

Thalidomida, inițial comercializată ca sedativ, provoacă inițial somnolență la 75% dintre pacienții care dezvoltă frecvent tahifilaxie. Alte efecte ale sistemului nervos central (CNS) includ oboseala, tremor ușoară, anxietate, agitație, confuzie și ataxie. Thalidomida provoacă în principal neuropatie periferică senzorală distală, dependentă de doză, chiar și la doze mici (25-50 mg), deși acest lucru este marcat, în mod caracteristic, de pierderea senzorială sau de parestezii. Durerea este mai rar întâlnită în contradicție cu durerea neuropatică care este proeminentă cu bortezomib. În contrast, analogii de talidomidă lenalidomidă și pomalidomidă nu cauzează somnolență, iar alte efecte neurologice, inclusiv neuropatia periferică, sunt rareori observate în timpul utilizării. Mecanismele moleculare responsabile pentru aceste efecte adverse nu sunt bine caracterizate. Nu există agenți farmacologici cu eficacitate dovedită în prevenirea neuropatiei, deși gabapentina și agenții similari au fost utilizați pentru ameliorarea simptomelor  Sunt de obicei puse în aplicare orientări generale, cum ar fi întreruperea dozei și ameliorarea, reintroducerea medicamentului cu reducerea dozei.

Neuropatia periferică emergentă asociată cu inhibitorul proteazomal reversibil bortezomib este recent considerată a fi un rezultat al afectării specifice medicamentului la nivelul ganglionului rădăcinii dorsale, legată de inhibarea proteazelor nonproteazomale off-target, incluzând HtrA2 / Omi, o protează indusă de stres implicată în supraviețuirea celulelor neuronale, mai degrabă decât un efect de clasă. 192 Această neuropatie este, în general, o toxicitate reversibilă care poate fi gestionată prin reducerea / întreruperea dozei, schema modificată (de exemplu, o dată pe săptămână sau de două ori pe săptămână) sau calea de administrare (cale subcutanată care prezintă toxicitate mai mică cu eficacitate similară). 193 , 194 Nu există agenți farmacologici cu eficacitate dovedită în prevenirea neuropatiei și astfel cea mai eficientă abordare este aderarea la recomandările generale care modifică doza, schema sau calea de administrare.195 Rata scăzută de toxicitate observată în cazul carfilzomibului cu inhibitori proteazomi ireversibili cu epoxicetonă echivalentă se datorează selecției sale mai mari pentru subunitatea asemănătoare cu chimiotripsina a proteazomului, cu un efect minim asupra proteazelor nonproteazomale cum ar fi proteinele serice afectate de bortezomib. Marizomib, un alt inhibitor ireversibil de proteazom care inhibă atât activitatea chimiotropinei cât și activitatea similară cu cea a tripsinei, de asemenea, nu determină neuropatie periferică semnificativă. Cu toate acestea, este asociat cu alte efecte neurotoxice, cum ar fi modificări cognitive, halucinații tranzitorii, amețeli și cefalee. 196

Gastro-intestinale / hepatobiliare

Inflamația mucoaselor, variind de la durerea oro-faringolaringiană fără eroziuni evidente la stomatita franc, și diaree sunt întâlnite într-un spectru larg de agenți noi (inhibitori ai căii EGFR / RAF / MEK, inhibitori VEGFR și ABL multikinazici, inhibitori ai aurora kinazei, inhibitori ai chinazei, inhibitori ai căii PI3K / AKT / mTOR), deoarece acestea afectează, cu potență variabilă, procesele fiziologice ale proliferării normale și repararea celulelor cu o cifră de afaceri rapidă care liniară tractul alimentar. Diareea bazată pe mecanisme asociată cu inhibitori ai semnalizării Notch, 197 , 198 cum ar fi inhibitorii gama secretazei, se presupune că se datorează conversiei celulelor cripte intestinale proliferative nediferențiate în celulele calciului secretor. 199 Indiferent de etiologie, tratamentul diareei include utilizarea proactivă a medicamentelor antidiarale / antimotilității cum ar fi loperamidă sau difenoxilat / atropină la primul semn al diareei, pentru a evita deshidratarea care pune viața în pericol ca urmare a diareei prost controlate. Se recomandă tratamentul pentru diareea CTC de gradul 3 sau mai mare și spitalizarea, pe lângă managementul de rutină (de exemplu, cultura scaunului, screening pentru toxina Clostridium difficile ).Utilizarea octreotidului în cazuri refractare poate fi luată în considerare, similar cu utilizarea sa în diareea indusă de chimioterapie sau radiații. În contrast, constipația observată cu talidomidă se consideră a fi legată de neuropatia autonomă indusă de deteriorarea fibrelor mici. Se recomandă utilizarea profilactică de rutină a agenților de înmuiere și / sau a laxativelor prin inițierea tratamentului cu talidomidă.

Hiperbilirubinemia izolată (datorată fracției neconjugate) asociată cu mai mulți inhibitori ai kinazei (de exemplu erlotinib, sorafenib, regorafenib, pazopanib, nilotinib) poate fi legată de capacitatea lor de a inhiba UGT1A1 (uridină-difosfoglucuronat glucuronoziltransferaza 1A1). În schimb, variantele polimorfe din UGT1A1 pot determina hiperbilirubinemia izolată în aceste cazuri în care un sindrom Gilbert de bază este demascat. 201 – 203 Continuarea tratamentului poate fi luată în considerare pentru această etiologie benignă. Cu toate acestea, trebuie efectuată o monitorizare atentă, deoarece pot exista și alte genotipuri însoțitoare care pot conduce la scăderea metabolismului și la concentrații mari de medicament, ceea ce duce la creșterea toxicității (de exemplu, cu sorafenib). 201

oftalmologică

Toxicitatea oculară a fost asociată clasic ca efect de clasă în timpul dezvoltării timpurii a inhibitorilor MEK (AZD6244 [selumetinib], 12,3%, CI-1040 22,4%, PD-0325901 33,3%, RO5126766, 50% RO4987655 27% trametinib 15 %). Simptomele vizuale includ vederea încețoșată, vizibilitatea halo, percepția luminii modificată, fotofobia, diplopia și epifora. Deoarece examinarea oftalmologică de rutină a devenit standard în dezvoltarea acestor medicamente, simptomele încețoșate ale vederii la unii pacienți au fost asociate cu constatările retinopatiei seroase centrale, edemului macular sau ocluzia venei retiniene. Fiziopatologia de bază rămâne obscură, deși dovezile indirecte sugerează că activarea ERK este importantă pentru supraviețuirea fotoreceptorului și că inhibarea MEK are ca rezultat apoptoza și pierderea diferențierii în timpul dezvoltării fotoreceptorului și în condiții de stres oxidativ. 204 , 205 Majoritatea evenimentelor sunt reversibile și fie se rezolvă sau se ameliorează spontan cu întreruperea medicamentului și sunt de mică importanță (gradul CTC 1). Un model preclinic al ocluziei venei retiniene folosind PD0325901 sugerează că inhibarea MEK conduce la modificări ale expresiei genei retinale caracteristice stresului oxidativ și răspunsului inflamator, cu afectarea endoteliului și a barierei retinei sângelui, precum și a efectelor protrombotice. 206 Acuitatea vizuală a fost îmbunătățită după injectarea intraoculară a anticorpilor anti-VEGF. Deoarece ocluzia venei retiniene poate duce la pierderea permanentă a vederii, este imperativ ca evaluarea efectuată de către oftalmolog să fie efectuată pentru pacienții care dezvoltă simptome vizuale.În plus, evaluarea de bază și evaluarea riscurilor înainte de inițierea tratamentului ar trebui să fie abordarea standard pentru această clasă de medicamente. Toxicitatea oculară a inhibitorilor EGFR este cel mai frecvent limitată la anomaliile corneene (keratoconjunctivită, ulcerații corneene) care pot reflecta efectul direct asupra epiteliului cornean sau efectele indirecte prin intermediul glandelor asociate (ectropionul cicatricial, meibomită, ochi uscați).

Reacțiile adverse secundare apar la aproximativ 60% dintre pacienții tratați cu crizotinib. 207 Acestea au reprezentat, de obicei, persistența imaginii ușoare sau fotopsiile în câteva zile de la aportul de droguri, descrise ca lumini de întindere, în special în timpul cazării în condiții de lumină scăzută. Acestea se auto-limitează și nu necesită intervenții specifice. Modificările vizuale, cum ar fi vederea încețoșată sau adaptarea întârziată la lumină / întuneric, sunt, de asemenea, simptome raportate frecvent pentru unii inhibitori HSP90 cum ar fi AUY922 și 17DMAG. 208 – 210 Ancheta preclinică a arătat că raportul de concentrație mare a retinei / plasmei, împreună cu rata lentă de eliminare a agenților implicați, a determinat moartea celulelor fotoreceptoare la șobolani, probabil reprezentând manifestări clinice la pacienți, în timp ce inhibitorii HSP90 cu o rată foarte scăzută a simptomelor vizuale legate de medicament, cum ar fi ganetespib, au avut eliminarea rapidă a retinei și raportul scăzut al retinei / plasmei.

Constituţional

Pierderea în greutate, cu sau fără anorexie sau alte simptome de GI, cum ar fi diareea, este frecvent observată la pacienții tratați cu diferiți agenți noi și este independentă de progresia bolii. 211 S-a demonstrat că acest lucru poate fi legat de sarcopenia indusă de medicament, așa cum sa demonstrat cu sorafenib. Au fost testate diferite intervenții, cum ar fi utilizarea agenților antiinflamatori, dar rămân fără eficacitate dovedită în prevenirea cașexiei cancerului, a cărei pierdere în greutate este doar una din componente. 212 Un studiu randomizat de fază 3 la pacienți cu cancer care a evaluat efectul tratamentului de 4 luni cu un agent progestativ, acid eicosapentaenoic (2,2 g / zi), L- carnitină (4 g / zi), talidomidă (200 mg / zi) sau o combinație a tuturor celor patru agenți au demonstrat că schema de combinație a fost bine tolerată și a îndeplinit obiectivele primare ale masei musculare îmbunătățite, a oboselii reduse și a consumului de energie în repaus, crescând în același timp apetitul în comparație cu celelalte brațe de tratament. Cu toate acestea, dacă toate cele 4 componente sunt necesare este neclară.Agenții anabolizanți, cum ar fi modulatorii selectivi ai receptorilor androgenici, sunt în studiile clinice pentru prevenirea sau tratamentul cazexiei cauzate de cancer. În schimb, a fost observat un câștig în greutate la unii pacienți înscriși în studiile de inhibitor MEK de primă generație. Deși acest lucru ar fi putut fi legat de edemele raportate în general cu inhibitori MEK, creșterea celulară a fost determinată cel puțin pentru selumetinib datorată creșterii masei musculare scheletice. 214

immunologic

Inversarea efectului supresiv asupra răspunsului imun la celulele T prin blocarea legăturii antigen 4 sau PD-1 a limfocitelor T citotoxice, exemplificată prin ipilimumab sau BMS-936558, conduce la o creștere a activării celulelor T și, prin urmare, , sunt anticipate efecte adverse legate de imunitate. Prezentarea prezintă asemănări cu boala grefă versus gazdă observată la pacienții cu transplant hematopoietic, cu enterocolită și manifestări cutanate care constituie cele mai frecvent observate efecte adverse.Manifestările autoimune pot afecta în mod esențial orice sistem de organe: endocrinopatii (tiroidită autoimună sau hipofizită autoimună marcată de hipotiroidism, insuficiență suprarenală și hipogonadism hipogonadotropic datorată insuficienței pan-pituitare), anemie, hepatită, nefrită, pneumonită, efecte SNC (neuropatie, meningită) (uveită, episcleritis, iritis) și efecte cardiace (pericardită, miocardită) au fost descrise. Trebuie efectuată supravegherea funcției hepatice și a funcției tiroidiene cu teste regulate.Abordările de management includ în mod obișnuit glucocorticoizi în doze mari, în timp ce întreruperea permanentă a agenților este recomandată pentru toxicități severe. În contrast, efectele autoimune asociate cu alemtuzumab sunt în majoritate sindroame mediate de anticorpi cum ar fi anemia autoimună, trombocitopenia și neutropenia, boala Graves, sindromul Guillain-Barre, poliradiculoneuropatia demielinizantă cronică inflamatorie, artrita și vasculitele, cum ar fi sindromul Goodpasture. Mecanismul propus este pierderea auto-toleranței la reconstituirea imună după limfopenia profundă indusă de tratament. 215

Modificările frecvente ale infecțiilor, cum ar fi tractul căilor respiratorii superioare sau infecțiile tractului urinar, sunt observate în cadrul diferitelor terapii vizate, în special atunci când sunt utilizate în combinație cu chimioterapia. Terapia cu bortezomib a fost asociată cu o incidență mai mare a reactivării virusului varicelor zoster și a dezvoltării herpesului zoster în comparație cu tratamentul cu dexametazonă (13% față de 5%). Aceasta poate fi legată de semnalizarea NF-kB modificată în celule mononucleare. Terapia antivirală profilactică are ca rezultat mai puține cazuri de zoster decât nici o profilaxie (3% față de 17%) în studiul randomizat al bortezomibului cu melfalan și prednison. 217 Ruxolitinibul este, de asemenea, asociat cu o incidență de herpes zoster de aproximativ 2 ori mai mare (1,9%) comparativ cu tratamentul cu placebo (0,7%) la pacienții cu mielofibroză. Aceasta este probabil legată de modificarea căii JAK-STAT în celulele mononucleare care afectează supravegherea imună a celulelor T. Există, de asemenea, o incidență oarecum mai mare a zosterului la pacienții tratați cu lenalidomidă cu dexametazonă comparativ cu dexametazona în monoterapie. 219 De remarcat, toți acești agenți determină un anumit grad de limfopenie, care poate contribui la acest risc crescut. Pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele precoce, astfel încât să poată fi inițiat un tratament prompt.

Fără a aduce atingere efectului imunomodulator cunoscut, indus de talidomidă și analoagele sale asupra TNF-a și a altor citokine (IL-1, IL-6, IL-12), au fost propuse 220 de răspunsuri ale celulelor T modificate ca mecanism în spatele unei constelații de toxicități ca anemii hemolitice autoimune, miocardită, pneumonită și dermatită. Mai mult, deși acești agenți sunt cunoscuți ca provocând mielosupresie dependentă de doză, se crede că modificările în nivelurile citokinelor contribuie la trombocitoza indusă de medicament, eozinofilie și bazofilia observată în timpul tratamentului cu acești agenți la pacienții cu mielofibroză. În cazul terapiei cu lenalidomidă / dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu, s-a observat o creștere a incidenței a două malignități primare comparativ cu placebo / dexametazonă (7% până la 8% față de 2% până la 3%), în mare parte în contextul expunerii anterioare a melfalanului, și cu tratament de întreținere prelungit. 224 , 225 Cu toate acestea, mecanismul este neclar și prevenirea optimă este supusă unei anchete ulterioare.

Riscul variabil de reacții de hipersensibilitate asociate cu perfuzie asociate cu anticorpi monoclonali (mAbs) este în parte legat de gradul conținutului lor de reziduuri murine. Astfel, șoarecii („-momab”) sau mAb himerici („-ximab”> 50% secvență umană) prezintă cel mai mare risc în comparație cu mAbs umanizați („-zumab” până la 95% secvența umană) „Secvență umană 100%) mAbs. Premedicația cu acetaminofen și antihistaminice nu este în mod obișnuit necesară pentru majoritatea mAb-urilor umanizate și complet umane. Această reacție de perfuzare este, în general, un proces non-alergic, mediat de citokine, care se manifestă în primele câteva ore în timpul primei sau celei de-a doua perfuzii. Aceste reacții se diminuează cu administrarea ulterioară și sunt gestionate de obicei în timpul fazei acute prin întreruperea perfuziei medicamentoase și administrarea de medicamente, cum ar fi antihistaminice și corticosteroizi. În cazuri mai severe, sunt indicate măsuri suplimentare de susținere, cum ar fi oxigenul, fluidele intravenoase, bronhodilatatoarele și vasopresorii. O rată mai scăzută de perfuzare, adică jumătate din rata inițială, în timpul „reîncărcării” medicamentului la rezolvarea reacțiilor ușoare până la moderate poate fi realizată și este, de obicei, de succes. Rechallenge nu este recomandat pacienților care prezintă o reacție anafilactică severă. Un mecanism mediat de IgE a fost descris cu cetuximab. Frecvența reacțiilor la perfuzie este semnificativ mai mare în rândul pacienților cu IgE anti-cetuximab circulant detectabil înainte de tratament. Aceasta poate explica diferențele geografice ale incidenței reacțiilor la perfuzie cu cetuximab (22% în Tennessee și Carolina de Nord în comparație cu media națională de 3%), deoarece variațiile valorilor inițiale ale IgE corelează geografic cu frecvența reacțiilor la perfuzie. 226 , 227Premedicația poate fi omisă în siguranță dacă pacienții nu dezvoltă nicio reacție de hipersensibilitate în timpul primelor două perfuzii în zone cu prevalență scăzută a anticorpilor IgE de cetuximab pre-tratament.

concluzii

Un rezumat al frecvențelor raportate ale efectelor adverse importante este prezentat în Tabelul suplimentar 1 pentru a facilita compararea datelor transmise FDA în studiile de înregistrare între diferiți agenți, având în vedere că diferențele inerente pot apărea nu datorită clasei agent / medicament propriu-zis, ci datorită tipul de populație de pacienți implicată. Dincolo de MORBIDITATEA/mortalitatea reprezentată de toxicitatea bazată pe mecanisme, trebuie să recunoaștem că o serie de aceste efecte secundare „pe țintă”, cum ar fi erupția cutanată și hipertensiunea, au fost corelate cu eficacitatea medicamentului, deoarece aceste toxicități sunt un surogat imperfect pentru realizarea nivelurilor terapeutice de droguri. Supravegherea și managementul timpuriu, inclusiv regimurile de prevenire, sunt cheia minimizării întreruperilor de droguri pentru toxicitatea severă. Acest lucru este important nu numai pentru a asigura eficacitatea terapeutică, ci și pentru a evita apariția unor erupții simptomatice ale bolii după retragerea medicamentului. Acest fenomen de boală a bolii a fost raportat pentru TKI-urile EGFR, VEGFR TKI, crizotinib și ruxolitinib. Aceste erupții ale bolii au fost descrise în mod tipic în contextul întreruperii medicamentului la progresia bolii datorită rezistenței dobândite, dar au fost raportate și atunci când medicamentul este întrerupt pentru alte motive inevitabile, cum ar fi înainte de intervenția chirurgicală, pentru a reduce riscul de vindecare ușoară a rănilor cu inhibitori ai Calea VEGF. 228 – 232

În plus, importanța înțelegerii farmacologiei fiecărui agent nu poate fi supraestimată. De exemplu, deoarece lenalidomida suferă în mod predominant excreția renală, prezența disfuncției renale este asociată cu un grad mai mare de mielosupresie și dozele trebuie ajustate corespunzător pentru disfuncția renală. Mulți agenți orali au o solubilitate dependentă de pH, având în general o descreștere a solubilității la un pH mai ridicat. Prin urmare, utilizarea inhibitorilor pompei de protoni sau a antagoniștilor H2 poate determina o reducere a absorbției și o concentrație serică eficientă pentru erlotinib / gefitinib, inhibitori ABL (cu excepția imatinibului), crizotinib și vismodegib. Atenția la alte medicamente concomitente este, de asemenea, importantă, în special deoarece mulți dintre acești agenți vizați sunt substraturi ale CYP3A4 și au interacțiuni medicamentoase relevante care pot agrava toxicitatea sau pot reduce eficacitatea (de exemplu, risc crescut de toxicitate HFSR indusă de regorafenib cu produse de grapefruit datorită inhibării CYP3A4) . Interacțiunile medicamentoase și alimente variază de la un agent la altul și sunt similare.Tabelul 3 rezumă interacțiunile relevante privind alimentele și medicamentele. Lipsa aderenței la administrarea de alimente și administrare recomandată poate duce la scăderea eficacității terapeutice (de exemplu, reducerea concentrației de bosutinib dacă este administrată în starea de repaus alimentar) sau la creșterea toxicității (de exemplu concentrația crescută de nilotinib și riscul de prelungire a intervalului QT dacă este administrat împreună cu alimente). Deși diferite studii au asociat variabilitate interpatibilă în ceea ce privește toxicitatea specifică medicamentului (de exemplu, UGT1A1, polimorfisme unglicotid UGT1A9 [SNP]] cu diaree indusă de sorafenib sau hiperbilirubinemie; SNT FLT3 cu mielosupresie de sunitinib; toxicitate cutanată, SNP VEGF cu hipertensiune indusă de bevacizumab), 233 – 236, aceste rezultate nu trebuie încă să fie validate sau reproduse în mod consecvent, mai ales datorită dimensiunilor mari ale eșantionului necesare. 235 , 236 Aceasta este o provocare continuă cu care se confruntă cercetarea clinică care investighează administrarea farmacogenetic-ghidată a medicamentelor.

Tabelul 3. Transportul medicamentos, metabolismul și alte interacțiuni ale agenților selectați aprobați de FDA în oncologie
MEDICAMENT SUBSTRATUL CYP3A4 a Inhibitorul / indusul CYP 3A4 a Substrat P-GLICOPROTEIN / INHIBITOR b ADMINISTRARE (EFECTUL ALIMENTAR) WARFARIN PK / INR PROLONGARE
axitinib da Nu Inhibitor c Fara efect Puțin probabil / necunoscut
Cabozantinib da Inhibitor slab inhibitorul Postul (creșterea Cmax și AUC cu masă bogată în grăsimi) (Potențial) îmbunătățit
Pazopanib da Inhibitor slab substrat Postul (creșterea ASC și Cmax cu alimente și comprimate) (Potențial) îmbunătățit
Regorafenib da Inhibitor slab inhibitorul Administrați-vă cu făină cu conținut scăzut de grăsimi (Potențial) îmbunătățit
Sorafenibul Da d Inhibitor slab c inhibitorul Postul (biodisponibilitate redusă cu făină bogată în grăsimi) Nici unul
Sunitinib da Nu inhibitorul Fara efect Nici unul
vandetanib Da d Nu inhibitorul Fara efect Puțin probabil / Necunoscut
everolimus da Inhibitor slab c Substratul / Inhibitor Cu sau fără alimente (fără efect semnificativ) Puțin probabil / Necunoscut
Temsirolimus da Inhibitor slab c Substratul / Inhibitor IV (NA) Puțin probabil / Necunoscut
Erlotinib da Nu Substratul / Inhibitor Postul (creșterea ASC și Cmax cu alimente) Îmbunătățit
lapatinib da Inhibitor slab Substratul / Inhibitor Postul (creșterea ASC și Cmax cu alimente) (Potențial) îmbunătățit
vemurafenib da Inductor slab Substratul / Inhibitor Cu sau fără alimente (necunoscut) Îmbunătățit
Bosutinib da Nu Substratul / Inhibitor Administrați-vă cu alimente (creșterea ASC și Cmax cu alimente bogate în grăsimi) Puțin probabil / Necunoscut
dasatinib da Inhibitor slab Substratul / Inhibitor Fara efect (Potențial) îmbunătățit
Imatinib da Inhibitor moderat Substratul / Inhibitor Administrați cu alimente (necunoscut) (Potențial) îmbunătățit
Nilotinibului da Nu Substratul / Inhibitor Postul (creșterea ASC cu masă bogată în grăsimi) Fara efect
Ponatinib da Nu inhibitorul Fara efect Puțin probabil / Necunoscut
Vismodegib Neglijabil Nu substrat Fara efect (Potențial) îmbunătățit
romidepsin da Nu substrat IV (NA) Îmbunătățit
Vorinostat Neglijabil Nu Nici Administrați-vă cu alimente (masa bogată în grăsimi crește ASC) Îmbunătățit
Bexarotene Da d Inductor slab / moderat Administrați cu alimente (ASC și Cmax mai mari cu grăsimi comparativ cu glucoza) Reducerea (potențială)
Lenalidomide Nu Nu substrat Postul (Cmax redus cu alimente) Fara efect
Thalidomide Nu Nu Modificări minore (<10%) în ASC și Cmax cu masă bogată în grăsimi Fara efect
bortezomib da Slab inhibitor Nu substrat IV (NA) (Potențial) îmbunătățit
carfilzomib Nu Inhibitor slab c Substratul / Inhibitor IV (NA) (Potențial) îmbunătățit
  • ASC indică suprafața sub curbă; Cmax, concentrația maximă sau maximă; IV, intravenos; NA, nu se aplică; PK, farmacocinetică.
  • (de exemplu, suc de grepfrut, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, atazanavir, nefazodonă, saquinavir, telitromicină, ritonavir, indinavir, nelfinavir , voriconazol, conivaptan) trebuie utilizat cu prudență, în general, atunci când este administrat cu agenți care sunt substraturi principale ale CYP3A4. Alte medicamente metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu dihidropiridină, anumiți inhibitori ai HMG-CoA reductazei etc.) pot interacționa cu agenți cu activitate inhibitoare / inducție. Pentru mai multe informații, fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm
  • b inhibitori ai glicoproteinei P (ABCB1), cum ar fi verapamil, itraconazol, ketoconazol, claritromicină, eritromicină, diltiazem, conivaptan pot crește concentrația serică a substraturilor sensibile cum ar fi aliskiren, ambrisentan, colchicină, dabigatran etexilat, digoxin, everolimus, fexofenadină, imatinib , lapatinib, maraviroc, nilotinib, bosutinib, posaconazol, ranolazină, saxagliptin, sirolimus, sitagliptin, tolvaptan, topotecan, rivoraxaban. Pentru mai multe informații, www.fda. gov / droguri / developmentapprovalprocess / developmentresources / druginteractionslabeling / ucm093664.htm
  • c Nici un efect asupra hepatocitelor umane primare sau care nu se așteaptă să fie relevant din punct de vedere clinic în cadrul schemei de dozare la concentrațiile plasmatice terapeutice.
  • nu există interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic cu un inhibitor puternic (de exemplu, itraconazol, ketoconazol).

În ciuda etichetei „terapie specifică”, acești agenți dau naștere la toxicități neprevăzute, în ciuda testelor preclinice riguroase, datorită mecanismelor necunoscute anterior și / sau a multitudinii de proteine ​​aflate în afara țintă. Acestea pot contribui la o toxicitate mai mare atunci când căile paralele sunt inhibate simultan, așa cum se observă în combinațiile inhibitorilor mTOR cu calea VEGF multikinazică sau inhibitorii căii PI3K cu inhibitori ai căii MAPK. 237 – 239 Se speră că, prin disponibilitatea mai multor baze de date și a tehnologiilor avansate de calcul, modelele bazate pe bioinformatică pot prezenta abordări inovatoare in silico pentru a anticipa efectele adverse, identificarea și înțelegerea noilor obiective, precum și a interacțiunilor cu medicamentele pentru a identifica eficient reacții adverse neprevăzute legate de tratament care pot apărea în timpul dezvoltării medicamentelor agenților vizați în viitorul apropiat. 240-242

Referințe

  • 1 Niraula, S , Seruga, B , Ocana, A și colab. Prețul plătit pentru progres: o meta-analiză a efectelor nocive ale medicamentelor anticancerate . J Clin Oncol. 2012 ; 30 : 3012-3019 .
  • 2 Murillas, R , Larcher, F , Conti, CJ , Santos, M , Ullrich, A , Jorcano, JL . Exprimarea unui mutant negativ dominant al receptorului factorului de creștere epidermal în epiderma șoarecilor transgenici provoacă alterarea izbitoare a dezvoltării foliculului pilos și a structurii pielii . EMBO J. 1995 ; 14 : 5216– 5223 .
  • Agero, AL , Dusza, SW , Benvenuto-Andrade, C , Busam, KJ , Myskowski, P , Halpern, AC . Efecte secundare dermatologice asociate cu inhibitorii receptorilor factorului de creștere epidermal . J Am Acad Dermatol. 2006 ; 55 : 657 – la 670 .
  • Jatoi, A , Thrower, A , Sloan, JA și colab. Protecția solară împiedică erupția indusă de inhibitorul receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR)? Rezultatele unui studiu controlat cu placebo din cadrul Grupului Nordic de Tratament pentru Cancer (N05C4) . Oncolog. 2010 ; 15 : 1016 – 1022 .
  • Joshi, SS , Ortiz, S , Witherspoon, JN și colab. Efectele toxicității dermatologice induse de inhibitorul receptorului factorului de creștere epidermal asupra calității vieții . Cancer. 2010 ; 116 : 3916 – 3923 .
  • Jatoi, A , Green, EM , Rowland, KM , Sargent, DJ , Alberts, SR . Prevenția clinică a erupției cutanate induse de cetuximab sever: observații de la 933 de pacienți înscriși în studiul grupului N0147 privind tratamentul cancerului la nord . Oncologie. 2009 ; 77 : la 120 – 123 .
  • 7 Luu, M , Boone, SL , Patel, J și colab. Gradul de severitate mai mare al erupțiilor cutanate induse de erlotinib este asociat cu fototipul inferior al pielii . Clin Exp Dermatol. 2011 ; 36 : 733-738 .
  • 8 Lacouture, ME , Anadkat, MJ , Bensadoun, RJ , și colab. Orientări clinice pentru prevenirea și tratamentul toxicității dermatologice asociate inhibitorului EGFR . Asistență pentru îngrijirea cancerului.2011 ; 19 : 1079-1095 .
  • 9 Potthoff, K , Hofheinz, R , Hassel, JC și colab. Gestionarea interdisciplinară a reacțiilor cutanate induse de inhibitor EGFR: un aviz expert german . Ann Oncol. 2011 ; 22 : 524-533 .
  • 10 Lacouture, ME , Mitchell, EP , Piperdi, B și colab. Protocolul de evaluare a toxicității cutanate cu panitumumab (STEPP), un studiu randomizat, deschis în fază a II-a, care evaluează impactul unui regim de tratament pre-empativ al pielii asupra toxicității pielii și a calității vieții la pacienții cu cancer colorectal metastatic . J Clin Oncol. 2010 ; 28 : 1351-1357 .
  • 11 Domeniul de aplicare, A , Agero, AL , Dusza, SW și colab. Studiu randomizat dublu-orb cu minociclină orală profilactică și tazaroten pentru topic pentru erupția acneei asociată cu cetuximab . J Clin Oncol. 2007 ; 25 : 5390-5396 .
  • 12 Domeniul de aplicare, A , Lieb, JA , Dusza, SW și colab. Un studiu prospectiv randomizat al pimecrolimusului topical pentru erupția acneică asociată cu cetuximab . J Am Acad Dermatol. 2009 ; 61614-620 .
  • 13 Bachet, JB , Peuvrel, L , Bachmeyer, C și colab. Folliculita indusă de inhibitori ai EGFR, eficacitatea preventivă și curativă a tetraciclinelor în management și rata de incidență în funcție de tipul de inhibitor EGFR administrat: o revizuire sistematică a literaturii . Oncolog. 2012 ; 17 : 555-568 .
  • 14 Sapadin, AN , Fleischmajer, R. Tetracicline: proprietăți nonantibiotice și implicațiile lor clinice . J Am Acad Dermatol. 2006 ; 54 : 258-265 .
  • 15 Reguiai, Z , Bachet, JB , Bachmeyer, C și colab. Gestionarea efectelor adverse cutanate induse de anti-EGFR (receptorul factorului de creștere epidermal): un algoritm terapeutic interdisciplinar francez .Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2012 ; 20 : 1395-1404 .
  • 16 Arnault, JP , Wechsler, J , Escudier, B și colab. Keratoacantoamele și carcinoamele cu celule scuamoase la pacienții care primesc sorafenib . J Clin Oncol. 2009 ; 27 : e59 – e61 .
  • 17 Chapman, PB , Hauschild, A , Robert, C și colab. S-a îmbunătățit supraviețuirea cu vemurafenib în melanom cu mutația BRAF V600E . N Engl J Med. 2011 ; 364 : 2507-2166 .
  • 18 Falchook, GS , Long, GV , Kurzrock, R și colab. Dabrafenib la pacienții cu melanom, metastaze cerebrale netratate și alte tumori solide: un studiu de fază 1 de escaladare a dozei . Lancet. 2012 ; 3791893-1901 .
  • 19 Hauschild, A , Grob, JJ , Demidov, LV , și colab. Dabrafenibul în melanomul metastatic cu mutație BRAF: un trial controlat, randomizat, multicentric, deschis, cu fază 3, randomizat . Lancet. 2012 ; 380 : 358-365 .
  • 20 Flaherty, KT , Puzanov, I , Kim, KB și colab. Inhibarea BRAF cu mutație activată în melanomul metastatic . N Engl J Med. 2010 ; 363 : 809-819 .
  • 21 Poulikakos, PI , Zhang, C , Bollag, G , Shokat, KM , Rosen, N. Inhibitorii RAF tranzacționează dimerii RAF și semnalizarea ERK în celule cu BRAF de tip sălbatic . Natură. 2010 ; 464 : 427-430 .
  • 22 Heidorn, SJ , Milagre, C , Whittaker, S și colab. Kinase-Dead BRAF și oncogene RAS cooperează pentru a conduce progresia tumorii prin CRAF . Cell. 2010 ; 140 : 209-221 .
  • 23 Su, F , Viros, A , Milagre, C și colab. Mutațiile RAS în carcinoamele cu celule scuamoase cutanate la pacienții tratați cu inhibitori BRAF . N Engl J Med. 2012 ; 366 : 207-215 .
  • 24 Oberholzer, PA , Kee, D , Dziunycz, P și colab. RAS mutațiile sunt asociate cu dezvoltarea tumorilor cutanate celulare scuamoase la pacienții tratați cu inhibitori RAF . J Clin Oncol. 2012 ; 30 : 316-321 .
  • 25 Marquez, CB , Smithberger, EE , Bair, SM , și colab. Keratoacantomurile multiple care apar în stabilirea tratamentului cu sorafenib: chimioprofilaxie nouă cu bexaroten . Controlul Cancerului. 2009 ;16 : 66-69 .
  • 26 Falchook, GS , Lewis, KD , Infante, JR și colab. Activitatea inhibitorului MEK oral tramatinib la pacienții cu melanom avansat: un studiu de fază 1 de escaladare a dozei . Lancet Oncol. 2012 ; 13 : 782-789 .
  • 27 Flaherty, KT , Robert, C , Hersey, P , și colab. Îmbunătățirea supraviețuirii prin inhibarea MEK în melanomul cu mutație BRAF . N Engl J Med. 2012 ; 367 : 107-114 .
  • 28 Infante, JR , Fecher, LA , Falchook, GS și colab. Datele privind siguranța, farmacocinetica, farmacodinamică și eficacitatea pentru inhibitorul MEK oral tramatinib: un studiu de escaladare a dozei de fază 1 . Lancet Oncol. 2012 ; 13 : 773-781 .
  • 29 Weber, KS , Flaherty, KT , Infante, JR și colab. S-au actualizat rezultatele privind siguranța și eficacitatea dintr-un studiu de fază I / II al inhibitorului BRAF oral dabrafenib (GSK2118436) combinat cu inhibitorul oral MEK 1/2 trametinib (GSK1120212) la pacienții cu melanom metastatic naiv BRAFi [Rezumat] . J Clin Oncol. 2012 ; 30 ( suppl ): abstract 8510.
  • 30 Harding, JJ , Pulitzer, M , Chapman, PB . Vemurafenib reacție cutanată de sensibilitate după ipilimumab . N Engl J Med. 2012 ; 366 : 866-868 .
  • 31 Groen, H , Adjei, A , Dy, G și colab. Un studiu de fază Ib pentru evaluarea inhibitorului PI3-kinazei GDC-0941 cu paclitaxel (P) și carboplatin (C), cu și fără bevacizumab (BEV), la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat . Eur J Cancer. 2011 ; 47 : S595 (abstract 9012).
  • 32 Millham, R , Houk, B , Borzillo, G și colab. Primul studiu pe pacient al PF-04691502, un inhibitor dual intravenos cu inhibitori ai PI3K și mTOR la ​​pacienții cu cancer avansat: Actualizare privind siguranța, eficacitatea și farmacologia [Abstract] . Mol Cancer Ther. 2011 ; 10 ( 11 suppl 1 ): abstract B163.
  • 33 Sibaud, V , Delord, JP , Chevreau, C. Sorafenib indusă de reacție cutanată mână-picior: un fenomen Koebner? Țintă Oncol. 2009 ; 4 : 307-310 .
  • 34 Degen, A , Alter, M , Schenck, F și colab. Sindromul mână-picior asociat cu terapia tumorală medicală – clasificare și management . J Dtsch Dermatol Ges. 2010 ; 8 : 652-661 .
  • 35 Yang, CH , Lin, WC , Chuang, CK și colab. Reacția cutanată picior-mânuță la pacienții tratați cu sorafenib: un studiu clinicopatologic al manifestărilor cutanate datorate terapiei cu inhibitori de kinază multicentrică . Br J Dermatol. 2008 ; 158 : 592-596 .
  • 36 Lacouture, ME , Reilly, LM , Gerami, P , Guitart, J. Reacția cutanată a piciorului de mână la pacienții cu cancer tratați cu inhibitori multikinazei sorafenib și sunitinib . Ann Oncol. 2008 ; 19 : 1955-1961 .
  • 37 Jacobi, U , Waibler, E , Schulze, P , și colab. Eliberarea doxorubicinei în transpirație: primul pas pentru a induce sindromul eritrodisesteziei palmar-plantar? Ann Oncol. 2005 ; 16 : 1210-1211 .
  • 38 Martschick, A , Sehouli, J , Patzelt, A și colab. Mecanismul patogenetic al eritrodisesteziei palmar-plantar induse de antracicline . Anticancer Res. 2009 ; 29 : 2307-2333 .
  • 39 Lankheet, NA , Blank, CU , Mallo, H și colab. Determinarea sunitinibului și a metabolitului său activ N-desetilsunitinib în transpirația unui pacient . J Anal Toxicol. 2011 ; 35 : 558-565 .
  • 40 Jain, L , Gardner, ER , Figg, WD , Chernick, MS , Kong, HH . Lipsa asocierii între excreția sorafenibului în transpirație și reacția cutanată a mâinii-piciorului . Farmacoterapie. 2010 ; 30 : 52-56 .
  • 41 Flores, RA , Lacouture, ME . Bevacizumab și riscul de sindrom mână-picior asociat chimioterapiei [Rezumat] . J Clin Oncol. 2012 ; 30 ( suppl ): abstract e13591.
  • 42 Azad, NS , Aragon-Ching, JB , Dahut, WL și colab. Reacția cutanată picior-picior crește odată cu doza cumulată de sorafenib și cu terapia asociată cu factorul de creștere endotelial anti-vascular . Clin Cancer Res. 2009 ; 15 : 1411-1416 .
  • 43 Feldman, DR , Baum, MS , Ginsberg, MS , și colab. Studiul de fază I privind bevacizumab plus dozele escaladate de sunitinib la pacienții cu carcinom renal metastatic . J Clin Oncol. 2009 ; 27 : 1432-1499 .
  • 44 Moss, KG , Toner, GC , Cherrington, JM , Mendel, DB , Laird, AD . Depigmentarea părului este o citire biologică pentru inhibarea farmacologică a KIT la șoareci și la oameni . J. Pharmacol Exp Ther.2003 ; 307 : 476-480 .
  • 45 Kitamura, R , Tsukamoto, K , Harada, K și colab. Mecanismele care stau la baza disfuncției melanocitelor în epidermul vitiligo: rolul interacțiunilor proteine ​​SCF / KIT și efectorul din aval, MITF-M .J Pathol. 2004 ; 202 : 463 – 475 .
  • 46 Schad, K , Baumann Conzett, K , Zipser, MC și colab. Activitatea inhibată de mitogen-proteină / inhibitor de kinază kinază dependentă de semnal extracelular are ca rezultat modificarea bifazică a homeostazei epidermice cu apoptoză keratinocitică și tulburări de pigmentare . Clin Cancer Res. 2010 ;16 : 1058-1064 .
  • 47 Hemesath, TJ , Price, ER , Takemoto, C , Badalian, T , Fisher, DE . MAP kinaza leagă factorul de transcripție Microphthalmia de semnalizarea c-Kit în melanocite . Natură. 1998 ; 391 : 298-301 .
  • 48 Alexandrescu, DT , Dasanu, CA , Farzanmehr, H , Kauffman, L. Hiperpigmentarea cutanată persistentă după inhibarea tirozin kinazei cu imatinib pentru GIST . Dermatol Online J. 2008 ; 14 : 7 .
  • 49 Han, H , Yu, YY , Wang, YH . Repigmentarea indusă de mesilat de imatinib a leziunilor vitiligo la un pacient cu tumori stromale gastro-intestinale recurente . J Am Acad Dermatol. 2008 ; 59 ( 5 suppl ): S80 – S83 .
  • 50 Etienne, G , Cony-Makhoul, P , Mahon, FX . Imatinib mesilat și păr gri . N Engl J Med. 2002 ; 347 : 446 .
  • 51 Balagula, Y , Pulitzer, MP , Maki, RG , Myskowski, PL . Schimbări pigmentare la un pacient tratat cu imatinib . J Drugs Dermatol. 2011 ; 10 : 1062-1066 .
  • 52 Kong, HH , Fine, HA , Stern, JB , Turner, ML . Pigmentare cutanată după fotosensibilitate indusă de terapia cu vandetanib . Arch Dermatol. 2009 ; 145 : 923 – 925 .
  • 53 St-Jacques, B , Dassule, HR , Karavanova, I și colab. Semnalul Sonic Sonic este esențial pentru dezvoltarea părului . Curr Biol. 1998 ; 8 : 1058-1068 .
  • 54 Yano, K , Brown, LF , Detmar, M. Controlul creșterii părului și mărimea foliculului prin angiogeneză mediată de VEGF . J Clin Invest. 2001 ; 107 : 409 – 417 .
  • 55 Ozcelik, C , Erdmann, B , Pilz, B și colab. Mutația condiționată a receptorului ErbB2 (HER2) în cardiomiocite conduce la cardiomiopatie dilatativă . Proc Natl Acad Sci SUA . 2002 ; 99 : 8880-8885 .
  • 56 Crone, SA , Zhao, YY , Fan, L și colab. ErbB2 este esențială pentru prevenirea cardiomiopatiei dilatate . Nat Med. 2002 ; 8 : 459-465 .
  • 57 Seidman, A , Hudis, C , Pierri, MK , și colab. Disfuncție cardiacă în experiența studiilor clinice cu trastuzumab . J Clin Oncol. 2002 ; 20 : 1215-1221 .
  • 58 Bria, E , Cuppone, F , Fornier, M , și colab. Cardiotoxicitatea și incidența metastazelor cerebrale după trastuzumab adjuvant pentru cancerul de sân timpuriu: partea întunecată a lunii? O meta-analiză a studiilor randomizate . Breast Cancer Res Treat. 2008 ; 109 : 231-239 .
  • 59 Chen, T , Xu, T , Li, Y și colab. Riscul de disfuncție cardiacă cu trastuzumab la pacienții cu cancer mamar: o meta-analiză . Cancer Treat Rev. 2011 ; 37 : 312-320 .
  • 60 Lenihan, D , Suter, T , Brammer, M , Neate, C , Ross, G , Baselga, J. Analiza globală a siguranței cardiace la pacienții cu cancer tratați cu pertuzumab . Ann Oncol. 2012 ; 23 : 791-800 .
  • 61 Perez, EA , Koehler, M , Byrne, J , Preston, AJ , Rappold, E , Ewer, MS . Siguranța cardiacă a lapatinib: analiză globală a celor 3689 pacienți înscriși în studiile clinice . Mayo Clin Proc . 2008 ; 83 : 679-686 .
  • 62 Spector, NL , Yarden, Y , Smith, B și colab. Activarea proteinei kinazei activate de AMP de către inhibitorul receptorului EGF receptor 2 / EGF receptor tirozin kinază protejează celulele cardiace . Proc Natl Acad Sci SUA . 2007 ; 104 : 10607-10612 .
  • 63 Zambelli, A , Della Porta, MG , Eleuteri, E și colab. Predicarea și prevenirea cardiotoxicității în epoca terapiilor cu cancer țintă. Instrumente moleculare noi pentru probleme clinice . Sânilor. 2011 ; 20 : 176-183 .
  • 64 Kerkela, R , Grazette, L , Yacobi, R și colab. Cardiotoxicitatea agentului terapeutic pentru cancer imatinib mesilat . Nat Med. 2006 ; 12 : 908-916 .
  • 65 Chu, TF , Rupnick, MA , Kerkela, R și colab. Cardiotoxicitatea asociată cu inhibitorul tirozin kinazei sunitinib . Lancet. 2007 ; 370 : 2011-2019 .
  • 66 Giordano, FJ , Gerber, HP , Williams, SP și colab. Pentru a menține funcția cardiacă, este necesară o cale paracrină a factorului de creștere a endoteliului vascular cardiac miocid . Proc Natl Acad Sci SUA .2001 ; 98 : 5780-5755 .
  • 67 Kerkela, R , Woulfe, KC , Durand, JB și colab. Cardiotoxicitatea indusă de sunitinib este mediată de inhibarea în afara țintei a protein kinazei activate de AMP . Clin Transl Sci. 2009 ; 2 : 15-25 .
  • 68 Fernández, A , Sanguino, A , Peng, Z , și colab. Un inhibitor al cancerului C-Kit al cancerului este reengineered pentru a fi mai activ și mai puțin cardiotoxic . J Clin Invest. 2007 ; 117 : 4044-4054 .
  • 69 Wolf, A , Couttet, P , Dong, M și colab. Imatinib nu induce cardiotoxicitate la concentrații relevante clinic în studiile preclinice . Leuk Res. 2010 ; 34 : 1180-1188 .
  • 70 Hasinoff, BB , Patel, D. Mecanismele de citotoxicitate a miocitului induse de inhibitorul multikinazic sorafenib . Cardiovasc Toxicol. 2010 ; 10 : 1-8 .
  • 71 Hasinoff, BB , Patel, D. Lipsa specificității țintă a inhibitorilor de kinază anticanceroasă cu molecule mici este corelată cu capacitatea lor de a deteriora miococi in vitro . Toxicol Appl Pharmacol. 2010 ;249 : 132 – 139 .
  • 72 Hasinoff, BB . Cardiotoxicitatea și afectarea miocitului cauzate de inhibitorii de tirozin kinază anticanceri cu moleculă mică sunt corelate cu lipsa specificității țintă . Toxicol Appl Pharmacol. 2009 ;244 : 190-195 .
  • 73 Tang, M , Li, J , Huang, W și colab. Insuficiența funcțională a proteazomului activează calea calcineurin-NFAT în cardiomiocite și promovează remodelarea maladaptivă a inimilor de șoarece stresate . Cardiovasc Res. 2010 ; 88 : 424 – 433 .
  • 74 Will, Y , Dykens, JA , Nadanaciva, S și colab. Efectul inhibitorilor tirozin kinazei multitargeti imatinib, dasatinib, sunitinib și sorafenib asupra funcției mitocondriale în mitocondriile izolate de inimă de șobolan și celulele H9c2 . Toxicol Sci. 2008 ; 106 : 153-161 .
  • 75 Hu, W , Lu, S , McAlpine, I și colab. Analiza mecanică a toxicității cardiace induse de imatinib și implicarea c-Abl kinazei . Toxicol Sci. 2012 ; 129 : 188-199 .
  • 76 Yue, TL , Wang, C , Gu, JL și colab. Inhibarea kinazei reglată de semnal extracelular sporește apoptoza indusă de ischemie / reoxigenare în mioculii cardiaci de cultură și exagerează leziunea de reperfuzie în inima perfuzată izolată . Circ Res. 2000 ; 86 : 692-699 .
  • 77 Nakamura, T , Mizuno, S , Matsumoto, K , Sawa, Y , Matsuda, H , Nakamura, T. Protecția miocardică împotriva leziunii ischemice / reperfuziei prin HGF endogen și exogen . J Clin Invest. 2000 ; 106 : 1511-1519 .
  • 78 Peng, X , Pentassuglia, L , Sawyer, DB . Emergente ținte terapeutice anticanceroase și sistemul cardiovascular: există motive de îngrijorare? Circ Res. 2010 ; 106 : 1022-1034 .
  • 79 Fujio, Y , Nguyen, T , Wencker, D , Kitsis, RN , Walsh, K. Akt promovează supraviețuirea cardiomiocitelor in vitro și protejează împotriva leziunii ischemiei-reperfuziei în inima mouse-ului .Circulaţie. 2000 ; 101 : 660 – 667 .
  • 80 Jassem, J , Langer, CJ , Karp, DD și colab. Studiu randomizat, deschis, de fază III, cu figitumumab în asociere cu paclitaxel și carboplatin, comparativ cu paclitaxel și carboplatin, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) [Rezumat] . J Clin Oncol. 2010 ; 28 ( 15 suppl ): abstract 7500.
  • 81 Chen, HX , Cleck, JN . Efectele adverse ale medicamentelor anticanceroase care vizează calea VEGF. Nat Rev Clin Oncol. 2009 ; 6 : 465-477 .
  • 82 Eremina, V , Jefferson, JA , Kowalewska, J și colab. Inhibarea VEGF și microangiopatia trombotică trombotică . N Engl J Med. 2008 ; 358 : 1129-1136 .
  • 83 Rini, BI , Garcia, JA , Cooney, MM și colab. Toxicitatea sunitinibului și bevacizumabului în carcinomul cu celule renale . J Clin Oncol. 2010 ; 28 : e284 – e285 ; autor răspuns e86-e87.
  • 84 Fahdi, IE , Gaddam, V , Saucedo, JF și colab. Bradicardie în timpul terapiei pentru mielom multiplu cu talidomidă . Am J Cardiol. 2004 ; 93 : 1052-1055 .
  • 85 Rajkumar, SV , Gertz, MA , Lacy, MQ și colab. Thalidomida ca terapie inițială pentru mielom în stadiu incipient . Leucemie. 2003 ; 17 : 775-779 .
  • 86 Tong, W , Azada, M , Ou, SI . Trebuie să se administreze crizotinib la bradicardie sinusală (SB) (HR <55)? O singură instituție, analiză retrospectivă a modificărilor frecvenței cardiace și a răspunsului tumoral la pacienții cu NSCLC tratați cu crizotinib [Rezumat] . J Clin Oncol. 2012 ; 30 ( suppl ): abstract e18140.
  • 87 Intră, EL , Ing, DJ , Siu, LL . Terapia moleculară oncologică vizată și prelungirea intervalului QT . J Clin Oncol. 2007 ; 25 : 3362-3371 .
  • 88 Pollard, CE , Valentin, JP , Hammond, TG . Strategii de reducere a riscului de prelungire a intervalului QT indus de medicamente: o perspectivă a companiei farmaceutice . Br J Pharmacol. 2008 ;154 : 1538-1543 .
  • 89 Scappaticci, FA , Skillings, JR , Holden, SN , și colab. Evenimente arteriale tromboembolice la pacienții cu carcinom metastatic tratați cu chimioterapie și bevacizumab . J Natl Cancer Inst. 2007 ; 991232-1239 .
  • 90 Choueiri, TK , Schutz, FA , Je, Y , Rosenberg, JE , Bellmunt, J. Riscul evenimentelor tromboembolice arteriale cu sunitinib și sorafenib: o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor clinice . J Clin Oncol. 2010 ; 28 : 2280-2285 .
  • 91 Meyer, T , Robles-Carrillo, L , Robson, T și colab. Complexele imune de bevacizumab activează plachetele și induc tromboza la șoarecii transgenici FCGR2A . J Thromb Haemost. 2009 ; 7 : 171-181 .
  • 92 Hang, XF , Xu, WS , Wang, JX și colab. Riscul de sângerare de grad înalt la pacienții cu cancer tratați cu bevacizumab: o meta-analiză a studiilor randomizate controlate . Eur J Clin Pharmacol. 2011 ; 67 : 613-623 .
  • 93 Ranpura, V , Hapani, S , Wu, S. Mortalitatea asociată tratamentului cu bevacizumab la pacienții cu cancer: o meta-analiză . JAMA. 2011 ; 305 : 487-494 .
  • 94 Je, Y , Schutz, FA , Choueiri, TK . Riscul de sângerare cu inhibitori ai tirozin-kinazei receptorului factorului de creștere endotelială vasculară sunitinib și sorafenib: o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor clinice . Lancet Oncol. 2009 ; 10 : 967 – 974 .
  • 95 Aichberger, KJ , Herndlhofer, S , Schernthaner, GH , și colab. Progresivă boală ocluzivă arterială periferică și alte evenimente vasculare în timpul tratamentului cu nilotinib la LMC . Am J Hematol. 2011; 86 : 533-539 .
  • 96 Coutre, P , Rea, D , Abruzzese, E și colab. Boala arterială severă severă în timpul tratamentului cu nilotinib . J Natl Cancer Inst. 2011 ; 103 : 1347-1348 .
  • 97 Palumbo, A , Cavo, M , Bringhen, S și colab. Aspirina, warfarina sau tromboprofilaxia enoxaparinelor la pacienții cu mielom multiplu tratați cu talidomidă: un studiu clinic deschis, randomizat, de fază III . J Clin Oncol. 2011 ; 29 : 986-993 .
  • 98 Palumbo, A , Rajkumar, SV , Dimopoulos, MA și colab. Prevenirea trombozei asociate cu talidomidă și lenalidomidă la mielom . Leucemie. 2008 ; 22 : 414-423 .
  • 99 Lyman, GH , Khorana, AA , Falanga, A și colab. Societatea americană de orientare clinică oncologică: recomandări pentru profilaxia și tratamentul tromboembolismului venos la pacienții cu cancer . J Clin Oncol. 2007 ; 25 : 5490-5505 .
  • 100 Larocca, A , Cavallo, F , Bringhen, S și colab. Aspirina sau tromboprofilaxia enoxaparinelor la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat tratați cu lenalidomidă . Sânge. 2012 ; 119 : 933 – 939;quiz, 1093 .
  • 101 Nalluri, SR , Chu, D , Keresztes, R , Zhu, X , Wu, S. Riscul de tromboembolism venos cu inhibitorul de angiogeneză bevacizumab la pacienții cu cancer: o meta-analiză . JAMA. 2008 ; 300 : 2277-2885 .
  • 102 Petrelli, F , Cabiddu, M , Borgonovo, K , Barni, S. Riscul evenimentelor tromboembolice venoase și arteriale asociate cu medicamente anti-EGFR: o meta-analiză a studiilor clinice randomizate . Ann Oncol. 2012 ; 23 : 1672-1679 .
  • 103 Vahid, B , Marik, PE . Inflamația bolilor pulmonare: complicații ale agenților antineoplazici noi la pacienții cu malignități hematologice . Pot Respir J. 2008 ; 15 : 211-216 .
  • 104 Albiges, L , Chamming, F , Duclos, B și colab. Incidența și managementul pneumonitei asociate inhibitorului mTOR la ​​pacienții cu carcinom renal metastatic . Ann Oncol. 2012 ; 23 : 1943-1953 .
  • 105 Maroto, JP , Hudes, G , Dutcher, JP , și colab. Pneumonita asociată medicamentului la pacienții cu carcinom renal avansat tratat cu temsirolimus . J Clin Oncol. 2011 ; 29 : 1750-1756 .
  • 106 Dabydeen, DA , Jagannathan, JP , Ramaiya, N , și colab. Pneumonita asociată cu terapia cu inhibitori ai mTOR la ​​pacienții cu carcinom cu celule renale metastatice: incidența, constatările radiografice și corelarea cu rezultatul clinic . Eur J Cancer. 2012 ; 48 : 1519-1524 .
  • 107 Costabel, U , Uzaslan, E , Guzman, J. Spălarea bronhoalveolară în boala pulmonară indusă de medicament . Clin Chest Med. 2004 ; 25 : 25-35 .
  • 108 Lotzke, MT , Appleman, LJ , Ramanathan, RK și colab. Studiu de fază I privind inhibitorul PI3K intravenos BAY 80-6946: Activitate la pacienți (pacienți) cu tumori solide avansate și limfom non-Hodgkin tratați în cohortele de expansiune MTD [Abstract] . J Clin Oncol. 2012 ; 30 ( suppl ): abstract 3019.
  • 109 Wagner, AJ , Bendell, JC , Dolly, S și colab. Un prim studiu în faza I la om pentru evaluarea GDC-0980, un inhibitor oral PI3K / mTOR, a administrat QD la pacienții cu tumori solide avansate [Rezumat]. J Clin Oncol. 2011 ; 29 ( suppl ): abstract 3020.
  • 110 Ishiguro, M , Watanabe, T , Yamaguchi, K și colab. O supraveghere japoneză după punerea pe piață a cetuximabului (Erbitux®) la pacienții cu cancer colorectal metastatic . Jpn J Clin Oncol. 2012 ;42 : 287-294 .
  • 111 Kudoh, S , Kato, H , Nishiwaki, Y și colab. Boala pulmonară interstițială la pacienții japonezi cu cancer pulmonar: o cohorta și un studiu imbricat de caz-control . Am J Respir Crit Care Med . 2008 ;177 : 1348-1357 .
  • 112 Inoue, A , Xin, H , Suzuki, T și colab. Suprimarea proteinei A a agentului activ de suprafață de către un inhibitor al receptorului tirozin kinazei factorului de creștere epidermal exacerbează inflamația pulmonară . Cancer Sci. 2008 ; 99 : 1679-1684 .
  • 113 Harada, C , Kawaguchi, T , Ogata-Suetsugu, S și colab. EGFR inhibarea tirozin kinazei agravează leziuni pulmonare acute la șoareci cu repararea epiteliului căilor respiratorii . Am J Respir Crit Care Med. 2011 ; 183 : 743-751 .
  • 114 Kim, D , Goh, HG , Kim, SH , Cho, BS , Kim, DW . Modelul pe termen lung al revărsării pleurale de la pacienții cu leucemie mieloidă cronică în terapia cu dasatinib de linia a doua . Int J Hematol. 2011 ;94 : 361 – 371 .
  • 115 Shah, NP , Kantarjian, HM , Kim, DW și colab. Intervenția intermitentă țintă cu dasatinib 100 mg o dată pe zi păstrează eficacitatea și îmbunătățește tolerabilitatea la leucemia mieloidă cronică cu fază cronică imatinib-rezistentă . J Clin Oncol. 2008 ; 26 : 3204-3212 .
  • 116 Jayson, GC , Parker, GJ , Mullamitha, S , și colab. Blocarea receptorului beta-factor derivat din trombocite de către CDP860, di-Fab „dializat pe bază de PEG umanizat, conduce la acumulare de fluid și este asociat cu creșterea volumului vascularizat al tumorii . J Clin Oncol. 2005 ; 23 : 973-981 .
  • 117 Khoury, HJ , Cortes, JE , Kantarjian, HM și colab. Bosutinib este activ în leucemia cronică mieloidă cronică după eșecul tratamentului cu imatinib și dasatinib și / sau cu nilotinib . Sânge. 2012 ; 119 : 3403 – 3412 .
  • 118 Montani, D , Bergot, E , Gunther, S , și colab. Hipertensiunea arterială pulmonară la pacienții tratați cu dasatinib . Circulaţie. 2012 ; 125 : 2128-2377 .
  • 119 Breccia, M , Efficace, F , Alimena, G. Boli ocluzive arteriale progresive (PAOD) și hipertensiune arterială pulmonară (HAP) ca noi efecte adverse ale TKI de a doua generație în tratamentul LMC: cine este frică de lupul rău mare? Leuk Res. 2012 ; 36 : 813-814 .
  • 120 Hamnvik, OP , Larsen, PR , Marqusee, E. Disfuncție tiroidiană de la agenți antineoplazici . J Natl Cancer Inst. 2011 ; 103 : 1572-1587 .
  • 121 Kappers, MH , Esch, JH , Smedts, FM , și colab. Hipotiroidismul indus de sunitinib se datorează inducției activității deiodinazei de tip 3 și regresiei capilare tiroidiene . J Clin Endocrinol Metab. 2011 ;96 : 3087-3094 .
  • 122 Abdulrahman, RM , Verloop, H. , Hoftijzer, H , și colab. Hipotiroidismul indus de sorafenib este asociat cu deiodinația crescută de tip 3 . J Clin Endocrinol Metab. 2011 ; 95 : 3758 – 3762 .
  • 123 Smit, JW , Stokkel, deputat , Pereira, AM , Romijn, JA , Visser, TJ . Bexaroten indusă de hipotiroidism: bexarotenul stimulează metabolismul periferic al hormonilor tiroidieni . J Clin Endocrinol Metab. 2007 ; 92 : 2496 – 2499 .
  • 124 Braun, D , Kim, TD , Coutre, P , Kohrle, J , Hershman, JM , Schweizer, U. Inhibitorii tirozin kinazei inhibă necompetitiv transportul iodothyroninei mediate de MCT8 . J Clin Endocrinol Metab. 2012 ; 97 : E100 – E105 .
  • 125 Mannavola, D , Coco, P , Vannucchi, G. și colab. Un inhibitor selectiv al tirozin-kinazei, sunitinib, induce hipotiroidismul tranzitoriu prin blocarea absorbției de iod . J Clin Endocrinol Metab. 2007 ; 92 : 3531 – 3534 .
  • 126 O’Sullivan, S , Horne, A , Wattie, D , și colab. Scăderea cifrei de os, în ciuda hiperparatiroidismului secundar persistent în timpul tratamentului prelungit cu imatinib . J Clin Endocrinol Metab. 2009 ; 94 : 1131-1136 .
  • 127 O’Sullivan, S , Lin, JM , Watson, M și colab. Efectele scheletice ale inhibitorului tirozin kinazei nilotinib . Os. 2011 ; 49 : 281-289 .
  • 128 O’Sullivan, S , Naot, D , Callon, K și colab. Imatinib promovează diferențierea osteoblastelor prin inhibarea semnalizării PDGFR și inhibă osteoclastogeneza atât prin mecanisme directe cât și stromale dependente de celule . J Bone Miner Res. 2007 ; 22 : 1679-1689 .
  • 129 Antoun, S , Birdsell, L , Sawyer, MB , Venner, P , Escudier, B , Baracos, VE . Asocierea pierderii musculare scheletice cu tratamentul cu sorafenib la pacienții cu carcinom renal avansat: rezultă dintr-un studiu controlat cu placebo . J Clin Oncol. 2010 ; 28 : 1054-1060 .
  • 130 Visser, M , Deeg, DJ , Lips, P. Vitamina D scăzută și nivelurile ridicate de hormoni paratiroidieni ca factori determinanți ai pierderii forței musculare și a masei musculare (sarcopenie): studiul Longitudinal Aging Amsterdam . J Clin Endocrinol Metab. 2003 ; 88 : 5766-5772 .
  • 131 Bellini, E , Pia, A , Brizzi, MP , et al. Sorafenibul poate induce hipofosfatemia printr-un mecanism independent de factorul de creștere fibroblast-23 (FGF23) . Ann Oncol. 2011 ; 22 : 988-990 .
  • 132 Mir, O , Coriat, R , Boudou-Rouquette, P , Durand, JP , Goldwasser, F. Sorafenib induse de diaree și hipofosfatemie: mecanisme și implicații terapeutice . Ann Oncol. 2011 ; 23 : 280-281 .
  • 133 Rodriguez-Pascual, J , Cheng, E , Maroto, P , Duran, I. Toxicitatea emergentă asociată cu utilizarea inhibitorilor mTOR la ​​pacienții cu carcinom renal avansat . Medicamente anticanceroase. 2010 ; 21 : 478-486 .
  • 134 Kempe, DS , Dërmaku-Sopjani, M , Fröhlich, H , și colab. Rapoctina indusă de fosfaturia . Nephrol Dial Transplant. 2010 ; 25 : 2938-2944 .
  • 135 Kneissel, M , Luong-Nguyen, NH , Baptist, M și colab. Everolimus suprimă pierderea osoasă, resorbția osoasă și expresia catepsinei K de către osteoclaste . Os. 2004 ; 35 : 1144-1156 .
  • 136 Kalantar-Zadeh, K , Molnar, MZ , Kovesdy, CP , Mucsi, I , Bunnapradist, S. Managementul afecțiunilor minerale și osoase după transplantul de rinichi . Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012 ; 21 : 389-403 .
  • 137 Martin, SK , Fitter, S , Bong, LF și colab. NVP-BEZ235, o kinază dublă de clasă I PI3 și inhibitor mTOR, promovează diferențierea osteogenică în celulele stromale mezenchimale umane . J Bone Miner Res. 2010 ; 25 : 2126-2137 .
  • 138 Hurchla, MA , Garcia-Gomez, A , Hornick, MC și colab. Inhibitorii de proteazom pe bază de epoxicetonă, carfilzomib și oprozomib oral biodisponibili, au activitate anti-resorbtivă și anabolică, în plus față de efectele anti-mielom . Leucemie. 2013 ; 27 : 430-440 .
  • 139 Weickhardt, AJ , Rothman, MS , Salian-Mehta, S și colab. Hipogonadismul rapid cu debut secundar utilizării crizotinibului la bărbații cu cancer pulmonar cu celule metastatice non-mamare . Cancer. 2012; 118 : 5302-5309 .
  • 140 Harrington, LS , Findlay, GM , Lamb, RF . Restrângerea semnalizării PI3K: semnalul mTOR revine la membrană . Trends Biochem Sci. 2005 ; 30 : 35-42 .
  • 141 Gallagher, EJ , Fierz, Y , Vijayakumar, A , Haddad, N , Yakar, S , LeRoith, D. Inhibarea PI3K reduce creșterea tumorilor mamare și induce hiperglicemia într-un model de șoarece cu rezistență la insulină și hiperinsulinemie . Oncogene. 2012 ; 31 : 3213-3222 .
  • 142 Lalloyer, F , Pedersen, TA , Gross, B și colab. Rexinoidul bexarotenul modulează metabolizarea trigliceridelor, dar nu a colesterolului, prin intermediul permisivității genei specifice a heterodimerului RXR / LXR din ficat . Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009 ; 29 : 1488-1495 .
  • 143 Assaf, C , Bagot, M. , Dummer, R și colab. Minimizarea efectelor secundare adverse ale bexarotenului oral în limfomul cutanat cu celule T: un aviz expert . Br J Dermatol. 2006 ; 155 : 261-266 .
  • 144 Louvet, C , Szot, GL , Lang, J și colab. Inhibitorii tirozin kinazei reversează diabetul de tip 1 la șoarecii diabetici neobișnuiți . Proc Natl Acad Sci SUA . 2008 ; 105 : 18895-1800 .
  • 145 Steri, R , Achenbach, J , Steinhilber, D , Schubert-Zsilavecz, M , Proschak, E. Investigarea imatinibului și a altor medicamente aprobate ca puncte de plecare pentru descoperirea medicamentului antidiabetic cu activitate modulativă FXR . Biochem Pharmacol. 2012 ; 83 : 1674-1681 .
  • 146 Nie, F , Shen, J , Tong, JL , Xu, XT , Zhu, MM , Ran, ZH . Meta-analiză: eficacitatea și siguranța anticorpului monoclonal vizat receptorului factorului de creștere epidermal în tratamentul pacienților cu cancer colorectal metastatic . J Dig Dis. 2009 ; 10 : 247-257 .
  • 147 Tejpar, S , Piessevaux, H , Claes, K și colab. Excesul de magneziu asociat cu anticorpi de țintire a factorilor de creștere a epidermului în cancerul colorectal: un studiu prospectiv . Lancet Oncol. 2007 ; 8387-394 .
  • 148 Groenestege, WM , Thebault, S , Wijst, J , și colab. Îmbunătățirea sortimentării bazolaterale a pro-EGF determină hipomagneziemia renală renală izolată . J Clin Invest. 2007 ; 117 : 2260-2277 .
  • 149 Thebault, S , Alexander, RT , Tiel Groenestege, WM , Hoenderop, JG , Bindels, RJ . EGF crește activitatea TRPM6 și exprimarea suprafeței . J Am Soc Nephrol. 2009 ; 20 : 78-85 .
  • 150 Dimke, H , Wijst, J , Alexander, TR și colab. Efectele inhibitorului EGFR erlotinib asupra manipulării magneziului . J Am Soc Nephrol. 2010 ; 21 : 1309-1316 .
  • 151 Ascierto, PA , Berking, C , Agarwala, SS și colab. Eficacitatea și siguranța administrării MEK162 pe cale orală la pacienții cu melanom cutanat avansat local și inoperabil sau metastazat care conțin mutații BRAFV600 sau NRAS [Rezumat] . J Clin Oncol. 2012 ; 30 ( suppl ): abstract 8511.
  • 152 Martinez-Garcia, M , Banerji, U , Albanell, J , și colab. Primul studiu în fază I privind escaladarea dozei în fază I privind siguranța, farmacocinetica și farmacodinamica RO5126766, primul inhibitor MEK / RAF dublu la pacienții cu tumori solide . Clin Cancer Res. 2012 ; 18 : 4806-4819 .
  • 153 Leijen, S , Middleton, MR , Tresca, P și colab. Studiu de fază I privind escaladarea dozei privind siguranța, farmacocinetica și farmacodinamica inhibitorului MEK RO4987655 (CH4987655) la pacienții cu tumori solide avansate . Clin Cancer Res. 2012 ; 18 : 4794 – 4805 .
  • 154 Adenis, A , Bouche, O , Bertucci, F și colab. Creșterea creatin-kinazei serice la pacienții tratați cu inhibitori de tirozin kinază pentru tumorile solide . Med Oncol. 2012 ; 29 : 3003-3008 .
  • 155 Franceschino, A , Tornaghi, L , Benemacher, V , Assouline, S , Gambacorti-Passerini, C. Modificări ale valorilor creatinkinazei, fosfatului și lipidelor la pacienții cu leucemie mieloidă cronică în timpul tratamentului cu imatinib . Haematologica. 2008 ; 93 : 317-318 .
  • 156 Kumar, R. , Crouthamel, MC , Rominger, DH , și colab. Myelosupresia și selectivitatea kinazei inhibitorilor de angiogeneză multikinazică . Br J Cancer. 2009 ; 101 : 1717-1723 .
  • 157 Zhang, W , Konopleva, M , Shi, YX și colab. MUTANT FLT3: o țintă directă a sorafenibului în leucemia mielogenă acută . J Natl Cancer Inst. 2008 ; 100 : 184-198 .
  • 158 Cruz, R , Hedden, L , Boyer, D , Kharas, MG , Fruman, DA , Lee-Fruman, KK . S6 kinaza 2 potențează proliferarea celulară determinată de interleukină-3 . J Leukoc Biol. 2005 ; 78 : 1378-1385 .
  • 159 Martelli, AM , Evangelisti, C , Chiarini, F și colab. Rolul emergent al țintei de 3-kinază fosfatidilinozitol / Akt / țintă de mamifere a rețelei de semnalizare rapamicină în mielopoieză normală și leucemogeneză . Biochim Biophys Acta. 2010 ; 1803 : 991-1002 .
  • 160 Bouscary, D , Pene, F , Claessens, YE și colab. Rolul critic al PI 3-kinazei în controlul proliferării progenitorului eritropoietin indus de eritropoietină . Sânge. 2003 ; 101 : 3436 – 3443 .
  • 161 Zhao, W , Kitidis, C , Fleming, MD , Lodish, HF , Ghaffari, S. Eritropoietina stimulează fosforilarea și activarea GATA-1 prin intermediul căii de semnalizare PI3-kinază / AKT . Sânge. 2006 ; 107 : 907-915 .
  • 162 Baker, SJ , Rane, SG , Reddy, EP . Semnalarea receptorilor citokinici hematopoietici . Oncogene.2007 ; 26 : 6724 – 6737 .
  • 163 Verstovsek, S , Mesa, RA , Gotlib, J și colab. Un studiu dublu-orb, placebo-controlat al ruxolitinibului pentru mielofibroză . N Engl J Med. 2012 ; 366 : 799-807 .
  • 164 Hammerman, PS , Fox, CJ , Birnbaum, MJ , Thompson, CB . Atomii Pim și Akt sunt regulatori independenți ai creșterii și supraviețuirii celulelor hematopoietice . Sânge. 2005 ; 105 : 4477-4483 .
  • 165 Rosen, LS , Senzer, N , Mekhail, T și colab. Un studiu de fază I privind creșterea dozei de Tivantinib (ARQ 197) la pacienți adulți cu tumori solide metastatice . Clin Cancer Res. 2011 ; 17 : 7754 – 7764 .
  • 166 Camidge, DR , Bang, YJ , Kwak, EL și colab. Activitatea și siguranța crizotinibului la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici cu ALK pozitiv: rezultate actualizate dintr-un studiu de fază 1 . Lancet Oncol. 2012 ; 13 : 1011-1019 .
  • 167 Goldman, JW , Laux, I , Chai, F și colab. Etapa 1 de escaladare a dozei care a evaluat combinația dintre inhibitorul selectiv TEM (factor tranzitoriu mezenchim-epitelial de tranziție) inhibitor tivantinib (ARQ 197) plus erlotinib . Cancer. 2012 ; 118 : 5903-5911 .
  • 168 Bishton, MJ , Harrison, SJ , Martin, BP și colab. Descifrarea proceselor moleculare și biologice care mediază trombocitopenia indusă de inhibitorul deacetilazelor histone . Sânge. 2011 ; 117 : 3658 – 3668.
  • 169 Matsuoka, H , Unami, A , Fujimura, T și colab. Mecanismele de trombocitopenie indusă de inhibitorul HDAC . Eur J Pharmacol. 2007 ; 571 : 88-96 .
  • 170 Matsuoka, H , Fujimura, T , Unami, A și colab. Metodă nouă pentru selecția inhibitorilor imunosupresivi ai deacetilazei histone (HDAC) cu trombocitopenie minimă . Biol Pharm Bull. 2008 ; 31305-308 .
  • 171 Wilting , RH , Yanover, E , Heideman, MR și colab. Suprapunerea funcțiilor Hdac1 și Hdac2 în reglarea ciclului celular și hematopoieza . EMBO J. 2010 ; 29 : 2586-2597 .
  • 172 Dătător, CR , Jaye, DL , Waller, EK , Kaufman, JL , Lonial, S. Recuperarea rapidă de la trombocitopenia indusă de panobinostat (LBH589) la șoareci implică un efect de rebound al megacariocitelor măduvei osoase . Leucemie. 2011 ; 25 : 362-365 .
  • 173 Lonial, S , Waller, EK , Richardson, PG și colab. Factorii de risc și cinetica trombocitopeniei asociată cu bortezomib pentru mielomul multiplu refractar recurent . Sânge. 2005 ; 106 : 3777-3784 .
  • 174 Mason, KD , Carpinelli, MR , Fletcher, JI , și colab. Decesul programat al celulelor nucleare delimitează durata de viață a trombocitelor . Cell. 2007 ; 128 : 1173-1186 .
  • 175 Vogler, M , Hamali, HA , Sun, XM și colab. Inhibarea BCL2 / BCL-X (L) induce apoptoza, perturbă homeostazia celulară de calciu și previne activarea trombocitelor . Sânge. 2011 ; 117 : 7145 – 7154 .
  • 176 Sneed, TB , Kantarjian, HM , Talpaz, M și colab. Semnificația mielosupresiei în timpul tratamentului cu imatinib mesilat la pacienții cu leucemie mielogenă cronică în fază cronică . Cancer. 2004 ; 100 : 116-121 .
  • 177 Quintás-Cardama, A , Souza Santos, FP , Kantarjian, H și colab. Dinamica și gestionarea citopeniilor asociate cu terapia cu dasatinib la pacienții cu leucemie mieloidă cronică în fază cronică după eșecul imatinibului . Cancer. 2009 ; 115 : 3935-3943 .
  • 178 Palumbo, A , Blade, J , Boccadoro, M , și colab. Cum să gestionați neutropenia în mielomul multiplu. Clinic de limfom Myeloma Leuk. 2012 ; 12 : 5-11 .
  • 179 Gore, L , Lewis, KD , Hoff, DD și colab. Siguranța, farmacocinetica și farmacodinamica rezultă dintr-un studiu de fază I al BAY 86-9766 (RDEA119), un inhibitor MEK, la pacienții cu cancer avansat [Rezumat] . J Clin Oncol. 2011 ; 29 ( suppl ): abstract 3007.
  • 180 LoRusso, premierul , Krishnamurthi, SS , Rinehart, JJ , et al. Studiul farmacocinetic și farmacodinamic de fază I a inhibitorului MAPK / ERK kinazei orale PD-0325901 la pacienții cu cancer avansat . Clin Cancer Res. 2010 ; 16 : 1924-1937 .
  • 181 Bendell, JC , Rodon, J , Burris, HA și colab. Etapa I, studiu de escaladare a dozei de BKM120, un inhibitor orală pan-clasa I PI3K, la pacienții cu tumori solide avansate . J Clin Oncol. 2011 ; 30 : 282-290 .
  • 182 Delord, J , Houede, N , Awada, A și colab. Primul studiu în faza I privind siguranța, farmacocinetica (PK) și analiza farmacodinamică (PD) a inhibitorului MEK oral AS703026 (două regimuri [R]) la pacienții cu tumori solide avansate [Rezumat] . J Clin Oncol. 2010 ; 28 ( 15 suppl ): abstract 2504.
  • 183 Borad, MJ , Akerele, CE , Ramanathan, RK , și colab. Etapa I de studiu de escaladare a dozei de E6201, un inhibitor MEK-1, în tumori solide avansate [Abstract] . J Clin Oncol. 2010 ; 28 ( 15 suppl ): abstract 2505.
  • 184 Eriksson, TM , Delagrange, P. , Spedding, M , și colab. Memorarea emoțională a memoriei într-un model genetic al șobolanului de depresie: implicarea semnalizării 5-HT / MEK / Arc în restaurare . Mol psihiatrie. 2012 ; 17 : 173-184 .
  • 185 Duman, CH , Schlesinger, L , Kodama, M , Russell, DS , Duman, RS . Un rol pentru semnalizarea kinazei MAP în modele comportamentale de depresie și tratament antidepresiv . Biol Psihiatrie. 2007 ;61 : 661-670 .