Etapa I a DNX-2401 (Delta-24-RGD) Adenovirus oncolitic: Efecte de replicare și imunoterapie în gliom malign recurent

Abstract

Scop

DNX-2401 (Delta-24-RGD; tasadenoturev) este un adenovirus oncolitic selectiv, cu replicare, competent.Studiile preclinice au demonstrat eficacitatea antigliomului, dar efectele și mecanismele de acțiune nu au fost evaluate la pacienți.

metode

A fost efectuat un studiu clinic clinic de fază I, escaladarea dozei, clinic cu DNX-2401 la 37 pacienți cu gliom malign recurent. Pacienții au primit o singură injecție intratumorală de DNX-2401 în tumora recurentă confirmată cu biopsie pentru a evalua siguranța și răspunsul în opt niveluri de doză (grupa A).Pentru a investiga mecanismul de acțiune, un al doilea grup de pacienți (grupul B) a fost injectat intratumoral printr-un cateter implantat permanent, urmat 14 zile mai târziu prin rezecție en bloc pentru a obține specimene post-tratament.

Rezultate

În grupul A (n = 25), 20% dintre pacienți au supraviețuit> 3 ani de la tratament și trei pacienți au prezentat o reducere ≥ 95% a tumorii de creștere (12%), toate cele trei răspunsuri dramatice având ca rezultat> 3 ani de supraviețuire fără progresie din timpul tratamentului. Analizele specimenelor chirurgicale post-tratament (grupul B, n = 12) au arătat că DNX-2401 se replică și se răspândește în interiorul tumorii, documentând o oncoliză directă indusă de virus la pacienți. În plus față de semnele radiologice de inflamație, examinarea histopatologică a markerilor imuni în eșantioanele post-tratament a arătat infiltrarea tumorii de către celulele CD8 + și T-bet + și reglarea în jos a imunoglobulinei transmembranare mucin-3 după tratament. Analizele de linii celulare derivate de la pacient pentru modelele moleculare asociate leziunilor au evidențiat inducerea morții celulelor imunogene în celulele tumorale după administrarea de DNX-2401.

Concluzie

Tratamentul cu DNX-2401 a dus la reacții dramatice cu supraviețuire pe termen lung în glioame recurente de grad înalt, care se datorează, probabil, efectelor oncotizante directe ale virusului, urmate de elicitarea unui răspuns antigliom mediat imun.

INTRODUCERE

Glioblastomul diagnosticat recent este tratat cu chirurgie, radiochemoterapie și chimioterapie adjuvantă, cu un timp de supraviețuire median de aproximativ 15 luni. 1 – 3 În ciuda terapiei inițiale maxime, tumorile reapare invariabil, după care timpul median de supraviețuire este de obicei doar 6 luni, chiar și cu reirație, intervenție chirurgicală repetată sau chimioterapie. 1 Adenovirusurile oncolitice sunt agenți terapeutici atrăgători deoarece pot ucide celulele stem tumorale 4 și pot induce moartea celulelor prin mai multe mecanisme, inclusiv liza directă, expresia proteinelor toxice, inducerea citokinelor și imunitatea mediată de celulă T. 5 , 6

DNX-2401 (Delta-24-RGD; tasadenoturev) este un adenovirus oncolitic conceput pentru a fi selectiv tumoral, îmbunătățit de infecțiozitate și competent de replicare. Se selectivitatea tumorii se realizează printr-o deleție de 24 de perechi de baze în gena E1A , ceea ce face ca virusul să nu se poată replica în celulele normale care mențin o cale funcțională Rb, dar care este complet competent în replicarea in celulele tumorale. 7 , 8 Pentru a spori potența, un motiv RGD a fost proiectat în buclele de fibre H, permițând virusului să folosească integrina αv β3 sau α β β 5 pentru a intra în celule. Aceste integrine sunt în mod obișnuit îmbogățite pe celulele tumorale, incluzând celule stem gliomice. În modelele preclinice, DNX-2401 ucide celulele gliomului prin oncolizare directă și prin inducerea răspunsurilor imune împotriva antigenelor tumorale, conducând la imunitatea antitumorală susținută și regresia tumorii. 6 , 7 , 11

Pentru a determina siguranța, a evalua eficacitatea și a defini efectul biologic al dozelor escaladate de DNX-2401, am efectuat un studiu clinic de fază I cu puncte biologice la pacienții cu gliom malign recurent.În mod remarcabil, 20% dintre pacienți (cinci din 25) au supraviețuit mai mult de 3 ani după administrarea unică a DNX-2401 și trei dintre acești cinci pacienți au avut o scădere de peste 95% a volumelor tumorale care au evoluat în câteva luni după tratament și o supraviețuire prelungită > 3 ani de la momentul tratamentului. Evaluările biologice ale probelor tumorale post-tratament demonstrează că regresia tumorii indusă de DNX-2401 pare să se datoreze efectelor oncolitice directe ale infecției virale, precum și activării unui răspuns antigliom mediat imun.

METODE

Design de studiu

A fost efectuat un studiu de escaladare a dozei la pacienții cu gliom malign recurent. Pacienții au fost înscriși în unul din cele două grupuri ( Fig. 1A ). Grupul A (grup de tratament numai) a suferit biopsie stereotactică pentru recrinderea documentului, urmată de o singură injecție intratumorală de DNX-2401 la doza asignată prin acul de biopsie în masa tumorală de intensificare a contrastului. Grupul B (grupul tratat-rezect-tratat) a suferit biopsie stereotactică și injecție intra-morală a DNX-2401 printr-un cateter implantat (pentru a marca locul injecției) urmat 14 zile mai târziu prin craniotomie cu rezecție tumorală en bloc, a unei a doua doze de DNX-2401 în locuri multiple din peretele cavității de rezecție. Această abordare a furnizat un eșantion post-tratament în care locul de injectare a fost marcat de cateter. Creșterea dozei în grupa A a folosit un model 3 + 3, începând cu 1 × 107 particule virale (vp, Supliment de date). Înrolarea în grupa B a rămas în urma grupului A, deschizându-se numai după ce s-a stabilit nivelul dozei pentru injectarea intratumorală. Studiul a fost aprobat de Consiliul de evaluare instituțională MD Anderson.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCO.2017.75.8219f1.jpg

Replicarea in situ și activitatea clinică a DNX-2401 în gliom malign recurent. (A) Schema care descrie strategiile de tratament pentru grupa A (injectarea unică a DNX-2401 în tumora recurentă fără alte intervenții terapeutice pentru a evalua siguranța și eficacitatea) și grupul B (proiectare chirurgicală în două etape pentru a furniza specimene post-tratament pentru analiză). (B) Fotomicrograf de specimen chirurgical (stânga) rezecționat en bloc, obținut la craniotomie deschisă de la un pacient din grupul B care a suferit o injecție intratumorală de DNX-2401 cu 14 zile înainte ca acest specimen să fi fost obținut. Săgețile indică locația capătului proximal al cateterului de injecție a cărui extremitate distală se extinde în centrul tumorii și marchează locul administrației DNX-2401. După fixare, specimenul en bloc a fost blocat perpendicular pe cateter, iar aceste blocuri (dreapta) au fost apoi secționate și analizate pentru replicare virală; săgețile indică locația cateterului din fiecare bloc, ceea ce permite o identificare precisă a locului de injectare DNX-2401. (C) Microfotografia secțiunilor din eșantioane de rezecție en bloc, luate la 14 zile după injectarea virusului care prezintă colorarea imunohistochimică pentru proteina virală E1A (stânga, × 100), care este un marker al infecției virale, și pentru proteina virală hexon (mijloc, x 20; dreapta, × 40), care este un marker al replicării.Imunologia E1A (stânga) este în principal intranucleară, așa cum ar fi de așteptat pentru infectarea activă a virusului. Microfotografia de mijloc prezintă trei zone concentrice distincte care indică răspândirea virală activă: o zonă centrală a necrozei induse de virus fără pseudopalisadare, unde virusul a infectat și a lizat celulele tumorale care au părăsit necroza (N, zona 1), o zonă intermediară a virusului activ replicarea, așa cum a fost demonstrată prin expresia înaltă a proteinei hexon, care înconjoară zona centrală a necrozei în concordanță cu răspândirea centrifugă a virusului (V; zona 2) și o zonă periferică a celulelor tumorale infectate încă (T; ). Panoul din dreapta prezintă o vedere de mare putere (× 40) a celulelor tumorale imunostaining pozitiv pentru proteina hexon; notați incluziunile virale în citoplasmă și blebbingul viral din membrana celulară, în concordanță cu replicarea activă. (D) Diagrama cascade care arată modificarea maximă a mărimii tumorii pentru toți pacienții înscriși în grupa A după un singur tratament cu DNX-2401 (n = 25). Barele reprezintă modificarea maximă a tumorii față de momentul inițial, pe baza imaginii de rezonanță magnetică îmbunătățită prin contrast (răspunsuri complete, gri, răspunsuri parțiale, aur). Numerele de la bază corespund numărului de identificare al fiecărui pacient. (E) Parcelele de bare care arată supraviețuirea fiecărui pacient din grupa A prin doza DNX-2401. Numerele pacienților și culorile barelor corespund figurii 1D . Lungimea barei reprezintă supraviețuirea. Săgeata indică supraviețuirea continuă. vp, particule virale.

Pacienții și tratamentul de tratament

Pacienții eligibili au fost înrolați între 2009 și 2012, aveau vârsta mai mare de 18 ani cu un scor de performanță Karnofsky ≥ 70 și au confirmat histologic gliom malign recurent. Eșecul tratamentului standard sau suplimentar a fost demonstrat de progresia tumorii așa cum a fost vizualizată pe imagistica prin rezonanță magnetică (RMN), iar toți pacienții au fost supuși biopsiilor stereotactice înainte de administrarea DNX-2401 (Suplimentul de date). DNX-2401 a fost fabricat la Programul de dezvoltare biofarmaceutic la SAIC-Frederick (Frederick, Maryland, Supliment de date).

Evaluările studiilor

Istoricul medical, RMN, valorile sângelui și valorile chimiei au fost documentate la screening și follow-up-uri (Suplimentul de date). Evenimentele adverse (AE) au fost clasificate utilizând criterii comune de terminologie pentru evenimentele adverse (versiunea 3), iar relația cu DNX-2401 a fost evaluată.Toxicitatea limitativă a dozei a fost definită ca orice AE non-hematologică asociată cu DNX-2401, gradul 3. Răspunsul tumoral s-a bazat pe criteriile Macdonald, cu modificarea faptului că (1) creșterea dimensiunii tumorii (volum de creștere a contrastului) a fost permisă în prima 3 până la 4 luni pentru a răspunde la reacțiile inflamatorii mediate potențial imun, atâta timp cât pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic și (2) răspunsurile au fost considerate ca un răspuns complet (CR) dacă a existat o reducere ≥ 95% a dimensiunii tumorii de creștere, un răspuns parțial dacă a existat o reducere cu> 50%, o boală progresivă dacă a existat o creștere de> 25% și o boală stabilă în toate celelalte situații. 12

Evaluări biologice

Eșantioanele de biopsie pre-tratate obținute înainte de injectare au fost colorate cu hematoxilină și eozină și evaluate de un neuropatolog autorizat pentru a documenta tumora recurentă. Eșantioanele chirurgicale post-tratament au fost imunologiate pentru proteine ​​adenovirus (hexon [AB1056; Millipore, Burlington, MA] și E1A [sc-430; Santa Cruz Biotech, Dallas, TX]) și infiltrate cu celule imunitare (CD3 [LN10; Vector Laboratories, Burlingame, CA], CD4 și CD8 [ambele VP-C320; Vector Laboratories] și T-bet [H-210; Santa Cruz Biotech]). Studii independente au fost efectuate, de asemenea, pentru a cuantifica densitatea celulelor imune (CD3, CD4, CD8) și proteinele de punct de control din specimene de pretratament și post-tratament (PD-L1 programat, moartea-1 programată [PD-1] imunoglobulină mucină-3 [TIM-3], indoleamină 2,3-dioxigenază [IDO-1]). Cuantificarea a fost efectuată așa cum a fost descris anterior (Supliment de date). 13

Aspectele moleculare asociate cu degradarea au fost evaluate prin testul imunosorbant legat de enzimă în liniile celulare care formează sfera gliomului (GSC), GSC327 și GSC308, care au fost generate din specimene tumorale proaspete 4 de la pacienții din grupa B (Supliment de date).

Serul, sputa și urina au fost analizate pentru prezența genomilor de adenovirus utilizând tehnica de reacție în lanț a polimerazei, așa cum s-a descris mai sus 14 (Supliment de date). Serul a fost testat pentru antiadenovirus (tip 5; anti-Ad5) printr-o analiză indirectă de imunofluorescență înainte și de mai multe ori după tratament.

Statistici

Justificarea statistică este prezentată în Suplimentul de date.

REZULTATE

Demografia și siguranța

Treizeci și șapte de pacienți au fost înscriși în grupurile A (n = 25; Tabelul 1 ) sau B (n = 12) și au primit DNX-2401 conform regimului alocat ( Fig. 1A ). Histologia în ambele grupuri a inclus GBM (89%), gliosarcomul (5%) sau astrocitomul anaplazic (5%; Tabelul 1 ). Diametrul tumorii mediane a fost de 30 mm pentru grupa A și 41 mm pentru grupul B. Pacienții au fost înrolați la început (62%), a doua (32%) sau a treia recurență (5%) și au primit o mediană a două regimuri terapeutice anterioare. Trei pacienți din grupul A (12%) au fost refractari la terapia anterioară cu factor de creștere endotelială.

Tabelul 1.

Caracteristicile inițiale ale pacienților

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCO.2017.75.8219t1.jpg

La grupul A, 8 cohorte de creștere a dozei au fost administrate o singură doză intratumorală de DNX-2401 în porțiunea de creștere a contrastului a tumorii (1 x 10 7 – 3 x 10 10 vp în 1 mL Supliment de date). La grupul B, 11 pacienți au fost injectați inițial cu DNX-2401 pe patru cohorte (1 × 10 7 – 3 × 10 8 vp) printr-un cateter implantat și 14 zile mai târziu au suferit o rezecție tumorală en bloc și două injecții în peretele cavitatea rezecției. Un pacient a suferit o rezecție chirurgicală și o injecție cu DNX-2401 în tumoarea reziduală. Înrolarea în grupul B a fost oprită la cohorta 4 după evaluarea specimenelor post-tratament, indicând faptul că sa obținut punctul final final de replicare virală (vezi Replicarea virale).

Nu s-au observat toxicități limite ale dozei în studiu; nu a fost identificată doza maximă tolerată (Suplimentul de date) și 3 x 10 10 vp în 1 ml (cohorta 8), cea mai mare concentrație de virus care ar putea fi produsă, a fost considerată doza maximă realizată. Doar doi pacienți au prezentat AE asociate cu DNX-2401, inclusiv dureri de cap de gradul 1 până la 2, greață, confuzie, vărsături și pirexieTabelul 2 ). La un pacient cu febră, ADN-ul adenoviral a fost detectat prin metoda reacției în lanț a polimerazei în ser și măduva osoasă; testul repetat a fost negativ după 4 luni (Supliment de date). În ansamblu, ADN-ul adenoviral a fost detectat în <3% din probele serice, spute sau urină post-tratament și nu a fost asociat cu AE.

tabel 2.

Evenimente adverse la 37 de pacienți

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCO.2017.75.8219t2.jpg

Replicarea virală

Abilitatea DNX-2401 de a replica în gliomul uman a fost evaluată prin evaluarea probelor chirurgicale de la pacienții din grupul B (n = 11). Probele de tumoare au fost tăiate perpendicular pe cateter, care au marcat locul injectării ( Fig. 1B ). Imunostainingul a relevat proteine ​​E1A sau hexon viral în șase din cele 11 tumori (55%), demonstrând replicarea virusului în aceste tumori la 14 zile după tratament ( Fig. 1C , Supliment de date). Expresia E1A sau hexon coexistă cu organisme proeminente de incluziune, caracteristice replicării adenovirusului ( Fig. 1C , stânga și dreapta). Modelul de colorare seamănă cu cele trei zone de răspândire virală observate pe modele animale (zona 1: necroză indusă de virus, zona 2: replicare virus activă, zona 3: celule neinfectate periferice). Aceste date demonstrează capacitatea DNX-2401 de a liza celulele gliomului și de a furniza dovezi pentru replicarea activă a adenovirusului oncolitic în gliomul uman.

Eficacitate

S-au observat reduceri ale tumorii la 72% dintre pacienții (18 din 25) înscriși în grupul A ( Fig. 1D ), cu un timp global de supraviețuire de 9,5 luni indiferent de doză. În mod deosebit, cinci pacienți (20%) din grupa A au supraviețuit mai mult de 3 ani, dintre care trei au avut o reducere ≥ 95% în zona secțiunii transversale a tumorii de creștere (denumită CR, vezi Metodele) și doi pacienți boală stabilă susținută după o regresie tumorală inițială, toate aparând la sau deasupra nivelului dozei de 1 x 108 vp (cohorta 3; Fig. 1E ). Foarte important, toate cele trei răspunsuri dramatice (≥ 95%) au condus la perioade fără progresia bolii ≥ 3 ani de la momentul tratamentului, care atestă durabilitatea efectelor tratamentului cu DNX-2401 (Fig.1E; Supliment de date). Din cauza rezecției tumorale în ziua 14, pacienții din grupul B au fost evaluați numai pentru supraviețuire; doi pacienți (17%) au supraviețuit timp de 2 ani (Suplimentul de date), iar timpul global de supraviețuire a fost de 13,0 luni pentru toate cohortele.

Respondent complet nr. 1 (pacientul nr. 12).

O femeie de 53 de ani ( Fig. 2A ) cu GBM parietal stâng a suferit o rezecție subtotală urmată de radioterapie și temozolomidă concomitentă cu dasatinib. La o lună și jumătate după terminarea radioterapiei, RMN a evidențiat o îmbunătățire progresivă a contrastului la locul tumorii reziduale care a fost prezentă după rezecția inițială. Imaginile avansate ale creierului (incluzând RMN de intensificare a contrastului dinamic, RMN de susceptibilitate dinamică și spectroscopie de rezonanță magnetică) au fost în concordanță cu boala recurentă. Pacientul a suferit biopsie stereotactică a masei de creștere, documentând GBM recurent (tip sălbatic IDH1) și a fost tratat cu injecție intratumorală de DNX-2401 (1 × 10 8 vp, cohorta 3). Rezultatele RMN după viroterapie au arătat o scădere inițială a tumorii care a favorizat contrastul, urmată de creșterea sporită care a atins punctul maxim după 4 luni și apoi a scăzut progresiv, pentru a obține regresie dramatică (reducere de 95%) la 17,6 luni după tratament.Din acest punct, scorurile MRM în serie au rămas stabile pentru 24,9 luni, pentru o perioadă totală fără progresie de 42,5 luni (3,5 ani) de la tratamentul inițialFig. 2A ). În acest moment, a apărut și a progresat o zonă de îmbunătățire nouă, necesitând o rezecție chirurgicală care a prezentat gliosarcom. Pacientul a decedat la 14 luni după a doua recurență (4,8 ani după tratamentul cu DNX-2401).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCO.2017.75.8219f2.jpg

Rezumatul celor trei răspunsuri complete tumorale ale glioblastoamelor recurente după o singură doză de DNX-2401. (A) scanări prin imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) și grafic pentru dimensiunea tumorii pentru pacientul nr. 12, care demonstrează un răspuns complet al unui glioblastom parietal stâng recurent tratat cu 1 x 108 particule virale (vp) DNX-2401. Îmbunătățirea contrastului a fost observată până la 4 luni după tratament, urmată de regresie completă, care a durat până la 41,5 luni după tratamentul cu DNX-2401.Examinările RMN la momentul inițial și lunile 1, 4, 8, 12 și 31 după tratament. Cercul indică masa tumorală.Graficul arată schimbarea procentuală a dimensiunii tumorii (sporirea contrastului) în timp; notați creșterea inițială a îmbunătățirii, urmată de o scădere progresivă. (B) scanările IRM și graficul mărimii tumorii pentru pacientul nr. 33, care demonstrează un glioblastom recurent al gyrului temporal superior superior tratat cu DNX-2401 1 x 10 10 vp. Rezultatele scanării RMN la momentul inițial și lunile 2, 3, 6, 18 și 37 după tratament sunt arătate. Cercul indică masa tumorală. Regresia completă a fost concurentă cu o scădere a hiperintensității peritumorale la imaginile de recuperare inversată cu atenuare a fluidului (FLAIR) (din stânga jos). Ca în figura 2A , graficul modificării procentuale a mărimii tumorii (sporirea contrastului) în timp arată o creștere inițială a intensificării, urmată de o scădere progresivă. (C) scanări RMN și graficul mărimii tumorii pentru pacientul nr. 37 cu un glioblastom recurent al lobului parietal drept injectat cu DNX-2401 3 x 10 10 vp. S-a observat o regresie completă la 1 an după tratament, după cum se arată în RMN de la momentul inițial și în lunile 1, 2, 7 și 14. Graful modificării procentuale a dimensiunii tumorii (sporirea contrastului) în timp arată o creștere inițială uluitoare în creștere, urmată de o scădere progresivă. Un nodul cu contrast crescut (în partea dreaptă de jos) a apărut de la recurența inițială la 29 de luni după tratamentul cu DNX-2401 (săgețile notează localizarea unei noi leziuni); rezecția chirurgicală a acestei leziuni a evidențiat necroza și inflamația și nici o evidență a tumorii.

Răspuns complet nr. 2 (pacientul nr. 33).

O femeie de 38 de ani, diagnosticată cu GBM a gyrusului temporal stâng superior, a suferit o rezecție, urmată de radioterapie concomitentă, temozolomidă și izotretinoin adjuvant ( Figura 2B ). La trei luni după terminarea radioterapiei, s-a identificat o îmbunătățire progresivă, iar imagistica avansată a tumorilor cerebrale a fost în concordanță cu tumora recurentă.Pacientul a suferit biopsie stereotactică documentând GBM recurent cu proliferare activă microvasculară (IDH1 [R132H] și mutant p53 [R248W]) urmată de injectarea intratumorală a DNX-2401 (1 × 10 10 vp; cohorta 7). RMN scan după 2 luni de la viroterapie o creștere a îmbunătățirii contrastului înainte de scăderi constante și o rezoluție completă (reducere de 96%) după 17,1 luni, cu scăderea amplificării imaginilor ponderate T1 care au loc simultan cu o scădere a hiperintensiunii peritumorale la atenuarea fluidului imagini de recuperare inversă ( Fig. 2B ). Din acest punct de vedere, scanările în serii RMN au rămas stabile pentru 19,3 luni, pentru o perioadă totală fără progresia bolii de 36,4 luni (3,25 ani) de la momentul tratamentului, după care biopsia unei noi leziuni de creștere a prezentat GBM recurent.Pacientul a decedat la 23 de luni după recurență (4,8 ani după tratamentul cu DNX-2401).

Răspuns complet nr. 3 (pacientul nr. 37).

Un bărbat în vârstă de 47 de ani, diagnosticat cu GBM al lobului parietal drept, a suferit o rezecție totală, urmată de radioterapie concomitentă și tratamentul cu temozolomidă ( Fig. 2C ). Apoi a primit temozolomid adjuvant plus memantină. O nouă masă de ameliorare a apărut la 4 luni după radioterapie. Pacientul a suferit biopsie stereotactică, documentând GBM recurent cu celule atipice și proliferare microvasculară (tip sălbatic IDH1), urmată de injectarea intratumorală de DNX-2401 (3 x 10 10 vp, cohorta 8). Pacientul a reluat tratamentul cu temozolomidă în funcție de preferința medicului oncologic. RMN a arătat inițial o creștere a mărimii tumorii care a fost urmată de regresia tumorii până la obținerea unui răspuns complet (reducere de 100%) după 12 luni ( Fig. 2C ). La șaptesprezece luni după realizarea unui răspuns complet, o nouă leziune de creștere a fost detectată la distanță de recurența tratată ( Fig. 2C ), iar rezecția chirurgicală a acestei leziuni a relevat numai necroza și nu celulele tumorale. Pacientul a rămas stabil timp de încă 12 luni până când a prezentat recurență (de exemplu, 29 de luni de la momentul răspunsului complet și 41 de luni [3,4 ani] de la tratamentul cu DNX-2401). Refacerea acestei mase recurente a evidențiat gliosarcomul. În ciuda radioterapiei repetate și chimioterapiei, tumora recurentă a progresat și la 9 luni după a doua intervenție chirurgicală, pacientul a fost retratat cu DNX-2401. El este în prezent în viață 4,5 ani după tratamentul inițial cu DNX-2401.

Efecte imune

În studiile preclinice, DNX-2401 induce un răspuns T-1 CD8 + citotoxic înclinat în T-1. 11 În concordanță cu un răspuns mediat imunitar, creșterea contrastului la RMN a crescut în toți cei trei respondenți compleți din grupul A în decurs de 4 luni după injectarea DNX-2401, urmată de o reducere a dimensiunii leziunii de creștere în următoarele 12 până la 18 luni ( Fig. 2 ). Un pacient cu GBM recurent al lobului temporal stâng (pacientul nr. 20) a suferit o rezecție chirurgicală la 1,5 luni după injectarea DNX-2401 (3 × 10 8 vp) din cauza simptomelor progresive. În acest moment, RMN-ul a prezentat necroza la locul injectării, dar creșterea intensității contrastului în întreaga tumoare ( Fig. 3A ). Analizele tumorilor rezecate au arătat că 80% din masă a fost necrotică, iar specimenul rămas a fost în mare măsură acut cu infiltrarea cronică inflamatorie a celulelor (macrofage și celule T CD8 + Fig.3B ), fără a evidenția celule infectate cu adenovirus. La fel de important, 2,5 ani după tratamentul cu DNX-2401, răspunsul complet nr. 3 (pacientul nr. 37) a suferit o rezecție pentru un nou nodul de creștere, distanțat de leziunea inițială așa cum a fost descris anterior ( Fig. 2C , din dreapta jos). Examinarea patologică a evidențiat necroza și inflamația, dar nu s-au evidențiat tumori, ceea ce ar putea indica o reacție antitumorală de memorie adaptivă.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este JCO.2017.75.8219f3.jpg

Răspunsul mediat imun la DNX-2401. (A și B) Scanarea prin imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) și eșantioanele patologice ale glioblastomului temporal stâng de la pacientul nr. 20. (A) RMN de bază (la stânga) și locul exact al injectării DNX-2401 în glioblastomul recidivant temporal stâng lobul (al doilea din stânga arată imaginea mărită cu linia galbenă și punctul roșu care arată traiectoria acului de injectare și locul injectării DNX-2401, respectiv). RMN la 1,5 luni după tratament (a treia și a patra din stânga) prezintă necroza în apropierea locului de injectare (stea) și agravarea amplificării. Această întreagă tumoare a fost rezecată, iar RMN postoperator demonstrează eliminarea completă a masei (la dreapta). (B) Examinarea patologică a tumorii rezecată în figura 3A , incluzând secțiunea hematoxilină și eozină colorată (departe stânga), care demonstrează un număr mare de celule inflamatorii colorate cu hematoxilină mici în jurul vaselor de sânge.Imunofilizarea prezintă infiltrarea macrofagelor (CD68, secundă din stânga), celulele T (CD-3, mijloc), câteva celule T CD4 + (al doilea din dreapta) și un număr mare de celule T CD8 + răspunsul imun. Pacientul a murit de embolie pulmonară la 1,5 luni după operație; prin urmare, rezultatul său legat de tumoare nu a putut fi evaluat. (C) Cazuri reprezentative de specimene post-tratate de la pacienții din grupul B, luați la 14 zile după tratamentul cu DNX-2401 și imunozălțați pentru macrofage (CD68), celule T (CD3), celule T citotoxice (CD8) și T-bet + T celule; notați cu manșeta perivasculară proeminentă a tuturor acestor tipuri de celule. Fiecare punct reprezintă un alt pacient. Diferite culori și forme au fost folosite în punctele planificate, deoarece multe s-au suprapus. Probele CD8 și T-bet sunt secțiuni seriale de la același pacient. Expresia T-bet a corelat cu creșterea celulelor T CD8 + așa cum se aștepta de la un răspuns imun T h 1 (extrem de drept). Grafice care indică densitatea celulelor (D) CD3 +, CD4 + și CD8 + și a celulelor TIM-3 + pe baza analizelor cantitative ale pretratării pre-n = 5 și post-tratament probe tumorale. Eșantioanele post-tratament au fost efectuate de la pacienții din grupul B tratați cu DNX-2401 cu 14 zile înainte și cinci eșantioane de pretratament au fost biopsii de pre-tratament asociate a trei pacienți din grupa B și două exemplare neegalate (una din grupa B și una din grupa A). Valorile medii sunt notate de barele orizontale; deși modificările CD3 + nu au fost evidente, atât celulele CD4 + cât și cele CD8 + au crescut după tratament, creșterea numărului de celule CD4 + atingând semnificație statistică. O scădere a markerului de epuizare TIM-3 a fost observată după tratamentul cu DNX-2401. (F) Grafice care prezintă analize ale modelelor moleculare asociate leziunilor (DAMP) în celulele stem gliomice cultivate din eșantioanele chirurgicale ale doi pacienți înscriși în grupa B. Celulele care formează sfera gliomului (GSC) 327 și GSC308 au fost cultivate și tratate fie cu falsă (barele albastre) sau cu DNX-2401 (doză de 20 de particule virale active per celulă, bare de aur). După 72 de ore, supernatantul a fost colectat și analizat prin analiză imunosorbantă legată de enzime pentru următoarele tipuri moleculare asociate cu afectarea leziunilor: proteinele grupului de mare mobilitate B1 (HMGB1), proteina de șoc termic (HSP) 90a, HSP70 și ATP. Datele reprezintă media ± deviația standard. P ≤ .05; *** P ≤ .001.

 

Loturile tumorale din grupa B rezecate la 14 zile după tratamentul cu DNX-2401 (n = 9) au fost analizate prin imunohistochimie pentru prezența CD3, CD4, CD8 și T-bet ( Fig. 3C , Supliment de date). Celulele T CD3 + au fost detectate în toate eșantioanele fie în întreaga tumoare, fie în jurul vaselor (cu manșetă perivasculară). Majoritatea au fost CD8 + , cu reprezentări mai mici ale celulelor CD4 + . Limfocitele au fost pozitive pentru T-bet, sugerând un răspuns T H 1 ( Fig 3C ), ca și în experimentele preclinice. 11 Pentru a cuantifica aceste rezultate, am efectuat o analiză automată a imaginii automate a tumorilor imunohistochimic colorate 13 și densitatea celulară determinată. Pentru epruvetele post-tratament (n = 10), densitatea medie a celulelor CD3 +, CD4 + și CD8 + a fost de 119 ± 217, 336 ± 350 și respectiv 104 ± 177 celule / mm2. În comparație cu cinci specimene de pretratament (trei din cinci se potrivesc specimenelor post-tratament), sa observat o creștere a densității celulelor CD4 și CD8 după tratamentul cu DNX-2401, deși statistic semnificativă numai pentru CD4 prin această metodă ( Fig . 05). În plus, am efectuat o analiză cantitativă imunohistochimică a proteinelor punctelor de control PD-1, PD-L1, IDO-1H și TIM-3. O scădere a expresiei TIM-3 a fost evidentă atunci când tumorile (n = 10) după tratamentul cu DNX-2401 au fost comparate cu tumorile înainte de tratament (n = 4; Fig. 3E ; P = .06), fără modificări ale expresiei PD-1, PD-L1 sau IDO-1H (Supliment de date). Împreună, aceste date sugerează că DNX-2401 este capabil să crească infiltratele celulelor imune în glioame și poate modifica expresia proteinei de control.

Pentru a evalua semnalele imune, GSCs au fost izolate din specimenele chirurgicale ale doi pacienți înscriși în grupul B, 15 tratați cu DNX-2401 in vitro și analizați pentru moartea celulelor imunogene. O creștere semnificativă a patternurilor moleculare asociate cu deteriorarea 16 (proteine ​​de grup de mare mobilitate B1, proteină de șoc termic [HSP] 90α, HSP70, ATP) a fost detectată în GSC după tratament, ceea ce indică faptul că DNX-2401 induce moartea celulelor imunogene ).

Titruri anti-Ad5

Anticorpii anti-Ad5 au fost detectați în titruri joase (1: 8) înainte de tratament la cinci din 25 de pacienți (20%) în grupa A și niciunu din 12 pacienți (0%) în grupul B (Supliment de date). Creșteri ale titrurilor anti-Ad5 au fost observate la 12 pacienți din grupa A și la patru pacienți din grupul B după tratamentul cu DNX-2401. Doi dintre cei trei pacienți cu CR au avut o creștere a titrului anti-Ad5.

DISCUŢIE

În acest studiu privind creșterea dozei, demonstrăm că DNX-2401, un nou adenovirus selectiv pentru tumori, este sigur și capabil de o replicare virală robustă și de ucidere a celulelor recurente de gliom de grad înalt. Au fost observate răspunsuri mediate imun medii secundare antigliom. Este important faptul că aceste mecanisme biologice s-au transformat în beneficii clinice, incluzând trei răspunsuri dramatice (reducerea ≥ 95% a mărimii tumorii) cu intervale lungi de timp fără progresia bolii și supraviețuire pe termen lung după tratamentul cu DNX-2401. Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu clinic care prezintă o oncolizare directă și replicarea unui adenovirus terapeutic în tumorile cerebrale umane și pentru a furniza dovezi corelative pentru un răspuns imun antigliom indus viral.

Prin marcarea injecției cu un cateter am reușit să localizăm locul injectării virusului și să evaluăm replicarea virala. Infecția, replicarea și uciderea cu DNX-2401 au urmat modelul zonei cu trei zone concentrice pe care am descris-o în modele animale preclinice ( Fig. 1C ). 4 , 7 Cu toate acestea, nu toți pacienții din grupul B au prezentat dovezi de infecție, posibil din cauza administrării ineficiente, a infecției / replicării inadecvate sau a eliminării rapide a mediării imune. Pentru a standardiza livrarea, studiile clinice curente se concentrează pe evaluarea canulelor construite în scopuri pentru livrarea DNX-2401. 17 –20 Cu toate că replicarea virală a fost evidentă în specimenele post-tratament colectate la 2 săptămâni după tratament, specimenele prelevate după 1 lună nu au prezentat dovezi ale virusului, sugerând că DNX-2401 nu persistă pe termen lung sau scade sub limita de detecție în timp, în concordanță cu observațiile în modelele animale imunocompetente. Cu toate acestea, răspunsurile clinice (reducerea ≥ 95% a mărimii tumorii) au fost în mod tipic mai întâi evidente la mai mult de 3 luni după tratament, indicând un efect imunitar puternic antitumoral robust.

Răspunsurile imune au fost observate după o singură injecție de DNX-2401 în gliomul uman. La examenele chirurgicale obținute la 14 zile după tratamentul cu DNX-2401, s-au observat necroze la scară largă cu infiltrarea celulelor T, în concordanță cu un răspuns imun T H1 , ca în studiile preclinice 11 , 21 și în probele chirurgicale obținute la momentul creșterii tumorale îmbunătățiri observate la RMN. Examinarea unui nodul de creștere recurentă localizat departe de tumoarea injectată inițial la 2,5 ani după un răspuns complet la DNX-2401 ( Fig. 2C ) a evidențiat numai inflamația fără a evidenția tumora, sugerând un efect adaptiv de memorie imună. La toți cei trei pacienți cu o reducere de ≥ 95% a mărimii tumorii (de exemplu CR), regresia tumorală a apărut pe o perioadă de 1 până la 1,5 ani, iar modelul de amplificare a tumorii la RMN a fost o reminiscență a pseudo-progresiei (adică, terapia mediată de creștere a tumorii), care este considerată o amprentă radiografică a inflamației și se observă cu inhibitori ai imunității de control. 22 – 24

Unul dintre mecanismele de suprimare a imunității tumorale este epuizarea celulelor T. 25 Combinațiile de receptori inhibitori cum ar fi PD-1 și TIM-3 coagulează celule T epuizate 26 și cooperează pentru a induce deficitul de celule T CD8 + . 27 , 28 Aici, deși PD-1 nu a fost modificat semnificativ după tratamentul cu DNX-2401, infecția tumorală a indus o scădere a expresiei TIM-3 (Fig. 3E ), indicând faptul că DNX-2401 poate depăși parțial unele caracteristici ale epuizării celulelor T și sugerând că combinarea DNX-2401 cu terapiile bazate pe puncte de control poate crește și mai mult beneficiile clinice. Combinația de anticorpi DNX-2401 și anti-PD-1 este în curs de evaluare ( ClinicalTrials.gov identifier: NCT02798406 ).

În total, aceste rezultate furnizează primele corelații clinice că DNX-2401 poate induce un efect oncolitic direct urmat de un răspuns imunitar antitumoral. În măsura în care DNX-2401 este foarte eficient datorită infecțiozității extinse conferite de motivul RGD și în măsura în care este capabil să îmbunătățească prezentarea antigenului 11 , speculăm că aceste efecte conduc la infiltrarea celulelor imune și activitatea antitumorală. DNX-2401 garantează continuarea studiului ca un singur agent și în asociere cu alte terapii imunomodulatoare.

CONFIRMARE

Mulțumim pacienților care au participat la acest proces; Xiarong Ji, Lammone Crutcher și dr. Dima Suki pentru asistență în desfășurarea procesului; și Xuejun Fan, Barbara Mina și Weihua Tian pentru expertiza tehnică.

Note de subsol

Sprijinit de Institutul National al Cancerului (P50 CA127001), Fundatia Marcus, Fundatia Broach pentru Cercetarea Cancerului Brain, Fundatia Familiei Elias, Fundatia Dr. Marnie Ross, Fundatia Will Power si Fondul de Cercetare a Tumorilor Creierului JP Harris.

Informații privind studiile clinice: NCT00805376 .

Vezi articolul însoțitor de la pagina 1440

Logo-ul jco

Home This Article Search Submit ASCO JCO Homepage
J Clin Oncol . 2018 10 mai; 36 (14): 1419-1427.
Publicat online 2018 Feb 12. doi: 10.1200 / JCO.2017.75.8219
PMCID: PMC6075856
PMID: 29432077
Etapa I a DNX-2401 (Delta-24-RGD) Adenovirus oncolitic: Efecte de replicare și imunoterapie în gliom malign recurent

CONTRIBUȚII AUTOR

Concepție și design: Frederick F. Lang, Charles Conrad, Candelaria Gomez-Manzano, WK Alfred Yung, Gregory N. Fuller, Clemens MF Dirven, Frank Tufaro, Juan Fueyo

Sprijin financiar: Frederick F. Lang

Sprijin administrativ: Frederick F. Lang, Joanna J. Peterkin, Frank Tufaro

Furnizarea de materiale de studiu sau de pacienți: Frederick F. Lang, Charles Conrad, WK Alfred Yung, Raymond Sawaya, Jeffrey S. Weinberg, Sujit S. Prabhu, Ganesh Rao, Gregory N. Fuller, Kenneth D. Aldape

Colecția și asamblarea datelor: Frederick F. Lang, Charles Conrad, Candelaria Gomez-Manzano, Jeffrey S. Weinberg, Sujit S. Prabhu, Ganesh Rao, Kenneth D. Aldape, Joy Gumin, Brett Ewald, Joanna J. Peterkin, Juan Fueyo

Analiza și interpretarea datelor: Frederick F. Lang, Candelaria Gomez-Manzano, Raymond Sawaya, Joy Gumin, Luis M. Vence, Ignacio Wistuba, Jaime Rodriguez-Canales, Pamela A. Villalobos, Sonia Tejada, Ricardo D. Valle, Marta M. Alonso, Brett Ewald, Juan Fueyo

Manuscris scris: Toți autori

Aprobarea finală a manuscrisului: Toți autori

Responsabil pentru toate aspectele lucrării: Toți autori

AUTORIZAȚII PRIVIND CONFLICTELE POTENȚIALE DE INTERES

Etapa I a DNX-2401 (Delta-24-RGD) Adenovirus oncolitic: Efecte de replicare și imunoterapie în gliom malign recurent

Următoarele reprezintă informațiile de dezvăluire furnizate de autorii acestui manuscris. Toate relațiile sunt considerate compensate. Relațiile sunt auto-ținute, dacă nu este menționat. I = Membru de familie imediat, Inst = Instituția mea. Relațiile nu se pot referi la subiectul acestui manuscris. Pentru mai multe informații despre politica de conflict de interese a ASCO, consultați www.asco.org/rwc sau ascopubs.org/jco/site/ifc .

Frederick F. Lang

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: deținător de brevete pe DNX-2401

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: Merck Sharp & Dohme

Charles Conrad

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix (I)

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: deținător de brevete pe ADNtrix (I)

Candelaria Gomez-Manzano

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix, DNAtrix (I)

Rolul consultant sau consultativ: DNAtrix, DNAtrix (I)

Fonduri de cercetare: DNAtrix, DNAtrix (I)

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: proprietatea intelectuală Delta-24-RGD, proprietatea intelectuală Delta-24-RGD (I)

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: DNAtrix (I)

WK Alfred Yung

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix

Honoraria: DNAtrix

Consultanță sau rol consultativ: DNAtrix

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: DNAtrix

Raymond Sawaya

Nici o relație de dezvăluit

Jeffrey S. Weinberg

Nici o relație de dezvăluit

Sujit S. Prabhu

Nici o relație de dezvăluit

Ganesh Rao

Honoraria: Monteris Medical

Gregory N. Fuller

Nici o relație de dezvăluit

Kenneth D. Aldape

Consultanță sau rol consultativ: Celldex

Biroul procurorilor : Merck

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: Merck

Joy Gumin

Nici o relație de dezvăluit

Luis M. Vence

Nici o relație de dezvăluit

Ignacio Wistuba

Consultanță sau rol consultativ: Genentech / Roche, Eli Lilly, Bristol-Myers Squibb, Ariad, HTG Molecular Diagnostics, Asuragen, Pfizer, AstraZeneca / MedImmune

Biroul vorbitorilor: Pfizer, Boehringer Ingelheim, MSD Oncologie, Bristol-Myers Squibb

Finanțarea cercetării: Genentech, Merck, Diagnosticul OncoPlex, Genetica Myriad, HTG Molecular Diagnostics, Biosystems Silicon, Adaptimmune, EMD Serono, Pfizer, MedImmune

Jaime Rodriguez-Canales

Ocuparea forței de muncă: MedImmune

Pamela A. Villalobos

Nici o relație de dezvăluit

Clemens MF Dirven

Rolul consultant sau consultativ: DNAtrix (Inst)

Sonia Tejada

Nici o relație de dezvăluit

Ricardo D. Valle

Nici o relație de dezvăluit

Marta M. Alonso

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: MD Anderson și DNAtrix

Brett Ewald

Ocuparea forței de muncă: DNAtrix

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix

Joanna J. Peterkin

Ocuparea forței de muncă: DNAtrix

Conducerea: DNAtrix

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix

Consultanță sau rol consultativ: DNAtrix

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: DNAtrix

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: DNAtrix

Alte relații: DNAtrix (I)

Frank Tufaro

Ocuparea forței de muncă: DNAtrix

Conducerea: DNAtrix

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix

Consultanță sau rol consultativ: DNAtrix

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: DNAtrix

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: DNAtrix

Juan Fueyo

Stoc sau altă proprietate: DNAtrix, DNAtrix (I)

Rolul consultant sau consultativ: DNAtrix, DNAtrix (I)

Fonduri de cercetare: DNAtrix, DNAtrix (I)

Brevete, drepturi de autor, alte drepturi de proprietate intelectuală: proprietatea intelectuală Delta-24-RGD, proprietatea intelectuală Delta-24-RGD (I)

Călătorii, Cazări, Cheltuieli: DNAtrix

REFERINȚE

1. Wen PY, Kesari S: Glioame maligne la adulți . N Engl J Med 359 : 492-507, 2008 [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Stupp R, Hegi ME, Mason WP și colab. : Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia în monoterapie asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza de 5 ani a studiului EORTC-NCIC . Lancet Oncol 10 : 459-466, 2009 [ PubMed ] Google Scholar ]
3. Ostrom QT, Gittleman H, Liao P, și colab. : Raport statistic CBTRUS : Tumorile cerebrale primare și ale sistemului nervos central diagnosticate în Statele Unite în perioada 2007-2011 . Neuro-oncol 16 : iv1-iv63, 2014. ( suppl 4 ) Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Jiang H, Gomez-Manzano C, Aoki H, și colab. : Examinarea potențialului terapeutic al Delta-24-RGD în celulele stem tumorale din creier: Rolul decesului celular autofagic . J Natl Cancer Inst 99 : 1410-1414, 2007 [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Kirn D: Adenovirusuri oncolitice selective de replicare: Viroterapia a vizat ținte genetice în cancer . Oncogene 19 : 6660-6669, 2000 [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Jiang H, Gomez-Manzano C, Rivera-Molina Y, și colab. : Evoluția cercetării adenovirusului oncolitic: de la punctele de control de la ciclul celular până la punctele de control imune . Curr Opin Virol 13 : 33-39, 2015 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
7. Fueyo J, Alemany R, Gomez-Manzano C, și colab. : Caracterizarea preclinică a activității antigliomice a unui adenovirus îmbunătățit cu tropism, orientat pe calea retinoblastomului . J Natl Cancer Inst 95 : 652-660, 2003 [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Fueyo J, Gomez-Manzano C, Alemany R, și colab. : Un adenovirus oncolitic mutant care vizează calea Rb produce efect antigliom in vivo . Oncogene 19 : 2-12, 2000 [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Bello L, Francolini M, Marthyn P, și colab. : Expresia alfa (v) beta3 și alfa (v) beta5 integrină în periferia gliomului . Neurochirurgia 49 : 380-389, 2001; discuție 390 [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Desgrosellier JS, Cheresh DA: Integrine în cancer: Implicații biologice și oportunități terapeutice . Nat Rev Cancer 10 : 9-22, 2010 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Jiang H, Clise-Dwyer K, Ruisaard KE, și colab. : Adenovirusul oncolitic Delta-24-RGD provoacă imunitate anti-gliom într-un model de șoarece imunocompetent . PLoS One 9 : e97407, 2014 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, Jr, și colab. : Criteriile de răspuns pentru studiile de fază II ale gliomului malign supratentorial . J Clin Oncol 8 : 1277-1280, 1990 [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Parra ER, Behrens C, Rodriguez-Canales J, și colab. : Evaluarea pe baza analizei imaginilor a PD-L1 și a densității celulelor imune asociate tumorilor susține grupuri microclimatice intratumorale distincte la pacienții cu carcinom pulmonar fără celule mici . Clin Cancer Res 22 : 6278-6289, 2016 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
14. Heim A, Ebnet C, Harste G, și colab. : Detectarea rapidă și cantitativă a ADN-ului uman adenovirus prin PCR în timp real . J Med Virol 70 : 228-239, 2003 [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, și colab. : Identificarea celulelor care inițiază tumori pe creierul uman . Natura 432 : 396-401, 2004 [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Krysko DV, Garg AD, Kaczmarek A, și colab. : Moartea celulelor imunogene și DAMP-urile în terapia cancerului . Nat Rev Cancer 12 : 860-875, 2012 [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Sampson JH, Archer G, Pedain C, și colab. : Distribuția slabă a drogurilor ca o posibilă explicație a rezultatelor studiului PRECISE . J Neurosurg 113 : 301-309, 2010 [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Mehta AI, Choi BD, Ajay D și colab. : Livrarea îmbunătățită prin convecție a macromoleculelor pentru tumorile cerebrale . Curr Drug Discov Technol 9 : 305-310, 2012 [ PubMed ] Google Scholar ]
19. Olbricht WL, Neeves KB, Foley CP: Sonde microfluidice în tratamentul bolilor legate de creier . News Drug News Perspect 23 : 491-497, 2010 [ PubMed ] Google Scholar ]
20. Brady ML, Raghavan R, Singh D, și colab. : Performanța in vivo a unui cateter microfabricat pentru administrarea intraparenchimală . J Neurosci Methods 229 : 76-83, 2014 [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Kleijn A, Kloezeman J, Treffers-Westerlaken E, și colab. : Eficacitatea terapeutică in vivo a adenovirusului ontolitic Delta24-RGD este mediată de imunitatea specifică tumorii . PLoS One 9 : e97495, 2014 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Hoos A, Eggermont AM, Janetzki S și colab. : Obiective finalizate pentru studiile privind imunoterapia cancerului . J Natl Cancer Inst 102 : 1388-1397, 2010 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
23. Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, și colab. : Liniile directoare pentru evaluarea activității imunoterapiei în tumorile solide: Criterii de răspuns legate de imunitate . Clin Cancer Res 15 : 7412-7420, 2009 [ PubMed ] Google Scholar ]
24. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, și colab. : Nivolumab plus ipilimumab În melanomul avansat . N Engl J Med 369 : 122-133, 2013 articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Wherry EJ, Kurachi M: perspective moleculare și celulare în epuizarea celulelor T . Nat Rev Immunol 15 : 486-499, 2015 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Fourcade J, Sun Z, Benallaoua M, și colab. : Uregularea expresiei Tim-3 și PD-1 este asociată cu disfuncția celulelor T CD8 + specifice antigenului tumoral la pacienții cu melanom . J Exp Med 207 : 2175-2186, 2010 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Jin HT, Anderson AC, Tan WG și colab. : Colaborarea dintre Tim-3 și PD-1 în epuizarea celulelor T CD8 în timpul infecției virale cronice . Proc Natl Acad Sci SUA 107 : 14733-14738, 2010 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
28. Anderson AC: Tim-3: O țintă emergentă în peisajul imunoterapiei cancerului . Cancer Immunol Res 2 : 393-398, 2014 [ PubMed ] Google Scholar ]

Articolele din Jurnalul de Oncologie Clinică sunt furnizate aici prin amabilitatea Societății Americane de Oncologie Clinică

2 gânduri despre „Etapa I a DNX-2401 (Delta-24-RGD) Adenovirus oncolitic: Efecte de replicare și imunoterapie în gliom malign recurent

  1. Ma cuprinde frica. Ar intra din punct de vedere al biologului in tratamente biologice. As fi pentru, fiind vorba de orice altceva decat fiinta umana. Dar, tinand cont de imensa posibilitate de variabilitate virala, de posibilitatea recombinarilor genetice ale virusurilor cu bacteriile, iar bacteriile iarasi cu mare capacitate de variabilitate (vezi plasmidele bacteriilor F+ si ale celor din categoria Hfr (cu inatla frecventa de recombinare), considerate tot din categoria celor mascule), crosing-overele la aceste bacterii, de aici, aparitia bacteriilor cu plasmide rezultate din recombinnare, cu noi si noi gene, iar bacteriile se combina cu virusurile, care virusuri au o alta gama de gene), chiar mi se face frica, nu pentru cei de acum, cei tratati, ci pentru cei care ar urma dupa generatii. Adevarat, salvam vieti prin aceasta metoda, in care virusurile distrug cancere rezultate din inmultirea necontrolata a celulelor gliale, distrug celulele respective, teoretic omul va fi sanatos…. dar ultimele virusuri combatante, cum stim sigur ca nu mai sunt? Pentru ca ele nu trebuie sa atace celulele gliale sanatoase, care au si ele rolul lor. Nu stiu. Chiar nu stiu. Si chiar mi se face frica daca ma gandesc la viitorul celor nascuti in ultimii ani si la cei nenascuti inca….

  2. Super!… Nu stiam ca aceste celule tumorale au ca specifica deletia amintita, care la celulele gliale sanatoase lipseste si astfel, virusul nu poate ataca aceste celule cu succes din cauza prezentei corecte a genelor, semn al sanatatii lor. Si aceasta deosebire intre celulele cancerului si celulele sanatoase este doar aici? Celulele onco au capacitatea de a se inmulti direct, fara kariokineza. Defectul in acest caz este ca o marca, fata de celulele sanatoase care niciodata nu se inmultesc direct. Inmultirea prin kariokineza (indirecta) are loc doar in celulele sanatoase. Ceva extraordinar e ca deletia respectiva nu a fost „observata” de mecanismul „reparator” ADN. Si asta pentru ca a atins ambele catene. Ca de fapt, procesul reparator se datoreaza dublei catene ADN. Si virusul este un virus ADN. Alt noroc!

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.