Utilizarea Aspirinei , mutația PIK3CA a tumorii și supraviețuirea cancerului colorectal

Abstract

FUNDAL

Utilizarea regulată a aspirinei după diagnosticul cancerului de colon a fost asociată cu un rezultat clinic superior. Dovezile experimentale sugerează că inhibarea activității de semnalizare a fosfatidilinositolului 3-kinazei (PI3K) de inhibare a prostaglandinei-endoperoxida sintaza 2 (PTGS2) (cunoscută și sub denumirea de ciclooxigenază-2). Am emis ipoteza că efectul aspirinei asupra supraviețuirii și prognosticului la pacienții cu cancer caracterizate prin PIK3CA mutat (fosfatidilinositol-4,5-bisfosfonat 3-kinază, genă catalitică subunitate alfa polipeptidă) ar putea diferi de efectul dintre cei cu PIK3CA detip sălbatic tipuri de cancer.

METODE

Am obținut date despre 964 pacienți cu cancer de rect sau de colon din Studiul de Sănătate al Asistenților Medicali și Studiul de Urmare a Profesioniștilor din Sănătate, inclusiv date despre utilizarea aspirinei după diagnostic și prezența sau absența mutației PIK3CA . Am utilizat un model de riscuri proporționale Cox pentru a calcula raportul de risc multivariat pentru deces. Am examinat markerii tumorali, incluzând PTGS2, AKT fosforilat, KRAS, BRAF, instabilitatea microsatelitelor, fenotipul de metilator al insulei CpG și metilarea elementului 1 de nucleotide lung intersectat.

REZULTATE

Printre pacienții cu cancere colorectale cu PIK3CA mutate, utilizarea regulată a aspirinei după diagnostic a fost asociată cu supraviețuirea specifică a cancerului colorectal superior (raport de risc multivariat pentru moarte cauzată de cancer, 0,18; 95% interval de încredere [CI], 0,06 până la 0,61; P < 0,001 prin testul de rang log) și supraviețuirea generală (raportul riscuri multivariate pentru deces din orice cauză, 0,54; CI 95%, 0,31 până la 0,94; P = 0,01 prin testul de rang log). În schimb, în ​​rândul pacienților cu PIK3CA de tip sălbatic , utilizarea regulată a aspirinei după diagnostic nu a fost asociată cu supraviețuirea specifică a cancerului colorectal (raport de risc multivariat, 0,96; IC 95%, 0,69 – 1,32; P = 0,76 prin testul de rang ; P = 0,009 pentru interacțiunea dintre aspirină și variabilele PIK3CA ) sau supraviețuirea totală (raportul de risc multivariat, 0,94; IC 95%, 0,75 la 1,17; P = 0,96 prin testul de rang log; P = 0,07 pentru interacțiune).

CONCLUZII

Utilizarea regulată a aspirinei după diagnostic a fost asociată cu supraviețuirea mai lungă a pacienților cu cancer colorectal cu PIK3CA mutat, dar nu și în rândul pacienților cu cancer PIK3CA de tip sălbatic.Rezultatele acestui studiu de epidemiologie patologică moleculară sugerează că mutația PIK3CA în cancerul colorectal poate servi drept biomarker molecular predictiv pentru terapia cu aspirină adjuvantă.(Finanțat de Institutele Naționale de Sănătate și altele.)

Numeroase studii observaționale și randomizate, controlate, au sugerat un efect protector al utilizării regulate a aspirinei asupra neoplaziilor colorectale. 1-7 Rezultatul favorabil asociat cu utilizarea aspirinei după cancerul colorectal este diagnosticat 8-10sugerează că aspirina este un agent promițător pentru terapia adjuvantă. Datele acumulare sugerează că cancerul colorectal este un grup eterogen de boli care pot avea răspunsuri diferențiale la tratament. 11Efectul utilizării aspirinei postdiagnostice asupra supraviețuirii pare să difere în funcție de expresia tumorală a PTGS2 (HGNC: 9605, simbolul oficial pentru prostaglandin-endoperoxida sintaza 2, cunoscută și sub denumirea de ciclooxigenază-2), astfel cum este evaluată prin tehnici imunohistochimice. 8 Având în vedere provocările în standardizarea testelor imunohistochimice ale PTGS2 în laboratoarele de patologie, alți biomarkeri moleculari – în special cei care pot fi evaluați printr-o abordare mai standardizată decât imunohistochimia – sunt necesari pentru a identifica mai bine pacienții cu cancer colorectal care vor obține un beneficiu de aspirină.

Calea de semnalizare a fosfatidilinositolului 3-kinazei (PI3K) joacă un rol important în carcinogeneza. 12Mutații în PIK3CA (gena care codifică fosfatidilinositol-4,5-bisfosfonat 3-kinază, polipeptidă alfa subunitate catalitică) sunt prezente în aproximativ 15 până la 20% din cancerele colorectale. 13-19Reglarea în sus a PI3K îmbunătățește activitatea PTGS2 și sinteza prostaglandinei E 2 , ceea ce duce la inhibarea apoptozei în celulele cancerului de colon. 20 Aspirina poate suprima creșterea celulelor canceroase și poate induce apoptoza blocând calea PI3K. Prin urmare, am emis ipoteza că efectul aspirinei asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer colorectal PIK3CA mutat poate diferi de efectul dintre cei cu tumori PIK3CA de tip sălbatic. Pentru a testa această ipoteză, am folosit două studii de cohortă la nivel național din SUA, cu date despre utilizarea aspirinei, caracteristicile moleculare tumorale și rezultatele pacientului.

metode

DESIGN DE STUDIU

Am folosit date din două studii de cohortă potențiale, Studiul de Sănătate al Asistenților Medicali (NHS, care a implicat 121.700 de femei care au fost înscrise în 1976) și Studiul de urmărire a profesioniștilor din sănătate (HPFS, care a implicat 51.500 de bărbați care au fost înscriși în 1986). 22,23 La fiecare 2 ani, participanților au fost trimiși chestionare de urmărire pentru a actualiza informațiile despre factorii de viață și pentru a identifica cancerul nou diagnosticat și alte boli. Indicele național al decesului a fost utilizat pentru a constata decesele participanților la studiu. Cauza decesului a fost atribuită de medicii studenți. Blocurile de țesut încorporate în parafină au fost colectate de la spitale unde participanții cu cancer colorectal au fost supuși rezecției colorectale sau biopsiei endoscopice (pentru cancerul rectal tratat preoperator). Datele privind țesutul tumoral, informații despre utilizarea aspirinei și date de supraviețuire au fost disponibile pentru 1097 de pacienți cu cancer colorectal diagnosticați înainte de 1 iulie 2006. Printre acești pacienți, am folosit date de la 964 de pacienți pentru care informații despre prezența sau absența PIK3CA mutația, bazată pe analiza țesutului tumoral, a fost disponibilă. Pacienții au fost urmăriți până la moarte sau ianuarie 2011, oricare dintre acestea a venit primul.

Consimțământul scris scris a fost obținut de la toți participanții la studiu. Colectarea țesuturilor și analizele au fost aprobate de comisiile de subiecți umani de la Harvard School of Public Health și Brigham and Women Hospital. Ultimii doi autori au fost responsabili de conceptul și designul studiului.Toți autorii au achiziționat, analizat și interpretat datele. Primii doi autori și ultimii doi autori își asumă responsabilitatea pentru integritatea datelor și acuratețea analizei de date și se bucură de fidelitatea studiului la protocol.

EVALUAREA UTILIZĂRII ASPIRINEI

Evaluarea consumului de aspirină în cohorte NHS și HPFS a fost descrisă detaliat anterior. 8 În 1980, participanții la NHS au fost întrebați dacă au utilizat în mod regulat aspirină în majoritatea săptămânilor, precum și doza și durata de utilizare; ulterior, aceste informații au fost actualizate bienal (cu excepția din 1986). Începând cu 1986, participanții la HPFS au fost întrebați dacă au folosit în mod regulat aspirină de două sau mai multe ori în fiecare săptămână; după 1992, au fost solicitate informații despre doza medie utilizată în fiecare săptămână. În ambele cohorte, s-a documentat utilizarea comprimatelor de aspirină cu doză standard (325 mg). După 1992, pentru a reflecta utilizarea din ce în ce mai mare de aspirină cu doze mici (81 mg) (aspirină pentru bebeluși), participanții au fost rugați să transforme patru tablete cu doză mică într-un comprimat cu doză standard în răspunsul lor. Motivele pentru utilizarea aspirinei au fost documentate, așa cum s-a descris anterior, și au inclus dureri de cap, artrită și alte dureri musculo-scheletice, precum și boli cardiovasculare și prevenirea acesteia. 8 După cum s-a descris anterior, 8 utilizări de aspirină au fost definite ca utilizarea regulată a aspirinei în majoritatea săptămânilor, în timp ce neutilizarea aspirinei a fost definită ca o utilizare regulată a aspirinei în majoritatea săptămânilor.

ANALIZE DE PIK3CA, BRAF, KRAS, INSTABILITATE MICROSATELITĂ ȘI METILARE ADN

ADN-ul a fost extras din țesuturile încorporate cu parafină. 15 Reacția în lanț a polimerazei și pirosecvențarea PIK3CA (exonii 9 și 20), 15,24 KRAS (codonii 12 și 13), 25 și BRAF (codon 600) 26 au fost efectuate așa cum s-a descris anterior. Starea de instabilitate a microsateliilor a fost determinată așa cum s-a descris anterior. 27 Analize de metilare ale elementelor nucleotidelor lungi intercalate 1 (LINE-1) elemente 28,29 și a opt loci CpG metilator fenotipul specifice locurilor 27 ( CACNA1G, CDKN2A, CRABP1, IGF2 MLH1, NEUROG1, RUNX3 și SOCS1 cu utilizarea Tehnica MethyLight 30,31 ) a fost efectuată așa cum s-a descris anterior.

PTGS2 ȘI IMUNOHISTOCHIMIA AKT FOSFORILATĂ

Analizele imunohistochimice pentru detectarea PTGS2 și AKT fosforilate (fosfo-AKT) au fost efectuate așa cum s-a descris anterior, 22,32 și detaliile metodelor sunt descrise în Anexa suplimentară , disponibile cu textul complet al acestui articol la NEJM.org.

ANALIZE STATISTICE

O descriere detaliată a analizei statistice este furnizată în Anexa suplimentară . Toate valorile P raportate sunt pe două fețe. Nu a existat nicio analiză de subgrup specificată. Am efectuat 13 analize sub-grup post-hoc (pentru două puncte finale diferite); rezultatele a 12 din aceste analize sunt raportate aici (tabelul S1 din apendicele complementare ). Astfel, până la două concluzii false pozitive ar fi de așteptat doar întâmplător. Metoda Kaplan – Meier și testul de rang de jurnal au fost efectuate pentru analiza supraviețuirii. În analizele mortalității specifice cancerului colorectal, datele despre decesele din alte cauze decât cancerul colorectal au fost cenzurate. Pentru a controla confundarea, am folosit modele de riscuri proporționale Cox pentru a calcula raportul de pericol pentru deces în funcție de utilizarea aspirinei sau a nefolosirii și prezența sau absența mutației PIK3CA tumorii. Semnificația unei interacțiuni a fost evaluată prin testul Wald pe termenul de produs încrucișat al variabilelor aspirină și PIK3CA .

Rezultate

PACIENŢII

Tabelul 1.Caracteristicile de bază ale pacienților cu cancer colorectal, în funcție de starea mutației PIK3CA și utilizarea regulată sau neutilizarea Aspirinei după diagnostic.

Tabelul 1 rezumă caracteristicile de bază ale celor 964 de pacienți cu cancer colorectal, în funcție de utilizarea aspirinei sau neutilizării după diagnostic și prezența sau absența mutației PIK3CA tumorii. Mutațiile KRAS au fost asociate cu tumorile PIK3CA mutate, așa cum s-a descris anterior. În comparație cu pacienții care nu au utilizat aspirină înainte de diagnostic, o proporție mai mare de pacienți care au utilizat aspirină înainte de diagnostic au folosit-o și după diagnostic, așa cum s-a descris anterior.8 Proporția tumorilor PIK3CA mutate a fost de 17% (la 70 din 413 pacienți) în rândul pacienților care au utilizat aspirină înainte de diagnostic și de 17% (la 91 din 551 pacienți) dintre pacienții care nu au utilizat aspirină înainte de diagnostic. În general, au fost 395 de decese, inclusiv 190 de decese cauzate de cancer colorectal.Urmărirea mediană a fost de 153 de luni (interval interquartil, de la 104 la 195) în rândul pacienților cu date cenzurate.

UTILIZAREA ȘI SUPRAVIEȚUIREA ASPIRINEI ÎN FUNCȚIE DE STAREA MUTAȚIEI PIK3CA

Figura 1.Mortalitatea în rândul pacienților cu cancer colorectal, în funcție de utilizarea regulată sau de neutilizarea Aspirinei după diagnostic și starea de mutație PIK3CA .

Panourile A și B prezintă cancerul colorectal – mortalitate specifică în rândul pacienților cu tumori PIK3CA mutante și, respectiv, cu tumori PIK3CA de tip sălbatic, respectiv Panourile C și D prezintă mortalitate totală în subgrupurile respective de pacienți.

Masa 2.Ratiile de pericol de deces cu ajustarea pentru stadiul bolii și alte variabile, în funcție de starea și utilizarea mutației PIK3CA tumorii sau neutilizarea Aspirinei după diagnostic.

Am testat ipoteza că efectul utilizării post-diagnostic a aspirinei asupra supraviețuirii ar putea fi mai puternic în cancerul colorectal PIK3CA mutat decât în ​​cancerul PIK3CA de tip sălbatic ( Figura 1 și Tabelul 2 și Tabelul S2 din Apendicele complementare ). În rândul pacienților cu tumori mutate cu PIK3CA, utilizarea regulată a aspirinei după diagnostic a fost asociată cu supraviețuirea semnificativ mai lungă a cancerului (raport de risc multivariat pentru moarte cauzată de cancer, 0,18; 95% interval de încredere [CI], 0,06 până la 0,61; P <0,001 prin testul de rang de jurnal). În schimb, în ​​rândul pacienților cu tumori PIK3CA de tip sălbatic, utilizarea regulată a aspirinei după diagnostic nu a fost asociată cu supraviețuirea specifică cancerului (raport de risc multivariat pentru moarte, 0,96; IC 95%, 0,69 – 1,32; P = 0,76 de către jurnalul de evidență) test de rang; P = 0,009 pentru interacțiune). Deși puterea statistică a fost limitată, efectul aspirinei asupra supraviețuirii în rândul pacienților cu tumori PIK3CA mutate a părut consecvent, indiferent de doză (datele nu sunt prezentate).

Tabelul 3.Supraviețuirea specifică a cancerului colorectal la 5 ani, în funcție de starea și utilizarea mutației PIK3CA a tumorii sau neutilizarea Aspirinei după diagnostic.

Deoarece doar trei decese specifice cancerului colorectal au avut loc la 66 de pacienți cu tumori -PIK3CA mutate care au utilizat aspirină după diagnostic, analiza de regresie sau de regresie a Cox-ului nu a avut o valoare de P robustă. Prin urmare, am folosit testul exact al lui Fisher pentru a examina asocierea dintre utilizarea aspirinei după diagnostic și supraviețuirea de 5 ani în funcție de prezența sau absența mutației PIK3CA tumorii ( Tabelul 3 ). Printre pacienții cu tumori PIK3CA mutate, 23 din 90 de pacienți care nu au utilizat aspirină după diagnostic (26%) au murit în termen de 5 ani după diagnostic, în timp ce doar 2 din 62 de utilizatori obișnuiți de aspirină după diagnostic (3%) au murit în termen de 5 ani după diagnostic (P <0,001). În schimb, în ​​rândul pacienților cu tumori PIK3CA de tip sălbatic, mortalitatea specifică a cancerului colorectal cumulativ de 5 ani a fost aceeași (15%) pentru utilizatorii și utilizatorii de aspirină după diagnostic (P = 0,92).

Am obținut informații despre utilizarea aspirinei după diagnostic cu utilizarea unui chestionar bienal și unii pacienți cu boală în stadiul IV nu au supraviețuit suficient de mult pentru a fi incluși în analiza noastră; acest lucru ar fi putut duce la o prejudecată de selecție în favoarea pacienților cu boală indolentă în stadiul IV. Prin urmare, am efectuat o analiză de sensibilitate limitată la pacienții cu boală în stadiul I, II sau III (cu excepția pacienților cu boală în stadiul IV), care a dat rezultate similare (tabelul S3 din apendicele complementare ). Rezultatele analizelor limitate la boala în stadiul II sau III și la boala în stadiul III sunt incluse în tabelele S4 și, respectiv, S5 din anexa suplimentară .

Tabelul 4.Mortalitatea cancerului colorectal, în funcție de starea mutației PIK3CA a tumorii și utilizarea Aspirinei sau a neutilizării înainte de diagnostic și după diagnostic.

Am efectuat o analiză exploratorie pentru a determina dacă utilizarea aspirinei înainte de diagnosticare ar fi modificat asocierea prognostică interactivă între utilizarea aspirinei după diagnostic și mutația PIK3CAtumorală ( tabelul 4 și tabelul S6 din apendicele complementare ). Printre pacienții cu tumori PIK3CA detip sălbatic, utilizarea regulată a aspirinei după diagnostic nu a fost asociată în mod semnificativ cu cancerul colorectal specific sau supraviețuirea generală, indiferent de utilizarea aspirinei înainte de diagnostic. Numărul mic de decese în rândul pacienților cu tumori PIK3CA mutate care au utilizat aspirină după diagnostic a împiedicat evaluări statistice solide.

UTILIZAREA ȘI SUPRAVIEȚUIREA ASPIRINEI ÎN FUNCȚIE DE MUTAȚIA PIK3CA ȘI STAREA EXPRESIEI PTGS2

Studiul nostru anterior 8 a arătat că utilizarea regulată a aspirinei după diagnostic a fost asociată cu o mortalitate redusă din cauza cancerului colorectal, în special la pacienții cu tumori pozitive cu PTGS2. Astfel, ca o analiză exploratorie suplimentară, am examinat relația dintre utilizarea aspirinei după diagnostic și supraviețuire, în conformitate cu starea combinată PTGS2 și PIK3CA (tabelul S7 din apendicele complementare ). La pacienții cu tumori PIK3CA de tip sălbatic, utilizarea aspirinei după diagnostic, chiar și în rândul celor cu tumori pozitive cu PTGS2, nu pare să fie asociată semnificativ cu supraviețuirea. Totuși, efectul aspirinei a părut a fi mai puternic în rândul pacienților cu tumori pozitive atât cu PIK3CA, cât și cu PTGS2, deși numărul de evenimente la pacienții cu tumori PIK3CA mutate a fost prea mic pentru a realiza o analiză statistică robustă.

UTILIZAREA ȘI SUPRAVIEȚUIREA ASPIRINEI ÎN FUNCȚIE DE STAREA MUTAȚIEI PIK3CA ȘI ALTE VARIABILE SELECTATE

Am efectuat analize exploratorii ale utilizării aspirinei după diagnostic și supraviețuirea pacientului în funcție de starea mutației PIK3CA și a altor variabile selectate, limitând aceste analize la pacienții cu cancer stabil la microsateliti. Rezultatele (tabelul S8 din apendicele complementare ) sunt similare cu rezultatele analizei primare ( tabelul 2 ).

În continuare, am efectuat o analiză stratificată în funcție de starea expresiei fosfo-AKT (Tabelul S9 din Anexa suplimentară ). De asemenea, deoarece frecvența mutației PIK3CA poate crește treptat de-a lungul subzidiilor colorectale de la rect la colonul ascendent, 33 am efectuat o analiză în funcție de localizarea tumorii (Tabelul S10 din Anexa suplimentară ). Cu toate acestea, în ambele analize, puterea statistică a fost limitată din cauza numărului mic de decese la pacienții cu tumori PIK3CA mutate.

UTILIZAREA ȘI SUPRAVIEȚUIREA AINS ÎN FUNCȚIE DE STAREA MUTAȚIEI PIK3CA

Am considerat posibilitatea ca utilizarea concomitentă a unui medicament antiinflamator nesteroid (AINS) să fi confundat asociațiile noastre. Cu toate acestea, includerea utilizării periodice a AINS în modelele noastre multivariate nu a modificat semnificativ estimările efectelor noastre pentru asocierea între utilizarea aspirinei după diagnostic și supraviețuire. În analizele exploratorii ale utilizării periodice a AINS după diagnostic și supraviețuire în funcție de prezența sau absența mutației PIK3CA (tabelul S11 din apendicele complementare ), nu a existat o interacțiune semnificativă între utilizarea AINS și starea PIK3CA (P = 0,48 pentru interacțiune).

Discuţie

Am constatat că mutația tumorii PIK3CA și utilizarea regulată a aspirinei după diagnostic au avut un efect interactiv semnificativ asupra supraviețuirii în rândul pacienților cu cancer colorectal. Mai exact, în rândul pacienților cu tumori PIK3CA mutate, utilizarea regulată a aspirinei după diagnostic a fost asociată cu supraviețuirea semnificativ crescută. În schimb, pacienții cu tumori PIK3CA de tip sălbatic nu par să obțină un beneficiu din utilizarea aspirinei după diagnostic. În plus, efectul aspirinei părea a fi cel mai pronunțat la pacienții care aveau tumori atât cu mutația PIK3CA, cât și cu expresia PTGS2.Datele noastre susțin ipoteza că utilizarea aspirinei după diagnostic poate avea un efect diferențiat asupra supraviețuirii, în funcție de prezența sau absența mutației PIK3CA tumorii.

Datele noastre sugerează că utilizarea regulată a aspirinei este potrivită pentru testare ca tratament adjuvant la pacienții cu cancer de PIK3CA mutat și că starea de mutație PIK3CA poate servi ca un biomarker tumoral care prezice răspunsul la un tratament adjuvant cu aspirină. Datele noastre sugerează, de asemenea, că chiar și doze relativ mici de aspirină pot prelungi supraviețuirea în rândul pacienților cu cancer PIK3CA mutat. Cu toate acestea, din cauza numărului mic de decese în unele subgrupuri, trebuie să fim precauți în interpretarea datelor noastre. Mai mult, deoarece analiza noastră actuală nu a fost specificată atunci când cohortele au fost înscrise inițial, iar testarea mai multor ipoteze prin analize de subgrup crește posibilitatea unui rezultat fals pozitiv, rezultatele noastre trebuie confirmate prin analize ale seturilor de date independente.

O posibilă explicație alternativă pentru descoperirile noastre este că utilizarea aspirinei înainte de diagnostic, care este legată de utilizarea aspirinei după diagnostic, poate fi asociată cu apariția subtipurilor de tumori indolente, în special în cazul tumorilor PIK3CA mutate. Am raportat anterior că utilizarea aspirinei înainte de diagnosticul de la sine nu a fost asociată cu prognosticul la pacienții cu cancer colorectal. 8 În analiza noastră actuală, am analizat efectul utilizării aspirinei după diagnostic, atât în ​​urma mutației PIK3CA, cât și a utilizării aspirinei înainte de diagnostic ( Tabelul 3 ). Deși puterea statistică a fost limitată, rezultatele sugerează că asocierea între utilizarea aspirinei după diagnostic și supraviețuirea crescută nu este probabil explicată prin utilizarea aspirinei înainte de diagnostic. Cancerul colorectal este un grup eterogen de boli complexe, așa cum este indicat de epidemiologia patologică moleculară 35-37 și principiul unic al tumorii. 11 Astfel, nu este posibil să se explice comportamentul tumorii pe baza unuia sau a câtorva biomarkeri singuri. Interacțiunea dintre inflamații, aspirină și caracteristicile moleculare tumorale este sugerată de studiul actual și studiile noastre anterioare. 8,22

Proporția tumorilor PIK3CA mutate a fost aceeași (17%) în rândul utilizatorilor și nonutilizatorilor de aspirină înainte de diagnostic, în ciuda constatării noastre principale că utilizarea aspirinei după diagnosticare a apărut pentru a preveni progresia bolii la pacienții cu tumori PIK3CA mutate. Un motiv al acestei discrepanțe aparente poate fi legat de evoluția tumorii. În timpul evoluției tumorii, celulele tumorale sunt supuse unor modificări în propriul genom, epigenom, proteom și metabolom și la modificări ale microambientului local. 11 Astfel, dependența lor de un microambient inflamator variază probabil în funcție de faza specifică a evoluției tumorii, ceea ce poate duce la interacțiunea diferențială a utilizării aspirinei și a mutației PIK3CA în faza timpurie a evoluției (înainte de diagnostic) față de faza târzie (după diagnostic ).

Datele noastre anterioare 8 au sugerat că pacienții care utilizează aspirină înainte de diagnostic ar putea să nu beneficieze de utilizarea aspirinei după diagnostic. Cu toate acestea, studiul nostru actual oferă dovezi ale unui efect benefic al utilizării aspirinei după diagnostic dacă cancerul colorectal are mutație PIK3CA, indiferent de utilizarea aspirinei sau nefolosirea înainte de diagnostic. Această constatare se poate dovedi că are implicații substanțiale pentru deciziile referitoare la tratament.

În studiul nostru actual, cel mai puternic efect al utilizării aspirinei a fost la pacienții care au avut tumori atât cu mutație PIK3CA cât și cu expresie PTGS2. Trebuie să interpretăm aceste rezultate cu prudență, însă, din cauza analizelor subgrupurilor multiple și a puterii statistice limitate. Cu toate acestea, concluziile noastre actuale nu sunt incompatibile cu cele din studiul nostru anterior, 8 care au arătat un efect antitumoral puternic al aspirinei asupra cancerului colorectal pozitiv cu PTGS2. Dovezile experimentale susțin conversația dintre căile PI3K și PTGS2. 20,21 În combinație cu observația experimentală că aspirina poate induce apoptoza celulară pe căi independente de PTGS2 , 38,39 datele noastre pot oferi suport pentru un efect antitumoral al aspirinei în plus față de inhibarea PTGS2, deși mecanismele exacte trebuie să fie clarificat.

De curând a fost propusă o ipoteză „continuum colorectal” care se distinge de modelul de lungă durată „colorectum proximal versus distal”. 33,40 Frecvențele caracteristicilor moleculare, cum ar fi un nivel ridicat de instabilitate a microsatelitelor și metilarea extensivă a insulei CpG, precum și mutațiile BRAFși PIK3CA , par să crească continuu de la rect la colonul ascendent. 33 Având în vedere o tranziție treptată a biogeografiei intestinale, efectul inhibitor al aspirinei asupra cancerului poate diferi atât în ​​funcție de locul specific al tumorii, cât și de caracteristicile sale moleculare. Studiul nostru actual nu avea putere statistică pentru a examina modificarea efectului, atât în ​​funcție de starea mutației PIK3CA,cât și a site-ului specific al tumorii, iar studii mai mari ar trebui să abordeze această întrebare.

Studiul nostru are câteva puncte forte. Am colectat date despre utilizarea aspirinei atât înainte de diagnostic, cât și după diagnostic; acest lucru ne-a permis să examinăm influența potențială a momentului utilizării aspirinei în raport cu diagnosticul de cancer. Deoarece toți participanții la studiu au fost profesioniști din domeniul sănătății cu cunoștințe despre medicamente, acuratețea informațiilor auto-raportate cu privire la utilizarea aspirinei a fost probabil mare. Mai mult, baza noastră de date cuprinzătoare asupra epidemiologiei moleculare, 35-37 cu date acumulate despre diverși factori de viață, caracteristici moleculare tumorale și rezultate clinice, a oferit o oportunitate unică de a testa ipoteza noastră specifică a efectului prognostic interactiv între utilizarea aspirinei și mutația PIK3CA .

Studiul nostru actual are, de asemenea, unele limitări. Datele despre tratamentul cancerului au fost limitate. Având în vedere că toți pacienții au primit un diagnostic înainte de 1 iulie 2006, presupunem că utilizarea chimioterapiei nu a diferit substanțial în funcție de starea mutației PIK3CA , informații care nu erau disponibile medicilor tratanți. Mai mult, analiza noastră de supraviețuire multivariabilă a fost ajustată pentru stadiul de cancer (I, II, III sau IV), iar procesul de luare a deciziilor pentru tratament s-a bazat în mare parte pe stadiul cancerului. În plus, aveam informații limitate despre recurența cancerului;cu toate acestea, cu un timp de urmărire adecvat în studiul curent, supraviețuirea specifică a cancerului colorectal a servit ca o măsură rezonabilă a rezultatului specific cancerului colorectal.

În concluzie, acest studiu sugerează că utilizarea regulată a aspirinei după diagnosticul de cancer colorectal este asociată semnificativ cu supraviețuirea crescută în rândul pacienților cu tumori PIK3CA mutate, dar nu și în rândul pacienților cu tumori PIK3CA de tip sălbatic. Această relație părea a fi independentă de utilizarea aspirinei înainte de diagnostic. Mutația PIK3CA poate servi drept biomarker tumoral care prezice răspunsul la inițierea terapiei cu aspirină la pacienții cu cancer colorectal nou diagnosticat.

Opiniile exprimate în acest articol sunt cele ale autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale Institutului Național al Cancerului sau ale Institutelor Naționale de Sănătate.

Susținut de subvenții de la Institutele Naționale de Sănătate (P01 CA87969 și P01 CA55075; P50 CA127003, la Dr. Fuchs; R01 CA149222, la Dr. Meyerhardt; R01 CA137178, la Dr. Chan; și R01 CA151993, la Dr. Ogino), Fondul familial Bennett pentru cercetări terapeutice țintite și Fundația industriei divertismentului prin intermediul Alianței Naționale de Cercetare a Cancerului Colorectal; de către Frank Knox Memorial Fellowship de la Universitatea Harvard și o bursă de la Chief Scientist Office, Scoția (la Dr. Lochhead); și de un premiu Damon Runyon Clinic Investigator (la Dr. Chan).

Formularele de dezvăluire furnizate de autori sunt disponibile cu textul complet al acestui articol la NEJM.org.

Următoarele două grupuri de autori au contribuit în mod egal la acest articol: Drs. Liao, Lochhead, Nishihara și Drs. Fuchs, Chan și Ogino.

Mulțumim participanților și personalului Studiului de Sănătate al Asistenților Medicali și al Studiului de Urmare a Profesioniștilor din Sănătate pentru contribuția lor și a registrelor de cancer participante ale statului pentru ajutor.

  1. Sandler RS, Halabi S, Baron JA și colab. Un studiu randomizat al aspirinei pentru prevenirea adenoamelor colorectale la pacienții cu cancer colorectal anterior. N Engl J Med 2003 ; 348: 883 – 890 [Erratum, N Engl J Med 2003; 348: 1939.]

    Google Scholar. opens in new tab

  2. 2.Burn J, Gerdes AM, Macrae F și colab. Efectul pe termen lung al aspirinei asupra riscului de cancer la purtătorii de cancer colorectal ereditar: o analiză a studiului controlat randomizat CAPP2. Lancet 2011 ; 378: 2081 – 2087

    Google Scholar. opens in new tab

  3. 3.Algra AM, Rothwell PM. Efectele aspirinei obișnuite asupra incidenței cancerului pe termen lung și metastazelor: o comparație sistematică a dovezilor din studiile observaționale versus studii randomizate. Lancet Oncol 2012 ; 13: 518 – 527

    Google Scholar. opens in new tab

  4. 4.Din FV, Theodoratou E, Farrington SM și colab. Efectul aspirinei și AINS asupra riscului și supraviețuirii din cauza cancerului colorectal. Gut 2010 ; 59: 1670 – 1679

    Google Scholar. opens in new tab

  5. 5.Dube C, Rostom A, Lewin G și colab. Utilizarea aspirinei pentru prevenirea primară a cancerului colorectal: o revizuire sistematică pregătită pentru SUA Serviciul Preventiv Task Force. Ann Intern Med 2007 ; 146: 365 – 375

    Google Scholar. opens in new tab

  6. 6.Flossmann E, Rothwell PM. Efectul aspirinei asupra riscului pe termen lung de cancer colorectal: dovezi consistente din studii randomizate și observaționale. Lancet 2007 ; 369: 1603 – 1613

    Google Scholar. opens in new tab

  7. 7.Baron JA, Cole BF, Sandler RS ​​și colab. Un studiu randomizat al aspirinei pentru prevenirea adenoamelor colorectale. N Engl J Med 2003 ; 348: 891 – 899

    Google Scholar. opens in new tab

  8. 8.Chan AT, Ogino S, Fuchs CS. Utilizarea și supraviețuirea aspirinei după diagnosticarea cancerului colorectal.JAMA 2009 ; 302: 649 – 658

    Google Scholar. opens in new tab

  9. 9.Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE și colab. Efectul pe termen lung al aspirinei asupra incidenței și mortalității cancerului colorectal: urmărirea a 20 de ani a cinci studii randomizate. Lancet 2010 ; 376: 1741 – 1750

    Google Scholar. opens in new tab

  10. 10.Rothwell PM, Wilson M, Price JF, Belch JF, Meade TW, Mehta Z. Efectul aspirinei zilnice asupra riscului de metastaze canceroase: un studiu al cancerului incident în timpul studiilor randomizate controlate. Lancet 2012 ; 379: 1591 – 1601

    Google Scholar. opens in new tab

  11. 11.Ogino S, Fuchs CS, Giovannucci E. Câte subtipuri moleculare? Implicații ale principiului unic al tumorii în medicina personalizată. Expert Rev Mol Diagn 2012 ; 12: 621 – 628

    Google Scholar. opens in new tab

  12. 12.Samuels Y, Wang Z, Bardelli A și colab. Frecvența ridicată a mutațiilor genei PIK3CA în cancerul uman. Știință2004 ; 304: 554 – 554

    Google Scholar. opens in new tab

  13. 13.Lievre A, Blons H, Laurent-Puig P. Mutații oncogene ca factori predictivi în cancerul colorectal. Oncogene 2010; 29: 3033 – 3043

    Google Scholar. opens in new tab

  14. 14.Barault L, Veyrie N, Jooste V și colab. Mutațiile din rețeaua de semnalizare RAS-MAPK, PI (3) K (fosfatidilinositol-3-OH kinază) se corelează cu supraviețuirea slabă a unei serii de cancere de colon bazate pe populație. Int J Cancer 2008 ; 122: 2255 – 2259

    Google Scholar. opens in new tab

  15. 15.Liao X, Morikawa T, Lochhead P și colab. Rolul prognostic al mutației PIK3CA în cancerul colorectal: studiu de cohortă și revizuirea literaturii. Clin Cancer Res 2012 ; 18: 2257 – 2268

    Google Scholar. opens in new tab

  16. 16.Mao C, Yang ZY, Hu XF, Chen Q, Tang JL. PIK3CA exonează 20 de mutații ca biomarker potențial pentru rezistența la anticorpii monoclonali anti-EGFR în cancerul colorectal metastatic de tip sălbatic KRAS: o revizuire sistematică și meta-analiză. Ann Oncol 2012 ; 23: 1518 – 1525

    Google Scholar. opens in new tab

  17. 17.De Roock W, Claes B, Bernasconi D și colab. Efectele mutațiilor KRAS, BRAF, NRAS și PIK3CA asupra eficacității cetuximab plus chimioterapia în cancerul colorectal metastatic refractar: ​​chimioterapie: o analiză retrospectivă a consorțiului. Lancet Oncol 2010 ; 11: 753 – 762

    Google Scholar. opens in new tab

  18. 18.Whitehall VL, Rickman C, Bond CE și colab. Mutații oncogene PIK3CA în cancerele colorectale și polipii. Int J Cancer 2012 ; 131: 813 – 820

    Google Scholar. opens in new tab

  19. 19.He Y, Van’t Veer LJ, Mikolajewska-Hanclich I și colab. Mutațiile PIK3CA prezic recurențele locale la pacienții cu cancer de rect. Clin Cancer Res 2009 ; 15: 6956 – 6962

    Google Scholar. opens in new tab

  20. 20.Kaur J, Sanyal SN. Asocierea PI3-kinază / Wnt mediază calea COX-2 / PGE (2) pentru a inhiba apoptoza în stadiile incipiente ale carcinogenezei colonului: chimioprevenție prin diclofenac. Tumor Biol 2010 ; 31: 623 – 631

    Google Scholar. opens in new tab

  21. 21.Uddin S, Ahmed M, Hussain A și colab. Inhibarea ciclooxigenazei-2 inhibă activitatea kinazei PI3K / AKT în cancerul ovarian epitelial. Int J Cancer 2010 ; 126: 382 – 394

    Google Scholar. opens in new tab

  22. 22.Chan AT, Ogino S, Fuchs CS. Aspirina și riscul de cancer colorectal în raport cu expresia COX-2. N Engl J Med2007 ; 356: 2131 – 2142

    Google Scholar. opens in new tab

  23. 23.Morikawa T, Kuchiba A, Yamauchi M, și colab. Asocierea modificărilor CTNNB1 (beta-catenină), indice de masă corporală și activitate fizică cu supraviețuire la pacienții cu cancer colorectal. JAMA 2011 ; 305: 1685 – 1694

    Google Scholar. opens in new tab

  24. 24.Nosho K, Kawasaki T, Ohnishi M, și colab. Putația PIK3CA în cancerul colorectal: relație cu modificările genetice și epigenetice. Neoplazie 2008 ; 10: 534 – 541

    Google Scholar. opens in new tab

  25. 25.Ogino S, Kawasaki T, Brahmandam M și colab. Metoda de secvențiere sensibilă pentru detectarea mutației KRAS prin pirosecuție. J Mol Diagn 2005 ; 7: 413 – 421

    Google Scholar. opens in new tab

  26. 26.Ogino S, Kawasaki T, Kirkner GJ, Loda M, Fuchs CS. Fenotipul scăzut al metilatorului insulei CpG (CIMP-scăzut) în cancerul colorectal: asociații posibile cu sexul masculin și mutațiile KRAS. J Mol Diagn 2006 ; 8: 582– 588

    Google Scholar. opens in new tab

  27. 27.Ogino S, Nosho K, Kirkner GJ și colab. Fenotipul metilatorului insulei CpG, instabilitatea microsatelitelor, mutația BRAF și rezultatul clinic în cancerul de colon. Gut 2009 ; 58: 90 – 96

    Google Scholar. opens in new tab

  28. 28.Ogino S, Nosho K, Kirkner GJ și colab. Un studiu de cohortă a hipometilării LINE-1 tumorale și prognostic în cancerul de colon. J Natl Cancer Inst 2008 ; 100: 1734 – 1738

    Google Scholar. opens in new tab

  29. 29.Irahara N, Nosho K, Baba Y și colab. Precizia testului de pirosecuție pentru a măsura metilarea LINE-1 în cancerul de colon, mucoasa colonică normală și celulele sangvine periferice. J Mol Diagn 2010 ; 12: 177 – 183

    Google Scholar. opens in new tab

  30. 30.Weisenberger DJ, Siegmund KD, Campan M și colab. Fenotipul metilatorului insulei CpG stă la baza instabilității sporadice a microsatelitelor și este strâns asociat cu mutația BRAF în cancerul colorectal. Nat Genet2006 ; 38: 787 – 793

    Google Scholar. opens in new tab

  31. 31.Ogino S, Kawasaki T, Brahmandam M și colab. Caracteristicile de precizie și performanță ale conversiei bisulfitului și PCR în timp real (MethyLight) pentru analiza cantitativă a metilării ADN-ului. J Mol Diagn 2006 ; 8: 209 – 217

    Google Scholar. opens in new tab

  32. 32.Baba Y, Nosho K, Shima K și colab. Expresia AKT fosforilată este asociată cu mutația PIK3CA, stadiul scăzut și rezultatul favorabil în 717 de cancer colorectal. Rac 2011 ; 117: 1399 – 1408

    Google Scholar. opens in new tab

  33. 33.Yamauchi M, Morikawa T, Kuchiba A și colab. Evaluarea caracteristicilor moleculare ale cancerului colorectal de-a lungul subzimelor intestinale contestă concepția unei dicotomii distincte a colorectumului proximal sau distal. Gut 2012 ; 61: 847 – 854

    Google Scholar. opens in new tab

  34. 34.Wang R, Lagakos SW, Ware JH, Hunter DJ, Drazen JM. Statistici în medicină – raportarea analizelor subgrupurilor în studiile clinice. N Engl J Med 2007 ; 357: 2189 – 2194

    Google Scholar. opens in new tab

  35. 35.Ogino S, Stampfer M. Factorii stilului de viață și instabilitatea microsatelitelor în cancerul colorectal: câmpul în evoluție al epidemiologiei patologice moleculare. J Natl Cancer Inst 2010 ; 102: 365 – 367

    Google Scholar. opens in new tab

  36. 36.Ogino S, Chan AT, Fuchs CS, Giovannucci E. Epidemiologie patologică moleculară a neoplaziei colorectale: un domeniu transdisciplinar și interdisciplinar în curs de dezvoltare. Gut 2011 ; 60: 397 – 411

    Google Scholar. opens in new tab

  37. 37.Ogino S, Galon J, Fuchs CS, Dranoff G. Imunologia cancerului – analiza factorilor gazdă și tumori pentru medicina personalizată. Nat Rev Clin Oncol 2011 ; 8: 711 – 719

    Google Scholar. opens in new tab

  38. 38.Dikshit P, Chatterjee M, Goswami A, Mishra A, Jana NR. Aspirina induce apoptoza prin inhibarea funcției proteazomului. J Biol Chem 2006 ; 281: 29228 – 29235

    Google Scholar. opens in new tab

  39. 39.Lu M, Strohecker A, Chen F și colab. Aspirina sensibilizează celulele canceroase la apoptoza indusă de TRAIL prin reducerea nivelului de supraviețuire. Clin Cancer Res 2008 ; 14: 3168 – 3176

    Google Scholar. opens in new tab

  40. 40.Yamauchi M, Lochhead P, Morikawa T și colab. Cancerul colorectal: o poveste cu două părți sau un continuum?Gut 2012 ; 61: 794 – 797

    Google Scholar. opens in new tab

Afilierile Autorului

De la Departamentul de Oncologie Medicală, Dana-Farber Cancer Institute și Harvard Medical School (XL, PL, RN, AK, MY, YI, ZRQ, RS, JAM, CSF, SO), Departamentele de Epidemiologie (EG, SO) și Nutriție (EG), Școala Harvard de Sănătate Publică, Divizia Channing de Rețea Medicină, Departamentul de Medicină (EG, CSF, ATC) și Departamentul de Patologie (SO), Brigham și Women’s Hospital și Harvard Medical School, și Divizia. de Gastroenterologie, Massachusetts General Hospital (ATC) – toate din Boston; și Departamentul de patologie, Spitalul Universității din Tokyo, Tokyo (TM), Departamentul de chirurgie gastroenterologică, Universitatea Kumamoto, Kumamoto (YB), Departamentul de patologie orală, Universitatea Kagoshima, Kagoshima (KS) și Primul departament de medicină internă, Sapporo Universitatea Medicală, Sapporo (KN) – toate în Japonia.

Adresați cererile de reimprimare către Dr. Chan la Divizia de Gastroenterologie, Massachusetts General Hospital, 55 Fruit St., Boston, MA 02114 sau la  sau la Dr. Ogino la Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney St. , Rm. JF-215C, Boston, MA 02215 sau la  .

Material suplimentar

  1. Sandler RS, Halabi S, Baron JA și colab. Un studiu randomizat al aspirinei pentru prevenirea adenoamelor colorectale la pacienții cu cancer colorectal anterior. N Engl J Med 2003 ; 348: 883 – 890 [Erratum, N Engl J Med 2003; 348: 1939.]

    Google Scholar. opens in new tab

  2. 2.Burn J, Gerdes AM, Macrae F și colab. Efectul pe termen lung al aspirinei asupra riscului de cancer la purtătorii de cancer colorectal ereditar: o analiză a studiului controlat randomizat CAPP2. Lancet 2011 ; 378: 2081 – 2087

    Google Scholar. opens in new tab

  3. 3.Algra AM, Rothwell PM. Efectele aspirinei obișnuite asupra incidenței cancerului pe termen lung și metastazelor: o comparație sistematică a dovezilor din studiile observaționale versus studii randomizate. Lancet Oncol 2012 ; 13: 518 – 527

    Google Scholar. opens in new tab

  4. 4.Din FV, Theodoratou E, Farrington SM și colab. Efectul aspirinei și AINS asupra riscului și supraviețuirii din cauza cancerului colorectal. Gut 2010 ; 59: 1670 – 1679

    Google Scholar. opens in new tab

  5. 5.Dube C, Rostom A, Lewin G și colab. Utilizarea aspirinei pentru prevenirea primară a cancerului colorectal: o revizuire sistematică pregătită pentru SUA Serviciul Preventiv Task Force. Ann Intern Med 2007 ; 146: 365 – 375

    Google Scholar. opens in new tab

  6. 6.Flossmann E, Rothwell PM. Efectul aspirinei asupra riscului pe termen lung de cancer colorectal: dovezi consistente din studii randomizate și observaționale. Lancet 2007 ; 369: 1603 – 1613

    Google Scholar. opens in new tab

  7. 7.Baron JA, Cole BF, Sandler RS ​​și colab. Un studiu randomizat al aspirinei pentru prevenirea adenoamelor colorectale. N Engl J Med 2003 ; 348: 891 – 899

    Google Scholar. opens in new tab

  8. 8.Chan AT, Ogino S, Fuchs CS. Utilizarea și supraviețuirea aspirinei după diagnosticarea cancerului colorectal.JAMA 2009 ; 302: 649 – 658

    Google Scholar. opens in new tab

  9. 9.Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE și colab. Efectul pe termen lung al aspirinei asupra incidenței și mortalității cancerului colorectal: urmărirea a 20 de ani a cinci studii randomizate. Lancet 2010 ; 376: 1741 – 1750

    Google Scholar. opens in new tab

  10. 10.Rothwell PM, Wilson M, Price JF, Belch JF, Meade TW, Mehta Z. Efectul aspirinei zilnice asupra riscului de metastaze canceroase: un studiu al cancerului incident în timpul studiilor randomizate controlate. Lancet 2012 ; 379: 1591 – 1601

    Google Scholar. opens in new tab

  11. 11.Ogino S, Fuchs CS, Giovannucci E. Câte subtipuri moleculare? Implicații ale principiului unic al tumorii în medicina personalizată. Expert Rev Mol Diagn 2012 ; 12: 621 – 628

    Google Scholar. opens in new tab

  12. 12.Samuels Y, Wang Z, Bardelli A și colab. Frecvența ridicată a mutațiilor genei PIK3CA în cancerul uman. Știință2004 ; 304: 554 – 554

    Google Scholar. opens in new tab

  13. 13.Lievre A, Blons H, Laurent-Puig P. Mutații oncogene ca factori predictivi în cancerul colorectal. Oncogene 2010; 29: 3033 – 3043

    Google Scholar. opens in new tab

  14. 14.Barault L, Veyrie N, Jooste V și colab. Mutațiile din rețeaua de semnalizare RAS-MAPK, PI (3) K (fosfatidilinositol-3-OH kinază) se corelează cu supraviețuirea slabă a unei serii de cancere de colon bazate pe populație. Int J Cancer 2008 ; 122: 2255 – 2259

    Google Scholar. opens in new tab

  15. 15.Liao X, Morikawa T, Lochhead P și colab. Rolul prognostic al mutației PIK3CA în cancerul colorectal: studiu de cohortă și revizuirea literaturii. Clin Cancer Res 2012 ; 18: 2257 – 2268

    Google Scholar. opens in new tab

  16. 16.Mao C, Yang ZY, Hu XF, Chen Q, Tang JL. PIK3CA exonează 20 de mutații ca biomarker potențial pentru rezistența la anticorpii monoclonali anti-EGFR în cancerul colorectal metastatic de tip sălbatic KRAS: o revizuire sistematică și meta-analiză. Ann Oncol 2012 ; 23: 1518 – 1525

    Google Scholar. opens in new tab

  17. 17.De Roock W, Claes B, Bernasconi D și colab. Efectele mutațiilor KRAS, BRAF, NRAS și PIK3CA asupra eficacității cetuximab plus chimioterapia în cancerul colorectal metastatic refractar: ​​chimioterapie: o analiză retrospectivă a consorțiului. Lancet Oncol 2010 ; 11: 753 – 762

    Google Scholar. opens in new tab

  18. 18.Whitehall VL, Rickman C, Bond CE și colab. Mutații oncogene PIK3CA în cancerele colorectale și polipii. Int J Cancer 2012 ; 131: 813 – 820

    Google Scholar. opens in new tab

  19. 19.He Y, Van’t Veer LJ, Mikolajewska-Hanclich I și colab. Mutațiile PIK3CA prezic recurențele locale la pacienții cu cancer de rect. Clin Cancer Res 2009 ; 15: 6956 – 6962

    Google Scholar. opens in new tab

  20. 20.Kaur J, Sanyal SN. Asocierea PI3-kinază / Wnt mediază calea COX-2 / PGE (2) pentru a inhiba apoptoza în stadiile incipiente ale carcinogenezei colonului: chimioprevenție prin diclofenac. Tumor Biol 2010 ; 31: 623 – 631

    Google Scholar. opens in new tab

  21. 21.Uddin S, Ahmed M, Hussain A și colab. Inhibarea ciclooxigenazei-2 inhibă activitatea kinazei PI3K / AKT în cancerul ovarian epitelial. Int J Cancer 2010 ; 126: 382 – 394

    Google Scholar. opens in new tab

  22. 22.Chan AT, Ogino S, Fuchs CS. Aspirina și riscul de cancer colorectal în raport cu expresia COX-2. N Engl J Med2007 ; 356: 2131 – 2142

    Google Scholar. opens in new tab

  23. 23.Morikawa T, Kuchiba A, Yamauchi M, și colab. Asocierea modificărilor CTNNB1 (beta-catenină), indice de masă corporală și activitate fizică cu supraviețuire la pacienții cu cancer colorectal. JAMA 2011 ; 305: 1685 – 1694

    Google Scholar. opens in new tab

  24. 24.Nosho K, Kawasaki T, Ohnishi M, și colab. Putația PIK3CA în cancerul colorectal: relație cu modificările genetice și epigenetice. Neoplazie 2008 ; 10: 534 – 541

    Google Scholar. opens in new tab

  25. 25.Ogino S, Kawasaki T, Brahmandam M și colab. Metoda de secvențiere sensibilă pentru detectarea mutației KRAS prin pirosecuție. J Mol Diagn 2005 ; 7: 413 – 421

    Google Scholar. opens in new tab

  26. 26.Ogino S, Kawasaki T, Kirkner GJ, Loda M, Fuchs CS. Fenotipul scăzut al metilatorului insulei CpG (CIMP-scăzut) în cancerul colorectal: asociații posibile cu sexul masculin și mutațiile KRAS. J Mol Diagn 2006 ; 8: 582– 588

    Google Scholar. opens in new tab

  27. 27.Ogino S, Nosho K, Kirkner GJ și colab. Fenotipul metilatorului insulei CpG, instabilitatea microsatelitelor, mutația BRAF și rezultatul clinic în cancerul de colon. Gut 2009 ; 58: 90 – 96

    Google Scholar. opens in new tab

  28. 28.Ogino S, Nosho K, Kirkner GJ și colab. Un studiu de cohortă a hipometilării LINE-1 tumorale și prognostic în cancerul de colon. J Natl Cancer Inst 2008 ; 100: 1734 – 1738

    Google Scholar. opens in new tab

  29. 29.Irahara N, Nosho K, Baba Y și colab. Precizia testului de pirosecuție pentru a măsura metilarea LINE-1 în cancerul de colon, mucoasa colonică normală și celulele sangvine periferice. J Mol Diagn 2010 ; 12: 177 – 183

    Google Scholar. opens in new tab

  30. 30.Weisenberger DJ, Siegmund KD, Campan M și colab. Fenotipul metilatorului insulei CpG stă la baza instabilității sporadice a microsatelitelor și este strâns asociat cu mutația BRAF în cancerul colorectal. Nat Genet2006 ; 38: 787 – 793

    Google Scholar. opens in new tab

  31. 31.Ogino S, Kawasaki T, Brahmandam M și colab. Caracteristicile de precizie și performanță ale conversiei bisulfitului și PCR în timp real (MethyLight) pentru analiza cantitativă a metilării ADN-ului. J Mol Diagn 2006 ; 8: 209 – 217

    Google Scholar. opens in new tab

  32. 32.Baba Y, Nosho K, Shima K și colab. Expresia AKT fosforilată este asociată cu mutația PIK3CA, stadiul scăzut și rezultatul favorabil în 717 de cancer colorectal. Rac 2011 ; 117: 1399 – 1408

    Google Scholar. opens in new tab

  33. 33.Yamauchi M, Morikawa T, Kuchiba A și colab. Evaluarea caracteristicilor moleculare ale cancerului colorectal de-a lungul subzimelor intestinale contestă concepția unei dicotomii distincte a colorectumului proximal sau distal. Gut 2012 ; 61: 847 – 854

    Google Scholar. opens in new tab

  34. 34.Wang R, Lagakos SW, Ware JH, Hunter DJ, Drazen JM. Statistici în medicină – raportarea analizelor subgrupurilor în studiile clinice. N Engl J Med 2007 ; 357: 2189 – 2194

    Google Scholar. opens in new tab

  35. 35.Ogino S, Stampfer M. Factorii stilului de viață și instabilitatea microsatelitelor în cancerul colorectal: câmpul în evoluție al epidemiologiei patologice moleculare. J Natl Cancer Inst 2010 ; 102: 365 – 367

    Google Scholar. opens in new tab

  36. 36.Ogino S, Chan AT, Fuchs CS, Giovannucci E. Epidemiologie patologică moleculară a neoplaziei colorectale: un domeniu transdisciplinar și interdisciplinar în curs de dezvoltare. Gut 2011 ; 60: 397 – 411

    Google Scholar. opens in new tab

  37. 37.Ogino S, Galon J, Fuchs CS, Dranoff G. Imunologia cancerului – analiza factorilor gazdă și tumori pentru medicina personalizată. Nat Rev Clin Oncol 2011 ; 8: 711 – 719

    Google Scholar. opens in new tab

  38. 38.Dikshit P, Chatterjee M, Goswami A, Mishra A, Jana NR. Aspirina induce apoptoza prin inhibarea funcției proteazomului. J Biol Chem 2006 ; 281: 29228 – 29235

    Google Scholar. opens in new tab

  39. 39.Lu M, Strohecker A, Chen F și colab. Aspirina sensibilizează celulele canceroase la apoptoza indusă de TRAIL prin reducerea nivelului de supraviețuire. Clin Cancer Res 2008 ; 14: 3168 – 3176

    Google Scholar. opens in new tab

  40. 40.Yamauchi M, Lochhead P, Morikawa T și colab. Cancerul colorectal: o poveste cu două părți sau un continuum?Gut 2012 ; 61: 794 – 797

    Google Scholar. opens in new tab

 

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.