studiu clinic faza 1 a ciupercii Coriolus / Trametei Versicolor la femeile cu cancer de sân

Abstract

Introducere . Preparatele administrate oral din ciuperca Coriolus / Trametes versicolor (Tv) au fost ipotezate pentru a îmbunătăți răspunsul imun la femeile cu cancer de sân, după chimioterapie standard și radioterapie.

Metode . Un studiu de escaladare a dozei în faza I, cu două centre, a fost făcut pentru a determina doza maximă tolerată a unui preparat Tv atunci când a fost luat zilnic în doze divizate timp de 6 săptămâni după terminarea recentă a radioterapiei. Unsprezece participanți au fost recrutați și nouă femei au finalizat studiul. Fiecare cohortă a fost alcătuită din trei participanți, care au dat una din cele trei doze de Tv (3, 6 sau 9 grame). Datele imune au fost colectate înainte și după postradiere, la 3 puncte de tratament la tratament și după o spălare de 3 săptămâni.

Rezultate . Nouă evenimente adverse au fost raportate (7 ușoare, 1 moderate și 1 severe), ceea ce sugerează că Tv a fost bine tolerat. Rezultatele imunologice au indicat tendințele (1) numărului crescut de limfocite la 6 și 9 grame / zi; (2) creșterea activității funcționale a celulelor killer naturale la 6 grame / zi; (3) creșteri legate de doză în celulele T CD8 + și celule CD19 + B, dar nu și celule T CD4 + sau celule CD16 + 56 + NK.

 Concluzie . Aceste constatări arată că până la 9 grame / zi a unui preparat Tv este sigur și tolerabil la femeile cu cancer de sân în cadrul tratamentului postprimar. Acest preparat Tv poate îmbunătăți starea imună la pacienții cu cancer de sân imunocompromisi, după un tratament oncologic standard.

1. Introducere

Trametes versicolor (Tv), cunoscut și sub denumirea de Coriolus versicolor și numit în mod obișnuit Coada Turciei, este o specie de ciuperci din care au fost făcute preparate care au o lungă istorie de utilizare în medicina tradițională asiatică [ 1 , 2 ]. Două fracții proteoglicane, polizaharidă-K (PSK) și polizaharidă-peptidă (PSP), sunt extracte similare de apă fierbinte de Tv cu activitate anticancer raportată [ 3 , 4 ]. În Japonia, PSK este prescris bolnavilor de cancer, atât în ​​timpul, cât și după radiații și chimioterapie [ 5 – 8 ]. De asemenea, este o practică obișnuită în rândul multor medici naturopatici (ND) și oncologi integratori (MD), în SUA, de a prescrie Tv integral și liofilizat pentru pacienții cu cancer de sân [ 9 ]. Activitatea imunologică Tv este ipoteză a fi principalul mecanism de bază responsabil pentru efectele sale antitumorale, precum și impactul său asupra ratelor de supraviețuire [ 3 , 4 ]. Mecanismul de acțiune al Trametes versicolor implică îmbunătățirea răspunsurilor imune înnăscute și adaptative, cel puțin parțial prin intermediul activității agoniste a receptorului Toll-like 2 [ 10 ]. Studiile preclinice la animale și datele clinice preliminare susțin ipoteza că derivații de Tv pot fi benefici în tratarea atât a cancerului san negativ și a pozitiv al receptorului de estrogen, prin atenuarea efectelor depresive imunologice ale tratamentului și prin îmbunătățirea supraviețuirii fără boli, prin îmbunătățirea supravegherii imunologice și depășirea toleranței antigenului tumoral [ 5 , 6 ].

Înțelegerea modului în care factorii imunologici sunt influențați de tratamentele în cancerul de sân sugerează zone promițătoare de focalizare în dezvoltarea terapiilor auxiliare pentru a consolida răspunsurile imunitare antitumorale. Datele recente demonstrează că anumite clase de medicamente chimioterapeutice determină moartea imunogenă a celulelor tumorale, ceea ce duce la îmbunătățirea prezentării încrucișate a antigenului și stimularea răspunsului imun antitumoral. Dovada sugerează că celulele NK joacă un rol important în prevenirea cancerului mamar precoce și metastatic [ 11 ]. Unii pacienți cu cancer de sân au fost raportați că nu au activitate de celule NK împotriva celulelor țintă K562 [ 12 ]. Datele actuale sugerează că pacienții cu cancer de sân care au terminat o intervenție chirurgicală, chimioterapie și radioterapie au deficit imunologic [ 13 , 14 ]. Andersen și colab. au raportat că nivelurile de stres la pacienții cu cancer de sân au prezis în mod semnificativ liza celulelor NK mai scăzute, precum și scăderea răspunsului proliferativ la limfocitele din sângele periferic [ 15 ]. Studiul nostru anterior de observație făcut a confirmat că limfopenia și activitatea scăzută a celulelor NK au fost prezente pe parcursul celor 6 săptămâni de la finalizarea terapiei de radiație16 ].

Pentru a înțelege mai bine beneficiile potențiale ale Trametes versicolor la femeile cu cancer de sân, a fost necesar un studiu de escaladare a dozei pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea. Spre acest scop, o echipă multidisciplinară de la Universitatea din Minnesota și Universitatea Bastyr a finalizat un studiu de escaladare a dozei de faza 1 pentru a determina siguranța și doza maximă tolerată de Tv la femeile diagnosticate cu cancer de sân care au fost tratate standard pentru cancerul de sân și au fost dispuși să participe într-un studiu de nouă săptămâni în urma radioterapiei.

2. Metode

2.1. Studiu Escalarea dozei

S-a utilizat un proiect standard de fază 1 cu 3 subiecți pe nivel de doză până la atingerea MTD (doza maximă tolerată). Programul de escaladare a dozei pentru fiecare grupă de Tv a fost de 3 gm (cea mai frecvent utilizată doză); 6 gm; 9 gm; 12 gm; 18 gm; 24 gm. Acest studiu a recrutat doar prin cele nouă grame cohortă ( N = 9).

2.2. Participanții la studiu

Femeile cu vârste cuprinse între 21 și 75 de ani, diagnosticate cu cancer mamar în stadiul I, II sau III și care au fost supuse unei intervenții chirurgicale și chimioterapice și erau gata să înceapă radioterapie, au fost înscrise în studiu după ce au acordat acordul scris. De asemenea, eligibilitatea a inclus disponibilitatea de a mânca o dietă consecventă pe tot parcursul studiului și de a evita sursele dietetice de ciuperci și alte produse pe bază de plante, cu efecte de modulare a imunității raportate în timpul radioterapiei și până la finalizarea studiului. Funcțiile hematologice, renale și hepatice de bază au fost necesare înainte de înscrierea în studiu. Studiul a fost realizat la Centrul de Cancer de la Universitatea din Minnesota din Minneapolis, Minnesota și Bastyr University din Ken, Washington. Studiul a fost aprobat de comitetele IRB de la Universitatea din Minnesota și Bastyr. Între ianuarie 2008 și iunie 2010, unsprezece femei cu cancer de sân în stadiul I-III au îndeplinit criteriile înguste pentru acest studiu, au consimțit să participe și au fost înscrise secvențial din cea mai mică doză de cohortă. Trei participanți la fiecare dintre cele 3 gm, 6 gm și 9 gm cohorte au finalizat studiul. Doi dintre participanți s-au retras din studiu după vizita doi, din cauza dificultăților cu transportul la clinică. Caracteristicile celor nouă femei care au finalizat studiul includeau o vârstă cuprinsă între 38 și 68 de ani; șase ER negative și trei ER pozitive; trei etape I; două cancere de sân în stadiul II și patru în stadiul III. Una dintre femeile care au finalizat studiul nu a fost supusă chimioterapiei înainte de radiații și a fost raportată la IRB o încălcare a protocolului de eligibilitate.

2.3. Măsuri finale

Obiectivul principal al studiului a fost evaluarea siguranței și tolerabilității Trametes versicolor la femeile cu cancer de sân în mediul postradioterapie. Cei nouă participanți la studiul de escaladare a dozei au fost monitorizați pentru evenimente adverse (EE), utilizând atât metode clinice și de laborator, cât și criterii de limitare a toxicității la doză (DLT), definite drept orice grad de toxicitate sau de grad 2 mai mare, astfel cum au fost notate folosind criteriile comune de terminologie ale NCI pentru Adverse Events V 3.0 (CTCAE). Femeile au fost examinate săptămânal pentru evenimente adverse în timpul administrării produsului, fie la vizita la clinică, fie prin screening telefonic între vizite. Obiectivul secundar a fost să strângă date preliminare care au comparat valorile de bază pentru terapia pre și postradiere, măsurile imunologice de tratament și post-tratament, inclusiv numărarea completă a sângelui cu activitate celulară diferențială, naturală killer (NK), testare a celulelor T reglatoare, celule T / B / NK testul subsetului, indexul fagocitic și nivelurile de citokine. Analiza statistică, incluzând testele t independente ale eșantionului și ANOVA-urile unice cu comparația multiplă post- Turcia, au fost efectuate utilizând GraphPad Prism, versiunea 5.04 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Pentru a crește puterea și dimensiunea eșantionului, datele dintr-un studiu observațional ( N = 14) efectuat de centrele noastre din 2006 [ 16 ] au fost combinate cu studiul actual de escaladare a dozei ( N = 9). Criteriile de eligibilitate au fost identice pentru ambele studii ( N = 23).

2.4. Produs medicamentos pentru ciuperci

Pulbet micelial uscat prin congelare Tramete versicolor a fost obținut de la Paul Stamets la Fungi Perfecti, Inc., Olympia, WA și a fost încapsulat de Beehive Botanicals (Hayward, WI). Fiecare capsulă conținea 500 mg de produs. Aprobarea FDA IND (nr. 75405) a fost obținută în 2007.

2.5. Crizele imunitare

2.5.1. Analiza completa de sânge cu diferențial

Testele clinice de laborator (CBC, chimie, teste de sarcină serică și analize de urină) au fost efectuate la Departamentul de Medicină de Laborator de la Universitatea Washington pentru participanții recrutați la site-ul Universității Bastyr și la Universitatea din Minnesota, Fairview Diagnostic Laborator pentru participanții recrutați la U a site-ului Minnesota.

2.5.2. Activitate funcțională a celulelor ucigătoare naturale NK

Subsetul celulelor imune măsurate a inclus activitatea celulelor NK, testul celulelor T reglatoare, testul subsetului de celule T / B / NK, indicele fagocitic și nivelurile de citokine. Testele imunologice au fost efectuate la Laboratorul Universității Bastyr pentru subiecții recrutați din ambele site-uri. Sângele colectat la Centrul General de Cercetări Clinice al Universității din Minnesota (GCRC) a fost expediat peste noapte la Universitatea Bastyr. Calitatea sângelui transportat de la Universitatea din Minnesota la Bastyr a fost evaluată după următoarele criterii. Pentru epruvete mai vechi de 48 de ore de la sosirea lor la laboratorul Bastyr, limfocitele au fost izolate, iar viabilitatea celulelor a fost determinată prin colorarea albastră. Dacă viabilitatea a fost mai mare de 80%, testul a fost efectuat. Dacă viabilitatea a fost mai mică de 80%, eșantioanele au fost respinse. Celulele mononucleare din sânge periferic (PBMCs) au fost izolate de gradientul Ficoll-Hypaque (densitate = 1,070 g / ml), spălate de două ori în PBS și menținute în RPMI 1640, 10% FBS cu 2 mM L-Gln și penicilină-streptomicină (1000 U / ml; 1 mg / ml). Activitatea celulelor NK a acestor probe PBMC, măsurată prin capacitatea de a ucide celulele țintă tumorii K562, a fost evaluată în trei exemplare la raporturile efector către țintă (E: T) de 50: 1, 25: 1 și 12.5: 1 publicate după metode [ 17 ]. Celulele țintă au fost marcate cu 3,3′-dioctadeciloxarbocianină perclorat (DiOC18) și co-cultivate cu celule efectoare PBMC timp de patru ore. Un eșantion de control cu ​​celule K562 a fost inclus numai pentru a determina moartea spontană a celulelor țintă. După incubare, iodură de propidiu a fost adăugată pentru a detecta celulele moarte. Procentul de celule țintă ucise a fost determinat scăzând procentul lizei spontane din procentul de liză specifică (PSL) al raportului E: T. Pentru a reprezenta activitatea celulelor NK standardizate, unitățile litice au fost calculate printr-un program software publicat anterior și validat folosind următorii parametri: țintă pe godeu = 10.000; LU pe nr. celula = 10 7 ; curba maximă = 48; procente de liziere = 20 [ 17 ]. Valorile LU 20 , definite ca raportul E: T la care are loc 20% din moartea celulelor țintă, au fost extrapolate din curbele doză-răspuns ale PSL versus raportul E: T log pentru fiecare probă de sânge testată [ 18 ].

2.5.3. Subseturi PBMC de imunofenotipare

Suspensiile PBMC (5 × 10 5 celule) au fost puse în 3 tuburi, spălate în PBS, răsturnate, supernatante sub formă de piratare și granule celulare resuspendate în 100 μ L PBS. PBMC-urile din tubul 1 au fost colorate de CD3-PC5, CD4-PE și CD8-FITC; tub 2: CD3-PC5, CD16-FITC și CD56-PE; tub 3: CD14-PC5. Tuburile au fost vortexate scurt, acoperite și incubate pe gheață timp de 15 minute, după care celulele au fost spălate în PBS rece de două ori, resuspendate la 0,5 ml în PBS și procente de subseturi PBMC determinate prin analiza citometrică a fluxului folosind un software Beckman Coulter FC500 și CXP.

2.6. Protocolul de încercare clinică

Durata studiului a fost de nouă săptămâni și a început după terminarea radioterapiei. A inclus șase săptămâni de utilizare a produsului, urmată de un efect de spălare de trei săptămâni fără utilizare a produsului ( figura 1 ). Pacienții au fost analizați și determinați eligibili pentru studiu după finalizarea chimioterapiei și înainte de inițierea terapiei de radiație. Studiul a necesitat șase vizite la centrele de cercetare clinică. Prima vizită de studiu a avut loc înainte de inițierea radioterapiei, la care au fost trase laboratoarele de bază. În prima săptămână după terminarea radiațiilor, participanții au avut a doua vizită la care s-au efectuat laboratoare, iar studiul de nouă săptămâni a fost inițiat. Șase săptămâni de produs Tv au fost furnizate pentru participant, care s-a întors la centrul de cercetare pentru a vizita trei, patru și cinci, două săptămâni între ele pentru extragerea în laborator și evaluarea tolerabilității produsului și a evenimentelor adverse. Vizita finală (a șasea) a fost la nouă săptămâni, după trei săptămâni de produs, pentru o extragere finală de laborator și evaluarea eventualelor reacții adverse prelungite.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is ISRN.ONCOLOGY2012-251632.001.jpg

Protocolul studiului de escaladare a dozei de faza I.

Protocolul de escaladare a dozei a implicat cohorte de cel puțin trei participanți care au ingerat oral Tv în doze divizate zilnic timp de șase săptămâni. Prima cohortă de doză a luat 3 grame / zi în două doze împărțite; a doua cohortă a luat 6 grame / zi în două doze împărțite; a treia cohortă a luat 9 grame / zi în trei doze împărțite. Trei grame pe zi este cea mai frecvent utilizată doză în practica medicală naturopatică și până la 9 grame este utilizată în Japonia. Scopul studiului a fost de a determina doza maximă tolerată (MTD) care a demonstrat siguranța și tolerabilitatea ( tabelul 1 ).

tabelul 1

Escaladarea dozei în faza I

Cohortă Tv g / zi Momentul escaladării dozei (folosind regula deciziei privind escaladarea în caseta următoare)
1 3 Doza inițială (doza utilizată în practica clinică)
2 6 Începeți după cel puțin 3 subiecți din grupul 1 care au completat 2 săptămâni de produs fără toxicitate limitată la doză (DLT – definită ca orice toxicitate legată de tratament> gradul 1)
3 9 Începeți după cel puțin 3 subiecți din grupul 2 care au finalizat 2 săptămâni de produs fără DLT

3. Rezultate

3.1. Evenimente adverse

Rezultatele acestui studiu de escaladare a dozei au arătat că până la 9 grame / zi de preparare pentru Tv a fost bine tolerată la femeile cu cancer de sân timp de șase săptămâni în cadrul tratamentului de postradiere. 

Au fost nouă evenimente adverse; șapte evenimente adverse ușoare, moderate și doar un singur grad 3, care a fost un atac de anxietate la un participant care nu a avut legătură cu studierea medicamentelor ( tabelul 2 ). Alte evenimente adverse raportate au inclus arsuri cardiace tranzitorii, palpitație cardiacă, constipație, dureri în piept, febră, dermatită la radiații și simptome de răceală / gripă. Toate cele trei doze au fost bine tolerate, iar participanții nu au avut dificultăți în a înghiți până la 9 capsule de trei ori pe zi. De remarcat este faptul că nu a fost raportată nici greață, nici tulburări ale GI; două efecte secundare au fost raportate în studiile clinice anterioare ale altor extracte de Tv .

Tabel 2

Raportarea evenimentelor adverse.

calitate Frecvență Doza Descriere Relație expectativă
Blând 7 3 g arsură Posibil legate Neașteptat
3 g Palpitații cardiace Probabil legate Neașteptat
6 g Constipație Probabil legate Neașteptat
6 g Dureri în piept Posibil legate Neașteptat
6 g Febra cu dermatită R concomitentă (2) Probabil legate Neașteptat
9 g Simptome asemănătoare răcelii sau gripei Probabil legate Neașteptat

Moderat 1 6 g Oboseală; secundar infectiei UT Probabil legate Neașteptat

sever 1 6 g Eveniment de anxietate Posibil legate Neașteptat

Total 9

3.2. Răspuns imun

Compartimentul celulelor roșii nu a fost afectat atât de Radioterapia (RT), cât și de administrarea de Tv . Numărul absolut de globule roșii, hemoglobina și hematocrit au fost normale la prima vizită, care a fost cu o zi înainte de începerea RT și au continuat să se încadreze în limitele normale pe tot restul studiului. Numărul total de celule albe din sânge și numărul de neutrofile au fost, în general, în limite normale pentru toate femeile atât înainte, cât și după RT și în timpul săptămânilor după RT în timp ce luau Tv (datele nu sunt prezentate). Cu toate acestea, numărul limfocitelor absolute a evidențiat un model diferit de celelalte subseturi CBC. Deoarece criteriile de eligibilitate erau identice în studiile efectuate de centrele noastre din 2006, pentru a crește puterea, am combinat datele din studiul nostru observațional ( N = 14) care au arătat că RT produce defecte imune la femeile cu cancer de sân în stadiul I-III [ 16 ] cu studiul nostru actual de escaladare a dozei ( N = 9). Pentru numărul combinat de 23 de femei din ambele studii cu stadiul de cancer de sân în stadiul I-III după operația mamară și chimioterapia care au primit apoi radioterapie, limfocitele erau în limite normale înainte de RT, dar au scăzut la niveluri anormal de scăzute după RT. Numărul mediu al limfocitelor pentru cei 23 de subiecți înainte de RT a fost 1,027 ± 0,298 și a scăzut cu 20% după RT până la 0,681 ± 0,254, o diferență care a fost semnificativă statistic [ t (44) = 4,236, P <0,001]. În studiul de escaladare a dozei, cele două doze orale mai mari (6 și 9 g) de Tv au dus la o recuperare anterioară a numărului de limfocite ( figura 2 ). Numărul limfocitelor s-a recuperat treptat pentru grupul observațional, dar numărul mediu al limfocitelor a rămas sub cele pentru cohorte Tv de 6 și 9 gm la 6 săptămâni după RT. Datorită numărului mic pentru fiecare cohortă de doză ( N = 3), semnificația statistică a fost găsită doar între grupele de observație și 9 g la momentul de postradioterapie de 2 săptămâni. Radioterapia a deprimat semnificativ statistic numărul absolut de limfocite la femeile cu cancer de sân în stadiul I-III care au terminat operația și chimioterapia (vezi figura 2 ).

Activitatea funcțională a celulelor ucigașe naturale a fost redusă dramatic de la pre-post-RT pentru toți cei 23 de pacienți cu cancer de sân care au finalizat primele două vizite ale studiului observațional ( N = 14) sau ale studiului de escaladare a dozei ( N = 9). Figura 3 arată că activitatea medie a celulelor NK a fost de 19,941 ± 18,959 înainte de RT și a scăzut la 9,872 ± 13,454 după RT ( N = 23). Această scădere a fost semnificativă statistic ( t (44) = 2,077, P = 0,043). O tendință de creștere a activității celulelor NK a fost observată în cohorta dozei de 6 g Tv .

Radioterapia a deprimat semnificativ statistic funcția celulelor NK reprezentată de LU, care este calculată cu 10 7 doze divizate de LU 20 . LU 20 este numărul de celule efectoare (NK) necesare pentru a realiza 20% lize specifice pe celulele țintă (K562). Prin urmare, cu cât este mai mică LU 20 , cu atât celulele NK sunt mai eficiente. Interpretarea acestui rezultat ar fi putut fi dificilă datorită răspunsurilor diferențiale ale indivizilor la suplimentarea cu ciuperci. Tendința creșterii temporare a activității celulelor NK a fost observată în grupul de doză de 6 g (a se vedea figura 3 ).

De asemenea, am măsurat efectele radioterapiei și administrării de Tv asupra populațiilor de celule T, B și NK la cei nouă pacienți care au finalizat studiul de escaladare a dozei în faza I. Din datele de imunofenotipiere WBC și citometrie de flux, valoarea absolută (mm 3 ) a fost calculată. Radioterapia a avut un efect nesemnificativ asupra populațiilor de celule CD4 + și CD8 + , a celulelor B CD19 + și a populațiilor de celule CD16 + / 56 + NK. Deoarece imunofenotiparea nu a fost efectuată în studiul observațional, numărul scorurilor compuse (înainte și postradiere) au fost ale celor care au participat la studiul de escaladare a dozei ( N = 9). Numărul de celule T CD8 + nu a fost statistic diferit înainte și după radioterapie ( Figura 4 ). Cu toate acestea, s-au observat creșteri ale celulelor T CD8 + și ale celulelor CD19 + B în sângele periferic pentru grupele de suplimentare cu Tv . Numărul de celule CD8 + T în studiul de escaladare a dozei de 9 săptămâni au fost îmbunătățite în cohorta dozei de 9 g Tv comparativ cu grupul de 3 g sau 6 g. ANOVA a fost utilizat pentru a analiza diferența generală dintre grupurile de dozare în perioada de tratament (2–4–6 săptămâni). A arătat creșterea semnificativă statistic a celulelor T citotoxice CD8 + pentru grupul de 9 g, comparativ atât cu grupul de 3 g cât și cu 6 g ( F (2, 6) = 42,04, P = 0,0003). Diferența dintre grupurile de 3 g și 6 g nu a fost semnificativă (a se vedea figura 4 ).

Conform scorurilor compuse de opt participanți la escaladarea dozei, radioterapia nu a modificat semnificativ numărul de celule B ( Figura 5 ). Cu toate acestea, administrarea de Tv a fost asociată cu o creștere a celulelor B CD19 + . ANOVA a fost utilizat pentru a analiza diferența generală dintre grupurile de dozare în perioada de tratament (2–4–6 săptămâni). A arătat creșterea semnificativă statistic a celulelor CD19 + B pentru grupul de doză de 6 g comparativ cu grupul de 3 g [ F (2, 6) = 6.312, P = 0,0334]. Diferența dintre grupurile de 3 g și 9 g și, de asemenea, grupurile de 6 g și 9 g nu a fost semnificativă (a se vedea figura 5 ).

În ceea ce privește numărul de celule CD16 + 56 + NK, nu s-au observat modificări semnificative, fie din cauza radioterapiei, nici a administrării de Tv ( Figura 6 ). Deoarece activitatea celulelor NK a fost atât scăzută cu RT, cât și crescută în cohorta dozei de 6 grame Tv ( Figura 3 ), dar populațiile de celule NK nu au fost influențate în mod semnificativ de aceste tratamente, datele sugerează că îmbunătățirea activității celulelor NK nu se datorează modificări induse de tratament în numărul de celule NK. Populația de celule NK nu a fost afectată nici prin radioterapie, fie prin doze orale de Tv (a se vedea figura 6 ).

4. Discutie

Rezultatele acestui studiu stabilesc siguranța administrării orale a unui preparat Trametes versicolor (Tv) la doze de 3, 6 și 9 grame, fără evenimente adverse grave ale acestei terapii la femei în urma radioterapiei pentru tratamentul cancerului de sân. 

Studiul actual confirmă raportul nostru anterior că radioterapia toracică standard pentru cancerul de sân nu afectează compartimentul celulelor roșii sau neutrofilele, dar induce deficiențe imune specifice, inclusiv limfopenie și activitate funcțională a celulelor NK depresive16 , 19 ].

Terapiile cu celule NK apar la nivel mondial ca fiind tratamente anticanceroase promițătoare, care exploatează acțiunea citolitică rapidă a efectorilor NK și aplicabilitatea lor largă împotriva unei game largi de malignități [ 20 – 22 ]. Noua noastră constatare este că pierderea activității celulelor NK pare a fi independentă de numărul de celule NK. Aici, arătăm că RT reduce activitatea celulelor NK per celulă NK.

Dozele orale mai mari de Tv la 6 și 9 grame / zi au fost asociate cu recuperarea mai rapidă a limfocitelor și a activității celulelor NK, precum și cu un număr crescut de celule T CD8 + și celule CD19 + B. Nu a existat niciun efect evident al Tv asupra numărului de celule CD 16 + / 56 + NK, doar asupra activității lor funcționale. Deși există o tendință către doze mai mari de Tv cu activitate imunologică mai accentuată, acest studiu de escaladare a dozei în faza I nu a fost conceput pentru a evalua modificările dependente de doză în markerii imunitari. Datele preliminare cu aceste probe mici de 3 pacienți cu cancer de sân per grupă de cohortă de doză care arată tendințele legate de doză duc la ipoteza testabilă conform căreia 6 grame de Tv pot duce la recuperarea imună mai rapidă după radioterapie. Rezultatele acestui studiu de fază I justifică și stau drept platforma pe baza căreia se pot desfășura studii ale răspunsului controlat aleatoriu în faza II.

Deși acest studiu a arătat siguranța Trametes versicolor la o doză zilnică de 9 grame, studiul de escaladare a dozei a fost conceput pentru a evalua doza maximă tolerată (MDT); prin urmare, acest studiu nu a determinat siguranța și tolerabilitatea la cea mai mare doză. Recrutarea femeilor într-o cohortă de 12 grame și mai mare nu a fost realizată din cauza mai multor factori de limitare. În primul rând, femeile au trebuit să îndeplinească criterii de eligibilitate foarte stricte pentru a se înscrie în studiu și au fost supuse unei intervenții chirurgicale, chimioterapie și radiații în protocolul de tratament. În prezent, multe femei cu un diagnostic de cancer de sân nu primesc un regim de terapie triplă. Multe femei sunt diagnosticate cu cancer de sân în stadiul 1 și suferă lumpectomie și radiații, iar dacă scorul lor de oncotip este scăzut, nu primesc chimioterapie. În plus, multe femei au fost recrutate în alte studii de cercetare și au fost saturate de cererile de înscriere în studii suplimentare. Cel mai important, am constatat că femeile după ce au terminat un regim de tratament îndelungat de chimioterapie și radiații erau reticente să participe la un studiu de nouă săptămâni care a necesitat șase vizite suplimentare la Universitate.

Datele din faza I sugerează că Tv este o imunoterapie sigură pentru bolnavii de cancer de sân care pot corecta defectele imunologice legate de radioterapie. Pe baza descoperirilor noastre, terapia cu ciuperci Tv administrată oral în cadrul postradioterapiei poate îmbunătăți numărul de limfocite și activitatea tumoricidă a celulelor NK. Recidiva după tratamentul cancerului de sân primar poate fi legată de defecte ale sistemului imunitar înnăscut și adaptativ. Cercetările efectuate de centrul nostru continuă să indice că Trametes versicolor reprezintă o terapie imunitară nouă, cu aplicații semnificative în tratamentul cancerului.

Aprobarea etică

Toate experimentele efectuate respectă legile actuale ale SUA.

Conflict de interese

Autorii declară că nu au un conflict de interese.

Recunoasteri

Această lucrare a fost susținută prin finanțarea Institutelor Naționale de Sănătate / Centrul Național de Medicină Complementară și Alternativă (U19 AT 1998) și Gateway for Cancer Research Grant nr. G-04-002. Autorii mulțumesc, de asemenea, sprijinul editat al lui Rebekah Pratt de la departamentul de medicină de familie de la U al MN și Daniel Strenge pentru contribuția sa.

Referințe

1. Kidd PM. Utilizarea glucanelor ciupercilor și a proteoglicanilor în tratamentul cancerului. Revizuirea medicinii alternative . 2000; 5 (1): 4–27. PubMed ] Google Scholar ]
2. Chu KKW, Ho SSS, Chow AHL. Coriolus versicolor: o ciupercă medicinală cu valori imunoterapeutice promițătoare. Jurnalul de farmacologie clinică . 2002; 42 (9): 976–984. PubMed ] Google Scholar ]
3. Fisher M, Yang LX. Efecte anticancerigene și mecanisme ale polizaharidei K (PSK): implicații ale imunoterapiei cancerului. Cercetare anticancer . 2002; 22 (3): 1737–1754. PubMed ] Google Scholar ]
4. Zaidman BZ, Yassin M, Mahajna J, Wasser SP. Modulatoare medicinale de ciuperci ale țintelor moleculare ca terapeutice pentru cancer. Microbiologie aplicată și biotehnologie . 2005; 67 (4): 453–468. PubMed ] Google Scholar ]
5. Morimoto T, Ogawa M, Orita K și colab. Studiu randomizat postoperator adjuvant care compară terapia chimioendocrină, chimioterapia și imunoterapia pentru pacienții cu cancer de sân în stadiul II: rezultate de 5 ani de la grupul de studiu nishinihon al terapiei chimioendocrine adjuvante pentru cancerul vreast (ACETBC) din Japonia. European Journal of Cancer . 1996; 32 (2): 235–242. PubMed ] Google Scholar ]
6. Toi M, Hattori T, Akagi M și colab. Studiu randomizat de adjuvant pentru evaluarea adăugării de tamoxifen și PSK la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân primar: rezultate de 5 ani din grupul Nishi-Nippon al terapiei chimioendocrine adjuvante pentru organizarea cancerului de sân. Rac . 1992; 70 (10): 2475–2483. PubMed ] Google Scholar ]
7. Ogoshi K, Satou H, Isono K și colab. Imunoterapie pentru cancerul esofagian. Un studiu randomizat în combinație cu radioterapie și radiochemoterapie. Grup de studiu cooperatist pentru cancerul esofagian din Japonia. American Journal of Clinic Oncology . 1995; 18 (3): 216–222. PubMed ] Google Scholar ]
8. Kobayashi H, Matsunaga K, Oguchi Y. Efecte antimetastatice ale PSK (Krestin), o polizaharidă legată de proteine ​​obținută din basidiomicete: o imagine de ansamblu. Biomarkerii și prevenirea cancerului Epidemiologie . 1995; 4 (3): 275–281. PubMed ] Google Scholar ]
9. Standish LJ, Alschuler LN, Ready AB și colab. Medicina botanică în oncologie integrativă. În: Abrams DI, Weil AT, editori. Integrat ed Oncologie . New York, NY, SUA: Oxford University Press; 2009. p. 104–146. Academic Google ]
10. Lu H, Yang Y, Gad E și colab. Krestina polizaharidică este un nou agonist TLR2 care mediază inhibarea creșterii tumorii prin stimularea celulelor T CD8 și a celulelor NK. Cercetarea cancerului clinic . 2011; 17 (1): 67–76. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Melief CJM. Eradicarea tumorii prin transferul adoptiv al limfocitelor T citotoxice. Avansuri în cercetarea cancerului . 1992; 58 : 143–175. PubMed ] Google Scholar ]
12. Cunningham-Rundles S, Filippa DA, Braun DW. Citotoxicitatea naturală a limfocitelor din sângele periferic și a celulelor ganglionare regionale în cancerul de sân la femei. Jurnalul Institutului Național al Cancerului . 1981; 67 (3): 585–590. PubMed ] Google Scholar ]
13. Yamazaki H, Yoshioka Y, Inoue T și colab. Modificări ale activității celulelor killer naturale prin radioterapie externă și / sau brahiterapie. Rapoarte oncologice . 2002; 9 (2): 359–363. PubMed ] Google Scholar ]
14. Tichatschek E, Zielinski CC, Muller C și colab. Influența pe termen lung a terapiei adjuvante asupra activității naturale a celulelor ucigătoare în cancerul de sân. Imunoterapie cu cancer Imunoterapie . 1988; 27 (3): 278–282. PubMed ] Google Scholar ]
15. Andersen BL, Farrar WB, Golden-Kreutz D și colab. Stresul și răspunsurile imune după tratamentul chirurgical pentru cancerul mamar regional. Jurnalul Institutului Național al Cancerului . 1998; 90 (1): 30–36. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Standish LJ, Torkelson C, Hamill FA și colab. Defecte imune la pacienții cu cancer de sân după radioterapie. Journal of the Society for Integrative Oncology . 2008; 6 (3): 110–121. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Motzer SA, Tsuji J, Hertig V, Johnston SK, Scanlan J. Citotoxicitate cu celule ucigașe naturale: o metodă de analiză a eliberării de 51 crom față de citometria cu flux. Cercetare biologică pentru asistență medicală . 2003; 5 (2): 142–152. PubMed ] Google Scholar ]
18. Bryant J, Ziua R, Whiteside TL, Herbermann RB. Calculul unităților litice pentru expresia citotoxicității mediate de celule. Journal of Immunological Methods . 1992; 146 (1): 91–103. PubMed ] Google Scholar ]
19. Standish LJ, Wenner CA, Sweet ES și colab. Terapia imunitară cu ciuperci tramete versicolor în cancerul de sân. Journal of the Society for Integrative Oncology . 2008; 6 (3): 122–128. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. Suge G, Koh MBC. Imunoterapii cu celule ucigașe naturale emergente: producția ex vivo la scară largă de efectori anticancer puternic. Hematologie . 2010; 3 (3): 135–142. PubMed ] Google Scholar ]
21. Cooley S, Weisdorf DS. Celulele ucigas naturale și controlul tumorii. Opinia curentă în hematologie . 2010; 17 (6): 514–521. PubMed ] Google Scholar ]
22. Barkholt L, Alici E, Conrad R și colab. Analiza de siguranță a celulelor T NK și NK expandate ex vivo administrate la pacienții cu cancer: un studiu clinic în faza I. Imunoterapie . 2009; 1 (5): 753–764. PubMed ] Google Scholar ]

Articole de la ISRN Oncologie sunt furnizate aici, prin intermediul Hindawi Limited

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.