Studiul de faza 1 a dicloroacetatului (DCA) la adulți cu tumori cerebrale maligne recurente

rezumat

fundal

Tumorile cerebrale maligne recurente (RMBTs) au un prognostic slab. Dicloroacetatul (DCA) activează metabolismul oxidativ mitocondrial și a arătat activitate împotriva mai multor cancere umane.

Proiecta

Am efectuat un studiu open-label al DCA oral la 15 adulți cu glioame recurente OMS de gradul III – IV sau metastaze de la un cancer primar în afara sistemului nervos central. Obiectivul principal a fost detectarea unei doze care limitează toxicitatea pentru RMBTs la 4 săptămâni de tratament, definită ca orice toxicitate de gradul 4 sau 5 sau toxicitatea de gradul 3, direct atribuibilă DCA, pe baza criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Național de Cancer pentru evenimente adverse, versiunea 4.0. Obiectivele secundare au implicat date privind siguranța, tolerabilitatea și generarea de ipoteze cu privire la starea bolii. Dozarea s-a bazat pe variația haplotipului în glutation transferaza zeta 1 / maleylacetoacetate isomeraza (GSTZ1 / MAAI), care participă la DCA și catabolismul tirozinei.

Rezultate

Opt pacienți au finalizat cel puțin 1 ciclu de patru săptămâni. În acest timp, nu a apărut nicio toxicitate limitată la doză. Niciun pacient nu s-a retras din cauza lipsei de toleranță la DCA, deși 2 subiecți au prezentat parastezii distale de grad 0-1 care au dus la retragerea electivă și / sau ajustarea dozei. Toți subiecții care au terminat cel puțin 1 ciclu de patru săptămâni au rămas stabili din punct de vedere clinic în acest timp și au rămas pe DCA în medie de 75,5 zile (intervalul 26-312).

concluzii

DCA cronică, orală, este posibilă și bine tolerată la pacienții cu glioame maligne recurente și alte tumori metastatice la nivelul creierului, folosind intervalul de doze stabilit pentru bolile metabolice. Importanța dozării bazate pe genetică este confirmată și ar trebui încorporată în studiile viitoare de administrare cronică a DCA.

Logo-ul lui nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Investiți noi medicamente . Manuscris de autor; disponibil în PMC 2015 4 iunie.
Publicat în forma editată finală ca:
PMCID: PMC4455946
NIHMSID: NIHMS692921
PMID: 24297161

Introducere

Tumorile cerebrale maligne recurente (RMBTs), fie de la gliomele maligne primare, fie de la metastaze la sistemul nervos central (SNC), au un prognostic slab [ 1 , 2 ]. Ei împărtășesc o incidență din ce în ce mai mare, caracteristicile clinice și radiografice și calmul terapiilor eficiente. Astfel, studiile de faza 1/2 ale RMBT pentru investigarea agenților potențial promițători au fost considerate de comunitatea oncologică internațională ca fiind eficiente și valabile științific [ 3 , 4 ].

În ciuda diverselor fenotipuri histologice, RMBT-urile pot împărtăși o patobiologie biochimică comună. Glicoliza aerobă, sau efectul Warburg, este un semn distinctiv al metabolismului tumorii care reflectă o creștere disproporționată a glicolizei citoplasmice în raport cu oxidarea glucozei mitocondriale, chiar și în condiții de oxigenare adecvată [ 5 ]. O componentă moleculară a glicolizei aerobe este reglarea stabilă a factorului inductibil de hipoxie-1alpha (HIF-1α), ceea ce duce la o expresie crescută a transportorilor de glucoză, a majorității enzimelor glicolizei și a enzimei mitocondriale piruvat dehidrogenaza kinază (PDK) [ 6 ]. PDK fosforilează subunitatea E1α a complexului multi-component piruvat dehidrogenază (PDC), inhibând activitatea catalitică și, prin urmare, oxidarea mitocondrială a glucozei ( Fig. 1 ). Expresia redusă în multe tipuri de cancer ale genei p53 supresoare contribuie, de asemenea, la efectul Warburg, deoarece în mod normal inhibă PDK, amortizând efectul inhibitor asupra PDC [ 7 ].

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms692921f1.jpg

PDC catalizează etapa de limitare a vitezei în oxidarea aerobă a glucozei și a piruvatului și a alaninei și lactatului, care sunt în echilibru cu piruvatul. De asemenea, PDC leagă funcțional glicoliza citoplasmatică cu ciclul acidului tricarboxilic mitocondrial (TCA) și este, astfel, integrant la energia celulară. Panoul A – Complexul eucariotic Da 9,5 M este organizat în mai multe exemplare de 3 componente enzimatice [ 19 , 20 ]. Piruvatul heterotetrameric (α2β2) piruvat dehidrogenază (E1) decarboxilați în prezența pirofosfatului de tiamina (TPP). Dihidrolipoamida acetiltransferaza (E2) transferă grupa acetil la un fragment de acid lipoic care sintetizează până la 60 de molecule de acetil CoA din coenzima A redusă per complex macromolecular. Lipoatul redus este reoxidat prin dihidrolipoamidă dehidrogenază (E3) într-o reacție redox cuplată în care este generată NADH. De asemenea, PDC folosește o proteină de legare E3 (E3BP) pentru a lega componenta E3 de miezul complexului. Reacția netă asigură astfel acetil CoA derivat din glucoză pentru ciclul tricarboxilic (TCA) și reducerea echivalenților (NADH) pentru lanțul respirator sau pentru reacții anabolice, cum ar fi sinteza lipidelor. Patru cofactori necesari permit oxidarea piruvatului (tiamina; B1) și sinteza coenzimei A (acid pantotenic; B5), acetil CoA (acid lipoic) și NADH (riboflavină; B2 și niacină; B3). Gena pentru subunitatea E1α este localizată pe cromozomul X și toate componentele complexului sunt codificate nuclear. Panoul B – Reglarea rapidă a PDC este mediată în principal de fosforilarea reversibilă a până la trei reziduuri de serină pe subunitatea E1α, ceea ce face ca complexul să fie inactiv. Fosforilarea E1α este facilitată de o familie de patru izoforme piruvat dehidrogenază kinază (PDK 1–4), în timp ce două izoforme de fosfatază piruvat dehidrogenază (PDP 1 și 2) și activează PDC. PDK-urile în sine sunt activate printr-o creștere a raportului intramitochondrial de acetil CoA: CoA și NADH: NAD + , precum și printr-o creștere a încărcării de energie celulară (ATP: ADP). Piruvatul și anumiți analogi halogenați înrudiți structural, cum ar fi dicloroacetatul (DCA), inhibă activitatea PDK. PDP-urile sunt reglate pozitiv de insulină sau ioni de magneziu, iar PDP1 poate fi activat de ioni de calciu. Izoformele PDK și PDP sunt exprimate diferențial în țesuturi, iar izoformele PDK prezintă sensibilitate variabilă la piruvat și DCA (Adaptate din Stacpoole P. Celulele de îmbătrânire 11: 371–377, 2012)

Dicloroacetatul (DCA) este inhibitorul prototipic al moleculelor mici al PDK, o țintă terapeutică emergentă în oncologie [ 8 ]. Prin inhibarea PDK, medicamentul menține PDC în forma sa activă și facilitează oxidarea mitocondrială a piruvatului și lactatului derivat din glucoză prin ciclul acidului tricarboxilic (TCA) [revizuit în 9 ]. DCA traversează ușor bariera sânge-creier, poate fi măsurată în lichidul cefalorahidian și activează PDC în creier [ 9 , 10 ]. DCA are un timp de înjumătățire plasmatică de ~ 1 h la indivizii naivi de droguri, dar poate crește de mai multe ori cu administrarea cronică [ 11 , 12 ]. DCA a fost utilizat timp de mai mulți ani ca medicament de investigare pentru a trata copiii cu erori înnăscute ale metabolismului mitocondrial, incluzând deficiență de PDC [ 13 ], o boală caracterizată și prin glicoliză aerobă crescută [ 14 ] și reglarea patologică a HIF-1α [ 15 ]. Studiile asupra glomiei umane și a altor celule canceroase în cultură sau după transplantul la animale imunocompromise arată că DCA activează PDC și inversează efectul Warburg în aceste celule, inițierea unor modificări complexe în metabolismul celulelor tumorale care duce la scăderea angiogenezei și creșterea morții celulelor tumorale apoptotice [ 16 , 17 ].

Recent, Michelakis și colaboratorii au raportat un studiu cu etichetă deschisă a DCA oral la cinci pacienți cu glioblastom recurent, cu rezultate promițătoare la trei subiecți în termeni de biochimie tumorală și progresie [ 18 ]. Siguranța medicamentelor a fost limitată inițial de neuropatia periferică, care a fost reversibilă la reducerea dozei de DCA. Am arătat că neuropatia indusă de DCA poate fi cel puțin parțial dependentă de rata sa biotransformare in vivo, care, la rândul său, este influențată atât de vârsta subiectului [ 21 ], cât și de variabilitatea haplotipului în glutationa transferază zeta 1 (GSTZ1), care biotransformează DCA la glicoxilat [ 12 ]. Astfel, rămâne incertitudine în ceea ce privește siguranța cronică a DCA la adulții cu cancer, în special la persoanele la care variațiile de haplotip GSTZ1 pot prelungi timpul de înjumătățire plasmatică al medicamentului, crescând astfel riscul de toxicitate.

Prin urmare, am întreprins o etichetă deschisă, studiul în faza 1 a DCA cronică, orală, la adulți cu RBMT, la care a fost evaluată siguranța și tolerabilitatea medicamentelor în raport cu genotipul GSTZ1. GSTZ1 este o enzimă bifuncțională care, sub formă de maleylacetoacetat izomeraza (MAAI), catalizează ultima etapă în metabolismul tirozinei [ 22 ] ( Fig. 2 ). În consecință, am examinat, de asemenea, efectul DCA asupra acumulării de maleyetetonă a tirozinei intermediare, un biomarker al metabolismului tirozinei.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms692921f2.jpg

Bifuncționalitatea GSTZ1 / MAAI. GSTZ1 dehalogenează DCA la molecula glioxilat care se produce în mod natural. MAAI izomerizează maleilacetoacetatul și, respectiv, maleilacetona, la fumarylacetoacetat și fumarylacetona

metode

Acest studiu a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Universității din Florida (UF) și Comitetul științific consultativ al Centrului de Cercetări Clinice (CRC) de la Spitalul Shands din UF. Un comitet intern de monitorizare a datelor și siguranței (DSMB) a inclus oncologi cu experiență în studiile clinice ale cancerului agenților de investigație. Toți subiecții au dat consimțământul scris în scris pentru a participa și au fost recrutați fără prejudecăți de selecție din clinica de oncologie a unuia dintre investigatori (ED). Studiul a fost înregistrat pe clinicrials.gov (nr. NCT 01111097 ) desfășurat sub auspiciile IND # 107,893 eliberate către PWS.

Obiectivele studiului

Scopul principal al acestui studiu a fost de a determina dacă o toxicitate limitată a dozei (DLT) a apărut la pacienții adulți cu RMBT, în intervalul bine stabilit de doză utilizat în bolile metabolice, în primele 4 săptămâni consecutive (ciclul 1, studiu formal endpoint) de administrare orală DCA, care utilizează doze de medicament în intervalul de doze stabilit utilizat la pacienții cu tulburări metabolice non-maligne [ 9 , 13 ]. În plus, pacienților li s-a permis continuarea DCA până la progresie, intoleranță, toxicitate, retragere sau deces. Obiectivele secundare au fost investigarea cineticii DCA și efectele variabilității haplotipului GSTZ1 / MAAI asupra acestora, evaluarea unui test nou, neinvaziv al DCA in vivo și a mecanismului de acțiune și furnizarea de date generatoare de ipoteze cu privire la dacă DCA ar putea influența evoluția bolii.

Eligibilitatea pacientului

Criteriile de eligibilitate au fost similare cu cele utilizate în mod obișnuit în alte studii asupra tumorilor SNC avansate [ 23 – 29 ]. Am inclus adulți în vârstă de 21 de ani sau mai mult cu RMBT-uri dovedite histologic definite drept 1) glioame maligne (OMS III-IV) progresive după o terapie inițială conținând radiații sau 2) metastaze parenchimale în stadiul IV de la malignități sistemice. Orice număr de evoluții și terapii anterioare au fost permise. Pacienților li s-a cerut o evoluție radiografică determinată prin imagistică prin rezonanță magnetică îmbunătățită prin contrast (RMN), funcție hematologică normală, renală și hepatică și trebuie să se fi recuperat de altfel din toxicitățile terapiei anterioare. Eligibilitatea s-a bazat pe istoricul medical, revizuirea sistemelor și o absență mai mare decât NCP-CTCAEv4.0 gradul 3 (sau „moderat”) neuropatie periferică (PN) la examen, cu excepția cazului în care a fost considerată atribuibilă localizării tumorii. și terapiile sale anterioare. Criteriile de eligibilitate au inclus, de asemenea, un interval de cel puțin 4 săptămâni de la chimioterapia citotoxică anterioară, starea de performanță Karnofsky (KPS) de ≥60, un nivel de performanță al grupului de cooperare orientală (ECOG) de ≤2, capacitatea de a vorbi engleză și abilitatea pentru a oferi consimțământul scris în scris. Pacienții cu potențial de sarcină în sine sau un partener au fost de acord să utilizeze un control al nașterii fiabil. Femeilor cu vârsta fertilă li s-a cerut să aibă un rezultat negativ al testului de sarcină și să nu alăpteze. Criteriile de excludere au inclus utilizarea medicală anterioară a DCA, terapia anti-cancer concomitentă și afecțiuni medicale concurente grave.

Design de studiu

Procesul a fost prospectiv, open-label și un singur braț (ne-randomizat). Pacienților eligibili li s-a atribuit o doză de DCA pe kilogram (kg) greutate corporală, așa cum au fost angajați în studiile clinice anterioare DCA [ 27 ]. Pacienții autoadministrați DCA la 8 AM și 8 PM (+/ -1 ore). La intrare, pacienții au fost admiși la CRC pentru confirmarea eligibilității prin istoric, examen fizic, repetarea imagisticii și a chimicalelor din sânge descrise mai sus. Jurnalele de medicamente au fost analizate de coordonatorul studiului.

Am utilizat un proiect de studiu „3 + 3”, utilizat frecvent în studiile oncologice comparabile pentru adulți și pediatri în faza 1 [ 28 , 29 ] ( Tabelul 1 ). Acest proiect presupune testarea a 3 subiecți la o doză dată și escaladarea la următoarea doză, dacă niciun pacient nu are o doză de limitare a toxicității (DLT). Cu toate acestea, dacă 2 sau toți primii 3 subiecți ar avea un DLT, studiul ar fi încheiat, cu excepția cazului în care subiecții ar fi primit doza inițială, caz în care se va produce o reducere a dozei. Dacă unul dintre cei 3 subiecți inițiali ar avea o DLT, atunci încă 3 subiecți ar fi testați, cu escaladarea dozei dacă niciunul dintre acești subiecți nu ar avea un DLT. Cu toate acestea, studiul ar fi încheiat dacă mai mult de 1 dintre acești subiecți ar avea o DLT. În conformitate cu obiectivul principal, nivelurile de doză de cohortă au fost stabilite în intervalul de doze stabilite clinic de DCA în bolile metabolice [ 11 , 27 ]. Doza inițială inițială a fost de 8,0 mg / kg / 12 h, care a fost crescută la 12,5 mg / kg / 12 h sau a scăzut la 5,0 mg / kg / 12 h dacă prima doză nu a fost tolerată, așa cum a fost determinată de DSMB. Cu toate acestea, în timpul înscrierii, noi date privind impactul genotipului GSTZ1 / MAAI asupra metabolismului DCA [ 12 ] au dus la o modificare a alocării nivelului dozei pentru acest studiu. Deoarece persoanele care au cel puțin un haplotip de tip sălbatic (EGT) pentru GSTZ1 / MAAI metabolizează DCA mai rapid decât cei care nu au acest haplotip, protocolul a fost modificat pentru a stratifica a priori (adică, nu randomizează) pacienții într-una dintre cele două coorte: 1 ) Transportatori EGT; și 2) transportatori non-EGT. Pacienții considerați metabolizatori „rapide” (purtători EGT) au continuat în proiectarea 3 + 3. Pacienților considerați metabolizatori „lenti” (purtători non-EGT), li s-a administrat 4,0 mg / kg / 12 h și nu au fost incluși în proiectarea 3+ 3. Astfel, metabolizatorii „lenti” nu au fost incluși în determinarea obiectivului primar, ci au fost urmăriți pentru analiza obiectivelor secundare.

tabelul 1

Cohorte de trei pacienți tratați la fiecare doză

Cohorta „rapidă” Doza Numărul de pacienți care suferă de DLT în decurs de 4 săptămâni Determinarea DSMB
1 ( N = 3 până la 6 *) 8,0 mg / kg / 12 ore 0 12,5 mg / kg / 12 h pentru următoarea cohortă
1 Încă 3 pacienți * vor fi testați la 8,0 mg / kg / 12 ore

  • Dacă nu apar DLT-uri în decurs de 4 săptămâni, treceți la cohorta 2

  • Dacă 1 sau mai mulți au DLT, atunci escaladarea dozei va fi încheiată și 5,0 mg / kg / 12 h vor fi utilizate pentru restul studiului

2 sau 3 5,0 mg / kg / 12 h pentru restul studiului
2 ( N = 3) 12,5 mg / kg / 12 ore 0 12,5 mg / kg / 12 h pentru restul studiului
1 Încă 3 testate.

  • Dacă nu apar DLT-uri, atunci restul studiului vor fi utilizate 12,5 mg / kg / 12 h

  • Dacă 1 sau mai multe au un DLT, 8,0mh / kg / 12 h vor fi utilizate pentru restul studiului

O DLT a fost definită ca orice toxicitate NCI-CTCAEv4.0 gradul 4-5, orice toxicitate de gradul 3 atribuită direct terapiei de protocol care necesită spitalizare și / sau întrerupere a terapiei sau orice toxicitate de gradul 3 care nu a putut fi îmbunătățită după 3 săptămâni de intervenție medicală [ 29 ]. O excepție a fost făcută pentru pacienții care au necesitat o spitalizare, o procedură sau o altă întârziere de studiu mai mică de 14 zile, care nu avea legătură cu siguranța sau tolerabilitatea DCA (de exemplu, ajustarea medicamentului anti-epileptic sau a dispozitivului medical).

Formularea și testarea medicamentelor

DCA de sodiu cristalin de calitate clinică (TCI America, Portland, OR) a fost analizat independent pentru puritate și omogenitate prin cromatografie de gaz – spectrometrie de masă (GC-MS) [ 30 ] și a fost formulat ca un preparat lichid, așa cum s-a descris anterior [ 31 ]. Fiecare lot de produs a fost testat pentru conținut și pirogenicitate și a fost distribuit în 400 de sticle colorate chihlimbar care au fost refrigerate la 4 ° C. În aceste condiții, DCA are un termen de valabilitate de cel puțin un an.

Analize biochimice

Eșantioanele de plasmă și urină au fost analizate, în duplicat, de GC-MS pentru nivelurile de jgheab (interval de dozare) de DCA [ 30 ] și tirosină intermediară maleilacetonă (MA), un substrat pentru MAAI [ 12 ].

Izolarea ADN, genotiparea și analiza haplotipului

ADN-ul a fost izolat din sânge folosind kituri de sânge Puregene Qiagen Gentra (Qiagen Intl., Alameda, CA). Am genotipizat probe pentru trei SNP-uri non-sinonime: G94> A (rs3177427) Glu → Lys la poziția 32; G124> A (rs7972) Gly → Arg la poziția 42; și C245> T (rs1046428) Thr → Met la poziția 82 în gena GSTZ1 / MAAI și pentru promotorul SNP-1002 G> A (rs7160195) prin pirosecuție [ 32 ]. Am dedus haplotipuri prin metode computationale folosind programul Bayesian de reconstrucție a haplotipului, versiunea PHASE 2.1 [ 33 ]. Cele cinci haplotipuri raportate și frecvențele acestora în populația generală sunt: ​​EGT (~ 50%), KGT (~ 30%), EGM (~ 10-20%), KRT (~ 5-10%) și KGM (<5%) ) (12).

Test de respirație piruvat (PBT)

Am aplicat o metodă nouă pentru a estima noninvaziv activitatea PDC endogenă in vivo. Argumentarea se bazează pe capacitatea unică a PDC de a descarboxila ireversibil 1-13 C-piruvat la dioxidul de carbon, conform ecuației:

piruvat + coenzimaA + NAD + → acetilCoA + CO 2 + NADH + H + .

A fost raportat un studiu doveditor al conceptului PBT la subiecți sănătoși [ 34 ]. S-a dizolvat o doză de 25 mg de piruvat de sodiu 1- 13 (izotopi Cambridge, Andover, MA) în apă de la robinet de 25 ml și s-a administrat pacientului după un post peste noapte. Recipientul a fost clătit cu încă 75 ml de apă și băut. Subiecții s-au așezat liniștiți, cu mișcări minime pe toată durata testului.

Pentru a investiga utilitatea potențială a PBT ca biomarker pentru un răspuns DCA în RMBTs, am efectuat un PBT la patru subiecți la începutul primului lor ciclu de terapie de patru săptămâni. Imediat după obținerea eșantionului de respirație final de bază, fiecare subiect a primit o singură doză de DCA pe cale orală și, 60 min mai târziu, PBT a fost repetat. Doza de DCA a fost fie de 8 mg / kg, fie de 4 mg / kg și a fost determinată de haplotipul GSTZ1 / MAAI, non-purtătorii EGT primind doza mai mică. Scopul acestui studiu de pre-terapie a fost de a determina răspunsul inițial al fiecărui subiect la administrarea 1-13 de piruvat C și eficacitatea DCA în modificarea răspunsului. După aceea, subiecții au suferit un PBT repetat la intervalul de dozare DCA după finalizarea fiecărui ciclu de terapie de patru săptămâni.

Probele de respirație au fost colectate la –10, −5, 10, 20, 30, 40, 50 și 60 min, după care subiectul a primit micul dejun. Probele de respirație au fost colectate folosind o paie comună la expirarea într-un tub cu șurub cu capac de 10 ml cu sept de cauciuc (Exetainers, Labco, Ltd, Houston, TX). Subiecții au luat respirația completă și întreaga suflare a fost expirată prin paie în tub, care a fost apoi acoperit. Cantitatea de 13 CO 2 din tuburile de stocare a respirației Exetainer a fost măsurată ca atom% 13 C cu un spectrometru de masă al raportului izotopi de gaz [ 35 ]. Standardele de dioxid de carbon la trei niveluri diferite de atom% 13 C au fost rulate înainte și după fiecare rulare zilnică pentru a verifica performanța instrumentului. Precizia analitică a instrumentului a fost de 0,0001 atom% 13 C. Valorile% 13 C de atom ale fiecărei probe de respirație au fost utilizate pentru a calcula procentul dozei recuperate în respirație în fiecare perioadă de timp. Aria metabolizată a dozei de% 1-13 C-piruvat sub curba (ASC) pentru fiecare perioadă de timp a fost calculată prin metoda trapezului liniar [ 35 ]. Procentul dozei metabolizate la fiecare punct de timp a fost calculat ca:

Producția de CO 2 a fost estimată la 5 mmoli / CO 2 / minutem 2 suprafața corpului. Procentul dozei metabolizate / h la fiecare punct de timp a fost calculat ca:

Concentrațiile de lactat din sânge integral au fost măsurate (YSI Instruments, Yellow Springs, OH) după un post peste noapte la momentul inițial (înainte de începerea DCA) și la sfârșitul fiecărui ciclu de terapie de patru săptămâni pentru a evalua rezultatele PBT față de acțiunile cunoscute de scădere a lactatului DCA [ 36 ].

Considerații statistice

Mărimea eșantionului a fost estimată a fi suficientă pentru a analiza obiectivele. Intervenția standard indicată medical, reducerea dozei sau întârzierea, evaluarea evenimentelor adverse (AE) și evaluarea răspunsului au avut loc în conformitate cu orientările stabilite [ 24 , 37 – 40 ]. Obiectivul principal al studiului a fost îndeplinit atunci când nu a apărut DLT, în intervalul de doze bine stabilit în bolile metabolice, în primele 4 săptămâni (ciclul 1) de administrare DCA la primii 8 pacienți cu date evaluabile. Pe baza studiilor anterioare de DCA, a fost prevăzută determinarea DLT în 4 săptămâni și în intervalul 8,0-12,5 mg / kg / 12 ore. Probabilitatea de a declara o doză sigură atunci când probabilitatea de DLT este de 10%, 20% și 30% sunt 91%, 71% și, respectiv, 49%. DSMB a supravegheat alocarea cohortelor și determinarea DLT.

Rezultate

Rezultatele pacientului

În acest studiu au fost înscriși cincisprezece pacienți între 2009 și 2013 ( tabelul 2 ). Unul rămâne în studiu la momentul depunerii manuscrise. Demografia pacientului a fost similară cu testele tumorale cerebrale faza 1 comparabile [ 3 , 25 , 26 ] și au inclus șapte femei și opt bărbați, cu o vârstă medie de 52 de ani la diagnosticul inițial (intervalul 34–74) și o vârstă medie de 57 de ani la înscriere. Doi pacienți au prezentat boală metastatică și 13 au prezentat gliomii maligne progresive care au suferit toate intervenții chirurgicale anterioare, radiații și chimioterapie (nouă glioblastoame OMS IV, două atrocitomas anaplastice OMS III, un oligodendrogliom anaplastic OMS III fără co-ștergerea de 1p / 19q). Numărul mediu de terapii citotoxice anterioare a fost de 2,8. Nu s-a produs nicio escaladare a dozei intra-pacient; astfel, nu s-a căutat nicio doză maximă tolerată. Toți pacienții au rămas la nivelul dozei alocate pentru restul de participare, cu excepția unui subiect căruia i s-a permis scăderea dozei la 6,25 mg / kg / 12 h de la 12,5 mg / kg / 12 h din cauza PN 1 senzorial de gradul 1 manifestându-se la al șaselea ciclu de terapie. Conformitatea a fost excelentă în rândul pacienților evaluabili, așa cum este indicat în fișele medicale, jurnalele de medicamente și returnarea medicamentelor neutilizate.

tabel 2

Caracteristicile pacientului

Subiect # Vârsta (ani) Sex (M / F) Diagnostic Terapia anterioară
1 75 F Adenocarcinom seros papilar al uterului Chirurgie (3), radiații (2), chimioterapie (3)
2 52 M glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), încercare (1)
3 45 F glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), irinotecan / bevacizumab (1)
4 45 M glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), irinotecan / bevacizumab (1)
5 60 M glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), încercare
6 68 M glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
7 Renunțați în ziua următoare consimțământului înainte de a începe DCA (Astrocitom anaplastic) TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), irinotecan / bevacizumab (1)
8 63 F glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
9 52 F glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
10 61 M Adenocarcinomul plămânului Chirurgie (1), radiochirurgie (2), chimioterapie (1)
11 41 M glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
12 Tumora a progresat în mod neașteptat înainte de începerea DCA TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), bevacizumab (1)
13 67 M Astrocitom anaplastic TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1),
14 Tumora a progresat în mod neașteptat înainte de începerea DCA (oligodendrogliom anaplastic) TMX / XRT + TMZ (1), alchilator (1), temozolomidă metronomică, bevacizumab (1)
15 44 F glioblastomul TMX / XRT + TMZ (1), alchilator alternativ (1), Avg. 2.8
Vârsta medie: 57

Cheie: TMX / XRT + TMZ: (chirurgie sau biopsie -> temozolomidă / radiație -> temozolomidă (TMX / XRT + TMZ; 50); alchilator (BCNU sau CCNU)

 

La prezentare, numărul median de zile pe DCA a fost de 34 de zile (medie = 75,5 zile; interval: 26-312 zile) și un pacient rămâne la studiu la 330+ zile (al doisprezecelea ciclu). Datele referitoare la alți șase subiecți au fost neevaluabili din cauza incapacității de a finaliza patru săptămâni de DCA din motive care nu au legătură cu procesul, inclusiv scădere medicală generală neașteptată (abces dentar, defecțiune de defecțiune VP, neconformitate, hidrocefalie non-progresivă), neașteptată progresie rapidă și auto-retragere (boala îngrijitorului, spitalul electiv). Trei dintre acești indivizi s-au retras înainte de a începe DCA. Restul de patru subiecți care au primit DCA au avut o durată medie de terapie de 4 zile (interval de 0-10 zile) și nu au raportat evenimente adverse legate de medicamente.

Opt pacienți evaluabili au avut boală stabilă din punct de vedere clinic și radiografic la sfârșitul săptămânii a patra cu DCA, așa cum este definit de ghidurile RANO [ 38 , 39 ]. La data depunerii, trei pacienți sunt în viață și cinci au murit. La cei vii, unul rămâne pe DCA. Doi au primit terapie ulterioară, iar supraviețuirea lor medie la momentul depunerii este de 296 de zile (interval de 240-330 de zile). Dintre cei care au murit, niciunul nu a primit terapie antitumorală ulterioară și a rămas în viață în medie de 88 de zile (intervalul 5-186) după ce s-a retras din DCA.

DLT-uri și alte evenimente adverse (AEs)

Niciun pacient nu a fost retras din cauza toxicității legate de DCA. Utilizând NCI-CTCAEv4.0, nu s-au produs DLT-uri în cele 4 săptămâni, când s-a utilizat intervalul de doze bine stabilit în bolile metabolice. În tabelul 3 sunt prezentate EAS cu cel puțin posibilă atribuție la DCA la opt pacienți evaluabili și au inclus episoade de gradul 1-2 la oboseală (5), anomalii de mers (4), hipersomnolență (3) și neuropatie periferică senzorială (2). Fiecare dintre acestea a fost atribuit DCA în studiile anterioare.

Tabelul 3

Evenimente adverse care pot fi atribuite DCA

Rabdator Eveniment advers calitate Ciclu
1 oboseală 1 2
2 oboseală 1 3
hypersomnolence 1 3
3 oboseală 1 2
hypersomnolence 2 2
anomalii de mers 1 1
4 Nici unul
5 oboseală 1 2
anomalii de mers 1 2
6 oboseală 1 1
hypersomnolence 1 1
anomalii de mers 2 1
7 neuropatie periferică senzorială 1 2
8 anomalii de mers 1 6
neuropatie periferică senzorială 1 6

Neuropatia periferică senzorială și motorie reversibilă (PN) a fost asociată direct cu doza și durata administrării DCA la adulți [ 11 ]. Doi pacienți evaluabili din acest studiu au raportat un PN non-progresiv, caracterizat ca parastezie a vârfurilor degetelor și degetelor de la picioare, fără slăbiciune sau ataxie musculară. Simptomele au început la ciclul 2 la pacientul 7, un metabolizator „lent” previzibil și ciclul 6 la pacientul 8, un „metabolizator rapid” al DCA. Atât pacienții cât și investigatorii au atribuit PN un grad 1; ambii pacienți au refuzat modificări adverse în activitățile lor de viață zilnică și au dorit să rămână pe terapia DCA. Nici o altă cauză evidentă a PN nu poate fi constatată în niciun subiect. Îngrijirea de sprijin a inclus terapie fizică, suplimente de vitamine și minerale, îngrijirea pielii și oferte de gabapentină și / sau vacanță cu medicamente DCA. Din motive fără legătură, pacientul 7 a ales să întrerupă DCA la sfârșitul celui de-al doilea ciclu și a raportat rezolvarea completă a simptomelor sale neuropatice în termen de 60 de zile cu utilizarea gabapentinei. Pacientul 8 și-a gestionat PN cu îngrijire de susținere timp de câteva luni înainte de a alege să își ia o vacanță la medicamente mai mică de o lună, timp în care a raportat îmbunătățiri minore. În plus, și în contrast cu propria autoevaluare a pacientului 8, soțul său și unii colegi de muncă au remarcat că prezintă o afecțiune mai flatantă în timpul primirii DCA, fără a-și modifica capacitatea de a continua să funcționeze într-o profesie solicitantă intelectual. Deoarece acest pacient a ales să rămână la studiu și a trecut de perioada de timp a determinării DLT, IRB și DSMB au permis o ajustare a dozei de un singur pacient pentru a-i permite continuarea DCA la 6,25 mg / kg / 12 h, jumătate din doza inițială. Pacientul rămâne în această doză la momentul raportării (ciclul 12, 312 zile la fel ca mai sus).

Creșterea asimptomatică, ușoară, reversibilă a alaninei aminotransferazei și / sau a aspartatului aminotransferază este, de asemenea, uneori asociată cu administrarea cronică de DCA [ 11 ]. Figura 3 ilustrează corelația dintre nivelurile de transaminază serică și concentrațiile de DCA la pacientul 3, un metabolizator DCA „lent”. Acest individ în vârstă de 68 de ani a avut anomalii de mers și transaminaze serice normale la nivelul inițial și a început cu DCA (8 mg / kg / 12 h). Nivelurile inițiale ale DCA au fost nedetectabile în plasmă și urină. După 26 de zile de terapie, pacientul a prezentat anomalii de mers înrăutățire și DCA a fost oprit. Genotipul GSTZ1 / MAAI al pacientului a fost ulterior descoperit ca EGM / EGM, ceea ce ar putea prezice o rată foarte lentă a clearance-ului plasmatic DCA [ 12 ]. Cu toate acestea, la momentul respectiv, proiectul studiului a permis analiza haplotipului GSTZ1 / MAAI să fie raportată numai după începerea tratamentului DCA. La trei zile după întreruperea DCA, concentrația de DCA în plasmă a pacientului a fost de 280 μg / ml și a devenit nedetectabilă la 30 de zile de la întreruperea medicamentului. Aminotransferaza serică a crescut de la 19 U / L la maxim 46 U / L și a revenit la nivelurile de bază înainte de terapie în aproximativ 45 de zile de la întreruperea medicamentului. Anomaliile de mers ale pacientului s-au îmbunătățit până când a murit din cauza unor evenimente medicale generale fără legătură la 116 zile după întreruperea DCA.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms692921f3.jpg

Relația dintre concentrația plasmatică prin DCA și aspartatul aminotransferazei serice (AST) și concentrațiile de alanină aminotransferază (ALT) la pacientul 6, un metabolizator lent al DCA (haplotip: EGM / EGM)

Metabolizarea DCA și a tirozinei

Tabelul 4 prezintă concentrații plasmatice de DCA plasmatic și concentrații urinare de MA în raport cu doza de medicament și genotipul GSTZ1 / MAAI la pacienții care au finalizat primul ciclu de terapie de patru săptămâni. În acest eșantion mic, nu au existat corecții semnificative statistic între nivelurile de DCA și MA sau între nivelurile unuia dintre acești compuși și genotipul GSTZ1 / MAAI . După ce primii șase pacienți au intrat în studiu, efectul genotipului GSTZ1 / MAAI asupra DCA cinetic a devenit cunoscut [ 12 ]. Astfel, pacientului 6, al cărui genotip ar fi prevăzut să confere o rată lentă a metabolismului DCA, i s-a atribuit o doză de droguri inițială mai mare decât la pacienții ulterior care nu aveau alelă EGT. Cu toate acestea, măsurarea plasmei prin DCA și MA urinară a evidențiat de-a lungul timpului nicio acumulare apreciabilă a oricărei molecule. Nivelurile medii și medii de DCA în plasmă au depășit Ki-ul DCA de ~ 25 μg / ml (~ 0,2 mmol / l) pentru PDK 2, izoforma PDK cea mai omniprezentă și cea mai sensibilă la inhibarea DCA [ 40 ].

Tabelul 4

Prin plasmă prin DCA și nivel urinar de MA la 30 de zile

Rabdator Genotip * Doza DCA (mg / kg / 12 h) Plasma DCA (μg / ml) MA urinar (mg / g C)
1 EGT / EGT * 8 55 4.3
2 EGT / KRT * 8 2.0 <0.1
6 AGE / AGE 8 280 20.1
8 KGT / KGT 4 9.7 <0.1
9 EGT / EGT * 12.5 113 11.8
10 KGT / KGT 12.5 85 45
11 AGE / KGT 4 64 11.1
13 EGT / KRT * 12.5 48 16.6
* Metabolizatoare rapide

Nivelurile de concentrație plasmatică DCA pentru pacient 13 au variat de la 44–65 μg / ml pentru ciclurile 1-3 (doza 12,5 mg / kg / 12 h) și de la 11,2–11,5 mcg / ml pentru ciclurile 5 și 6 (doza 6,25 mg / kg / 12 h). Nu a primit niciun DCA în timpul ciclului 4 (nivel de scurgere DCA <0.1 μg / ml), așa cum este descris în text

Test de respirație piruvat

În ultima parte a acestui studiu, PBT a devenit disponibil și a fost aplicat la patru pacienți (pacienții 10, 11, 13 și 15 din tabelul 5 ). Acești subiecți au fost supuși cel puțin unei valori inițiale ± DCA PBT în stare de post peste noapte, împreună cu măsurarea lactatului de sânge înainte de a primi DCA. Figura 4 ilustrează producția de 13 CO 2 în starea pre-DCA și post-DCA la pacientul 10 ca procent din doza de 1-13 C-piruvat administrată pe unitatea de timp și ca procent cumulat 13 CO 2 , care reflectă zona sub curba concentrație-timp de 13 CO 2 . Producția maximă de 13C02 pre-DCA s-a produs la 40 min după administrarea 1-13 de piruvat C. Cu toate acestea, la pacientul 10, vârful de producție de 13 CO 2 post-DCA a avut loc la 30 min cu intensitate mai mare. Producția procentuală cumulată de 13 CO 2 a dozei administrate după 60 min a fost 28,70% post-DCA și 22,26% pre-DCA. Rezultate similare au fost observate la pacientul 15. Cu toate acestea, PBT-urile efectuate la pacienții 11 și 13 au relevat că producția de 13 CO 2 a scăzut după DCA. Timpul de vârf 13 CO 2 a fost întârziat cu DCA și procentul cumulat de 13 CO 2 a fost mai mic ( Fig. 5 ). În ciuda variabilității inter-subiective a PBT, administrarea DCA a fost asociată cu un efect semnificativ de scădere a lactatului (lactat de bază 1,1 ± 0,45 mmol / l față de lactat DCA 0,54 ± 0,27 mmol / l; p <0,001) la acești patru subiecți.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms692921f4.jpg

Pre- și post-DCA (referință) Test de respirație piruvat la pacientul 10, un bărbat în vârstă de 61 de ani, cu genotip GSTZ1 / MAAI KGT / KGT

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms692921f5.jpg

Testele de respirație piruvate pre și post-DCA (linie de bază) la pacientul 11, un bărbat în vârstă de 41 de ani, cu un genotip GSTZ1 / MAAI EGM / KGT

Tabelul 5

Jgheabul cu plasmă DCA și concentrațiile urinare de maleilacetonă

Valoare Plasma DCA (μg / ml) MA urinar (mg / g C)
Rău 62.9 9.5
Median 48,0 4.3
STDEV 65.5 10.0
Cmin 2.9 1
Cmax 281 45
N 21 21

Probele au fost obținute la intervalul de dozare la opt pacienți care au finalizat cel puțin un ciclu de tratament DCA și au fost analizate așa cum este descris în Metode. Concentrații de MA exprimate sub formă de mg / g creatinină. Cmin și Cmax reprezintă concentrația plasmatică sau urinară minimă sau maximă, respectiv, măsurată pentru fiecare analit. N indică numărul de eșantioane

Discuţie

Aceste date indică faptul că DCA oral, administrat în intervalul de doze bine stabilit în boala metabolică, este sigur, bine tolerat și fezabil pentru utilizare la adulți cu RMBTs. Siguranța și toleranța DCA sunt susținute de conformitatea protocolară a celor opt pacienți evaluabili și de durata medie de supraviețuire a celor cinci pacienți care au murit, cu o durată medie de supraviețuire de 140 de zile (intervalul 75-146) de la începutul DCA și 88 de zile ( intervalul 30-186) din retragerea DCA.

Cu toate acestea, siguranța este o preocupare importantă pentru DCA, bazată pe descoperirile toxicologice la rozătoare (9) și un studiu randomizat controlat al medicamentului la adulții cu o boală mitocondrială primară datorată encefalopatiei mitocondriale, acidozei lactice și episoadelor asemănătoare accidentului vascular cerebral (MELAS) ) care a fost oprită prematur din cauza debutului nou sau a exacerbării neuropatiei periferice [ 41 ]. Cu toate acestea, alte studii au demonstrat o siguranță excelentă pe termen lung la copii și adolescenți administrați DCA timp de mai mulți ani pentru terapia bolilor mitocondriale primare [ 42 , 43 ].Mai mult decât atât, studiile anterioare la adulți cu MELAS și studiul mai recent la pacienții cu GBM în care neuropatia era un AE limitativ nu au ținut cont de efectul haplotipului GSTZ1 / MAAI asupra cineticii și biotransformării medicamentelor și asupra perturbării fenilalaninei / tirozinei catabolice calea la indivizii care metabolizează DCA lent [ 12 ].

Deși acest studiu în faza I nu poate furniza informații definitive despre eficacitate, este de remarcat faptul că terapia cu DCA a fost asociată cu dovezi clinice și radiografice de stabilizare a bolii prin primele 4 săptămâni de administrare DCA la toți 8 pacienți evaluabili al căror număr mediu de tratamente anterioare a fost de 2,8. Acest lucru este cel puțin non-inferior, dacă nu posibil favorabil, în comparație cu alte studii avansate de cancer de faza 1 [ 3 , 4 , 25 , 26 ] și este în concordanță cu datele precoce la pacienții cu glioblastom [ 18 ] și cu dovezi experimentale pentru o modulație metabolică și uciderea selectivă a cancerului SNC 17 , 44]. În acest sens, este interesant faptul că perturbarea axei PDK-PDC de către DCA este, de asemenea, baza efectului terapeutic al medicamentului la pacienții cu deficiență de PDC congenitală [ 13 ] și în modele experimentale și clinice de ischemie și eșec miocardic [ 45 ], hipertensiunea arterială pulmonară [ 46 ] și anumite alte stări patologice [ 47 ] în care este perturbată conversia eficientă mitocondrială a combustibililor substrat în energie. Toate aceste afecțiuni sunt asociate cu suprimarea genetică sau dobândită a activității PDC, ceea ce duce la producerea de glicoliză accelerată și lactat și scăderea oxidării mitocondriale a glucozei.

Experimentele animale și clinice indică faptul că o singură doză orală de DCA are biodisponibilitate excelentă și poate induce un efect de scădere a lactatului în 30 de minute de la administrare37 ], o constatare asociată temporal la șobolani cu activarea PDC hepatică [ 9 ]. Pentru a înțelege efectul DCA asupra activității endocene a PDC la om, am dezvoltat și aplicat aici un test nou de respirație care cuantifică producția de 13 CO 2 din decarboxilarea catalizată de PDC administrată oral 1-13C-piruvat. Am aplicat această metodă la unii dintre participanții la acest studiu la înscriere și, ulterior, după dozarea inițială DCA. Am constatat că PBT a fost ușor de administrat și bine tolerat de toți subiecții. La doi pacienți (10 și 15), o singură doză de DCA a avut un efect apreciabil asupra vitezei sau magnitudinii producției de 13 CO 2 . La alți doi pacienți (11 și 13), a fost observat efectul opus al DCA, ceea ce sugerează inhibarea oxidării piruvatului, în ciuda dovezilor consistente cu un efect de scădere a lactatului din sânge. Astfel, au existat diferențe notabile între pacienți în cinetica pre-terapiei a 13 CO 2precum și variabilitatea intra-subiect în timpul terapiei medicamentoase. Este probabil ca PBT să măsoare în principal activitatea PDC hepatică, datorită cantității mici de piruvat administrat și efectului prim-pas de ficat, care are un conținut ridicat de PDC. Este posibil ca activitatea PDC în ficatele unor pacienți să fi fost suprimată cu un tratament inițial DCA, așa cum se poate aștepta să apară în celulele tumorale ale acestora, dar a răspuns la expunerea cronică la DCA cu revenirea la sau către producția inițială 13 CO 2 (date nereprezentat). Cercetări suplimentare vor fi necesare pentru a confirma și extinde concluziile noastre preliminare și pentru a determina utilitatea finală a PBT ca un indice util al activității PDC endogene și ca biomarker al dinamicii DCA.

Concluzie

DCA pare a fi sigur, tolerabil și fezabil pentru administrarea cronică la adulți cu RMBT, atunci când este administrat în intervalul de doze utilizat frecvent în tratamentul cronic al bolilor metabolice din copilărie. Dozarea personalizată a pacienților, pe baza genotipului GSTZ1 / MAAI, este probabil să sporească siguranța și tolerabilitatea cronică a medicamentului, fără a diminua eficacitatea. În mod specific, pacienții care nu au o alelă EGT ar trebui, probabil, să fie tratați cu o doză orală inițială de 5 mg / kg / 12 h care poate fi crescută, pe baza absenței neuropatiei periferice, în timp ce subiecții care au cel puțin o alelă EGT ar trebui să tolereze doze la cel puțin 6,25 mg / kg / 12 ore. În ciuda a zeci de ani de utilizare clinică, până acum expunerea la DCA nu a fost asociată cu interacțiuni adverse cu alte medicamente, ceea ce este relevant pentru considerarea sa ca terapie combinată pentru cancer [de ex.10 , 47 – 52 ]. Site-ul unic al DCA și mecanismul de acțiune interzice mai multe procese fundamentale importante pentru supraviețuirea și creșterea tumorii [ 9 , 14 , 44 , 48 – 52 ]. Mai mult, studiile recente la animale și umane susțin activitatea sa în cadrul parenchimului SNC și a efectelor anti-tumorale la tumorile care apar la creier. În cele din urmă, PBT are o promisiune ca o măsurare serială non-invazivă a farmacodinamicii in vivo a DCA. Studii clinice suplimentare ale DCA la cancerele adulte care apar la cancerul creierului sunt justificate.

Recunoasteri

Suntem recunoscători membrilor DSMB pentru dedicația lor pentru acest proces și pentru doamna Candace Caputo pentru asistență editorială.

Finanțare Acest studiu a fost finanțat de Terapii de cancer de încredere, Bruxelles, Belgia, Ocala Royal Dames Foundation, Ocala, FL, Preston A. Wells, Jr., Centrul pentru terapie cerebrală cerebrală și un National Institutes of Health Clinical and Translational Science Award UL1 TR000064.

Note de subsol

Dezvăluirile privind conflictele de interese PWS deține IND-urile investigatorilor pentru DCA. DAW este președinte, Metabolic Solutions, Inc.

Contribuțiile autorilor EMD, JJS și PWS au dezvoltat proiectarea studiului; Subiecte examinate și înscrise de EMD și BSC; EMD, PWS și BSC au evaluat și tratați pacienți; TL a efectuat și interpretat genotipul; ALS a efectuat analize spectrometrice de masă; EMD, BSC și PWS au analizat datele clinice și imagistice de rutină; JRF și EMD au analizat datele imagistice exploratorii; JJS a revizuit datele de siguranță provizorii, PWS și DAW au conceput procedurile de testare a respirației; BSC a efectuat testul de respirație piruvat; DAW a analizat 13 probe de respirație de CO 2 ; EMD, PWS și DAW au scris manuscrisul.

Informații pentru contribuabili

EM Dunbar, Departamentul de Neurochirurgie, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100265, Gainesville, FL 32610-0265, SUA.

BS Coats, Departamentul de Medicină, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100226, Gainesville, FL 32610-0226, SUA.

AL Shroads, Departamentul de Medicină, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100226, Gainesville, FL 32610-0226, SUA.

T. Langaee, Departamentul de farmacoterapie și cercetare translațională, Centrul pentru farmacogenomică, JHMHC, Colegiul de Farmacie, Universitatea din Florida, PO Box 100486, Gainesville, FL 32610-0486, SUA.

A. Lew, Departamentul de Medicină, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100226, Gainesville, FL 32610-0226, SUA.

JR Forder, Departamentul de Radiologie, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100374, Gainesville, FL 32610-0374, SUA.

JJ Shuster, Departamentul de rezultate și politici de sănătate, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100177, Gainesville, FL 32610-0177, SUA.

DA Wagner, Metabolic Solutions, Inc., 460 Amherst Street, Nashua, NH 03063, SUA.

PW Stacpoole, Departamentul de Medicină, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100226, Gainesville, FL 32610-0226, SUA. Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară, JHMHC, Colegiul de Medicină, Universitatea din Florida, PO Box 100245, Gainesville, FL 32610-0245, SUA.

Referințe

1. Yung WK, Albright RE, Olson J, Fredericks R, Fink K, Prados MD, Brada M, Spence A, Hohl RJ, Shapiro W, Glantz M, Greenberg H, Selker RG, Vick NA, Rampling R, Friedman H, Phillips P, Bruner J, Yue N, Osoba D, Zaknoen S, Levin VA. Un studiu de fază II a temozolomidei vs. procarbazină la pacienții cu glioblastom multiforme la prima recidivă. Br J Rac. 2000; 83 (5): 588–593. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. Villà S, Weber DC, Moretones C, Mañes A, Combescure C, Jové J, Puyalto P, Cuadras P, Bruna J, Verger E, Balañà C, Graus F. Validarea noii scale de evaluare a prognosticului pentru metastaze cerebrale: un studiu prospectiv multicentric. Radiat Oncol. 2011; 6 : 23. doi: 10.1186 / 1748-717X-6-23. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Furman W. Everolimus pentru tratarea pacienților pediatri cu tumori recurente sau refractare. 2005 Disponibil de la http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00187174 ? Term = recurent + tumori + ȘI + creier și rang = 12.
4. Caffo M, Barresi V, Caruso G, Cutugno M, La Fata G, Venza M, Alafaci C, Tomasello F. Strategii terapeutice inovatoare în tratamentul metastazelor cerebrale. Int J Mol Sci. 2013; 14 (1): 2135–2174. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
5. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Înțelegerea efectului Warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare. Ştiinţă. 2009; 324 (5930): 1029–1033. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Yeung SJ, Pan J, Lee MH. Role ale p53, MYC și HIF-1 în reglarea glicolizei – al șaptelea simbol al cancerului. Cell Cell Life Sci. 2008; 65 (24): 3981–3999. PubMed ] Google Scholar ]
7. Antreprenorul T, Harris CR. p53 reglează negativ transcripția piruvatului dehidrogenazei kinazei Pdk2. Cancer Res. 2012; 72 (2): 560–567. PubMed ] Google Scholar ]
8. Sutendra G, Michelakis ED. Piruvat dehidrogenază kinază ca o țintă terapeutică nouă în oncologie. Front Oncol. 2013; 3 : 38. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
9. Stacpoole PW. Farmacologia dicloroacetatului. Metabolism. 1989; 38 (11): 1124–1144. PubMed ] Google Scholar ]
10. Park JM, Recht LD, Josan S, Merchant M, Jang T, Yen YF, Hurd RE, Spielman DM, Mayer D. Răspunsul metabolic al gliomului la dicloroacetat măsurat in vivo prin imagini spectroscopice cu rezonanță magnetică hiperpolarizată (13). Neuro Oncol. 2013; 15 (4): 433–441. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
11. Stacpoole PW. Dilema dicloroacetat: pericol pentru mediu comparativ cu minereul de aur terapeutic – atât sau nici unul? Perspectiva Sanatatii Environ. 2011; 119 (2): 155–158. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Shroads AL, Langaee T, Coats BS, Kurtz TL, Bullock JR, Weithorn D, Gong Y, Wagner DA, Ostrov DA, Johnson JA, Stacpoole PW. Polimorfismele umane din glutation transferaza zeta 1 / maleylacetoacetate gena izomerazei influențează toxicocinetica dicloroacetatului. J Clin Farmacol. 2012; 52 (6): 837–849. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
13. Berendzen K, Theriaque DW, Shuster J, Stacpoole PW. Potențialul terapeutic al dicloroacetatului pentru deficiența complexului de piruvat dehidrogenază. Mitocondrie. 2006; 6 (3): 126–135. PubMed ] Google Scholar ]
14. Simpson NE, Han Z, Berendzen KM, Sweeney CA, Oca-Cossio JA, Constantinidis I, Stacpoole PW. Investigație spectroscopică prin rezonanță magnetică a metabolismului combustibilului mitocondrial și energetic în fibroblastele umane de cultură: efecte ale deficienței complexului de piruvat dehidrogenază și dicloroacetat. Mol Genet Metab. 2006; 89 (1–2): 97–105. PubMed ] Google Scholar ]
15. Glushakova LG, Judecătorul S, Cruz A, Pourang D, Mathews CE, Stacpoole PW. Acumularea crescută de superoxizi în fibroblastele deficiente ale complexului de piruvat dehidrogenază. Mol Genet Metab. 2011; 104 (3): 255–260. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
16. Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L, Bonnet S, Harry G, Hashimoto K, Porter CJ, Andrade MA, Thebaud B, Michelakis ED. Axa canalului mitocondria-K + este suprimată în cancer, iar normalizarea acestuia promovează apoptoza și inhibă creșterea cancerului. Celulă canceroasă. 2007; 11 (1): 37–51. PubMed ] Google Scholar ]
17. Sutendra G, Dromparis P, Kinnaird A, Stenson TH, Haromy A, Parker JM, McMurtry MS, Michelakis ED. Activarea mitocondrială prin inhibarea PDKII suprimă semnalizarea HIF1a și angiogeneza în cancer. Oncogene. 2013; 32 (13): 1638–1650. PubMed ] Google Scholar ]
18. Michelakis ED, Sutendra G, Dromparis P, Webster L, Haromy A, Niven E, Maguire C, Gammer TL, Mackey JR, Fulton D, Abdulkarim B, McMurtry MS, Petruk KC. Modularea metabolică a glioblastomului cu dicloroacetat. Sci Transl Med. 2010; 2 (31): 31–34. PubMed ] Google Scholar ]
19. Zhou ZH, McCarthy DB, O’Connor CM, Reed LJ, Stoops JK. Organizarea structurală și funcțională remarcabilă a complexelor eucariote piruvat dehidrogenază. Proc Natl Acad Sci SUA. 2001; 98 (26): 14802–14807. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
20. Smolle M, Prior AE, Brown AE, Cooper A, Byron O, Lindsay JG. Un nou nivel de complexitate arhitecturală în complexul piruvat dehidrogenazei umane. J Biol Chem. 2006; 281 (28): 19772–19780. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Shroads AL, Guo X, Dixit V, Liu HP, James MO, Stacpoole PW. Cinetica dependentă de vârstă și metabolismul dicloroacetatului: posibilă relevanță pentru toxicitate. J Pharmacol Exp Ther. 2008; 324 (3): 1163–1171. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Mitchell G, Lambert M, Tanguay R. Hipertirozinemie. În: Schriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editori. Bazele metabolice și moleculare ale bolii moștenite. McGraw-Hill, Inc., divizia de profesii în sănătate; New York: 1995. p. 1077-106. Academic Google ]
23. Karnofsky D, editor. Evaluarea clinică a agenților chimioterapeutici în cancer. Columbia University Press; New York: 1949. Google Scholar ]
24. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Criterii de toxicitate și răspuns ale Grupului de Est Oncologie Cooperativă. Am J Clin Oncol. 1982; 5 (6): 649–655. PubMed ] Google Scholar ]
25. Nabors LB, Supko JG, Rosenfeld M, Chamberlain M, Phuphanich S, Batchelor T, Desideri S, Ye X, Wright J, Gujar S, Grossman SA. Noile abordări ale terapiei cerebrale cerebrale (NABTT) CNS Consortium (2011) Procesul de fază I al sorafenib la pacienții cu gliom malign recurent sau progresiv. Neuro Oncol. 13 (12): 1324–1330. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
26. Grossman SA, Ye X, Peereboom D, Rosenfeld MR, Mikkelsen T, Supko JG, Desideri S Adult Brain Tumor Consortium. Studiul de faza I a terameprocolului la pacienții cu gliom recurent de grad înalt. Neuro Oncol. 2012; 14 (4): 511–517. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
27. Stacpoole PW, Kerr DS, Barnes C, Bunch ST, Carney PR, Fennell EM, Felitsyn NM, Gilmore RL, Greer M, Henderson GN, Hutson AD, Neiberger RE, O’Brien RG, Perkins LA, Quisling RG, Shroads AL, Shuster JJ, Silverstein JH, Theriaque DW, Valenstein E. Studiu clinic controlat al dicloroacetatului pentru tratamentul acidozei lactice congenitale la copii. Pediatrie. 2006; 117 (5): 1519–1531. PubMed ] Google Scholar ]
28. Kreisl TN, Kim L, Moore K, Duic P, Kotliarova S, Walling J, Musib L, Thornton D, Albert PS, Fine HA. Un studiu de fază I a enzastaurinului la pacienții cu gliomuri recurente. Clin Cancer Res. 2009; 15 (10): 3617–3623. PubMed ] Google Scholar ]
29. Gub Kubicek, Werner-Wasik M, Machtay M, Mallon G, Myers T, Ramirez M, Andrews D, Curran WJ, Jr, Dicker AP. Procesul de faza I folosind inhibitor de proteazom bortezomib și temozolomidă simultană și radioterapie pentru malignități ale sistemului nervos central. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 74 (2): 433–439. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
30. Yan Z, Henderson GN, James MO, Stacpoole PW. Determinarea dicloroacetatului și a metaboliților săi în plasma umană prin cromatografie de gaz – spectrometrie de masă. J Chromatogr B Biomed Sci Appl. 1997; 703 (1–2): 75–84. PubMed ] Google Scholar ]
31. Henderson GN, Whalen PO, Darr RA, Curry SH, Derendorf H, Baumgartner TG, Stacpoole PW. Dezvoltarea unei formulări medicamentoase orale pentru dicloroacetat și tiamină. Drug Dev Indust Pharm. 1994; 20 (15): 2425–2437. Academic Google ]
32. Langaee T, Ronaghi M. Analize ale variațiilor genetice prin pirosecuție. Mutat Res. 2005; 673 : 96–102. PubMed ] Google Scholar ]
33. Stephens M, Smith NK, Donnelly P. O nouă metodă statistică pentru reconstrucția haplotipului din datele populației. Sunt J Hum Genet. 2001; 68 : 978–989. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
34. Stacpoole PW, Wagner DW. Test de respirație rapidă pentru determinarea in vivo a activității complexe de piruvat dehidrogenază uman. Întâlnirea anuală UMDF; Bethesda, MD. 12-16 iunie 2012. Academic Google ]
35. Wagner DA, Schatz R, Coston R, Curington C, Bolt D, Toskes PP. Un nou test de respirație de 13 C pentru a detecta deficiența de vitamina B 12 : o problemă de sănătate prevalentă și slab diagnosticată. J Respiratie Res. 2011; 5 (4): 046001. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
36. Stacpoole PW, Nagaraja NV, Hutson AD. Eficacitatea dicloroacetatului ca medicament care reduce lactatul. J Clin Farmacol. 2003; 43 (7): 683–691. PubMed ] Google Scholar ]
37. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Grupurilor de Radioterapie și Tumorile Racului de Cancer; Grupul National de Cancer Institute of Canada Clinical Trials. Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med. 2005; 352 (10): 987–996. PubMed ] Google Scholar ]
38. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, Jr, Cairncross JG. Criterii de răspuns pentru studiile de fază II a gliomului malign supratentorial. J Clin Oncol. 1990; 8 (7): 1277–1280. PubMed ] Google Scholar ]
39. Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, Cloughesy TF, Sorensen AG, Galanis E, Degroot J, Wick W, Gilbert MR, Lassman AB, Tsien C, Mikkelsen T, Wong ET, Chamberlain MC, Stupp R, Lamborn KR, Vogelbaum MA, van den Bent MJ, Chang SM. Criterii actualizate de evaluare a răspunsului pentru gliomii de grad înalt: evaluarea răspunsului în grupul de lucru pentru neuro-oncologie. J Clin Oncol. 2010; 28 (11): 1963–1972. PubMed ] Google Scholar ]
40. Bowker-Kinley MM, Davis WI, Wu P, Harris RA, Popov KM. Dovada existenței unei reglări specifice țesuturilor complexului de piruvat dehidrogenază de mamifer. Biochem J. 1998; 329 (Pt 1): 191–196. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Kaufmann P, Engelstad K, Wei Y, Jhung S, Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X, Gooch CL, Mao X, Pascual JM, Hirano M, Stacpoole PW, DiMauro S, De Vivo DC. Dicloroacetatul provoacă neuropatie toxică în MELAS: un studiu clinic randomizat, controlat. Neurologie. 2006; 66 (3): 324–330. PubMed ] Google Scholar ]
42. Abdelmalak M, Lew A, Ramezani R, Shroads AL, Coats BS, Langaee T, Shankar MN, Neiberger RE, Subramony SH, Stacpoole PW. Siguranța pe termen lung a dicloroacetatului în acidoza lactică congenitală. Mol Genet Metab. 2013; 109 : 139–143. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. Stacpoole PW, Gilbert LR, Neiberger RE, Carney PR, Valenstein E, Theriaque DW, Shuster JJ. Evaluarea tratamentului de lungă durată a copiilor cu acidoză lactică congenitală cu dicloroacetat. Pediatrie. 2008; 121 (5): e1223 – e1228. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
44. Stockwin LH, Yu SX, Borgel S, Hancock C, Wolfe TL, Phillips LR, Hollingshead MG, Newton DL. Dicloroacetatul de sodiu țintește selectiv celulele cu defecte în ETC mitocondrială. Int J Rac. 2010; 127 (11): 2510–2519. PubMed ] Google Scholar ]
45. Bersin RM, Stacpoole PW. Dicloroacetat ca terapie metabolică pentru ischemia miocardică și eșecul. Am Heart J. 1997; 134 (5 Pt 1): 841–855. PubMed ] Google Scholar ]
46. Piao L, Marsboom G, Archer SL. Adaptare metabolică mitocondrială în hipertrofia și insuficiența ventriculului drept. J Mol Med (Berl) 2010; 88 (10): 1011–2020. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
47. Stacpoole PW. Complexul piruvat dehidrogenazei ca țintă terapeutică pentru bolile legate de vârstă. Îmbătrânirea celulei 2012; 11 (3): 371–377. PubMed ] Google Scholar ]
48. Shen YC, Ou DL, Hsu C, Lin KL, Chang CY, Lin CY, Liu SH, Cheng AL. Activarea fosforilării oxidative de către un inhibitor de piruvat dehidrogenază kinază depășește rezistența la sorafenib a carcinomului hepatocelular. Br J Rac. 2013; 108 (1): 72–81. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
49. Fujiwara S, Kawano Y, Yuki H, Okuno Y, Nosaka K, Mitsuya H, Hata H. Inhibiția PDK1 este o nouă țintă terapeutică în mielomul multiplu. Br J Rac. 2013; 108 (1): 170–178. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
50. Ohashi T, Akazawa T, Aoki M, Kuze B, Mizuta K, Ito Y, Inoue N. Dichloroacetat îmbunătățește disfuncția imună curată de acidul lactic secretat de tumoră și crește imunoreactivitatea anti-tumorala. Intr J Cancer. 2013 doi: 10.1002 / ijc.28114. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Sanchez WY, McGee SL, Connor T, Mottram B, Wilkinson A, Whitehead JP, Vuckovic S, Catley L. Dicloroacetatul inhibă glicoliza aerobă în celulele mielomului multiplu și crește sensibilitatea la bortezomib. Br J Rac. 2013; 108 (8): 1624–1633. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
52. Wu CA, Chao Y, Shiah SG, Lin WW. Deprivarea nutrienților induce efectul Warburg prin activarea dependentă de ROS / AMPK a piruvat dehidrogenazei kinaza. Biochim Biophys Acta. 2013; 1833 (5): 1147–1156. PubMed ] Google Scholar ]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.