Acizii grași Omega-3 sunt protectori împotriva neuropatiei periferice induse de paclitaxel: Un studiu randomizat controlat cu placebo dublu-orb

Abstract

fundal

Neuropatia periferică senzorială axonală este efectul secundar major de limitare a dozei de paclitaxel. Acizii grași Omega-3 au efecte benefice asupra tulburărilor neurologice din efectele lor asupra celulelor neuronale și inhibarea formării de citokine proinflamatorii implicate în neuropatie periferică.

metode

Acest studiu a fost un studiu randomizat controlat cu placebo dublu orb pentru a investiga eficacitatea acizilor grași omega-3 în reducerea incidenței și severității neuropatiei periferice induse de paclitaxel (PIPN). Pacienții eligibili cu cancer de sân desemnați la întâmplare să ia perle de acizi grași omega-3, 640 mg în timpul chimioterapiei cu paclitaxel și la o lună după încheierea tratamentului sau cu placebo. Studiile clinice și electrofiziologice au fost efectuate înainte de debutul chimioterapiei și la o lună după încetarea terapiei pentru a evalua PIPN pe baza „Scorului total de neuropatie redusă”.

Rezultate

Douăzeci și unu de pacienți (70%) din grupul care a luat supliment de acid gras omega-3 (n = 30) nu au dezvoltat PN în timp ce a fost 40,7% (11 pacienți) din grupul placebo (n = 27). O diferență semnificativă a fost observată în incidența PN (OR = 0,3, IC 95,95% = (0,10-0,88), p = 0,029). A existat o tendință nesemnificativă pentru diferențele de severitate PIPN între cele două grupuri de studiu, dar frecvențele PN în toate categoriile de notare au fost mai mari în grupul placebo (0.95% CI = (−2.06 -0.02), p = 0.054).

concluzii

Acizii grași Omega-3 pot fi un agent neuroprotector eficient pentru profilaxia împotriva PIPN. Pacienții cu cancer de sân au o rată mai lungă de supraviețuire fără boală, cu ajutorul agenților terapeutici. Găsirea unei modalități de soluționare a efectelor dezavantajante ale PIPN ar îmbunătăți semnificativ calitatea vieții pacienților.

Înregistrarea procesului

Acest proces a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov (NCT01049295)

Cuvinte cheie: cancer de sân, acizi grași Omega-3, Paclitaxel, neuropatie periferică

fundal

Paclitaxel este unul dintre agenții chimioterapici derivați de taxan, utilizați pentru tratamentul tumorilor solide, inclusiv cele ale sânului, ovarului, plămânului și sarcomului Kaposi. A fost originar din Pacific Yew Taxus brevifolia . Paclitaxel este un agent antimicrotubular care polimerizează tubulina, ceea ce duce la formarea de microtubuli stabilizați dezordonat, fără instabilitate dinamică care menține diviziunea celulară [ 1 , 2 ].

Neuropatia periferică indusă de Paclitaxel (PIPN) este efectul principal care limitează doza la paclitaxel [ 2 ]. Patologia precisă a PIPN nu este pe deplin înțeleasă. Paclitaxel induce o neuropatie periferică senzorială axonală (PN) ca urmare a agregării microtubulilor în axonele și celulele Schwann. De asemenea, poate provoca demielinizarea fibrelor în unele cazuri grave [ 1 ].

Semnele de neurotoxicitate pentru paclitaxel durează de obicei trei săptămâni, afectând mai ales sistemul senzorial, mai degrabă decât sistemul nervos motor sau autonom. Cele mai frecvente simptome ale PIPN includ amorțeală, furnicături, parestezii și o durere arzătoare într-o distribuție de mănuși. Debutul simptomelor este adesea la mâini și picioare simultan, iar unii pacienți se plâng de disconfort facial [ 3 , 4 ].

Acizii grași omega-3 acidul eicosapentaenoic (EPA) și acidul docosahexaenoic (DHA) sunt acizi grași polinesaturați (PUFA) încorporați în membrana fosfolipidă a celulelor, inclusiv pe cei ai sistemului nervos central și periferic [ 5 ]. Au multe efecte benefice în unele boli psihiatrice și neurodegenerative. Acestea determină proprietățile biofizice ale membranelor neuronale și reglează transducția semnalului prin efectul lor asupra canalelor ionice și a funcțiilor receptorilor [ 6 ]. Mai mult, producerea de citokine proinflamatorii care induc neuropatie este atenuată de EPA și DHA, în special de DHA [ 5 , 6 ]. Mielinogeneza indusă de DHA a fost raportată în studiile anterioare [ 7 ].

Majoritatea efectelor adverse asociate chimioterapiei sunt ameliorate după întreruperea terapiei, dar PN poate parțial reversibil sau chiar ireversibil la unii pacienți și ca atare poate scădea semnificativ calitatea vieții pacienților. Luate împreună, am conceput un studiu randomizat controlat cu placebo pentru a evalua efectul posibil al suplimentării de acizi grași omega-3 asupra PIPN la pacienții cu cancer de sân. După cunoștința noastră, nu au existat studii anterioare care să demonstreze efectele posibile ale suplimentării de acizi grași omega-3 asupra PIPN.

Metode / proiectare

Proiectarea încercării

Acest studiu a fost un studiu randomizat controlat cu placebo dublu orb. Subiecții au fost recrutați pentru studiu din aprilie 2010 până în octombrie 2011 de la Clinica Universității Sheiqorrais. Protocolul de studiu a fost aprobat de comitetul etic al Universității de Științe Medicale din Teheran (nr: 9683). Figura Figura1 prezintă un rezumat al proiectării studiului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 1471-2407-12-355-1.jpg

Schema de flux a proiectului studiului.

Selecția pacientului

Optzeci de pacienți au fost înscriși în studiu. Au fost excluși opt pacienți înainte de randomizare, 6 pacienți nu au îndeplinit criteriile de incluziune și 5 pacienți au refuzat să participe. Prin urmare, 69 de pacienți au fost alocați la întâmplare pentru a primi acizi grași omega-3 (n = 35) sau placebo (n = 34). Patru pacienți au întrerupt studiul din cauza unei condiții critice de sănătate și 8 pacienți nu au dorit să continue după primul ciclu de terapie (pierdut la urmărire, n = 12). Astfel, 57 de femei au finalizat studiul (Figura ( Figura 1).1 ). Criterii de incluziune au fost: ființa, vârsta cuprinsă între 30 și 70 de ani, tratament cu 4 cure de 175 mg / m 2 paclitaxel pentru un cancer de sân cu nod pozitiv, funcție renală și hepatică satisfăcătoare și scoruri de performanță OMS de la 0 la 1. pacienți predispuși la PN, inclusiv un istoric medical de tratament chimioterapeutic anterior, neuropatie periferică preexistentă datorată diabetului zaharat, HIV, abuzului de alcool, disfuncției tiroidiene și tulburărilor ereditare asociate cu PN și luând orice formă de supliment nutritiv (ulei de pește, vitamine și minerale) ) cu cel puțin trei luni înainte de înscriere au fost criterii de excludere. Consimțământul scris scris a fost obținut de la toți pacienții înainte de orice intervenție.

Randomizare și tratament

Pacienții înscriși eligibili au fost repartizați la întâmplare pentru a primi suplimente orale de acid gras omega-3 sub formă de capsule de gelatină moale (Mor DHA Mini IQ Minami Nutrition NV, Drie Eikenstraat 661.2650 Edegem, Belgia) la o doză de 640 mg (54% DHA, 10% EPA) de trei ori pe zi în timpul chimioterapiei cu paclitaxel și la o lună după încheierea terapiei sau cu placebo a capsulelor moi de gelatină moale cu flori Sun (Dana Pharma, Tabriz, Iran), care au fost similare în aparență cu capsulele de gelatină moale cu acid gras omega-3 și administrate în mod similar. Toți pacienții tratați cu paclitaxel (Ebetaxel®, Ebewe Pharmaceutical Company, Austria), la o doză de 175 mg / m² administrată peste o perfuzie de 3 ore la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri.

Planul de randomizare s-a bazat pe o randomizare bloc blocată. Plicurile închise sigilate care conțin coduri aleatorii (A sau B) au fost folosite pentru a atribui subiecților fie grupului de intervenție, fie grupului de control. Alocarea pacienților a fost cunoscută doar coordonatorului de randomizare a studiului.

Urmare

Măsuri de rezultat primar

Toți pacienții studiați au fost evaluați atât înainte de chimioterapie, cât și la o lună după încheierea chimioterapiei de către același neurolog care a efectuat atât examen clinic, cât și studii electrofiziologice și i s-a ascuns alocarea pacienților către grupuri de studiu. Scorul de neuropatie totală redusă (rTNS) a fost utilizat pentru a evalua existența și severitatea PIPN la pacienți ca măsuri principale ale rezultatului. rTNS constă din simptome senzoriale subiective, sensibilitate la pin, reflexe tendonale profunde și studii de conducere nervoasă a nervilor surali și peroneali, variind între 0 și 28 de puncte. Orice modificare a parametrilor aflați în evaluare la teste a primit un scor de la 0 la 4 (în funcție de gravitatea măsurată). Prin adăugarea acestor șapte scoruri, s-a obținut un scor „rTNS” de la 0 la 28 pentru fiecare pacient. Severitatea PIPN a fost apoi calificată după cum urmează: ușoară (scor total 1-10), moderată (scor total 11-19); și severă (scor total 20–28). rTNS poate fi aplicat cu ușurință în setările clinice [ 8 ]. rTNS a inclus toate elementele TNS, cu excepția celor pentru simptome motorii, simptome autonome și testare senzorială cantitativă a pragului de vibrații [ 8 ]. Aceste trei elemente au fost excluse pe baza următoarelor: 1) probabilitatea apariției cu chimioterapie cu paclitaxel [ 3 , 4 , 9 ] și 2) disponibilitatea dispozitivului necesar pentru examinare.

Măsuri de rezultat secundar

Studiu de conducere nervoasă

Studiile de conducere nervoasă au fost realizate unilateral (partea dreaptă), folosind o mașină Nicolet / VIASYS Viking Quest EMG bazată pe metode standard [ 10 ]. Latitudinea motorie distală (DML), amplitudinea maximă până la linia de bază a potențialului de acțiune musculară compus (a-CMAP) și viteza de conducere a motorului au fost măsurate pentru nervii tibiali, peroneali și ulnari ca evaluare a conducției motorii. Conducerea nervilor senzoriali a nervilor surali și ulnari a fost evaluată cu măsurarea amplitudinii de la vârf la vârf a potențialelor de acțiune senzorială (a-SAP) și viteza de conducere senzorială (tehnica antidromică).

Niveluri serice ale acizilor grași omega-3

Concentrațiile de EPA și DHA în fosfolipidele serice au fost măsurate prin cromatografie lichidă gazoasă folosind metoda descrisă de Noori M și colegii săi [ 11 ].

analize statistice

Datele au fost rezumate folosind media (SD) și frecvența (procente) pentru variabile cantitative și, respectiv, calitative. Analiza covarianței a fost utilizată pentru a determina diferențele de măsurători ale conducerii nervilor și a concentrațiilor serice de fosfolipide ale acizilor grași omega-3 între cele două grupuri de studiu, ajustând măsurările de bază. Pentru a investiga diferența de incidență a PN între grupul suplimentar omega-3 și grupul de control, regresia logistică a fost efectuată pentru a estima rata de cote. Analiza regresiei ordinale a fost utilizată pentru a compara severitatea PN între cele două grupuri de studiu. Toate testele au fost pe două fețe și nivelul de semnificație a fost stabilit la 0,05. Puterea statistică a studiului a fost considerată ca fiind 80% [ 12 ]. Analiza a fost făcută folosind software-ul spss, (spss Inc., Chicago, IL).

Marime de mostra

Mărimea eșantionului a fost determinată pe baza informațiilor primare obținute în urma studiului de către Okuda et. al [ 13 ] pentru pragul de percepție vibratorie (VPT): Luând în considerare α = 0,05 și o putere de 80%, dimensiunea eșantionului a fost calculată ca 23,24 (≈24) pe grup [ 12 ]. Acest număr a fost crescut la 28 pe grup pentru a se acomoda cu rata preconizată a abandonului de 20%, deși au fost înscriși mai mulți pacienți.

Rezultate

Cincizeci și șapte de pacienți cu cancer de sân au fost repartizați aleatoriu fie în grupul suplimentat cu omega-3 (n = 30), fie în grupul placebo (n = 27). De acum am evidențiat grupul suplimentar omega-3 ca grup I și grupul placebo ca grup II. Vârsta medie a grupei I a fost 46,19 ± 9,76 și a fost 45,70 ± 12,00 pentru grupa II. Nu a existat nicio diferență semnificativă statistică între cele două grupuri în funcție de vârstă (P = 0,86). Mijloacele de indici de masă corporală (IMC) pentru grupul suplimentat omega-3 și grupul de control au fost 45,99 ± 9,01, respectiv 44,14 ± 8,89, fără diferențe statistice (p = 0,43). Toți pacienții tratați cu 4 cure de 175 mg / m 2 paclitaxel pentru un cancer de sân cu nod pozitiv. Toți au avut o funcție satisfăcătoare a rinichilor și a ficatului, iar performanța OMS a obținut 0 la 1.

Neuropatie periferica

„Scorul de neuropatie totală redus (rTNS)” dintre cei 30 de pacienți din grupul I a fost următorul: 21 de pacienți (70%) nu au dezvoltat PN și 9 pacienți (30%) au manifestat un anumit grad de neurotoxicitate: Patru pacienți (13,3%) dezvoltat PN ușor; cinci pacienți (16,7%) au dezvoltat un PN moderat, iar PN sever nu a fost observat la acest grup de subiecți de studiu Tabelul1 ).

tabelul 1

Neuropatie periferică indusă de Paclitaxel în grupele de studiu


Neuropatie periferica


Normal Blând Moderat sever Total
Grup suplimentat Omega-3


21 (70%)


4 (13,3%)


5 (16,7%)


0%


30 (100%)


Grupul placebo a primit 11 (40,7%) 10 (37%) 5 (18,5%) 1 (3,7%) 27 (100%)

O diferență semnificativă în incidența PN (OR = 0,3, 0,95% CI = (0,10 – 0,88), p = 0,029).

Nicio diferență semnificativă de severitate a PN (B = -1,02, 0,95% CI = (-2,06 – 0,02), p = 0,054).

În grupul II, PN nu a fost dezvăluită la 11 pacienți (40,7%), în timp ce 10 pacienți (37%) au dezvoltat PN ușor și 5 pacienți (18,5%) au dezvoltat un PN moderat. De asemenea, la un pacient (3,7%) a fost observată neuropatie severă (tabel ( tabelul 1).1 ).

O diferență semnificativă a fost observată între grupul suplimentat omega-3 și grupul placebo în incidența PN (OR = 0,3, 0,95% CI = (0,10-0,88), p = 0,029). Deci, grupa I a avut un risc cu 70% mai mic de incidență PN. Numărul necesar pentru tratare (NNT) pentru a preveni un eveniment PN a fost 3. În plus, nu au existat diferențe semnificative statistic în severitatea PN între aceste două grupuri (B = -1,02, CI 95,95% = (−2,06 – 0,02) , p = 0,054).

Parametrii studiului conducerii nervilor

Folosind analiza ajustării covarianței măsurătorile de bază pentru a determina diferențele valorilor cantitative între două grupuri de studiu, a fost observată o diferență semnificativă a-SAP surală între grupul suplimentat omega-3 și control (p = 0,015) cu o scădere accentuată a suralului a-SAP în grupul placebo. Celelalte diferențe ale parametrilor NCS nu au atins semnificație statistică (tabel tabel22 și and3).3 ).

tabel 2

Măsurători de conducere a nervilor motorii

grup Pre-chimioterapie Post-chimioterapie * valoarea p
Nervul tibial






DML (ms)


Omega 3


16,53 (1,95)


17,59 (2,21)


0.870



placebo


17.00 (2.16)


17,80 (3,10)



o-PAMC (mV)


Omega 3


10.00 (5.18)


11.18 (6.35)


0.149



placebo


11,38 (6,08)


10,68 (5,80)



MCV (m / s)


Omega 3


46,38 (3,67)


45,16 (4,24)


0.359



placebo


46,24 (5,08)


46,03 (6,65)



Nervul peroneal






DML (ms)


Omega 3


14,16 (1,80)


14,97 (2,53)


0.209



placebo


14,85 (3,18)


14,91 (2,37)



o-PAMC (mV)


Omega 3


6.20 (6.68)


4,43 (3,26)


0.549



placebo


5,51 (3,41)


3,83 (3,15)



MCV (m / s)


Omega 3


46,13 (3,32)


45,87 (4,75)


0.106



placebo


46,46 (5,24)


42,38 (9,90)



Nervul Ulnar






DML (ms)


Omega 3


9.48 (.74)


9,67 (.86)


0.439



placebo


9,67 (.98)


9,60 (1,29)



o-PAMC (mV)


Omega 3


17.29 (12.95)


14,25 (3,79)


0.256



placebo


13,80 (3,53)


13.29 (4.73)



MCV (m / s)


Omega 3


57.30 (5.18)


55,82 (6,35)


0.706


placebo 55,80 (4,90) 53,19 (7,29)

DML, latența motorului distal; a-CMAP, amplitudinea potențialului de acțiune musculară compus; MCV, viteza de conducere a motorului.

* La o lună după încetarea chimioterapiei.

Valoarea # p este raportată pe baza analizei covarianței.

Tabelul 3

Măsurători de conducere a nervilor senzoriali

grup Pre-chimioterapie Post-chimioterapie * valoarea p
Nervul sural






o-SAP (μV)


Omega 3


13.27 (5.02)


13.33 (5.91)


0.015



placebo


13.70 (7.46)


9,74 (5,96)



SCV (m / s)


Omega 3


54,35 (7,13)


54,79 (8,35)


0.514



placebo


53,50 (6,79)


52,52 (8,05)



Nervul Ulnar






o-SAP (μV)


Omega 3


34,23 (14,85)


24,53 (13,95)


0.454



placebo


31.15 (14.02)


21,53 (13,70)



SCV (m / s)


Omega 3


57.30 (5.18)


55,82 (6,35)


0.212


placebo 55,80 (4,90) 53,19 (7,29)

a-SAP, amplitudine potențială senzorială de acțiune; SCV, viteza de conducere senzorială.

* La o lună după încetarea chimioterapiei.

Valoarea # p este raportată pe baza analizei covarianței.

Niveluri serice ale acizilor grași omega-3

Concentrațiile serice de fosfolipide ale EPA și DHA au fost semnificativ diferite între grupul suplimentat omega-3 și grupul placebo (P = 0,005, respectiv P = 0,001): în grupul suplimentat cu omega-3, concentrațiile de EPA au crescut de la 0,53 ± 0,32 la nivelul de bază la 0,61 ± 0,37 la sfârșitul intervenției și concentrațiile de DHA s-au schimbat de la 0,64 ± 48 la linia de bază la 1,05 ± 0,79 după încetarea suplimentării cu acizi grași omega-3. În grupul placebo, modificările măsurate au fost de 0,63 ± 0,39 la 0,59 ± 0,41 pentru EPA și, respectiv, 0,71 ± 0,54 până la 0,63 ± 0,33 pentru nivelurile de ser DHA. Nu au fost observate diferențe semnificative statistic între cele două grupuri de studiu în ceea ce privește incidența și severitatea PIPN în funcție de modificările nivelului seric de DHA și EPA.

Discuţie

Neurotoxicitatea acumulată împreună cu tulburările axonale sunt frecvente în PIPN [ 3 ]. Microtubulele celulare ale celulelor maligne și axonilor nervilor periferici sunt țintele paclitaxelului și inhibă depolimerizarea tubulinei [ 4 ]. S-a estimat că 60% -70% dintre pacienții care au primit acest agent chimioterapeutic au dezvoltat o neurotoxicitate dependentă de doză [ 4 , 14 ].

Scopul actualului studiu controlat cu placebo dublu-orb a fost de a urmări eficacitatea acizilor grași omega-3 (în principal DHA), în profilaxia împotriva neurotoxicității induse de paclitaxel. Pentru a face acest lucru, pacienții eligibili cu cancer de sân pozitiv nod care suferă chimioterapie cu paclitaxel au fost repartizați aleatoriu pentru a lua suplimente orale de acizi grași omega-3 sau un placebo în timpul ciclurilor de terapie și la o lună după încheierea chimioterapiei.

A existat o diferență semnificativă în incidența PIPN între cele două grupuri de studiu, astfel încât 70% dintre pacienții care iau suplimente de acid gras omega-3 nu au dezvoltat PN, în timp ce incidența a fost de 40,7% în grupul placebo. Se pare că acizii grași omega-3, în special DHA, au avut efecte neuroprotectoare și că au scăzut considerabil neurotoxicitatea asociată paclitaxelului. Rezultatele noastre sunt în conformitate cu studiile anterioare care au investigat eficacitatea acestor acizi grași în neuropatia diabetică. Ei au arătat că acizii grași omega-3 ar putea atenua severitatea neuropatiei la pacienții cu diabet zaharat de tip 213 , 15 ]. De asemenea, au împiedicat scăderea vitezei de conducere a nervului sciatic al șobolanilor diabetici, prin îmbunătățirea activității Na + / K + ATPazei [ 16 ]. A existat o tendință considerabilă care nu a atins semnificația diferențelor de severitate PIPN între grupul I și II, în timp ce frecvențele PN au fost mai mari în grupul placebo aproape în toate categoriile de notare (tabelul ( tabelul 1)1 ) și neuropatia severă a fost care nu este văzut în grupul suplimentat cu omega-3.

Studiile neurofiziologice îmbunătățesc precizia și precizia evaluării neuropatiei periferice și ajută la identificarea pacienților cu risc de neuropatie periferică chiar înainte de debutul simptomelor clinice [ 4 , 17 ]. rTNS este o scară compozită folosită pentru a evalua incidența și gravitatea PIPN care poate fi utilizată cu ușurință în centrele de cercetare și clinice [ 8 ]. În general, rTNS este bine corelat cu scale de toxicitate oncologică, inclusiv Institutul Național al Cancerului – Criteriile comune de toxicitate (NCI-CTS), Grupul de Oncologie Cooperativă de Est (ECOG), Ajani și versiunea extinsă a TNS cu acești parametri suplimentari: simptome motorii, simptome autonome și testarea senzorială cantitativă (QST) [ 8 ].

PIPN este asociată cu o scădere a-SAP fără modificări semnificative ale vitezei de conducere a nervilor așa cum s-a văzut în acest studiu și aceste modificări sunt indicatori ai disfuncției axonale, mai degrabă decât tulburările mielinei [ 4 ]. În studiul curent, o diferență considerabilă a nervului sural a-SAP a fost observată între cele două grupuri cu o scădere accentuată a grupului placebo. Argyriou și colab. 18 ], a evaluat rolul măsurătorilor clinice și NCS pentru a prezice rezultatele CIPN. Ei au descoperit că numai scăderea surală a-SAP a fost asociată cu rezultatele neurologice mai proaste. Rezultatele noastre au arătat că acizii grași omega-3 au împiedicat scăderea semnificativă a-SAP a nervului sural din grupul I, că poate fi legată de capacitatea lor de reducere a PIPN în acest grup.

Studiile anterioare au arătat că nu există agenți farmacologici cunoscuți pentru prevenirea sau vindecarea PN la pacienții cu cancer. În ultimii ani, a fost testată eficacitatea unor vitamine și minerale, aminoacizi, citokine, carnitine, antidepresive și anticonvulsivante [ 19 ]. Vitamina E, acetil-L carnitină și glutamină se numără printre suplimentele orale care au fost studiate pentru a preveni sau atenua PIPN, dar nu au fost evaluate în studiile mari randomizate controlate cu placebo sau au avut puțin succes în această privință [ 19 ]. Un agent neuroprotector ideal pentru profilaxia împotriva PIPC ar trebui să fie sigur pentru pacienți fără a reduce eficacitatea terapiei, DHA poate fi răspunsul.

Evidențele în creștere au demonstrat influențele pozitive ale acizilor grași omega-3 în prevenirea unei game largi de afecțiuni psihiatrice, aritmice și neurologice, precum bolile Alzheimer și Parkinson, depresie majoră. schizofrenie și demență. Acizii grași Omega-3 sunt o ramură a acizilor grași polinesaturați cu catenă lungă, originari din surse marine și vegetale. Prin încorporarea în fosfolipidele membranei celulare neuronale, acestea influențează funcții critice asociate membranelor, precum transducția semnalului, transporturi dependente ale canalelor ionice (prin canale de sodiu dependente de tensiune și canale de calciu tip L), proprietăți fiziologice ale receptorilor și neurotransmisie [ 6 , 20 ] . Pe lângă efectul lor direct asupra durerii neuropatice, acizii grași omega-3 inhibă producerea de citokine proinflamatorii asociate cu dureri neuropatice (adică IL-1β, IL-6 și TNF-α) [ 5 ] și rolul DHA în mielogeneza a fost documentată în studiile anterioare [ 6 , 7 , 20 ]. Lauretania F et.al, au arătat că DHA a fost un agent eficient care a îmbunătățit degenerarea axonală la pacienți [ 20 ]. Într-un alt studiu realizat de Ward R et.al, DHA a avut un rol neuroprotector semnificativ în afectarea axonală din cauza leziunii măduvei spinării [ 21 ]. În ceea ce privește DHA, a fost conjugat cu paclitaxel pentru a forma DHA-paclitaxel, un conjugat acid taxan-gras conjugat cu activare intratumorală. DHA-paclitaxel a fost mai eficient în tratarea cancerului și a provocat o toxicitate semnificativ mai mică asupra paclitaxelului existent [ 22 ]. În plus, neurotoxicitatea poate fi prevenită prin inhibarea cox-2 [ 23 ], iar acizii grași omega-3 inhibă generarea de ARNm cox-2 [ 24 ].

Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a recomandat ca o doză maximă totală de 3 grame pe zi de acizi grași DHA și EPA omega-3 să poată fi consumată în siguranță25 ]. În acest studiu, doza totală de acizi grași omega-3 administrați a fost de 1244,1 mg pe zi (640 mg: 54% DHA, 10% EPA, de trei ori pe zi), care a fost mult sub valoarea maximă zilnică a acizilor grași omega-3 consum pentru mai multa precautie. Deși într-o serie de studii prospective controlate cu placebo, nu au fost raportate efecte adverse considerabile ale acizilor grași omega-3, pentru a preveni pacienții să întâmpine greață și tulburări gastrointestinale, li s-a recomandat să ia perle de ulei de pește cu mese și să le păstreze la congelator. [ 25 ]. A existat o creștere dramatică a concentrațiilor serice de EPA și DHA în grupul care a luat suplimente de acizi grași omega-3 și a fost observată o diferență semnificativă între două grupuri de studiu în ceea ce privește această problemă, ceea ce ar putea fi un indicator al conformității participanților.

concluzii

Deși rata de supraviețuire a pacienților cu cancer de sân s-a îmbunătățit prin progrese semnificative în strategiile de tratament, dezactivarea și limitarea dozei neuropatie periferică datorată chimioterapiei cu paclitaxel scade calitatea vieții pacienților și uneori obligă oncologul să schimbe sau chiar să încheie tratamentul [ 18 ] . Nu există niciun agent terapeutic standard pentru prevenirea sau tratamentul neuropatiei induse de chimioterapie [ 19 ]. Astfel, găsirea unui agent neuroprotector nou pare a fi critică. Acizii grași Omega-3 au fost eficienți pentru profilaxia împotriva PIPN în acest studiu. Conform cunoștințelor noastre, aceasta este prima dată când eficacitatea acizilor grași omega-3 a fost evaluată pentru capacitatea lor de a reduce incidența și severitatea PIPN.

Au existat unele limitări în proiectarea acestui studiu randomizat controlat cu placebo dublu-orb. Lipsa urmăririi pe termen lung a rezultatelor măsurate a fost o potențială limitare a studiului. În plus, capsulele de gelatină moale din floare de Sun utilizate ca placebo nu aveau gust de pește, iar starea psihologică a pacienților nu a fost evaluată în acest studiu, deși poate a fost afectată de acizii grași omega-3. Dimensiunea relativ mică a eșantionului a fost o altă posibilă limitare a studiului actual.

Polimorfismele enzimelor corespunzătoare ale citocromului P-450 ar putea influența clearance-ul paclitaxel și efectele secundare legate de medicamente [ 17 ]. Prin urmare, genotipizarea ar putea ajuta la identificarea acelor bolnavi de cancer care riscă să dezvolte neurotoxicitate, astfel încât li se poate recomanda să ia suplimente neuroprotectante înainte de apariția PIPN dureroase și dezactivante. Eficiența suplimentării acizilor grași omega-3 pentru neuroprotecția pacienților cu cancer de sân tratat cu paclitaxel este susținută de rezultatele studiului. Un alt studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu dimensiunea mai mare a eșantionului, este necesar pentru a confirma aceste descoperiri.

Abrevieri

PIPN, neuropatie periferică indusă de Paclitaxel; PN, neuropatie periferică; EPA, acid Eicosapentaenoic; DHA, acid Docosahexaenoic; PUFA, acizi grași polinesaturați; rTNS, scor de neuropatie totală redusă; DML, latența motorului distal; a-CMAP, amplitudinea potențială a acțiunii musculare compuse; a-SAP, amplitudine potențială de acțiune senzorială; NCI-CTC, Institutul național de cancer – criterii comune de toxicitate; ECOG, grup european de oncologie cooperativă; QST, testare senzorială cantitativă.

Cancer BMC . 2012; 12: 355.
Publicat online 2012 aug. 15. doi: 10.1186 / 1471-2407-12-355
PMCID: PMC3459710
PMID: 22894640

Interesele concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Contribuțiile autorilor

Zohreh Ghoreishi a participat la proiectarea și coordonările studiului și a ajutat la pregătirea proiectului manuscrisului și la interpretarea rezultatelor, Ali Esfahani a fost contributorul oncolog al studiului și a ajutat la recrutarea pacienților eligibili și la implementarea chimioterapiei și intervenției pentru studiu subiecți, Abolghasem Djazayeri a participat la proiectarea studiului, Mahmoud Djalali a participat la testarea de laborator, Banafsheh Golestan a participat la proiectarea studiului din punct de vedere statistic, Hormoz Ayromlou a efectuat examinările clinice și electrofiziologice, Shahriar Hashemzade și Vahid Montazeri au participat la recrutare dintre pacienții eligibili, Mahammad Asghari Jafarabadi, a ajutat la analiza datelor și la pregătirea tabelelor și cifrelor. Seyed ali Keshavarz a participat la proiectarea studiului, interpretând rezultatele și, de asemenea, a ajutat la redactarea manuscrisului. Masoud Darabi a ajutat la stabilirea măsurării concentrațiilor serice ale acizilor grași omega-3.

Istoric înainte de publicare

Istoricul pre-publicării pentru această lucrare poate fi accesat aici:

http://www.biomedcentral.com/1471-2407/12/355/prepub

Recunoasteri

Autorii sunt recunoscători lui Joe Wyckmans, Minami Nutrition, pentru ajutorul său bun pentru a oferi perle de acid gras omega-3. Mulțumim și Dana Pharma care ne-a oferit perle placebo. Maqsoud Shaker și Amir Mahdizadeh Haghighi sunt apreciați pentru ajutorul acordat în realizarea cromatografiei cu lichid gazos.

Referințe

  • Hagiwara H, Sunada Y. Mecanism de neurotoxicitate taxană. Cancer mamar. 2004; 11 (1): 82–85. doi: 10.1007 / BF02968008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chaudhry V, Rowinsky EK, Sartorius SE, Donehower RC, Cornblath DR. Neuropatie periferică din chimioterapia combinată cu taxol și cisplatină: studii clinice și electrofiziologice. Ann Neurol. 1994; 35 (3): 304–311. doi: 10.1002 / ana.410350310. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kuroi K, Shimozuma K. Neurotoxicitatea taxanelor: simptome și evaluarea calității vieții. Cancer mamar. 2004; 11 (1): 92–99. doi: 10.1007 / BF02968010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Stillman M, Cata JP. Managementul neuropatiei periferice induse de chimioterapie. Curr Pain Dureri de cap Rep. 2006; 10 (4): 279–287. doi: 10.1007 / s11916-006-0033-z. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Shapiro H. Poate n-3 acizii grași polinesaturați să reducă durerea patologică prin acțiuni directe asupra sistemului nervos? Prostaglandine Leucot Acizi grași esențiali. 2003; 68 (3): 219–224. doi: 10.1016 / S0952-3278 (02) 00273-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Mazza M, Pomponi M, Janiri L, Bria P, Mazza S. Omega-3 acizi grași și antioxidanți în bolile neurologice și psihiatrice: o imagine de ansamblu. În., Vol. 31. Prog Neuropsihofarmacol Biol Psihiatrie. 2007; 31 (1): 12–26. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2006.07.010. Epub 2006 28 august. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
  • Coste TC, Gerbi A, Vague P, Pieroni G, Raccah D. Efectul neuroprotector al fosfolipidelor îmbogățite cu acid docosahexaenoic în neuropatia diabetică experimentală. Am diabet zaharat Assoc. 2003; 52 : 2578. PubMed ] Google Scholar ]
  • Cavaletti G, Bogliun G, Marzorati L, Zincona A, Piatti M, Colombo N, Parma G, Lissoni A, Fei F, Cundari S. și colab.Gradarea neurotoxicității periferice induse de chimioterapie utilizând Scala de neuropatie totală. Neurologie. 2003; 61 (9): 1297–1300. doi: 10.1212 / 01.WNL.0000092015.03923.19. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ocean AJ, Vahdat LT. Neuropatie periferică indusă de chimioterapie: patogeneză și terapii emergente. Sprijinirea cancerului de îngrijire 2004; 12 (9): 619–625. PubMed ] Google Scholar ]
  • Kimura J. Electrodiagnostic în boli ale nervilor și mușchilor, principii și practică. 3. Oxford University Press; 2001. Google Scholar ]
  • Noori M, Darabi M, Rahimipour A, Rahbani M, Abadi NA, Darabi M, Ghatrehsamani K. Compoziția acidă a fosfolipidelor HDL și boala coronariană. J Clin Lipidol. 2009; 3 (1): 39–44. doi: 10.1016 / j.jacl.2008.11.010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pocock SJ. Studii clinice: o abordare practică. John Wiley & Sons; 1983. Google Scholar ]
  • Okuda Y, Mizutani M, Ogawa M, Sone H, Asano M, Asakura Y, Isaka M, Suzuki S, Kawakami Y, Field JB. Efectele pe termen lung ale acidului eicosapentaenoic asupra neuropatiei periferice diabetice și a lipidelor serice la pacienții cu diabet zaharat de tip II. În., Vol. 10. Elsevier; 1996. p. 280–287. PubMed ] Google Scholar ]
  • Informații despre prescrierea taxolului. Bristol Meyers Squibb. Disponibil la http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/onctools/labels.cfm?GN=paclitaxel . Accesat la 13 aprilie 2003.
  • Cap KA. Neuropatie periferică: mecanisme patogene și terapii alternative. Altern Med Rev. 2006; 11 (4): 294–329. PubMed ] Google Scholar ]
  • Gerbi A, Maixent JM, Ansaldi JL, Pierlovisi M, Coste T, Pelissier JF, Vague P, Raccah D. Suplimentarea uleiului de pește previne viteza de conducere a nervului indusă de diabet și modificări neuroanatomice la șobolani. Am Soc Nutrition. 1999; 129 : 207. PubMed ] Google Scholar ]
  • Mielke S, Sparreboom A, Mross K. Neuropatie periferică: o provocare persistentă în regimurile bazate pe paclitaxel. Eur J Cancer. 2006; 42 (1): 24–30. doi: 10.1016 / j.ejca.2005.06.030. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Argyriou AA, Polychronopoulos P, Koutras A, Iconomou G, Iconomou A, Kalofonos HP, Chroni E. Neuropatie periferică indusă de administrarea chimioterapiei pe bază de cisplatină și paclitaxel. Ar putea fi prezis? Sprijinirea cancerului de îngrijire 2005; 13 (8): 647–651. doi: 10.1007 / s00520-005-0776-9. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Visovsky C, Collins M, Abbott L, Aschenbrenner J, Hart C. Punerea probelor în practică: intervenții bazate pe dovezi pentru neuropatie periferică indusă de chimioterapie. Clin J Oncol Nurs. 2007; 11 (6): 901–913. doi: 10.1188 / 07.CJON.901-913. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lauretani F, Bandinelli S, Benedetta B, Cherubini A, Iorio AD, Ble A, Giacomini V, Corsi AM, Guralnik JM, Ferrucci L. Omega-6 și acizii grași omega-3 prezic scăderea accelerată a funcției nervilor periferici la persoanele în vârstă. În., Vol. 14. Biblioteca online Wiley; 2007. p. 801–808. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
  • Ward RE, Huang W, Hall JCE, Priestley JV, Michael-Titus AT. Efectul acidului docosahexaenoic asupra afectării axonale după lezarea măduvei spinării. În., Vol. 14. 2007.
  • Wolff AC, Donehower RC, Carducci MK, Carducci MA, Brahmer JR, Zabelina Y, Bradley MO, Anthony FH, Swindell CS, Witman PA. și colab. Studiul de faza I a acidului docosahexaenoic-paclitaxel: un conjugat de acid gras-taxan cu un profil unic de farmacologie și toxicitate. Clin Cancer Res. 2003; 9 (10 Pt 1): 3589–3597. PubMed ] Google Scholar ]
  • Ocean AJ, Vahdat LT. Neuropatie periferică indusă de chimioterapie: patogeneză și terapii emergente. În., Vol. 12. Springer; 2004. p. 619–625. PubMed ] Google Scholar ]
  • Acizii grași Curtis CL, Hughes CE, Flannery CR, Little CB, Harwood JL, Caterson B. n-3 modulează specific factorii catabolici implicați în degradarea cartilajului articular. J Biol Chem. 2000; 275 (2): 721–724. doi: 10.1074 / jbc.275.2.721. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lee JH, O’Keefe JH, Lavie CJ, Marchioli R, Harris WS. Acizi grași Omega-3 pentru cardioprotecție. Clinica Mayo. 2008; 83 : 324–332. doi: 10.4065 / 83.3.324. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la BMC Cancer sunt furnizate aici, prin intermediul BioMed Central

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.