Imunoterapia psihoneuroendocrină a cancerului: evoluție istorică și rezultate clinice

Abstract

Prognosticul bolilor neoplazice depinde nu numai de caracteristicile biogenetice ale celulelor canceroase, ci și de răspunsul imunologic al pacienților, care pot influența caracteristicile biologice ale celulelor canceroase, precum și procesele angiogene. Mai mult decât atât, sistemul imunitar in vivo se află sub un regulament fiziologic psioneuroendocrin (PNE), mediatizat în principal de sistemul opioid cerebral și de glanda pineală. Mai detaliat, imunitatea anticancer este stimulată de melatonina hormonală pineală (MLT) și inhibată de sistemul opioid și anume printr-un receptor mu-opioid. Mai multe modificări care implică funcția endocrină pineală și sistemul opioid au fost descrise la pacienții cu cancer, care ar putea juca un rol în evoluția tumorii în sine. Prin urmare, corecția farmacologică a anomaliilor legate de evoluția cancerului ar putea contribui la controlul difuziei cancerului, și anume, deficiența endocrină pineală și hiperactivitatea sistemului opioid cerebral. De fapt, administrarea de doze farmacologice a singurului MLT a fost deja dovedită că prelungește supraviețuirea de un an la pacienții cu cancer metastatic necurabil. Rezultate mai bune pot fi obținute prin asocierea altor indoli pineali cu MLT, antagoniști mu-opioizi, canabinoizi, beta-carboline. Mai mult decât atât, aceste combinații de neuroendocrine pot fi asociate cu succes cu citokine antitumorale, cum ar fi interleukină (IL) -2 și IL-12, ca terapie pentru cancerul imun PNE, precum și cu PLANTE antitumorale, ca PNE-fitoterapie a cancerului în încercarea de a propune posibile tratamente anticanceroase, de asemenea, la pacienții cu cancer diseminat și care nu sunt tratabili conform oncologiei standard.

INTRODUCERE

Toate strategiile oncologice medicale disponibile până în prezent în tratamentul neoplasmelor umane au fost elaborate în încercarea de a contracara diseminarea cancerului printr-o inhibare a proliferării celulelor canceroase prin inducerea apoptozei prin blocarea proceselor angiogenetice, esențiale pentru malignitatea biologică tumorală . Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că creșterea tumorii nu depinde doar de caracteristicile genetice ale celulelor canceroase, ci și de starea imunitară a pacienților cu cancer. [ 1 , 2 , 3 ] Apoi, limita terapiilor convenționale anticanceroase disponibile până la acum, inclusiv cele mai recente terapii țintă, constă în excluderea importanței stării imune a bolnavilor de cancer în determinarea prognosticului lor. De fapt, un număr mare de modificări imune au fost descrise la pacienții cu cancer, care ar juca un rol în influențarea istoricului clinic al bolii neoplastice. [ 1 , 2 , 3 , 4 ] Mai mult, din cauza existenței unei reglementări neuroendocrine. a sistemului imunitar, așa cum se arată în progresele recente în cunoașterea imunologiei psioneuroendocrine (PNEI), [ 5 , 6 ] modificările imune asociate cancerului care au avut loc la începutul bolii ar putea fi datorate cel puțin în parte unei modificări controlul psihoneuroendocrinului (PNE) al răspunsului imun antitumoral. Apoi, cel puțin din punct de vedere teoretic, ar putea fi posibilă corectarea modificărilor imunitare legate de cancer, acționând asupra reglării PNE a sistemului imunitar.

Terapia cu PNE a cancerului constă în înlocuirea condițiilor psihoneuroimune ale stării de sănătate printr-o corecție farmacologică a modificărilor majore legate de progresia cancerului care implică reglarea neuroendocrine a imunității anticancerigene. Acest proiect este justificat de faptul că starea imunosupresivă legată de cancer ar depinde, cel puțin la începutul dezvoltării cancerului, de o modificare neuroendocrină modificată a sistemului imunitar, întrucât numai cu diseminarea cancerului, masa tumorii în sine poate produce substanțe imunosupresoare, cum ar fi interleukina IL-10 și factorul de creștere transformant (TGF) -beta, [ 7 ] care suprimă și mai mult funcția deja modificată a sistemului imunitar. Apoi, o corecție farmacologică a modificărilor neuroendocrine asociate cancerului implicate în controlul imunității antitumoare ar putea îmbunătăți imunitatea funcțională a pacienților cu cancer. Mai multe modificări neuroendocrine au fost descrise la pacienții cu cancer avansat, cum ar fi dispariția ritmului circadian cortizol în multe histotipuri tumorale [ 8 ] și niveluri anormal de mari de prolactină, și anume, în carcinoamele mamare și prostatei [ 9 ], dar principala evoluție a cancerului – deficiența neuroendocrină aferentă constă într-o scădere progresivă a producției nocturne de melatonină (MLT)10 ], care reprezintă cel mai investigat, dar nu singurul hormon indol, furnizat de activitatea anticanceră produsă de glanda pineală. 

Mecanismele acțiunii antitumorale ale MLT au fost bine cercetate, iar în prezent, MLT ar reprezenta singura moleculă existentă în natură, care este în măsură să inhibe fazele generale ale dezvoltării și evoluției cancerului, [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ] constând din (1) existența unui statut imunosupresiv anterior datorat unui control neuroendocrin alterat al sistemului imunitar legat de stres și depresie; (2) transformarea malignă spontană sau indusă de carcinogen într-o singură celulă; (3) modificarea joncțiunilor intracelulare; (4) modificarea matricei intercelulare în urma unei modificări a joncțiunilor intercelulare, care stimulează angiogeneza; (5) invazia și diseminarea cancerului indusă de angiogeneză, cu producerea de tumori de substanțe imunosupresoare; (6) expresia tumorii a ligandului FAS, care poate induce apoptoza limfocitelor T care exprimă FAS.

metode

În acest articol de recenzie, am folosit cuvinte cheie, cum ar fi „MLT”, „neuroimunomodulare” sau „glandă pineală” în PubMed pentru a evalua posibile tratamente anticanceroase pentru pacienții cu cancer diseminat și care nu pot fi tratate conform oncologiei standard.

FIZIOPATOLOGIA IMUNITĂȚII ANTICANCERULUI

Se știe că distrugerea celulelor canceroase indusă de sistemul imunitar este mediată în principal de limfocitele citotoxice T (CD8 +) și, respectiv, de celulele NK (CD16 +), prin intermediul unui antigen specific și o citotoxicitate nespecifică a antigenului. [ 16 ] Celulele NK sunt stimulate în principal. de IL -2 eliberat de limfocitele T helper-1 (TH1) (CD4 +), în timp ce limfocitele T citotoxice (CD8 +) sunt anume sub un control stimulator eliberat de IL-12 produs de celulele dendritice. [ 17 ] Pe de altă parte, imunitatea anticancer este inhibată de activarea sistemului macrofag prin producerea de citokine supresive, cum ar fi limfocitele reglatoare IL-6 și T (CD4 + CD25 +), care contracarează imunitatea anticancer prin producerea de citokine imunosupresoare care inhibă secreția de atât IL-2 cât și IL-12, inclusiv TGF-beta și IL-10, sau printr-un contact direct între celule și celule. [ 18 , 19 , 20 ] Prin urmare, cunoașterea mecanismelor responsabile pentru imunitatea anticancer este esențială pentru identificarea care imunobiolog Modificările icale pot avea o semnificație prognostică în influențarea istoricului clinic al bolii neoplazice.

CONTROLUL PSIHONEUROENDOCRINULUI DE CREȘTEREA CANCERULUI ȘI IMUNITATEA ANTITUMORALA

De-a lungul istoriei îndelungate a războiului uman împotriva cancerului, au fost elaborate mai multe strategii experimentale pentru a promova debutul cancerului spontan și indus de cancerigen și pentru a stimula diseminarea cancerului la animalele purtătoare de tumori, cea mai importantă dintre ele fiind reprezentată de condițiile de stres [ 21 ] și prin pinealectomie. [ 22 ] Fiecare hormon, neurohormon și neurotransmițător poate influența potențial sistemul imunitar, dar descoperirile recente ale PNEI [ 23 , 24 , 25 ] au permis identificarea a trei structuri anatomice principale responsabile de reglarea fiziologică a PNE a răspunsurile imune, constând din sistemul opioid cerebral, sistemul cannabinergic cerebral și glanda pineală. Glanda pineală și sistemul cannabinergic ar constitui o axă funcțională [ 23 ], care joacă un rol important în stimularea imunității anticanceroase, și anume, prin promovarea directă a producției de IL-2 cu limfocite TH-1. [ 24 ] În schimb, opioidul creierului. sistemul poate inhiba răspunsul imunitar anticancer prin stimularea funcției imunosupresive a limfocitelor T reg. [ 25 ] Stare de stres – promovarea creșterii cancerului s-ar datora unei producții cronice îmbunătățite de cortizol, ale cărui efecte imunosupresoare sunt bine cunoscute și unei îmbunătățiri activitatea sistemului cerebral opioid [ 21 ], care poate fi abrogată prin administrarea de antagoniști mu-opioizi. Pe de altă parte, se știe, de mai bine de 50 de ani, că îndepărtarea chirurgicală a glandei pineale sau inhibarea farmacologică a acesteia poate spori frecvența tumorilor spontane sau induse de cancerigen [ 22 , 26 ] Efectul de promovare a pinealectomiei asupra  creșterii tumorii poate fi abrogată parțial doar prin administrarea de MLT [ 27 ], sugerând că hormonii pineali, altele decât MLT, sunt implicați în activitatea anticanceră a glandei pineale.28 ] Este confirmată importanța stării neuroendocrine a pacienților în evoluția cancerului. prin faptul că, în condiții experimentale, neutralizarea farmacologică a modificărilor asociate dezvoltării cancerului în neurotransmisie se poate opune debutului tumorii. [ 29 ] Prin urmare, modificările neuroendocrine legate de cancer nu ar reprezenta un simplu epifenomen, dar ar putea juca un rol fiziopatologic în cancer progresie.

DEFICIENȚA ENDOCRINĂ PINEALĂ ȘI PROGRESIA CANCERULUI

Cea mai frecventă modificare neuroendocrină care apare cu progresia cancerului este reprezentată de declinul progresiv al producției nocturne de MLT [ 30 ], cu o dispariție următoare a luminii fiziologice / a ritmului circadian întunecat. Din cauza activității sale antitumoare, deficiența de MLT legată de progresia cancerului [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ] ar putea contribui cel puțin parțial la diseminarea tumorii. Scăderea progresivă a nivelului de sânge MLT ar depinde de producerea tumorii de enzimă indoleamină-2,3-dioxigenază [ 31 ], care poate induce o epuizare a triptofanului, adică esențială atât pentru sinteza MLT, cât și pentru imunitatea anticancer, deoarece deficitul de triptofan inhibă Limfocitele TH1 funcționează și stimulează activarea limfocitelor T reg, cu o suprimare a răspunsului imun anticancer. În plus, alterații histologice ale glandei pineale au fost deja descrise la pacienții care au murit din cauza cancerului încă de acum mai bine de 50 de ani. [ 32 ] Prin urmare, deficiența de MLT nu ar constitui singurul defect endocrin care apare în istoricul clinic al bolii neoplastice. De fapt, s-a dovedit că glanda pineală produce mai multe molecule naturale anticancerigene, altele decât MLT; în special, hormonul indolor 5-metoxitriptamină, care in vitro a părut să exercite o activitate antiproliferativă anticancerigentă superioară celei MLT în sine [ 33 ] și o mare varietate de beta-carboline, care pot juca atât efecte antitumoare cât și psihotrope în termeni. de expansiune a minții, cea mai activă dintre ele este 6-metoxi-1,2,3,4 tetrahidro-beta-carbolină, numită și pinolina sau pinealină. [ 34 ] În prezent, însă, singurele proprietăți anticanceroase bine investigate. sunt cele ale MLT. [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ]

ISTORIA CLINICĂ A TERAPIEI PSIHONEUROENDOCRINE A CANCERULUI

Pe baza faptului că creșterea cancerului este inhibată de glanda pineală și este stimulată de sistemul opioid cerebral, și anume, prin activarea receptorilor mu-opioizi, [ 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ] Terapia cu PNE a cancerului constă în administrarea de molecule neuroendocrine umane endogene furnizate de activitatea anticancerigene, datorită unei acțiuni antiproliferative directe și / sau a unei stimulări a imunității anticancer, în asociere cu strategiile farmacologice efectuate pentru a contracara suprimarea acestuia, cum ar fi utilizarea a naltrexonei antagoniste mu-opioide (NTX).

Din punct de vedere istoric, evoluția abordării PNE în terapia cancerului poate fi rezumată în 5 faze clinice principale consecutive, constând în

(1) administrarea orală a dozelor farmacologice de melatonina MLT în perioada întunecată a zilei [ 35 ]. după cum arată Bartsch și Bartsch [ 36 ] corespunzând perioadei zilnice a producției sale endogene maxime;

(2) administrarea altor hormoni indol antitumorali pineali în asociere cu MLT, și anume, 5-metoxi-triptamină (5-MTT) în faza ușoară a zilei, în încercarea de a reproduce farmacologic ritmul fiziologic / întunecat al ritmului glanda pineală; [ 37 ]

(3) administrarea antagonistului mu-opioid NTX pentru a bloca sistemul opioid, care joacă un rol stimulator în creșterea cancerului și unul inhibitor asupra imunității anticanceroase; [ 38 ]

(4) agoniști canabinoizi pentru combaterea hiperactivității legate de cancer a sistemului macrofag [ 39 ], care poate suprima imunitatea anticancer și poate stimula creșterea cancerului prin producerea factorilor de creștere a tumorilor și a moleculelor angiogene;

(5) administrarea de beta-carboline, cum ar fi pinolina.

Toate datele clinice sunt menționate la pacienți cu cancer metastatic care nu sunt tratabili, pentru care nu a fost disponibil niciun alt tratament antitumoral standard și cu speranță de viață <1 an.40 ] Mai mult, majoritatea studiilor au fost efectuate doar cu MLT și cu o doză farmacologică ușoară constând din 20 mg / zi în faza întunecată a zilei.35 , 40 ] MLT în doză zilnică de 20 mg a părut să inducă o durată de supraviețuire mai mare de 1 an la aproximativ 30% dintre pacienții cu cancer avansat cu speranță de viață <1 an , [ 35 ] în asociere cu o îmbunătățire a stării lor clinice, în special în tratamentul cașexiei, depresiei și trombocitopeniei. 

Efectul Antidepresiv și proprietățile trombopoietice ale MLT par să fie îmbunătățite printr-o administrare concomitentă a celuilalt indol pineal 5-MTT. [ 37 ] Mai mult, s-a demonstrat recent că activitatea anticanceră a MLT la om este un fenomen dependent de doză. întrucât MLT la 100 mg / zi a apărut că induce o stabilizare a bolii la pacienții cu cancer, care au progresat sub o doză de 20 mg și a determinat un timp de supraviețuire> 1 an la aproximativ 50% dintre pacienții cu speranță de viață <1 an,41 ] în asociere cu un procent de regresii tumorale obiective de aproximativ 10%, în timp ce acestea sunt extrem de rare la o doză de 20 mg / zi.

Dimpotrivă, rolul terapeutic al antagoniștilor mu-opioizi în terapia cancerului este încă controversat, deoarece au fost propuse două scheme diferite, constând în doze mici și doză mare NTX. [ 42 , 43 ]

Rezultatele clinice preliminare ar sugera administrarea concomitentă de doze mari de NTX poate spori activitatea anticanceră a MLT, cel puțin în tratamentul tumorilor cerebrale.44 ]

În ceea ce privește utilizarea clinică a canabinoizilor în terapia cancerului, aceasta este încă la început. Cu toate acestea, datele preliminare ar sugera că canabinoizii pot fi eficienți în terapia paliativă a tumorilor pentru a vindeca cachexia, anorexia, vărsăturile și, de asemenea, durerea în asociere cu opioidele. [ 45 ] Mai mult, datele preliminare par să arate că agoniștii canabinoizi pot crește eficacitatea MLT în terapia glioblastomului creierului. [ 44 ]

În sfârșit, administrarea de beta-carboline, cum ar fi pinolina, în asociere cu MLT și cu ceilalți indoli pinieni ar îmbunătăți și mai mult starea de conștiință a pacienților tratabili cu metastaze tratabile și a acestora modul (date nepublicate).

EVOLUȚII VIITOARE A TERAPIEI CANCERULUI PSIHONEUROENDOCRINE

Eficacitatea anticancer a unei abordări PNE în terapia cancerului poate fi îmbunătățită în continuare prin cel puțin două strategii principale, constând în asocierea acesteia cu citokine anticancerigene, și anume, cu IL-2 și IL-12, ca terapie cu cancer PNEI sau cu administrarea plantelor naturale anticanceroase și anume Aloe vera , Aloe Arborescens  , Myrrh ( Smirna )  ,  Magnolia  , Boswellia ( tamaie )  ,  Curcuma , Annona muricata ( Graviola )  ca fitoterapie PNE a tumorilor.

Principalele molecule anticanceroase sunt reprezentate de aloe-emodină pentru Aloe , Guggulsterone pentru Myrrh și Honokiol pentru Magnolia . [ 45 , 46 , 47 ] MLT pare să îmbunătățească eficacitatea antitumorală a IL-2 în doze mici în ceea ce privește atât răspunsul tumoral. și timpul de supraviețuire în ceea ce privește IL-2 singur [ 48 ], cu activitate potențială în majoritatea histotipurilor tumorale, în timp ce IL-2 este în general eficientă numai în tratamentul cancerului renal și a melanomului. Mai mult, în prezent, limfocitoza maximă obținută la tratament a fost obținută cu IL-2 plus IL-12 sub o modulație neuroendocrină cu MLT.49 ]

Pe același mod, eficacitatea antitumorală a MLT la pacienții tratabili cu tratament cu speranță de viață < Un an poate fi crescut prin administrarea concomitentă de Aloe , Myrrh , Magnolia și Boswellia , cu un procent mai mare de regresii tumorale și o supraviețuire de un an de aproximativ 50% dintre pacienți.50 ]

În cele din urmă, datorită rolului său imunoregulator fundamental, [ 5 , 6 ] MLT ar putea fi asociat cu succes cu imunoterapiile recente cu inhibitori ai punctului de control [ 51 ] pentru a pilota răspunsul imun într-un mod antitumoral, stimulând proliferarea limfocitelor și contracararea monocitelor care, în contrast, pot suprima imunitatea antitumorală, cu o creștere consecventă a raportului limfocite / monocite care reprezintă unul dintre cei mai simpli parametri clinici, capabili să prezică eficacitatea diferitelor terapii anticancerigene. [ 52 ]

Prin urmare, în concluzie, este posibil să se afirme că abordarea PNEI în terapia cancerului poate oferi noi strategii terapeutice la pacienții cu cancer diseminat, pentru care nu este disponibilă o altă terapie anticancer standard.

Sprijin financiar și sponsorizare

Zero.

Conflicte de interes

Autorii nu au conflicte de interese.

J Res Med Sci . 2017; 22: 45.
Publicat online 2017 aprilie 26. doi: 10.4103 / jrms.JRMS_255_16
PMCID: PMC5426095
PMID: 28567065

REFERINȚE

1. Riley V. Psychoneuroendocrine influențează imunocompetența și neoplazia. Ştiinţă. 1981; 212 : 1100–9. PubMed ] Google Scholar ]
2. Foon KA. Modificatori de răspuns biologic: noua imunoterapie. Cancer Res. 1989; 49 : 1621–39. PubMed ] Google Scholar ]
3. Lissoni P, Barni S, Rovelli F, Tancini G. Supraviețuire mai mică la pacienții cu cancer metastatic cu concentrații reduse de sânge de interleucină-2. Raport preliminar. Oncologie. 1991; 48 : 125–7. PubMed ] Google Scholar ]
4. Antoni MH. Psihoneuroendocrinologie și psioneuroimunologie a cancerului: Mecanisme plauzibile care merită urmărite? Creierul Behav Immun. 2003; 17 (Supliment 1): S84–91. PubMed ] Google Scholar ]
5. Maestroni GJ. Rolul imunoneuroendocrin al melatoninei. J Pineal Res. 1993; 14 : 1–10. PubMed ] Google Scholar ]
6. Lissoni P. Glanda pineală ca regulator central al rețelei de citokine. Neuro Endocrinol Lett. 1999; 20 : 343–9. PubMed ] Google Scholar ]
7. Zou W. Celulele T reglatoare, imunitatea tumorii și imunoterapie. Nat Rev Immunol. 2006; 6 : 295–307. PubMed ] Google Scholar ]
8. Mormont MC, Lévi F. Modificări ale sistemului circadian în timpul proceselor de cancer: o revizuire. Int J Rac. 1997; 70 : 241–7. PubMed ] Google Scholar ]
9. Holtkamp W, Nagel GA, Wander HE, Rauschecker HF, von Heyden D. Hiperprolactinemia este un indicator al bolii progresive și prognostic deficitar în cancerul mamar avansat. Int J Rac. 1984; 34 : 323–8. PubMed ] Google Scholar ]
10. Maestroni GJ, Conti A, Pierpaoli W. Melatonina pineală, rolul său fundamental imunoregulator în îmbătrânire și cancer. Ann NY Acad Sci. 1988; 521 : 140–8. PubMed ] Google Scholar ]
11. Danielczyk K, Dziegiel P. receptorii de melatonină MT1 și rolul lor în acțiunea oncostatică a melatoninei. Postepy Hig Med Dosw. 2009; 63 : 425–34. PubMed ] Google Scholar ]
12. Efectele Cos S, Fernández R. Melatonina asupra comunicării joncționale intercelulare în celulele cancerului de sân uman MCF-7. J Pineal Res. 2000; 29 : 166–71. PubMed ] Google Scholar ]
13. Hill SM, Frasch T, Xiang S, Yuan L, Duplessis T, Mao L. Mecanisme moleculare ale efectelor anticancerigene ale melatoninei. Integr Cancer Ther. 2009; 8 : 337–46. PubMed ] Google Scholar ]
14. Park SY, Jang WJ, Yi EY, Jang JY, Jung Y, Jeong JW, și colab. Melatonina suprimă angiogeneza tumorală prin inhibarea stabilizării HIF-1 alfa sub hipoxie. J Pineal Res. 2010; 48 : 178–84. PubMed ] Google Scholar ]
15. Reiter RJ, Tan DX, Fuentes-Broto L. Melatonina: o moleculă multitasking. Prog Brain Res. 2010; 181 : 127–51. PubMed ] Google Scholar ]
16. Grimm EA, Mazumder A, Zhang HZ, Rosenberg SA. Fenomenul celulelor ucigene activate de limfochinină Liza celulelor tumorale solide proaspete rezistente la ucigași de către limfocitele de sânge periferic uman autolog activate de interleukină. J Exp Med. 1982; 155 : 1823–41. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
17. Regele IL, Segal BM. Bord de tăiere: IL-12 induce activarea celulelor T CD4 + CD25-T în prezența celulelor T reglatoare. J Immunol. 2005; 175 : 641–5. PubMed ] Google Scholar ]
18. Thornton AM, Shevach EM. Funcția efector supresor al celulelor T imunoregulatoare CD4 + CD25 + este nespecifică antigen. J Immunol. 2000; 164 : 183–90. PubMed ] Google Scholar ]
19. Shevach EM. Celule T supresor CD4 + CD25 +: mai multe întrebări decât răspunsuri. Nat Rev Immunol. 2002; 2 : 389–400. PubMed ] Google Scholar ]
20. Gallimore AM, Simon AK. Influențe pozitive și negative ale celulelor T reglatoare asupra imunității tumorii. Oncogene. 2008; 27 : 5886–93. PubMed ] Google Scholar ]
21. Lewis JW, Shavit Y, Terman GW, Nelson LR, Gale RP, Liebeskind JC. Implicarea aparentă a peptidelor opioide în creșterea creșterii tumorii indusă de stres. Peptidele. 1983; 4 : 635–8. PubMed ] Google Scholar ]
22. Buswell RS. Scrisoare: Pineala și neoplazia. Lancet. 1975; 1 : 34–5. PubMed ] Google Scholar ]
23. Guerrero JM, Reiter RJ. Relațiile dintre melatonină și sistemul imunitar. Curr Top Med Chem. 2002; 2 : 167–79. PubMed ] Google Scholar ]
24. Lissoni P, Resentini M, Mauri R, Esposti D, Esposti G, Rossi D, și colab. Efectele tetrahidrocannabinolului asupra secreției de melatonină la om. Horm Metab Res. 1986; 18 : 77–8. PubMed ] Google Scholar ]
25. Sacerdote P, Panerai AE. Rolul opioidelor în modularea răspunsurilor TH1 / TH2. Neuroimmunomodulation. 1999; 6 : 422–3. Academic Google ]
26. Lapin V. Glanda pineală și malignitate. Osterr Z Onkol. 1976; 3 : 51–60. PubMed ] Google Scholar ]
27. El-Domeiri AA, Das Gupta TK. Reversarea prin melatonină a efectului pinealectomiei asupra creșterii tumorii. Cancer Res. 1973; 33 : 2830–3. PubMed ] Google Scholar ]
28. Starr KW. Creștere și creștere nouă: cancerigeni de mediu în procesul de ontogenie umană. Cancer Prog Clin. 1970; 4 : 1–29. PubMed ] Google Scholar ]
29. Jankovic BD. Neuroimmunomodulation. De la fenomenologie la dovezi moleculare. Ann NY Acad Sci. 1994; 741 : 1–38. PubMed ] Google Scholar ]
30. Brzezinski A. Melatonina la om. N Engl J Med. 1997; 336 : 186–95. PubMed ] Google Scholar ]
31. Carbone DP, Gandara DR, Antonia SJ, Zielinski C, Paz-Ares L. Cancerul pulmonar cu celule mici: Rolul sistemului imunitar și potențialul imunoterapiei. J Thorac Oncol. 2015; 10 : 974–84. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
32. Regelson W, Pierpaoli W. Melatonina: un hormon antitumoral redescoperit? Relația sa cu receptorii de suprafață; metabolismul steroizilor sexuali, răspuns imunologic și factori cronobiologici în creșterea și terapia tumorii. Cancer Invest. 1987; 5 : 379–85. PubMed ] Google Scholar ]
33. Sze SF, Ng TB, Liu WK. Efectul antiproliferativ al indolilor pineali asupra liniilor de celule tumorale cultivate. J Pineal Res. 1993; 14 : 27–33. PubMed ] Google Scholar ]
34. Cao R, Peng W, Wang Z, Xu A. Alcaloizi beta-carbolinici: funcții biochimice și farmacologice. Curr Med Chem. 2007; 14 : 479–500. PubMed ] Google Scholar ]
35. Lissoni P. Există un rol pentru melatonină în îngrijirea de susținere? Sprijinirea cancerului 2002; 10 : 110–6. PubMed ] Google Scholar ]
36. Bartsch H, Bartsch C. Efectul melatoninei asupra tumorilor experimentale sub diferite fotoperioade și timpi de administrare. J Transmul neural. 1981; 52 : 269–79. PubMed ] Google Scholar ]
37. Lissoni P, Mandalà M, Mandelli A, Fumagalli L. Neuroimunoterapie cu interleucină-2 cu doze mici subcutanate, plus hormoni oncostatici pineali melatonină și 5-metoxitriptamină la pacienți cu neoplasmă solidă avansată, tratabili, cu stare clinică foarte slabă. Int J Immunother. 1999; XV : 35–8. Academic Google ]
38. Plotnikoff NP, Miller GC. Encefaline ca imunomodulatoare. Int J Immunopharmacol. 1983; 5 : 437–41. PubMed ] Google Scholar ]
39. Grotenhermen F. Farmacologia canabinoizilor. Neuro Endocrinol Lett. 2004; 25 : 14–23. PubMed ] Google Scholar ]
40. Mills E, Wu P, Seely D, Guyatt G. Melatonin în tratamentul cancerului: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate și meta-analize. J Pineal Res. 2005; 39 : 360–6. PubMed ] Google Scholar ]
41. Lissoni P, Porro G, Messina G, Porta E, Rovelli F, Roselli MG, și colab. Morfină, melatoninm marijuana, magnolie și smirnă, ca graficul de cinci M în tratamentul durerilor de cancer și posibilele dependențe de doză ale antitumoralului și efectelor analgezice ale hormonului melatonin. Anticancer Res. 2014; 34 : 6033–4. Academic Google ]
42. Berkson BM, Rubin DM, Berkson AJ. Revizuirea protocolului ALA / N (acid alfa-lipoic / doză mică de naltrexona) pentru persoanele cu cancer de pancreas metastatic și nemetastatic: Un raport de 3 cazuri noi. Integr Cancer Ther. 2009; 8 : 416–22. PubMed ] Google Scholar ]
43. Lissoni P, Malugani F, Bordin V, Conti A, Maestroni G, Tancini G. O nouă strategie neuroimunoterapeutică pentru interleukin-2 cu doze mici subcutanate, plus naltrexona cu antagonist opioid cu acțiune lungă, la pacienții cu cancer metastatic, care progresează doar pe interleukin-2 . Neuro Endocrinol Lett. 2002; 23 : 255–8. PubMed ] Google Scholar ]
44. Lissoni P, Meregalli S, Nosetto L, Barni S, Tancini G, Fossati V și colab. Timp de supraviețuire crescut în glioblastoamele creierului printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină în comparație cu radioterapia numai. Oncologie. 1996; 53 : 43–6. PubMed ] Google Scholar ]
45. Guo JM, Xiao BX, Liu Q, Zhang S, Liu DH, Gong ZH. Efectul anticancer al aloe-emodinei asupra celulelor canceroase cervicale implică arestarea G2 / M și inducerea diferențierii. Acta Pharmacol Sin. 2007; 28 : 1991–5. PubMed ] Google Scholar ]
46. Hanus LO, Rezanka T, Dembitsky VM, Moussaieff A. Myrrh – Chimie comiforă. Biomed Pap. 2005; 149 : 3–27. PubMed ] Google Scholar ]
47. Fried LE, Arbiser JL. Honokiol, un agent antiangiogen și antitumoral multifuncțional. Semnal Redox Antioxid. 2009; 11 : 1139–48. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
48. Lissoni P, Brivio F, Fumagalli L, Messina G, Vigoré L, Parolini D, și colab. Neuroimunomodularea în oncologie medicală: Aplicarea psihoneuroimunologiei cu IL-2 în doză scăzută subcutanată și a melatoninei hormonale pineale la pacienții cu tumori solide metastatice netratabile. Anticancer Res. 2008; 28 : 1377–81. PubMed ] Google Scholar ]
49. Lissoni P, Pittalis S, Rovelli F, Vigorè L, Roselli MG, Brivio F. Interleukin-2, melatonină și interleukină-12 ca posibilă combinație neuroimună în bioterapia cancerului. J Biol Regul Homeost Agenți. 1995; 9 : 63–6. PubMed ] Google Scholar ]
50. Lissoni P, Giani L, Zerbini S, Trabattoni P, Rovelli F. Bioterapie cu hormonul imunomodulator pineal melatonină versus melatonina plus Aloe vera în neoplasme solide avansate netratabile. Nat Immun. 1998; 16 : 27–33. PubMed ] Google Scholar ]
51. Sundar R, Cho BC, Brahmer JR, Soo RA. Nivolumab în NSCLC: Ultimele dovezi și potențialul clinic. Ther Adv Med Oncol. 2015; 7 : 85–96. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
52. Manson G, Norwood J, Marabelle A, Kohrt H, Houot R. Biomarkeri asociați cu inhibitori ai punctului de control. Ann Oncol. 2016; 27 : 1199–206. PubMed ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul de Cercetare în Științe Medicale: Jurnalul Oficial al Universității de Științe Medicale din Isfahan este oferit aici, prin autoritatea lui Wolters Kluwer – Medknow Publications

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.