Asocierea dintre Microbiota intestinala și tulburarea spectrului de autism: o revizuire sistematică și meta-analiză

Psihiatrie frontală . 2019; 10: 473.
Publicat online 2019 iulie 17. doi: 10.3389 / fpsyt.2019.00473
PMCID: PMC6673757
PMID: 31404299
Mingyu Xu , 1 Xuefeng Xu , 2 Jijun Li , 3 și Fei Li 1, 4, *

Abstract

Tulburarea spectrului de autism (ASD) se caracterizează prin comportament stereotip și deficite în comunicare și interacțiuni sociale. Disfuncția gastrointestinală (GI) este o comorbiditate asociată cu ASD, ceea ce implică un rol potențial al microbiotei intestinale în fiziopatologia ASD GI. Mai multe studii recente au descoperit că indivizii autiști adăpostesc o microbiotă intestinală modificată. În unele cazuri, remodelarea microbiotei intestinale prin administrarea de antibiotice și terapia de transfer de microbiote a atenuat simptomele de TSA. Cu toate acestea, există puține consensuri asupra speciilor bacteriene specifice care sunt modificate în mod similar în cadrul studiilor individuale. Scopul acestui studiu este de a rezuma datele publicate anterior și de a analiza modificarea abundenței relative a genelor bacteriene din microbiota intestinală la controale și indivizi cu ASD folosind meta-analiză.

Am analizat nouă studii, inclusiv 254 de pacienți cu ASD, și am constatat că copiii cu ASD au un procent mai mic de Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium și Parabacteroides  și un procent mai mare de Faecalibacterium în microflora detectată în comparație cu martorii. În schimb, copiii cu TSA au avut o abundență mai mică de Enterococcus ,  Escherichia coli , Bacteroides și Bifidobacterium și o abundență mai mare de Lactobacillus . 

Această metaanaliză sugerează o asociere între ASD și alterarea compoziției microbiotelor și necesită studii suplimentare de cohortă pentru a evalua asocierea modificărilor bacteriene cu simptomele ASD, care ar furniza dovezi suplimentare pentru tratamentul microbiologic precis al ASD.

Introducere

Tulburarea spectrului de autism (ASD) este o tulburare neurodezvoltată caracterizată prin comportament stereotip și deficite în comunicare și interacțiuni sociale. ASD este extrem de eterogenă și etiologia sa este neclară. Studiile anterioare au relevat mai multe cauze potențiale ale acestei boli, cum ar fi anomalii genetice, dregregarea sistemului imunitar, inflamații și factori de mediu ( 1 – 5 ). Problemele gastrointestinale (GI), inclusiv constipația, durerile abdominale, gazoza, diareea și flatulența, sunt simptome comune asociate cu TSA într-un interval de prevalență cuprins între 23% și 70% ( 4 , 6 – 8 ). Cu toate că nu există dovezi directe că simptomele GI și ASD au o relație cauză-efect, studiile au sugerat că intestinul are un rol important în etiologia ASD ( 9 ). Recent, interacțiunile dintre intestin și creier în ASD au primit o atenție considerabilă ( 10 – 12 ). De-a lungul mileniilor, microbiota selectată a devenit rezidentă în tractul GI uman, care este integrat cu sistemul imunitar, metabolismul și sistemul nervos ( 13 , 14 ). Aceste bacterii adaptate la intestin și metaboliții lor ar putea avea un rol critic în fiziopatologia ASD. Studiile efectuate asupra rozătoarelor au indicat că microbiota intestinală pare să influențeze dezvoltarea comportamentelor emoționale și a sistemelor neurotransmițătorului creierului, sugerând în continuare existența unei axe microbiota intestin-creier ( 15-18 ). Microbiota intestinală și-a asumat poziția corectă ca o componentă critică a axei creier-intestin, evidențiind impactul potențial asupra comportamentului și dispoziției la nivelul sistemului nervos central ( 10 ). Mai mult, în unele cazuri, remodelarea microbiotei intestinale prin administrarea de antibiotice și terapia de transfer de microbiote ar fi atenuat simptomele ASD ( 19 ). Aplicarea probioticelor ar putea influența compoziția microbiotei și funcția barierei intestinale și poate modifica răspunsurile imune ale mucoasei ( 20 ). Există mai multe mecanisme posibile legate de microbii implicate în ASD, cum ar fi descompunerea indusă de disbiosis a integrității intestinului ( 21 , 22 ), producția de toxine ( 23 ) și anomaliile imunologice ( 24 ) și metabolice ( 23 ). O schimbare microbiană în intestinul șoarecilor produce schimbări în metaboliții serici și induce un fenotip comportamental autist ( 25 ). În plus, multe studii au raportat disbiosis a microbiotei intestinale la persoanele cu ASD ( 26 – 28 ). Cu toate acestea, diferiți cercetători au raportat diverse rezultate. De exemplu, Kang și colab. a raportat un procent mai mare de Bacteroizi din microflora totală detectată la copiii cu ASD, în timp ce Strati și colab. a demonstrat un procent mai mic de Bacteroizi la copiii cu TSA comparativ cu controalele ( 29 , 30 ). Datorită datelor conflictuale disponibile în prezent, este necesară o investigare suplimentară a asocierii dintre microbiota intestinală și ASD. Pentru a înțelege mai bine efectul microbilor intestinali asupra ASD, am efectuat o meta-analiză pentru a evalua diferențele dintre populațiile microbiene între pacienții cu ASD și controalele adaptate vârstei. Astfel de informații sunt utile pentru a proiecta noi strategii terapeutice pentru modularea populațiilor microbiene intestinale la pacienții cu TSA.

Materiale si metode

Strategia de căutare și criteriile de incluziune

Până în iulie 2017 am efectuat o căutare sistematică în literatură a bazelor de date PubMed, Web of Science și Cochrane, folosind următorii termeni: „autism (tulburare a spectrului de autism) și microbiota” sau „microbiome” sau „disbiozie”, conform articolelor de raportare preferate pentru Recenzii sistematice și meta-analize (PRISMA), linii directoare ( 31 ). Rezumatele identificate în această căutare au fost analizate pentru a elimina studiile clar irelevante. Criteriile de includere a studiului au fost următoarele: 1) studii prospective și retrospective de observație, studii de caz-control sau studii de cohortă; 2) investigarea bacteriilor intestinale la copiii diagnosticați cu autism sau ASD; 3) inclusiv informații despre mărimea eșantionului și prevalența bacteriilor specifice evaluate; și 4) scrise în engleză. Au fost excluse studii despre subiecți non-umani, precum și recenzii, rapoarte de caz și publicații duplicate. Au fost incluse toate articolele care furnizează suficiente informații despre relația dintre microbiota intestinală și ASD.

Rezultatul interesului a fost asocierea dintre ASD și microbiota intestinală. Definiția ASD s-a bazat pe diagnosticul medicului, în conformitate cu Clasificarea statistică internațională a bolilor și problemelor de sănătate conexe, a zecea revizuire sau a unui istoric al TDA raportat de părinții copiilor. Evaluările biodiversității și compoziției microbiotei s-au bazat pe testarea probelor de scaun folosind metode dependente de cultură ( 32 , 33 ), reacție în lanț în timp real a polimerazei (PCR) ( 34 ), hibridizare fluorescentă in situ (FISH) ( 35 ) și pirosequencing pentru genele acidului ribonucleic ribosomal 16S gene (rRNA) ( 23 , 29 , 30 , 36 , 37 ). Pentru realizarea metaanalizelor, au fost utilizate cel puțin trei studii pentru evaluarea bacteriilor. Pentru a menține coerența în cadrul prezentei meta-analize, toate informațiile bacteriene au fost revizuite și selectate înainte de analizele finale, incluzând taxonomia bacteriană, procentul și abundența relativă. În general, bacteriile intestinale au fost clasificate la diferite niveluri taxonomice de la filum (nivel taxonomic ridicat) la gen (nivel taxonomic scăzut). Pentru consecvență, studiile incluse au fost analizate la nivel de gen. Am contactat investigatorii studiilor eligibile dacă nu am reușit să extragem date despre abundența bacteriană din articolele publicate.

Evaluarea calitatii

Patru investigatori au efectuat în mod independent extragerea de date a următoarelor articole: autor (autorii), anul publicării, proiectul studiului, țara, vârsta populației de studiu, diagnosticul de TSA și mărimea efectului. Doi evaluatori au finalizat evaluarea calității în mod independent. Pentru completarea evaluării calității publicațiilor a fost utilizat un set de criterii structurate modificate din studiile anterioare. Scorul total a variat de la 5 la 9 (cu 9 drept cel mai mare), cu un scor mai mare care indică o calitate mai mare. În caz de dezacord cu privire la datele extrase, discrepanțele au fost soluționate prin discuții de consens.

Analize statistice

Un model cu efecte fixe și un model cu efecte aleatorii au fost utilizate pentru a raporta rezultatul cel mai conservator. Eterogeneitatea statistică a fost evaluată folosind valoarea I 2 , care reprezintă procentul de variație totală pe diferite studii, datorită eterogenității mai degrabă decât a întâmplării. Valorile I2 de 25%, 50% și 75% au fost legate de eterogenitate scăzută, moderată și ridicată ( 38 ). Un model cu efecte aleatorii a fost aplicat atunci când a existat o eterogenitate notabilă (indice I2 ≥ 50%); în caz contrar, a fost utilizat un model cu efecte fixe. S-a utilizat măsura standardizată a diferenței de efect (SMD) pentru variabilele continue ( 39 ). SMD> 0 indică faptul că participanții cu ASD au o abundență bacteriană mai mare decât controalele, iar SMD <0 indică că participanții cu ASD au o abundență bacteriană mai mică decât controlul. De asemenea, am planificat să analizăm influența controlului părtinirilor în analizele subgrupurilor, precum și dovezi ale prejudecăților de publicare și a altor efecte de studiu mici, folosind comploturi de pâlnie și analize de regresie. Cu toate acestea, din cauza numărului limitat de studii, am efectuat doar analize de subgrupe a studiilor care au inclus participanți cu TSA sau copii în curs de dezvoltare. În analiza noastră primară, am inclus toate studiile publicate. Raportul procentului de bacterii între copiii cu ASD și controale a fost calculat pentru a evalua abundența relativă a bacteriilor la copiii cu ASD comparativ cu controalele. Toate analizele statistice au fost efectuate folosind versiunea Stata 12.0 (Stata Corp, College Station, TX, SUA).

Rezultate

Caracteristicile studiilor incluse

Căutările de literatură au evidențiat 431 de înregistrări potențial eligibile ( Figura 1 ). Trei înregistrări suplimentare au fost identificate printr-o revizuire a listelor de referință. După revizuirea titlurilor și rezumatelor și eliminarea a 246 de duplicate, 112 publicații au fost selectate pentru o revizuire suplimentară a textelor complete. După excluderea înregistrărilor care au fost clar irelevante, au implicat subiecți non-umani sau au date incomplete, 30 de înregistrări cu text complet au fost examinate individual. Dintre aceste 30 de articole, 9 studii au fost incluse în metaanaliza actuală, deoarece studiile rămase nu au furnizat date cantitative despre abundența sau procentul bacterian în raport sau după solicitarea noastră pentru detalii esențiale. În total, au existat 254 de participanți cu ASD și 167 de vârstă potrivită, care de obicei au dezvoltat controale cu o vârstă cuprinsă între 6 și 11 ani ( tabelul 1 ) Metodele de diagnostic ale ASD și ale bolii de comorbiditate în studiile incluse sunt prezentate în tabelul 2 . Microbiologia gutului a fost evaluată utilizând PCR cantitativă (QPCR) sau PCR, pirosecvenție, metode de cultură sau FISH ( Tabelul 3 ). Fiecare studiu a furnizat diferite tipuri de bacterii pentru metaanaliză ( Tabelul 3 ). Procentul și abundența relativă a genurilor bacteriene din microbiota intestinală au fost utilizate în prezenta analiză pentru a evita variațiile potențiale cauzate de diferite metode de detectare a microbiotei în documentele incluse. Numărul absolut de populații bacteriene raportate doar în trei studii a fost insuficient pentru a realiza o meta-analiză. Abaterea standard a mediei a fost calculată pentru un studiu care a furnizat numai media și intervalul ( 33 ) folosind o metodă publicată anterior ( 40 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fpsyt-10-00473-g001.jpg

Diagrama de flux a selecției studiului: rezultatele strategiei de căutare a articolelor.

tabelul 1

Caracteristicile studiilor incluse în analiză.

Autor Țară Design de studiu Autism ( n ) Vârsta (ani) Control ( n ) Vârsta (ani) Scor
Parracho ( 35 ) Regatul Unit N / A 58 7 ± 3,76 10 6 ± 2,88 8
Kang ( 29 ) Statele Unite ale Americii N / A 20 6,7 ± 2,7 20 8,3 ± 4,4 7
Finegold ( 36 ) Statele Unite ale Americii N / A 11 2-13 8 2-13 7
Inoue ( 37 ) Japonia N / A 6 3-5 6 3-5 6
Strati ( 30 ) Italia Cohortă 40 10 (5–17) 40 7 (3.6–12) 8
Wang ( 34 ) Australia N / A 23 10,25 ± 0,75 9 9,5 ± 1,25 6
De Angelis ( 23 ) Italia N / A 10 4-10 10 4-10 5
Adams ( 32 ) Statele Unite ale Americii N / A 58 6,91 ± 3,4 39 7,7 ± 4,4 7
Gondalia ( 33 ) Australia N / A 28 2-14 25 N / A 6

NA, nu este disponibil.

masa 2

Diagnosticul autismului și bolii de comorbiditate în studiile incluse.

Autor Diagnosticul autismului comorbiditate Evaluare
Parracho ( 35 ) ASD Tulburare de GI (91,4%) Chestionar
Kang ( 29 ) ASD (Interviu pentru diagnosticul autismului) Problema GI Chestionar
Finegold ( 36 ) Autism sever Simptome de GI (în principal constipație) Medic pediatru
Inoue ( 37 ) Prin DSM-5, PARS și M-CHAT Fără tulburare de GI N / A
Strati ( 30 ) Prin Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale, ediția a V-a Constipație (12,5%) N / A
Wang ( 34 ) ASD Afecțiunea GI funcțională Chestionar
De Angelis ( 23 ) Prin criterii DSM-IV-TR Nu N / A
Adams ( 32 ) De către un psihiatru sau un profesionist similar Simptome gut Chestionar
Gondalia ( 33 ) ASD N / A N / A

DSM-5, Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale, ediția a cincea; GI, gastrointestinal; ASD, tulburare a spectrului autist; PARS, Scala de evaluare a Societății Autismului Japonia a Tulburărilor Pervazive de Dezvoltare; M-CHAT, Lista de verificare modificată pentru autism la copii mici; DSM-IV-TR, Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mintale, ediția a patra; NA, nu este disponibil.

Tabelul 3

Evaluarea microflorei în studiile incluse.

Autor Bacterii incluse în analizele noastre Probă Unitate Evaluarea microbiologiei
Parracho ( 35 ) Bacteroizi , Bifidobacterium , Lactobacillus fecalii Abundența relativă FISH (sonde 16S rRNA marcate cu Cy3)
Kang ( 29 ) Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium , Faecalibacterium , Parabacteroides , Ruminococcus fecalii Procent pyrosequencing
Finegold ( 36 ) Akkermansia , Bacteroizi , Clostridium , Faecalibacterium , Parabacteroides , Ruminococcus fecalii Procent pyrosequencing
Inoue ( 37 ) Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium , Clostridium , Faecalibacterium , Ruminococcus , Parabacteroides fecalii Procent pyrosequencing
Strati ( 30 ) Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium , Clostridium , Faecalibacterium , Ruminococcus , Parabacteroides fecalii Procent pyrosequencing
Wang ( 34 ) Bacteroizi , Bifidobacterium , E. coli , Enterococcus , Lactobacillus fecalii Abundența relativă QPCR (diverși primer bacterieni)
De Angelis ( 23 ) Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium , Clostridium , Enterococcus , Faecalibacterium , Parabacteroides , Ruminococcus fecalii Procentaj, abundență relativă pyrosequencing
Adams ( 32 ) Bifidobacterium , E. coli , Enterococcus , Lactobacillus fecalii Abundența relativă Cultură (unități formatoare de colonii)
Gondalia ( 33 ) E coli fecalii Abundența relativă Cultură (unități formatoare de colonii)

PEȘTE, hibridizare cu fluorescență in situ; ARNr, acid ribonucleic ribozomal; QPCR, sistem de detectare PCR cantitativ în timp real.

Akkermansia

Am analizat procentul de Akkermansia din cinci studii ( Figura 2A ). O meta-analiză cu efecte fixe a arătat că procentul de Akkermansia în microflora totală detectată a fost de 0,1% la participanții cu ASD [95% interval de încredere (CI): –0,005 până la 0,007], comparativ cu 0,2% la copiii în curs de dezvoltare (95% CI: –0,007 până la 0,01). Nu a existat nicio dovadă de eterogenitate între studiu ( I 2 = 0%; Figura 2A ). Cu toate acestea, mărimea efectului său ( Z = 0,44, P = 0,658) a fost relativ mică. Raportul procentului bacterian între grupul ASD (0,1%) și grupul martor (0,2%) a fost 0,5. Procentul de Akkermansia la pacienții cu TSA a fost clar mai mic în comparație cu controalele ( Figura 5A ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fpsyt-10-00473-g002.jpg

Parcele forestiere cu procente de Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium și Clostridium în ASD. (A – D) Procentele de Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium și Clostridium în microflora detectată, respectiv. Modelele cu efecte fixe au fost utilizate pentru a evalua Akkermansia , Bacteroides și Clostridium . Pentru analiza Bifidobacterium a fost utilizat un model cu efecte aleatorii, contribuind la o eterogenitate mai mare între studiu ( I 2 > 50%). Procentele comune de Akkermansia , Bacteroides , Bifidobacterium și Clostridium din studiile incluse au fost 0,1%, 11,9%, 2,8% și, respectiv, 6,4%.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fpsyt-10-00473-g005.jpg

Abundența relativă a bacteriilor incluse în metaanaliză. (A) Proporția procentelor bacteriene la copiii cu TSA și în mod obișnuit în curs de dezvoltare. O valoare mai mare de 1 indică o abundență mai mare la copiii cu ASD ( Faecalibacterium , Ruminococcus și Clostridium ), în timp ce o valoare mai mică de 1 indică o abundență mai mică la copiii cu TSA comparativ cu controalele. (B) Abundența relativă a microbiotei intestinale la copiii cu TSA. O valoare pozitivă indică o abundență mai mare la copiii cu TSA ( Lactobacillus ), în timp ce o valoare negativă indică abundența mai mică la copiii cu TSA.

Bacteroides

Bacteroizii sunt o bacterie Gram-negativă și este unul dintre primii constituenți colonizanți și cei mai abundenți ai microbiotei intestinale și poate induce un mediu antiinflamator ( 41 ). O meta-analiză cu efecte fixe a arătat că procentul de Bacteroizi din microflora detectată total a fost de 10,2% (IC 95%: 0,041–0,163) la copiii cu TSA, dar de 14,3% la copiii în curs de dezvoltare (95% CI: 0,069–0,218) . A existat o eterogenitate scăzută între studiu în cadrul grupului ASD (I2 = 43,7%; Figura 2B ). Mărimea efectului ( Z = 4,92, P = 0,000) a fost semnificativă și mare. Raportul procentului bacterian între grupul ASD (10,2%) și grupul martor (14,3%) a fost de 0,71 ( figura 5A ). Mai mult, un model cu efecte aleatorii a arătat, de asemenea, o abundență mai mică de Bacteroizi la participanții cu ASD, comparativ cu controalele (SMD -0,35, CI 95%: -1,2 până la 0,51; Figura 3D ). Cu toate acestea, mărimea efectului său ( Z = 0,8, P = 0,427) a fost relativ mică.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fpsyt-10-00473-g003.jpg

Parcele forestiere de procente de Faecalibacterium , Parabacteroides , Ruminococcus și Bacteroides în tulburarea spectrului de autism (ASD). (A – C) Procentele de Faecalibacterium , Parabacteroides și Ruminococcus în microflora detectată, respectiv. Modelele cu efecte fixe au fost utilizate pentru a evalua Faecalibacterium , Parabacteroides și Ruminococcus . Procentele comune de Faecalibacterium , Parabacteroides și Ruminococcus din studiile incluse au fost 8,8%, 0,4% și, respectiv, 3,3%. (D) Abundența relativă a bacteriilor . Un model cu efecte aleatorii a fost utilizat pentru a analiza Bacteroizii , contribuind la o mai mare heterogeneitate între studiu ( I 2 > 50%).

Bifidobacterium

Bifidobacterium a fost folosit de mult timp ca probiotic pentru ameliorarea diferitelor boli prin schimbarea compoziției microbiotei intestinale ( 34 , 42 ). O meta-analiză cu efecte aleatorii a arătat 2,2% din Bifidobacterium în microflora detectată totală a copiilor cu ASD (IC 95%: -0,008 la 0,052), în timp ce procentul copiilor în curs de dezvoltare a fost de 4,2% (IC 95%: -0,00 până la 0,084) cu eterogenitate moderată între studiu (I2 = 78,2% și, respectiv, 69,7%; Figura 2C ). Mărimea efectului ( Z = 2,27, P = 0,023) a fost semnificativă și moderată. Raportul procentului bacterian între grupul ASD (2,2%) și grupul martor (4,2%) a fost 0,52 ( figura 5A ). Procentul de Bifidobacterium la pacienții cu TSA a fost clar mai mic comparativ cu controalele. Mai mult, un model cu efecte aleatorii a arătat o abundență mai mică de Bifidobacterium la copiii cu ASD (SMD -1,05, IC 95%: -2,27 până la 0,18; Figura 4A ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fpsyt-10-00473-g004.jpg

Parcele forestiere ale abundenței relative de Bifidobacterium , E. coli , Enterococcus și Lactobacillus în ASD. (A – D) Abundență relativă de Bifidobacterium , E. coli , Enterococcus și Lactobacillus . Modelele cu efecte aleatorii au fost utilizate pentru a analiza Bifidobacterium , E. coli și Lactobacillus , contribuind la o eterogenitate mai mare între studiu ( I 2 > 50%), cu excepția Enterococcus .

Faecalibacterium

Cinci studii au fost utilizate pentru a evalua procentul de Faecalibacterium ( Figura 3A ). O meta-analiză cu efecte fixe a arătat că procentul de Faecalibacterium din microflora totală detectată a copiilor cu TSA a fost de 10,2% (95% CI: 0,039–0,166), în mod clar mai mare decât cel al copiilor în curs de dezvoltare (7,7%; IC 95% : 0,021–0,133). Mărimea efectului ( Z = 4,12, P = 0,000) a fost semnificativă și mare. Raportul procentului bacterian între grupul ASD (10,2%) și grupul de control (7,7%) a fost de 1,32 ( figura 5A ).

Ruminococcus

Ruminococcus este un cocus gram-pozitiv anaerob care poate fi găsit în tractul GI ( 43 , 44 ). Procentele de Ruminococcus din microflora totală detectată au fost evaluate. O meta-analiză cu efecte fixe a arătat 3,4% și 3,2% pentru copiii cu ASD și, în mod obișnuit, controale în curs de dezvoltare (respectiv 95% CI: –0,004 la 0,072 și, respectiv, 0,06 până la 0,069). Nu a existat nicio dovadă de eterogenitate între studiu ( I 2 = 0%; Figura 3C ) în ceea ce privește procentele de Ruminococ . Mărimea efectului ( Z = 2,42, P = 0,016) a fost semnificativă și moderată. Raportul procentului bacterian între grupul ASD (3,4%) și grupul martor (3,2%) a fost 1,06 ( figura 5A ). Procentul Ruminococcus la pacienții cu ASD a fost puțin mai mare comparativ cu controalele.

Clostridium, Parabacteroides, Escherichia coli, Enterococcus și Lactobacillus

O meta-analiză cu efecte fixe a arătat că procentul de Clostridium din microflora totală detectată a copiilor cu ASD a fost de 6,4% (IC 95%: 0,006–0122), similar cu cel al copiilor în curs de dezvoltare (6,3%; IC 95%: 0,004–0,122; Figura 2D ). În plus, metaanaliza cu efecte fixe a arătat, de asemenea, că procentul de Parabacteroide în microflora totală detectată a copiilor cu ASD a fost de 0,3% (95% CI: –0,008 până la 0,014), comparativ cu 0,5% la copiii în curs de dezvoltare (95% CI : −0,01 până la 0,02; figura 3B ). Raportul procentului bacterian între grupul ASD (0,3%) și grupul martor (0,5%) a fost de 0,6, ceea ce indică o scădere a procentului la copiii cu ASD ( Figura 5A ).

Modelele cu efecte aleatorii și cu efecte fixe au arătat o abundență relativă mai mică de E. coli și Enterococcus la copiii cu TSA comparativ cu controalele (SMD −0,33, CI 95%: -1,18 la 0,52 și SMD −0,14, 95% CI: – 0,47 la 0,20, respectiv; Figura 4B și 4C ). O meta-analiză cu efecte aleatorii a arătat o abundență relativă mai mare de Lactobacillus la copiii cu ASD (SMD 0,53, IC 95%: -0,001 la 1,1; Figura 4D ). Abundența relativă comună de Lactobacillus , Enterococcus , E. coli , Bacteroides și Bifidobacterium la copiii cu ASD sunt prezentate în figura 5B .

Discuţie

Modificări ale microbiotei Gut la pacienții cu TSA

Microbiota intestinală joacă un rol major în fiziologia și patologia umană ( 45 – 47 ). Ambele studii experimentale și clinice în secțiune transversală au arătat că pacienții cu ASD au avut modificări ale microbiotei intestinale ( 48 ). Aceste modificări au fost potențial relevante pentru simptomele comportamentale și ale GI care sunt corelate cu severitatea ASD ( 7 , 43 , 49 – 52 ), ceea ce sugerează că axa intestin-creier participă la patogeneza ASD ( 18 , 53 , 54 ).

Deși mai multe recenzii au sugerat o modificare a microbiotelor la pacienții cu ASD ( 28 , 30 , 55 – 60 ), aceasta este prima meta-analiză care a revizuit sistematic datele publicate și a examinat alterarea microbiotelor la pacienții cu TSA. Colectarea de date standardizată, criterii de includere stricte și instrumente statistice multiple au fost utilizate pentru a asigura evaluarea cea mai exactă. Meta-analiza actuală a descoperit că nici nu au existat modificări semnificative în diversitatea microbiană intestinală, nici specii microbiene unice nu pot fi percepute ca „microbi care promovează ASD”. Analizele noastre au arătat că participanții cu TSA au o abundență mai mică de Akkermansia, Bacteroide , Bifidobacterium , E. coli și Enterococcus , o abundență mai mare de Faecalibacterium și Lactobacillus și o abundență ușor crescută de Ruminococcus și Clostridium . Este posibil ca nivelurile reduse de bacterii benefice combinate cu nivelul crescut de bacterii dăunătoare să contribuie împreună la simptomele ASD. Analiza noastră este în concordanță cu recenziile anterioare ( 61 ), cu excepția Clostridium . Mai multe studii au arătat că a existat un nivel mai mare de Clostridium la indivizii cu ASD, comparativ cu controalele și au emis ipoteza că Clostridium poate produce neurotoxine și poate contribui la ASD ( 62 , 63 ). Analiza actuală a arătat niveluri ușor crescute de Clostridium și Ruminococcus , indicând faptul că ar trebui efectuate studii suplimentare pentru a confirma aceste tendințe. În schimb, există potențial o scădere a bacteriilor „benefice” la pacienții cu ASD ( 34 , 64 ). Această noțiune este în continuare susținută de un studiu recent care arată că suplimentarea probioticelor care conțin specii de Bifidobacterium îmbunătățește simptomele specifice ASD ( 65 ).

Mecanisme potențiale ale microbiotei Gut în ASD

Rolul microbiotei intestinale în dezvoltare și boală nu este încă bine înțeles. Mecanismele potențiale prin care microbiota afectează axa intestin-creier și progresia ASD implică căi inflamatorii și metabolice și alterarea integrității barierei epiteliale. În primul rând, abundența Faecalibacterium poate juca un rol în disfuncția imunității sistemice. Abundența Faecalibacterium a fost semnificativ mai mare la copiii cu TSA comparativ cu controalele ( 30 ). Nivelurile de expresie ale factorilor de răspuns interferon 7 și 9 au arătat o corelație puternică cu abundența Faecalibacterium în microbiota fecală, care ar putea produce substanțe care activează semnalizarea interferonului de tip I ( 66 ). În schimb, bacteriile protectoare, cum ar fi Bifidobacterium, au fost reduse în abundență la indivizii cu ASD în studiile analizate. Bifidobacteriile sunt producători majori de acid lactic, care suprimă creșterea agenților patogeni precum E. coli în epiteliu, reduc inflamația în intestin și cooperează cu sistemul imunitar ( 67 , 68 ). În studiul de față, niveluri mai mici de Bifidobacterium și niveluri mai mari de Lactobacillus au sugerat un dezechilibru al bacteriilor benefice. Nivelurile scăzute de Bifidobacterium și metaboliții aminoacizilor liberi și acizilor grași cu catenă scurtă (SCFA) în fecale pot contribui, de asemenea, la dezvoltarea ASD ( 23 ). Un nivel scăzut de SCFA a fost probabil legat de consumul probiotic, fermentația zaharharitică mai mică de bacteriile benefice sau creșterea permeabilității intestinale, agravând ulterior simptomele autiste ( 32 ). Akkermansia este o bacterie degradantă a mucinei, prezentă în intestinul adulților în curs de dezvoltare. O abundență mai mică de Akkermansia la copiii cu TSA ar putea indica o barieră subțire a mucusului GI la copiii cu TSA comparativ cu controalele; rezultatul ar putea reflecta o dovadă indirectă a permeabilității intestinale afectate la copiii cu ASD ( 34 ). În al doilea rând, studiile la animale au arătat efecte ale microbiotei intestinale asupra neurodezvoltării, sugerând că lipopolizaharidele derivate intestinal pot crește un comportament asemănător anxietății la șoareci ( 69 – 71 ). Mai mult, populațiile microbiene intestinale din ASD pot produce produse toxice, inclusiv neurotoxine care influențează situsurile distale precum creierul și exercită efecte sistemice ( 35 ). În al treilea rând, microbiota și metaboliții lor sunt esențiale pentru menținerea atât a substanței albe, cât și a integrității barierei epiteliale, ceea ce este important pentru dezvoltarea și funcționarea normală a creierului ( 72 ). Dezvoltarea barierei sânge-creier este acum bine stabilită să depindă de prezența florei intestinale comensale ( 10 , 11 ). În plus, populațiile de microbiote intestinale specifice dietei pot influența integritatea substanței albe la șobolani ( 59 ). Aceste studii dezvăluie un potențial mecanism pentru microbiota intestinală în influențarea axei microbiotei creier-intestin-enteric și contribuie la înțelegerea rolului axei creier-intestin în patogeneza ASD.

Copiii cu TSA prezintă, de asemenea, o rată ridicată a simptomelor GI, care se corelează cu severitatea ASD ( 32 , 73 ) și sunt asociați cu probleme emoționale și de comportament relevante pentru ASD ( 74 , 75 ). Mai mult de 50% din simptomele GI pot fi datorate microbiotei intestinale disbiotice, inclusiv Ruminococcaceae crescută ( 76 , 77 ). În metaanaliza noastră, doar două studii au înscris copii cu TSA care nu aveau simptome de GI ( 23 , 37 ), iar un studiu nu a furnizat detalii despre simptomele GI ( 33 ). Colectiv, însă, studiile incluse în analiza actuală indică o incidență ridicată a simptomelor GI la copiii cu TSA. Simptomele GI pot fi legate de ubicuitatea selectivității alimentare în această populație, deoarece modelele alimentare adesea asociate cu TSA implică un aport mare de alimente procesate și lipsesc fructe și legume care conțin fibre. Refluxul gastroesofagian, gastroenterita, alergiile alimentare și bolile inflamatorii intestinale sunt, de asemenea, mai frecvente la copiii cu TSA, contribuind probabil la dezvoltarea simptomelor GI ( 78 ).

Limitările studiului

Meta-analiza este limitată în mod inerent de studiile incluse. În primul rând, designul, specificitatea și sensibilitatea studiilor metodelor de detectare utilizate în studiile incluse au variat. Studiile incluse în analiza noastră au utilizat în principal metode bazate pe cultură, PCR și pirosequencing, pentru a analiza modificările grupărilor bacteriene particulare, care ar putea subestima complexitatea microbiotei intestinale. Într-adevăr, am descoperit că metodele analitice și statistice adecvate sunt critice pentru a detecta modificările abundenței unor microbiote intestinale la pacienții cu TSA. În al doilea rând, multe rapoarte au avut dimensiuni de eșantion relativ mici, doar două dintre cele nouă studii recrutând peste 50 de participanți cu TSA. S-a constatat o eterogenitate semnificativă între studii când au fost colectate datele. În cele din urmă, studiul nostru a analizat doar procentele de bacterii și abundența la nivelul genului datorită insuficienței de date pentru diverse taxonomii bacteriene. Studii suplimentare bazate pe largi, longitudinale, nepărtinitoare ale populațiilor microbiene fecale la pacienții cu ASD și controale adaptate la vârstă folosind secvențiere de generație următoare vor fi mai informative pentru clarificarea disbioziei asociate cu ASD.

Concluzie

Analiza noastră a rezumat asocierea între ASD și compoziția microbiotei intestinale. Participanții cu ASD au avut o abundență mai mică de Akkermansia, Bacteroides , Bifidobacterium , E. coli și Enterococcus , o abundență mai mare de Faecalibacterium și Lactobacillus și o abundență ușor crescută de Ruminococcus și Clostridium . Au existat diferențe importante, cum ar fi abundența Akkermansia , Bifidobacterium , Bacteroides , E. coli și Lactobacillus între microbiota copiilor cu TSA și copiii în curs de dezvoltare. Analiza noastră garantează studii suplimentare de coortă potențiale pentru a evalua influența microbiotei în patogeneza ASD și a simptomelor asociate GI. Un impact viitor al unor astfel de studii ar putea ghida implementarea intervențiilor dietetice / probiotice care afectează microbiota intestinală la pacienții cu TSA.

Contribuții ale autorului

FL și JL au proiectat și supravegheat studiul. MX și XX au efectuat analiza și interpretarea datelor și au scris manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat versiunea finală pentru a fi publicată și au acceptat să fie responsabile pentru toate aspectele lucrării.

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de subvenții de la Fundația Națională de Științe Naturale din China (nr. 81571031 și 8171101223), Comitetul pentru Știință și Tehnologie din Shanghai (nr. 17XD1403200), Comisia Municipală de Educație din Shanghai (Proiectul Medic de Cercetare; nr. 20152234), Comisia municipală de sănătate și planificare familială din Shanghai (nr. GDEK201709, 2017ZZ02026 și 2017EKHWYX-02), Centrul de dezvoltare a spitalului din Shanghai Shenkang (nr. 16CR2025B) și Comisia municipală de sănătate din Shanghai (nr. 2019SY068).

Declarația de conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Referințe

1. Fakhoury M. Tulburări ale spectrului autist : o revizuire a caracteristicilor clinice, teoriilor și diagnosticului . Int J Dev Neurosci (2015) 43 : 70–7. 10.1016 / j.ijdevneu.2015.04.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Jyonouchi H, Sun S, Itokazu N. Imunitate înnăscută asociată cu răspunsurile inflamatorii și producția de citokine împotriva proteinelor alimentare obișnuite la pacienții cu tulburări ale spectrului de autism . Neuropsihobiologie (2002) 46 : 76–84. 10.1159 / 000065416 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Neale BM, Kou Y, Liu L, Ma’ayan A, Samocha KE, Sabo A și colab. Modele și rate ale mutațiilor exonice de novo în tulburările din spectrul autismului . Nature (2012) 485 : 242–5. 10.1038 / nature11011 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Newschaffer CJ, Croen LA, Daniels J, Giarelli E, Grether JK, Levy SE și colab. Epidemiologia tulburărilor din spectrul autismului . Sănătate publică Annu Rev (2007) 28 : 235–58. 10.1146 / annurev.publhealth.28.021406.144007 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Rossignol DA, Frye RE. O revizuire a tendințelor de cercetare a anomaliilor fiziologice în tulburările din spectrul autismului: disfuncții imune, inflamații, stres oxidativ, disfuncție mitocondrială și expuneri toxice de mediu . Mol Psychiatry (2012) 17 : 389–401. 10.1038 / mp.2011.165 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Chaidez V, Hansen RL, Hertz-Picciotto I. Probleme gastro-intestinale la copiii cu autism, întârzieri de dezvoltare sau dezvoltare tipică . J Autism Dev Disord (2014) 44 : 1117–27. 10.1007 / s10803-013-1973-x Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Holingue C, Newill C, Lee LC, Pasricha PJ, Daniele Fallin M. Simptome gastrointestinale în tulburarea spectrului de autism: o revizuire a literaturii despre constatare și prevalență . Autism Res (2018) 11 : 24–36. 10.1002 / aur.1854 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Myers SM, Johnson CP, Consiliul Academiei Americane de Pediatrie privind copiii cu dizabilități Managementul copiilor cu tulburări din spectrul autismului . Pediatrie (2007) 120 : 1162–82. 10.1542 / peds.2007-2362 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Mayer EA, Padua D, Tillisch K. Alterată axa creierului-intestin în autism: comorbiditate sau mecanisme cauzale ? Bioessays (2014. b) 36 : 933–9. 10.1002 / bies.201400075 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Cussotto S, Sandhu KV, Dinan TG, Cryan JF. Neuroendocrinologia axei microbiota-intestin-creier: o perspectivă comportamentală . Neuroendocrinol frontal (2018) 51 : 80–101. 10.1016 / j.yfrne.2018.04.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Grenham S, Clarke G, Cryan JF, Dinan TG. Comunicarea creierului-intestin-microb în sănătate și boli . Front Physiol (2011) 2 : 94. 10.3389 / fphys.2011.00094 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Stilling RM, Dinan TG, Cryan JF. Genele microbiene, creierul și comportamentul – reglarea epigenetică a axei intestin-creier . Genes Brain Behav (2014) 13 : 69–86. 10.1111 / gbb.12109 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Sampson TR, Mazmanian SK. Controlul dezvoltării, funcției și comportamentului creierului de către microbiom . Micro gazdă celulară (2015) 17 : 565–76. 10.1016 / j.chom.2015.04.011 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Sommer F, Backhed F. Microbiota intestinală – stăpâni ai dezvoltării gazdelor și fiziologiei . Nat Rev Microbiol (2013) 11 : 227–38. 10.1038 / nrmicro2974 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG și colab. Ingerarea tulpinii lactobacillus reglează comportamentul emoțional și expresia centrală a receptorului GABA la un șoarec prin nervul vag . Proc Natl Acad Sci SUA (2011) 108 : 16050–5. 10.1073 / pnas.1102999108 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Desbonnet L, Clarke G, Shanahan F, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota este esențială pentru dezvoltarea socială la mouse . Mol Psychiatry (2014) 19 : 146–8. 10.1038 / mp.2013.65 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Lim JS, Lim MY, Choi Y, Ko G. Modelarea factorilor de risc de mediu ai autismului la șoareci induce disbiosis microbiană intestinală și hiperserotonemie legată de IBD . Mol Brain (2017) 10 : 14. 10.1186 / s13041-017-0292-0 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut / axa creierului și microbiota . J Clin Invest (2015) 125 : 926–38. 10.1172 / JCI76304 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Kang DW, Adams JB, Gregory AC, Borody T, Chittick L, Fasano A, și colab. Terapia de transfer de microbiote modifică ecosistemul intestinal și îmbunătățește simptomele gastro-intestinale și autism: un studiu cu marcaj deschis . Microbiome (2017) 5 : 10. 10.1186 / s40168-016-0225-7 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Critchfield JW, van Hemert S, Ash M, Mulder L, Ashwood P. Rolul potențial al probioticelor în gestionarea tulburărilor din spectrul autismului din copilărie . Gastroenterol Res Pract (2011) 2011 : 161358. 10.1155 / 2011/161358 Articolul gratuit pentru PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Navarro F, Pearson DA, Fatheree N, Mansour R, Hashmi SS, Rhoads JM. Sunt „intestinul scurger” și comportamentul asociat cu dieta care conține gluten și lactate la copiii cu tulburări din spectrul autismului ? Nutr Neurosci (2015) 18 : 177–85. 10.1179 / 1476830514Y.0000000110 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Williams BL, Hornig M, Buie T, Bauman ML, Cho Paik M, Wick I, și colab. Digestia și transportul redus de carbohidrați și disbioza mucoasei în intestinele copiilor cu autism și tulburări gastro-intestinale . PLoS One (2011) 6 : e24585. 10.1371 / journal.pone.0024585 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. De Angelis M, Piccolo M, Vannini L, Siragusa S, De Giacomo A, Serrazzanetti DI, și colab., Editori. Microbiota fecală și metabolomul copiilor cu autism și tulburări de dezvoltare omniprezentă nu sunt specificate altfel . PLoS One (2013) 8 : e76993. 10.1371 / journal.pone.0076993 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Onore C, Careaga M, Ashwood P. Rolul disfuncției imune în fiziopatologia autismului . Brain Behav Immun (2012) 26 : 383–92. 10.1016 / j.bbi.2011.08.007 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T și colab. Microbiota modulează anomaliile comportamentale și fiziologice asociate cu tulburările neurodezvoltării . Celulă (2013) 155 : 1451–63. 10.1016 / j.cell.2013.11.024 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Ding HT, Taur Y, Walkup JT. Microbiota Gut și autism: concepte și concluzii cheie . J Autism Dev Disord (2017) 47 : 480–9. 10.1007 / s10803-016-2960-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Finegold SM, Molitoris D, Song Y, Liu C, Vaisanen ML, Bolte E și colab. Studii de microflore gastrointestinale la autism cu debut tardiv . Clin Infect Dis (2002) 35 : S6 – S16. 10.1086 / 341914 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. CS Rosenfeld. Tulburări ale microbiomului și tulburări ale spectrului autismului . Eliminarea medicamentelor (2015) 43 : 1557–1. 10.1124 / dmd.115.063826 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Kang DW, Park JG, Ilhan ZE, Wallstrom G, Labaer J, Adams JB și colab. Incidență redusă a Prevotella și a altor fermentatori în microflora intestinală a copiilor autiști . PLoS One (2013) 8 : e68322. 10.1371 / journal.pone.0068322 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Strati F, Cavalieri D, Albanese D, De Felice C, Donati C, Hayek J și colab. Noi dovezi asupra microbiotei intestinale modificate în tulburările din spectrul autismului . Microbiome (2017) 5 : 24. 10.1186 / s40168-017-0242-1 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Shamseer L, Moher D, Clarke M, Ghersi D, Liberati A, Petticrew M și colab. Elemente de raportare preferate pentru protocoale de revizuire sistematică și meta-analiză (PRISMA-P) 2015: elaborare și explicație . BMJ (2015) 350 : g7647. 10.1136 / bmj.g7647 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D, Rubin RA. Flora gastrointestinală și starea gastrointestinală la copiii cu autism – comparații cu copiii tipici și corelație cu gravitatea autismului . BMC Gastroenterol (2011) 11 : 22. 10.1186 / 1471-230X-11-22 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Gondalia SV, Palombo EA, Knowles SR, Austin DW. Microbiota fecală a indivizilor cu tulburări din spectrul autismului . Electron J Appl Psychol (2010) 6 : 24–9. 10.1002 / aur.1253 [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Wang L, Christophersen CT, Sorich MJ, Gerber JP, Angley MT, Conlon MA. Abundențe relative reduse ale bacteriei mucolitice Akkermansia muciniphila și Bifidobacterium spp. în materiile fecale ale copiilor cu autism . Appl Environ Microbiol (2011) 77 : 6718–21. 10.1128 / AEM.05212-11 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Parracho HM, Bingham MO, Gibson GR, McCartney AL. Diferențe între microflora intestinală a copiilor cu tulburări ale spectrului autist și cea a copiilor sănătoși . J Med Microbiol (2005) 54 : 987–91. 10.1099 / jmm.0.46101-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Finegold SM, Dowd SE, Gontcharova V, Liu C, Henley KE, Wolcott RD și colab. Studiul pirosecvențării microflorei fecale a copiilor cu autism și control . Anaerobe (2010) 16 : 444–53. 10.1016 / j.anaerobe.2010.06.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Inoue R, Sakaue Y, Sawai C, Sawai T, Ozeki M, Romero-Perez GA, și colab. O investigație preliminară privind relația dintre microbiota intestinală și expresiile genice în celulele mononucleare periferice ale sugarilor cu tulburări ale spectrului de autism . Biosci Biotechnol Biochem (2016) 80 : 2450–8. 10.1080 / 09168451.2016.1222267 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Măsurarea inconsecvenței în metaanalize . BMJ (2003) 327 : 557–60. 10.1136 / bmj.327.7414.557 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Faraone SV. Interpretarea estimărilor efectelor tratamentului: implicații pentru îngrijirea administrată . PT (2008) 33 : 700–11. Academic Google ]
40. Hozo SP, Djulbegovic B, Hozo I. Estimarea mediei și a variației de la mediană, interval și mărimea unui eșantion . Metoda BMC Med Res. (2005) 5 : 13. 10.1186 / 1471-2288-5-13 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Bolte ER. Autismul și tetaniul Clostridium . Med Ipoteze (1998) 51 : 133–44. 10.1016 / S0306-9877 (98) 90107-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Mayer EA, Knight R, Mazmanian SK, Cryan JF, Tillisch K. Gut microbi și creier: schimbarea paradigmei în neuroștiință . J Neurosci (2014. a) 34 : 15490–6. 10.1523 / JNEUROSCI.3299-14.2014 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Prosperi M, Santocchi E, Balboni G, Narzisi A, Bozza M, Fulceri F și colab. Fenotip comportamental al preșcolarilor ASD cu simptome gastrointestinale sau selectivitate alimentară . J Autism Dev Disord (2017) 47 : 3574–88. 10.1007 / s10803-017-3271-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Wang L, Christophersen CT, Sorich MJ, Gerber JP, Angley MT, Conlon MA. Abundență crescută de Sutterella spp. și Ruminococcus cupluri la fecalele copiilor cu tulburări ale spectrului de autism . Mol Autism (2013) 4 : 42. 10.1186 / 2040-2392-4-42 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Lei E, Vacy K, Boon WC. Acizii grași și potențialul lor terapeutic în afecțiunile neurologice . Neurochem Int (2016) 95 : 75–84. 10.1016 / j.neuint.2016.02.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Russo R, Cristiano C, Avagliano C, De Caro C, La Rana G, Raso GM și colab. Axa gut-creierului: rolul lipidelor în reglarea inflamației, durerii și bolilor SNC . Curr Med Chem (2017) 25 : 3930–52. 10.2174 / 0929867324666170216113756 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Slattery J, MacFabe DF, Frye RE. Semnificația microbiomului enteric asupra dezvoltării bolii copilăriei: o revizuire a terapiilor prebiotice și probiotice în tulburările copilăriei . Clin Med Insights Pediatr (2016) 10 : 91–107. 10.4137 / CMPed.S38338 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Ettinger G, MacDonald K, Reid G, Burton JP. Influența microbiomului uman și a probioticelor asupra sănătății cardiovasculare . Gut Microbes (2014) 5 : 719–28. 10.4161 / 19490976.2014.983775 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Bauerl C, Collado MC, Diaz Cuevas A, Vina J, Perez Martinez G. Schimbări în compoziția microbiotei intestinale într-un model de mouse transgenic APP / PSS1 al bolii Alzheimer în timpul vieții . Lett Appl Microbiol (2018) 66 : 464–71. 10.1111 / lam.12882 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Karl JP, Margolis LM, Madslien EH, Murphy NE, Castellani JW, Gundersen Y, și colab. Modificările compoziției și metabolismului microbiotelor intestinale coincid cu permeabilitatea intestinală crescută la adulții tineri sub stres fiziologic prelungit . Am J Physiol Gastrointest Fiziol hepatic. (2017) 312 : G559 – G571. 10.1152 / ajpgi.00066.2017 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Kong J, Fang J, Park J, Li S, Rong P. Tratarea depresiei cu stimularea nervului vag auricular transcutanat: stadiul tehnicii și perspectivele viitoare . Front Psychiatry (2018) 9 : 20. 10.3389 / fpsyt.2018.00020 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Wasilewska J, Klukowski M. Simptomele gastro-intestinale și tulburarea spectrului de autism: legături și riscuri – un posibil nou sindrom de suprapunere . Pediatric Health Med Ther (2015) 6 : 153–66. 10.2147 / PHMT.S85717 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Beaudet AL. Deficitul de carnitină cerebrală determină autismul nesindromic cu o prejudecată masculină extremă: o ipoteză . Bioessays (2017) 39 : 1700012 (1–11). 10.1002 / bies.201700012 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Evrensel A, Ceylan ME. Transplantul de microbiote fecale și utilizarea acestuia în afecțiuni neuropsihiatrice . Clin Psychopharmacol Neurosci (2016) 14 : 231–7. 10.9758 / cpn.2016.14.3.231 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Buie T. Factori etiologici potențiali ai perturbării microbiomului în autism . Clin Ther (2015) 37 : 976–83. 10.1016 / j.clinthera.2015.04.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Felice VD, O’Mahony SM. Microbiomul și tulburările sistemului nervos central . Pharmacol Biochem Behav (2017) 160 : 1–13. 10.1016 / j.pbb.2017.06.016 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Gilbert JA, Blaser MJ, Caporaso JG, Jansson JK, Lynch SV, Knight R. Înțelegerea actuală a microbiomului uman . Nat Med (2018) 24 : 392–400. 10.1038 / nm.4517 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Mulle JG, Sharp WG, Cubells JF. Microbiomul intestinal: o nouă frontieră în cercetarea autismului . Curr Psychiatry Rep (2013) 15 : 337. 10.1007 / s11920-012-0337-0 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Ong IM, Gonzalez JG, McIlwain SJ, Sawin EA, Schoen AJ, Adluru N, și colab. Populațiile de microbiomi gut sunt asociate cu modificări specifice structurii în arhitectura materiei albe . Transl Psychiatry (2018) 8 : 6. 10.1038 / s41398-017-0022-5 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Vuong HE, Hsiao EY. Role emergente pentru microbiomul intestinal în tulburarea spectrului de autism . Biol Psihiatrie (2017) 81 : 411–23. 10.1016 / j.biopsych.2016.08.024 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Li Q, Han Y, Dy ABC, Hagerman RJ. Tulburările de microbiotă intestinală și spectrul autismului . Neurosci frontale (2017) 11 : 120. 10.3389 / fncel.2017.00120 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Argou-Cardozo I, Zeidan-Chulia F. Bacteriile Clostridium și condițiile spectrului autismului: o revizuire sistematică și contribuția ipotetică a nivelurilor de glifosat de mediu . Med Sci (Basel) (2018) 6 : E29. 10.3390 / medsci6020029 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Finegold SM, Summanen PH, Downes J, Corbett K, Komoriya T. Detectarea genelor toxinei Clostridium perfringens în microbiota intestinală a copiilor autiști . Anaerobe (2017) 45 : 133–7. 10.1016 / j.anaerobe.2017.02.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Tomova A, Husarova V, Lakatosova S, Bakos J, Vlkova B, Babinska K, și colab. Microbiota gastrointestinală la copiii cu autism în Slovacia . Physiol Behav (2015) 138 : 179–87. 10.1016 / j.physbeh.2014.10.033 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Yang Y, Tian J, Yang B. Microbiomul intestinal vizat: o terapie nouă și potențială pentru autism . Life Sci (2018) 194 : 111–9. 10.1016 / j.lfs.2017.12.027 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Finsen B, Owens T. Răspunsuri imune innate în inflamația sistemului nervos central . FEBS Lett (2011) 585 : 3806–12. 10.1016 / j.febslet.2011.05.030 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Hashemi Z, Fouhse J, Im HS, Chan CB, Willing BP. Suplimentarea dietetică cu fibre de mazăre îmbunătățește glicemia și induce modificări ale compoziției microbiotei intestinale, a profilului seric cu lanț scurt și a expresiei mucinelor la șobolani intoleranți la glucoză . Nutrienți (2017) 9 : E1236. 10.3390 / nu9111236 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Mudd AT, Berding K, Wang M, Donovan SM, Dilger RN. Cortizolul seric mediază relația dintre Ruminococul fecal și N-acetilaspartatul creierului la porcul tânăr . Microbii Gut (2017) 8 : 589-600. 10.1080 / 19490976.2017.1353849 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. de Theije CG, Wopereis H, Ramadan M, van Eijndthoven T, Lambert J, Knol J, și colab. Alterarea microbiotei intestinale și activitatea într-un model murinic al tulburărilor din spectrul autismului . Brain Behav Immun (2014) 37 : 197–206. 10.1016 / j.bbi.2013.12.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE și colab. Microbiota de gut reglează deficitele motorii și neuroinflamările la un model de boală Parkinson . Cell (2016) 167 : 1469–80 e1412. 10.1016 / j.cell.2016.11.018 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Tognini P. Microbiota Gut: un potențial reglator al neurodezvoltării . Neurosci de celule frontale (2017) 11 : 25. 10.3389 / fncel.2017.00025 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Golubeva AV, Joyce SA, Moloney G, Burokas A, Sherwin E, Arboleya S, și colab. Modificările legate de microbiota în metabolismul acidului biliar și triptofanului sunt asociate cu disfuncția gastrointestinală la un model de autism la șoarece . EBioMedicine (2017) 24 : 166–78. 10.1016 / j.ebiom.2017.09.020 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Maslowski KM, Vieira AT, Ng A, Kranich J, Sierro F, Yu D, și colab. Reglarea răspunsurilor inflamatorii de către microbiota intestinală și receptorul chemoattractant GPR43 . Nature (2009) 461 : 1282–6. 10.1038 / nature08530 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Fulceri F, Morelli M, Santocchi E, Cena H, Del Bianco T, Narzisi A, et al. Simptome gastrointestinale și probleme de comportament la preșcolari cu tulburări din spectrul autismului . Dig Liver Dis (2016) 48 : 248–54. 10.1016 / j.dld.2015.11.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Vinolo MA, Rodrigues HG, Nachbar RT, Curi R. Reglarea inflamației prin acizi grași cu lanț scurt . Nutrienți (2011) 3 : 858–76. 10.3390 / nu3100858 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Mazefsky CA, Schreiber DR, Olino TM, Minshew NJ. Asocierea dintre problemele emoționale și de comportament și simptomele gastro-intestinale la copiii cu autism cu funcționare înaltă . Autism (2014) 18 : 493–501. 10.1177 / 1362361313485164 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Saulnier DM, Riehle K, Mistretta TA, Diaz MA, Mandal D, Raza S, și colab. Semnături de microbom gastro-intențional la pacienții pediatri cu sindrom de colon iritabil . Gastroenterologie (2011) 141 : 1782–91. 10.1053 / j.gastro.2011.06.072 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. McElhanon BO, McCracken C, Karpen S, Sharp WG. Simptome gastro-intestinale în tulburarea spectrului de autism: o meta-analiză . Pediatrie (2014) 133 : 872–83. 10.1542 / peds.2013-3995 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole din Frontiers in Psihiatrie sunt furnizate aici prin autoritatea Frontiers Media SA

Un gând despre „Asocierea dintre Microbiota intestinala și tulburarea spectrului de autism: o revizuire sistematică și meta-analiză

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.