Melatonină cu eliberare prelungită pediatrică pentru somn la copii cu tulburări ale spectrului de autism: impact asupra comportamentului copilului și a calității vieții îngrijitorilor

Abstract

Un studiu randomizat, controlat cu dublu orb, de 13 săptămâni, la 125 de subiecți cu vârste cuprinse între 2 și 17,5 ani, cu tulburări ale spectrului de autism sau sindrom Smith-Magenis și insomnie, a demonstrat eficacitatea și siguranța mini-comprimatelor de melatonină cu eliberare prelungită ușor de înghițit (PedPRM ; 2-5 mg) în îmbunătățirea duratei și debutului somnului.

 Au fost evaluate efectele tratamentului asupra comportamentului copilului și asupra calității vieții îngrijitorului.

Tratamentul PedPRM a avut ca rezultat o îmbunătățire semnificativă a comportamentului de externalizare, dar nu de internalizare (chestionarul Forțe și dificultăți; SDQ), comparativ cu placebo (p = 0,021), cu îmbunătățiri relevante din punct de vedere clinic în 53,7% dintre pacienții tratați cu PedPRM față de 27,6% dintre subiecții tratați cu placebo (p = 0,008). Calitatea vieții îngrijitorilor s-a îmbunătățit, de asemenea, cu PedPRM față de placebo (p = 0,010) și corelată cu modificarea SDQ totală (p = 0,0005). PedPRM atenuează dificultățile legate de insomnie, în special externalizarea comportamentului la copii, îmbunătățind ulterior calitatea vieții îngrijitorilor.

Introducere

Tulburarea de insomnie este o reclamație privind calitatea sau cantitatea recurente de somn caracterizate prin dificultăți de inițiere și / sau de adormire și / sau de somn nerestrictiv care provoacă stres sau depreciere în domenii importante de funcționare (APA 2013 ). Insomnia afectează în mod disproporționat copiii cu tulburări ale spectrului de autism (ASD) și tulburări neurogenetice distincte (NGD, de exemplu, sindromul Smith-Magenis (SMS), sindromul Angelman, sindromul Rett, sindromul Bourneville (scleroză tuberotică), sindromul Williams), comparativ cu neurotipic (în curs de dezvoltare; TD) copii (Mindell și colab. 2006 ; Sivertsen et al. 2012 ; Reilly și colab. 2015 ). Cele mai frecvente reclamații raportate sunt dificultățile de adormire (~ 40%) și dificultățile de menținere a somnului (~ 35%) (Taira și colab. 1998 ; Cracovia și colab., 2008 ). Aceste dificultăți persistă de la fragedă până la adolescență (Humphreys et al. 2014 ). Insomnia poate preceda diagnosticul ASD; sugarii cu mai multe provocări de somn cu 12 luni, în special cei care se trezesc mai des în timpul nopții, au prezentat un număr crescut de simptome precoce ale ASD un an mai târziu (Nguyen et al. 2018 ).

Studiile anterioare efectuate la copii cu TD au arătat că durata somnului scurtat în copilărie timpurie este asociată cu comportamente de externalizare (comportamente care sunt îndreptate către mediul extern, cum ar fi hiperactivitate-impulsivitate sau agresivitate) și performanțe cognitive mai scăzute la testele de neurodezvoltare (Lavigne et al. 1999 ; Touchette și colab., 2007 ; Reid și colab., 2009 ). În plus, multe studii au indicat o legătură potențială între tulburarea de hiperactivitate insuficientă de somn și deficit de atenție (ADHD) la copii (Lavigne și colab., 1999 ). În mod similar, copiii cu TSA și somn slab demonstrează probleme de comportament în timpul zilei semnificativ mai ridicate, inclusiv iritabilitate, comportament de exteriorizare (în special hiperactivitate și agresivitate) și internalizare comportamente (comportamente care scurg la sine, cum ar fi retragerea socială, depresie anxietate) – în comparație cu cele care dorm bine (Goldman și colab. 2011 ; Henderson et al. 2011 ; Johnson et al. 2018 ).

Tulburarea de deficit de atenție / hiperactivitate (ADHD) este una dintre cele mai frecvente afecțiuni concomitente observate la indivizii cu dificultăți neurodezvoltate, în special ASD sau NGD (Murray 2010 ; Matson et al. 2013 ). Gravitatea problemei de somn în ASD este similară în toate subgrupurile ADHD și non-ADHD (Taira și colab., 1998 ; Cracovia și colab., 2008 ). Dacă există o legătură de cauzalitate între somnul slab și exacerbarea anomaliilor comportamentale, atenuarea problemelor de somn la copiii cu ASD / NGD, în special la cei cu simptome de ADHD, ar trebui să aibă un efect pozitiv asupra acestor atribute comportamentale.

Severitatea problemelor de somn este de o îngrijorare deosebită, având în vedere sarcina crescută și stresul cu care se confruntă copilul cu TDA, împreună cu impactul potențial negativ al tulburărilor de somn și durata insuficientă a somnului asupra comportamentului de zi al copilului și funcționării cognitive (Patzold et al. 1998 ; Honomichl și colab., 2002 ; Allik și colab. 2006 ; Doo și Wing 2006 ). Practica actuală susține că intervențiile de somn comportamentale orientate către părinți, inclusiv igiena somnului, ar trebui să fie prima abordare de linie în tratarea problemelor de somn pediatrie. Copiii cu TSA au arătat o rată de răspuns de 25% la intervențiile comportamentale (Gringras et al. 2012 ). Farmacoterapia este adesea inițiată atunci când intervențiile de somn nu reușesc, în ciuda faptului că nu există medicamente aprobate pentru tratamentul insomniei la populația de copii (Johnson and Malow, 2008 ). Există un consens puternic între cercetători că melatonina exogenă este benefică pentru tratarea tulburărilor cronice de somn-veghe la copiii cu tulburări neurodezvoltante și neuropsihiatrice (Rossignol 2009 ; Cuomo et al. 2017 ).

În special, formulările cu eliberare imediată de melatonină au fost eficiente în facilitarea debutului somnului, dar mai puțin în prelungirea cantității totale de somn. Deoarece melatonina are un timp de înjumătățire foarte scurt (40 min), o formulare cu melatonină cu eliberare prelungită (PRM), concepută să imite profilul endogen prin eliberarea melatoninei pe parcursul nopții, poate ajuta la îmbunătățirea atât a inițierii somnului, cât și a întreținerii (De Leersnyder 2006 ; De Leersnyder et al. 2011 ).

Melatonina cu eliberare prelungită pediatrică (Slenyto®, Neurim Pharmaceuticals; PedPRM) este o formulare nouă adecvată vârstei dezvoltată pentru tulburările de somn la copiii cu dizabilități neurodezvoltate care au dificultăți de înghițire. PedPRM este o formă de dozare solidă orală de mini-tablete cu melatonină cu eliberare prelungită (3 mm în diametru), care trebuie înghițită în ansamblu și a fost concepută pentru a elibera treptat melatonină, mimând profilul de secreție fiziologică a melatoninei pentru a produce niveluri plasmatice susținute de melatonină până la 8-10 ore.

Am raportat recent un studiu de 13 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, grup paralel, multi-centru (UE și SUA) asupra efectelor Ped-PRM, la copii și adolescenți (vârste cuprinse între 2 și 17,5 ani) ; N = 125) cu ASD sau SMS (cu sau fără ADHD concomitent), care nu au arătat îmbunătățiri după intervenția standard de igienă a somnului (Gringras et al. 2017 ). Rezultatele studiului au indicat că PedPRM (2/5 mg) a fost eficient și sigur în comparație cu placebo pentru tratamentul insomniei la copiii cu ASD sau SMS cu îmbunătățiri semnificative din punct de vedere clinic prezentate în timpul somnului total (TST), durata somnului neîntrerupt (episodul de somn cel mai lung) și latența somnului (SL) și fără a provoca timp de trezire mai timpuriu (Gringras și colab. 2017 ). Subiecții au dormit în medie cu 57,5 ​​min mai mult noaptea cu PedPRM, comparativ cu 9,14 min cu placebo (diferența medie de tratament ajustată PedPRM-placebo TST = – 32,43 min; p = 0,034). Latency Sleep (SL) a scăzut cu 39,6 min în medie cu PedPRM și cu 12,5 min cu placebo (diferență medie de tratament ajustată SL = – 25,30 min; p = 0,011) fără a provoca timp de trezire mai timpuriu. Rata de participanți care au obținut răspunsuri semnificative din punct de vedere clinic în TST și / sau SL (creștere ≥ 45 min în TST și / sau scădere ≥ 15 min în SL) a fost semnificativ mai mare cu PedPRM decât cu placebo (respectiv 68,9% vs. 39,3%; p = 0,001) (Gringras și colab. 2017 ).

Au fost studiate efectele intervenției PedPRM în comparație cu placebo asupra comportamentului copilului, precum și rezultatele bunăstării îngrijitorului la copiii cu TSA și insomnie.

metode

Proiectare și participanți la studiu

Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 14 centre din Statele Unite (SUA) și 10 centre din Europa. Proiectul și participanții la studiu au fost descriși recent (Gringras et al. 2017 ). Studiul a respectat principiile Declarației de la Helsinki (1989) și standardele de bune practici clinice. Toți participanții și părinții / tutorii legali au furnizat consimțământul scris și semnat, respectiv, consimțământul, înainte de participare, în conformitate cu procedurile și reglementările locale ale fiecărei țări. Identificator ClinicalTrials.gov: NCT01906866

Proceduri

Copii (vârste cuprinse între 2 și 17,5 ani) cu: (1) ASD diagnosticat de medic în conformitate cu criteriile ICD-10 sau DSM-IV / DSM-5 sau NGD [în timp ce protocolul permitea SMS, sindrom Angelman și boala Bourneville (scleroză tuberculoasă ), în cele din urmă, au participat doar pacienți cu SMS] împreună cu (2) tulburări cronice de somn (minimum 3 luni de somn afectat definite ca ≤ 6 h de somn continuu ȘI / SAU ≥ 0,5 h latență de somn de la oprire în 3 din 5 nopți pe baza raportul parental și istoricul medical al pacientului) au fost incluse.

Copiii fără antecedente documentate de intervenție de igienă a somnului la screening, au suferit 4 săptămâni de intervenții de comportament de somn bazate pe părinți, asistate de broșuri, bazate pe un tratament comportament somn studiat anterior și standardizat (Montgomery et al. 2004 ). Această perioadă s-a asigurat faptul că copiii a căror tulburare de somn putea fi tratată cu intervenție non-farmacologică nu au fost randomizați, împreună cu a servi ca o oportunitate de spălare de la orice hipnotică.

Criteriile de excludere au inclus alte tulburări de somn conform istoricului medical, utilizarea de medicamente interzise sau melatonină în termen de 2 săptămâni înainte de screening, alergie la melatonină sau lactoză (un excipient al mini-comprimatului) sau care nu răspunde la cele anterioare ale PRM (Slenyto®, Neurim Pharmaceuticals ) terapia și participarea la un studiu clinic în ultimele 3 luni anterioare studiului. Femeile care nu foloseau contraceptive sexuale, femeile însărcinate și / sau care alăptau au fost excluse (Gringras et al. 2017 ).

Copiii eligibili au intrat într-o perioadă de 2 săptămâni de administrare placebo cu un singur orb, după care, dacă somnul afectat a continuat [definit ca ≤ 6 h de somn continuu ȘI / SAU ≥ 0,5 ore latență de somn de la stingere în 3 din 5 nopți în ultimele două săptămâni, pe baza jurnalului de somn și nap raportat de către părinți (SND)] (Carney și colab., 2012 ), au fost repartizați aleatoriu (1: 1), prin randomizarea blocată permisă (folosind un sistem eCRF), pentru a primi fie PedPRM sau placebo pentru perioada de tratament dublu orb de 13 săptămâni. Mini-comprimatele placebo au fost identice ca aspect și formulare cu mini-comprimate PedPRM, dar fără melatonină. Doza inițială a fost de 2 mg mini-tablete PedPRM (2 × 1 mg) sau miniat comprimate placebo (2 × 0 mg) o dată pe zi, 30–60 min înainte de culcare obișnuită și după sau cu alimente. După 3 săptămâni de tratament dublu orb, s-au evaluat variabilele de somn. Dacă pacientul nu s-a îmbunătățit de la nivelul inițial cu cel puțin 1 oră măsurat prin scurtarea SL și / sau creșterea TST, doza a fost escaladată la 5 mg PedPRM sau un număr potrivit de mini-comprimate placebo. De asemenea, în timpul studiului a fost permisă scăderea opțională a dozei, pe baza evaluării somnolenței excesive, a modificărilor de comportament sau a încetării de a răspunde la medicamentul studiat în conformitate cu doza de fază dublu-orbă. Copiii au continuat apoi în perioada dublă orb cu aceeași doză de PedPRM sau mini-comprimate placebo potrivite pentru celelalte 10 săptămâni, cu o evaluare a eficacității efectuată la sfârșitul perioadei de tratament dublu-orb de 13 săptămâni.

Toți completatorii fazei dublu-orb au primit apoi eticheta deschisă PedPRM (2/5 mg) în conformitate cu doza finală în faza dublu-orb. În consecință, în brațul placebo, cei care au primit 2 mini-tablete de placebo au primit 2 mg PedPRM, iar cei care au primit 5 mini-comprimate placebo au primit 5 mg PedPRM în faza open-label. Copiii au continuat apoi într-o perioadă de 91 de săptămâni de tratament cu urmărire deschisă. După primele 13 săptămâni de tratament cu etichetă deschisă, a existat o a doua opțiune de optimizare a dozei (2, 5 sau 10 mg / zi) pentru cei care nu s-au îmbunătățit cu 60 min sau mai mult în TST, SL sau ambele de la nivelul inițial. Subiecții au continuat apoi o etichetă deschisă pe 2, 5 sau 10 mg de PedPRM pentru perioada rămasă, cu evaluarea eficacității după 26, 39 și 91 de săptămâni de urmărire cu etichetă deschisă. Perioada de tratament PedPRM a fost urmată de 2 săptămâni cu placebo placebo (oră de retragere), perioada generală de studiu fiind de 2,2 ani.

Rezultatele comportamentului și îngrijitorului copilului

Rezultatele somnului copilului și ale îngrijitorilor au fost evaluate pe parcursul studiului. În plus, comportamentul copilului a fost evaluat în faza de dublu orb. Rezultatele comportamentului copilului au fost evaluate utilizând SDQ. Rezultatele sănătății îngrijitorului au fost evaluate utilizând indicele de bunăstare al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS-5), indicele de calitate al somnului de la Pittsburgh (PSQI) și Scala de somnolență Epworth (ESS).

SDQ este un instrument validat de screening comportamental care cuprinde 25 de itemi pe 5 atribute psihologice, inclusiv hiperactivitate / neatenție (5 itemi), probleme de conduită (5 itemi), probleme de relație de la egal (5 itemi), simptome emoționale (5 itemi), comportament prosocial (5 elemente) împreună cu un supliment de impact (Goodman 1999 ). Studiile de validare a SDQ au arătat trei domenii independente referitoare la comportamentul de externalizare [sumă de hiperactivitate / neatenție (5 itemi) și probleme de conduită (5 itemi)], comportament de internalizare [suma problemelor de relație de la egal (5 itemi) și simptome emoționale (5 itemi) )] și comportament prosocial (5 itemi) (Goodman și colab., 2010 ). Scorurile de comportament de externalizare și internalizare au arătat o bună validitate convergentă și discriminantă între informatori și cu privire la observația clinică și astfel s-au determinat a fi variabile de rezultat mai adecvate pentru studiile clinice (Goodman și colab., 2010 ). Suma atributelor de externalizare și internalizare (hiperactivitate, conduită, relații de la egal la egal și subscale de emoție) sunt agregate pentru a forma un scor total al dificultăților (total SDQ); un scor mai mare indică o adaptare comportamentală mai slabă. Al treilea factor, comportamentul prosocial este exclus din SDQ total. S-a descoperit că scorul total de SDQ este o măsură psihometrică solidă a problemei generale de sănătate mintală a copilului (Goodman 1999 ). O modificare a oricărei unități în intervalul SDQ este considerată relevantă din punct de vedere clinic, deoarece șansele tulburărilor mintale au crescut într-un ritm constant pe întreaga gamă (ratele de riscuri între 1,14 și 1,28 pe o creștere cu un punct a scorului SDQ (Goodman și Goodman 2009 )) . Un scor total de SDQ ≥ 20, un scor ≥ 7 pe atributul de hiperactivitate / neatenție SDQ, un scor de relație de la egalitate ≥ 6, un scor emoțional ≥ 7 și un scor de conduită ≥ 5, sunt considerate anormale folosind scorurile de decupare publicate (disponibile de la http://www.sdqinfo.com/py/sdqinfo/c0.py ) (Goodman 1997 ).

Indicele OMS-5 Wellbeing (Bech și colab. 2003 ) este un indice de 25 de puncte care acoperă starea de spirit pozitivă, vitalitatea și interesele generale. Mărimea efectului de 0,4 sau mai mare este considerată relevantă din punct de vedere clinic (Bech și colab. 2007 ).

Indicele calității somnului de la Pittsburgh (PSQI) cuprinde nouă întrebări principale legate de obiceiurile obișnuite de somn ale pacientului în ultimele 2 săptămâni. Abordează posibilele motive pentru probleme în dormit, precum și comportamentul în timpul zilei. Îngrijitorul este rugat să ofere cea mai precisă replică pentru majoritatea zilelor și nopților sale în această perioadă. Un algoritm este utilizat pentru a calcula șapte scoruri componente și acestea sunt adăugate pentru a da un scor PSQI global. PSQI a fost recomandat ca o măsură esențială pentru somnul global și simptomele de insomnie în recomandările recente ale consensului experților pentru un set standard de evaluări de cercetare în insomnie (Buysse et al. 2006 ).

Epworth Sleepiness Scale (ESS) este un chestionar auto-administrat cu 8 întrebări. Îngrijitorilor li s-a cerut să evalueze, pe o scară de 4 puncte (0–3), șansele lor obișnuite de a adormi sau de a adormi în timp ce se angajează în opt activități diferite. Cu cât scorul ESS este mai mare, cu atât este mai mare tendința de somn medie a persoanei în viața de zi cu zi sau „somnolența lor în timpul zilei” (Johns 1991 ).

Siguranța a fost monitorizată pe parcursul studiului, folosind metode și definiții ale studiilor clinice standard [Semne și simptome emergente de tratament (TESS), Evenimente adverse (EAS), semne vitale și examen fizic] și evenimente de epilepsie. Pentru evaluarea dezvoltării și stării de sănătate a copiilor, au fost utilizate metode standard corespunzătoare vârstei [Scalele de tanar pentru dezvoltarea pubertală, indicele de masă corporală (IMC) Z pentru creștere].

Metode statistice

Analizele de eficacitate sunt prezentate pentru Ansamblul de analiză completă (FAS), cuprinzând toți pacienții din Setul de analiză de siguranță (care iau cel puțin o doză de medicamente de studiu) care îndeplinesc toate criteriile majore de intrare și care au date privind eficacitatea pentru variabila primară la momentul inițial și cel puțin una în faza dublu-orb. Variabilele au fost analizate folosind un model cu efecte mixte pentru măsuri repetate (MMRM) care includea efecte fixe pentru vizită, valoare medie de bază, tratament randomizat și valoare medie de bază și tratament randomizat ambele cuibărit în cadrul vizitei. Măsuri repetate pentru a vizita au presupus structura de covarianță nestructurată. În cadrul participanților, modificările de la nivelul de bază au fost analizate folosind teste t pereche. Aceste analize au fost efectuate și pentru subpopulațiile cohortei cu scoruri de comportament anormale la nivelul inițial (hiperactivitate / neatenție, conduită, relație de la egalitate, dificultăți emoționale sau totale).

Pentru a evalua dacă și în ce măsură îmbunătățirea somnului ar putea explica îmbunătățirile în comportament sau în calitatea vieții îngrijitorilor, am analizat corelația dintre modificarea SDQ totală și principalele variabile ale somnului din studiu, și anume TST, latența somnului și durata somnului neîntrerupt (cel mai lung episod de somn) în eșantionul total (PedPRM și grupurile placebo împreună). În mod similar, au fost analizate corelațiile dintre schimbarea calității vieții îngrijitorului și schimbările variabilelor medii de somn și în total SDQ (corelația de rang a lui Spearman).

Rezultate

Participanți

Populația de pacienți a fost detaliată în altă parte (Gringras și colab. 2017 ). Pe scurt, 125 de subiecți au fost randomizați în faza dublu-orb, 119 au fost tratați (58 de pacienți din grupul PedPRM și 61 de pacienți din grupul placebo) și 95 de pacienți au finalizat faza dublu-orb (Fig. 1 ). Nu au existat diferențe notabile între grupurile de randomizare în ceea ce privește demografia, caracteristicile bolii inițiale și istoricul medical (tabelul 1 ). Majoritatea pacienților randomizați au prezentat diagnosticul de ASD (96,8%) la screening; restul de pacienți (3,2%) aveau sindromul Smith-Magenis (SMS) cu dizabilități neurodezvoltate asociate. Dintre participanții randomizați, 36 (28,8%; 16 în PedPRM și 20 în grupul placebo) au avut co-ADHD în concordanță cu antecedentele medicale. Toți pacienții au raportat somn afectat și majoritatea (83,2%) au fost instruiți anterior în igiena somnului. Conformitatea medie a tratamentului a fost aproape de 100% în ambele grupuri de tratament pe parcursul studiului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 10803_2019_4046_Fig1_HTML.jpg

Diagrama CONSORT a perioadei de randomizare dublu orb a participanților la studiu

tabelul 1

Caracteristicile demografice și de bază ale grupurilor randomizate

Circadin® placebo Per total
(N = 60) (N = 65) (N = 125)
Vârsta, ani
Media ± SD 9,0 ± 4,08 8,4 ± 4,24 8,7 ± 4,15
Gamă 2, 17 2, 17 2, 17
Sex, n (%)
Masculin 45 (75,0%) 47 (72,3%) 92 (73,6%)
Femeie 15 (25,0%) 18 (27,7%) 33 (26,4%)
Etnicitate, n (%)
Nu hispanic sau latin 40 (66,7%) 49 (75,4%) 89 (71,2%)
Hispanic sau latin 12 (20,0%) 7 (10,8%) 19 (15,2%)
Alte 8 (13,3%) 8 (12,3%) 16 (12,8%)
Necunoscut 0 1 (1,5%) 1 (0,8%)
Cursa, n (%)
alb 57 (95,0%) 55 (84,6%) 112 (89,6%)
Negru sau afro-american 1 (1,7%) 8 (12,3%) 9 (7,2%)
Alte 3 (5,0%) 3 (4,6%) 6 (4,8%)
asiatic 0 2 (3,1%) 2 (1,6%)
Înălțime, cm
Media ± SD 133,4 ± 24,17 130,4 ± 27,20 131,8 ± 25,73
Gamă 89, 180 79, 197 79, 197
Greutate, kg
Media ± SD 37,86 ± 21.495 35,22 ± 23,249 36,49 ± 22,374
Gamă 11.7, 90.1 9,8, 129,9 9,8, 129,9
IMC, kg / m2
Media ± SD 19,50 ± 4,899 18,79 ± 4,901 19.13 ± 4.893
Gamă 12.7, 32.8 12.3, 35.3 12.3, 35.3
Caracteristicile bolii
ASD 58 (96,7%) 63 (96,9%) 121 (96,8%)
mesaj 2 (3,3%) 2 (3,1%) 4 (3,2%)
ADHD 16 (26,7%) 20 (30,8%) 36 (28,8%)
Epilepsie 10 (16,7%) 6 (9,2%) 16 (12,8%)
Somn afectat 60 (100%) 65 (100%) 125 (100%)
Istoricul medical
Agitaţie 42 (70,0%) 46 (70,8%) 88 (70,4%)
Modificări ale dispoziției 43 (71,7%) 40 (61,5%) 83 (66,4%)
Somnolenţă 28 (46,7%) 35 (53,8%) 63 (50,4%)
Oboseală 35 (58,3%) 36 (55,4%) 71 (56,8%)
Intervenția comportamentală 51 (85,0%) 53 (81,5%) 104 (83,2%)

După 3 săptămâni de tratament dublu orb (începând cu săptămâna 3 de studiu), 41% (23 din 56) dintre copiii din grupul de tratament PedPRM și-au îmbunătățit somnul la doza de 2 mg față de 20% (12 din 61) în placebo grup. Subiecții rămași 59% (33 din 56) din grupul PedPRM și 80% (49 din 61) din grupul placebo au fost escaladați (la săptămâna 5) până la doza mai mare de 5 mg PedPRM sau echivalentul placebo. Nu am găsit diferențe între copii care s-au îmbunătățit la 2 comparativ cu 5 mg de PedPRM.

Rezultatele comportamentului copilului

Efectele tratamentelor PedPRM și placebo asupra comportamentului subiectului, astfel cum este evaluat de SDQ, sunt prezentate în tabelul 2 . Tratamentul PedPRM (13 săptămâni) a dus la îmbunătățiri semnificative statistic ale comportamentului de externalizare mediu evaluat de SDQ și la tendințele de îmbunătățire a SDQ total și a scorului de impact comparativ cu placebo (tabelul 2 ). Atributele legate de comportamentele de internalizare (relația de la egal la egal și comportamentul emoțional) înseamnă scoruri nu au fost afectate în mod semnificativ în totalul populației (tabelul 2 ).

masa 2

Comportament (SDQ) după 13 săptămâni de tratament dublu orb

Variabil grup Mijloace de tratament ajustate (SE) [IC 95%] Diferența de tratament (SE) IC 95% valoarea p *
SDQ
Comportamentul de exteriorizare PedPRM – 0,70 (0,244) [- 1,19; – 0,22] – 0,83 (0,355) – 1,54, – 0,13 0.021
placebo 0,13 (0,258) [- 0,38; 0,64]
Scorul total PedPRM – 0,84 (0,387) [- 1,61, – 0,07] – 1,01 (0,563) – 2,12, 0,11 0.077
placebo 0,17 (0,409) [- 0,64, 0,98]
Scorul de impact PedPRM – 0,57 (0,283) [- 1,13, – 0,01] – 0,74 (0,411) – 1,55, 0,08 0.076
placebo 0,16 (0,298) [- 0,43, 0,76]
Articole SDQ
Hyperactivity Disorder / lipsa de concentrare PedPRM – 0,47 (0,200) [- 0,87, – 0,08] – 0,54 (0,290) – 1,12, 0,03 0.065
placebo 0,07 (0,210) [- 0,35, 0,48]
Probleme de conduită PedPRM – 0,24 (0,138) [- 0,51, 0,04] – 0,29 (0,199) – 0,69, 0,11 0.149
placebo 0,05 (0,144) [- 0,23, 0,34]
Probleme de relație între colegi PedPRM – 0,02 (0,152) [- 0,32, 0,28] – 0,05 (0,222) – 0,49, 0,39 0.811
placebo 0,03 (0,161) [- 0,29, 0,35]
Simptome emoționale PedPRM – 0,11 (0,226) [- 0,56, 0,34] – 0,10 (0,328) – 0,75, 0,55 0,770
placebo – 0,02 (0,238) [- 0,49, 0,45]

* Analiza MMRM comparativ cu placebo

În Fig. 2 a sunt prezentate modificări de la nivelul inițial al scorurilor de comportament de externalizare medie în faza dublu-orb. Până la sfârșitul celor 13 săptămâni, scorul comportamentului de externalizare s-a îmbunătățit (scăzut) în medie – 0,70 unități în tratamentul PedPRM (N = 54), comparativ cu agravarea (creșterea) a 0,13 unități în grupul tratat cu placebo (N = 49 ) și diferența medie ajustată față de placebo în scorul de comportament de externalizare la subiecții tratați cu PRPRM a fost de-0,83 (p = 0,021) (tabelul 2 ). Folosind îmbunătățirea (adică scăderea) în externalizarea scorului comportamentului cu 1 unitate sau mai mult ca criteriu al răspunsului clinic (Goodman și Goodman 2009 ), procentul respondenților după 13 săptămâni de tratament dublu orb în grupul PedPRM a fost de 53,7% (29 din 54), comparativ cu 27,7% (13 din 47) în grupul tratat cu placebo (rata Odds 3,0; p = 0,008), oferind dovezi pentru semnificația clinică a efectului de tratament. Diferența de 26% în procent între grupuri corespunde unui NNT (număr necesar pentru tratare) de 3,8.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 10803_2019_4046_Fig2_HTML.jpg

Efectele PedPRM și placebo asupra schimbării de la linia de bază (mijloace ajustate (SE)) într- un comportament de externalizare SDQ în perioada de dublu orb. b OMS-5 Bunăstarea și calitatea vieții îngrijitorului în perioada de dublu orb

Scorul SDQ total (suma comportamentului de internalizare și internalizare) după 13 săptămâni de tratament dublu orb, îmbunătățit (scăzut) în mod semnificativ în grupul tratat cu PedPRM (p <0.05), dar nu în grupul tratat cu placebo (tabelul 2 ). Diferența medie de tratament estimată între PedPRM și placebo pentru modificarea de la valoarea inițială a scorului SDQ total a fost de – 1,01 cu o tendință de beneficiu în favoarea PedPRM (p = 0,077). În grupul PedPRM, 26/54 (47%) dintre subiecți au avut o reducere de 1 sau mai mult în scorul total de SDQ, comparativ cu 13/47 (27,1%) în grupul placebo (p = 0,035). În plus, pacienții au arătat o îmbunătățire semnificativă a scorului de impact SDQ până la sfârșitul perioadei de tratament dublu-orb în grupul tratat cu PedPRM (p <0.05), dar nu în grupul tratat cu placebo (Tabelul 2 ). Diferența medie de tratament estimată între PedPRM și placebo pentru schimbarea de la valoarea inițială a scorului de impact SDQ după cele 13 săptămâni de tratament cu DB a fost de – 0,74 cu o tendință de beneficiu, în favoarea PedPRM (p = 0,076; Tabelul 2 ).

Pe atribute individuale, cel mai mare efect de tratament în populația totală a studiului a fost pentru scorurile de hiperactivitate / neatenție. Până la sfârșitul celor 13 săptămâni de tratament dublu-orb, scorul mediu de hiperactivitate / neatenție SDQ s-a îmbunătățit semnificativ cu PedPRM și s-a agravat cu placebo. Diferența medie de tratament estimată între PedPRM și placebo pentru schimbarea de la valoarea inițială a scorului de hiperactivitate / neatenție SDQ după cele 13 săptămâni de tratament cu DB a fost de – 0,54 cu o tendință de a beneficia, în favoarea PedPRM față de placebo (p = 0,065) (tabelul 2 ). Scorurile problemelor de conduită s-au agravat și cu placebo și s-au îmbunătățit cu PedPRM, dar nu în mod semnificativ față de placebo.

Populația studiată a fost destul de eterogenă în atribute comportamentale: 73 din 95 (77%) pacienți care au finalizat faza dublu-orb cu evaluări SDQ au avut un scor hiperactivitate / neatenție SDQ ≥ 7, 54 (57%) au avut un scor total de SDQ ≥ 20 37 (39%) au avut un scor de relație de la egal la 6 ≥ 6, 24 (25%) au avut un scor emoțional ≥ 7 și 15 (17%) au avut un scor de conduită ≥ 5 la nivelul de bază, toate considerate anormale. Efectele medicamentului și placebo-ului în subpopulațiile cu scoruri de referință anormale în atributele comportamentale specifice au fost astfel analizate independent (tabelul 3 ). În subpopularea subiecților cu scor (≥ 7) pe atributul hiperactivitate / neatenție SDQ, tratamentul PedPRM (13 săptămâni) a dus la o îmbunătățire semnificativă (scădere) a comportamentului de externalizare în comparație cu tratamentul cu placebo cu o diferență medie de tratament între PedPRM și placebo de – 0,85 (95% CI – 1,65, – 0,05; p = 0,037). În această subpopulare, SDQ total s-a îmbunătățit semnificativ și în grupul tratat cu PedPRM (p = 0,013; Tabelul 3 ), dar nu în grupul tratat cu placebo, cu o diferență medie de tratament față de placebo de – 1,46 (IC 95% – 2,73, – 0,20; p = 0,024). Mai mult, în subpopulația cu scoruri de conduită anormală, comportamentul s-a îmbunătățit semnificativ în grupul tratat cu PedPRM, dar nu în grupul tratat cu placebo (Tabelul 3 ), cu o diferență medie de tratament față de placebo de – 1,11 (IC 95% – 2,05, – 0,17 ; p = 0,022).

Tabelul 3

Efectele tratamentului cu 13 săptămâni cu PedPRM și placebo asupra SDQ total și scorurile de comportament respective în subpopulațiile subiecților cu scoruri de comportament anormale la nivelul inițial

subpopulatii Tratament N Tratamentul total ajustat la SDQ înseamnă (SE) [IC 95%] la 13 săptămâni valoarea p * Tratamentul adaptat la comportament respectiv (SE) [IC 95%] la 13 săptămâni valoarea p *
Scor anormal de SDQ ≥ 20 PedPRM 32 – 1,24 (0,496) [- 2,22, – 0,25] 0.012 – 1,24 (0,496) [- 2,22, – 0,25] 0.012
placebo 22 – 0.12 (0.553) [- 1.21, 0.98) ns – 0.12 (0.553) [- 1.21, 0.98)
Scor anormal-hiperactivitate ≥ 7 PedPRM 42 – 1,06 (0,428) [- 1,91, – 0,21] 0.013 – 0,69 (0,221) [- 1,13, – 0,26] 0,002
placebo 31 0,40 (0,487) [- 0,57, 1,37] ns – 0,20 (0,248) [- 0,69, 0,29] ns
Scor anormal de conduită ≥ 5 PedPRM 8 – 0,51 (1,026) [- 2,54, 1,53] 0.64 – 0,78 (0,355) [- 1,48, – 0,08] 0.028
placebo 7 1,47 (0,922) [- 0,36, 3,30] ns 0,33 (0,314) [- 0,30, 0,95] ns
Scor anormal de relație de la egal la egal 6 PedPRM 20 – 1,03 (0,598) [- 2,22, 0,16] 0.079 – 0,50 (0,229) [- 0,96, – 0,04] 0.029
placebo 17 0,15 (0,706) [- 1,25, 1,55) ns – 0,20 (0,255) [- 0,71, 0,30] ns
Scor emoțional anormal ≥ 7 PedPRM 12 – 1,57 (0,803) [- 3,16, 0,03] 0.050 – 1,31 (0,449) [- 2,20, – 0,42] 0.004
placebo 12 0,19 (0,819) [- 1,43, 1,82] ns – 1,32 (0,460) [- 2,24, – 0,41] 0.003

* Testul T în pereche de la modificarea de la linia de bază

ns nesemnificative

La subiecții cu scoruri anormale în total SDQ și la subiecți cu scoruri anormale în internalizarea comportamentelor (relația de la egal la egal și comportament emoțional) la nivelul inițial, tratamentul PedPRM a dus la o îmbunătățire semnificativă a tuturor atributelor comportamentale respective în comparație cu valoarea de bază (tabelul 3 ). Tratamentul cu placebo nu a indus îmbunătățiri semnificative în relația SDQ totală și relația dintre colegi, dar a îmbunătățit scorurile de comportament emoțional în subpopulația respectivă (tabelul 3 ).

Analiza MMRM, incluzând diagnosticul co-ADHD ca factor, a arătat că efectele tratamentului asupra variabilelor de somn (Gringras et al. 2017 ), precum și îmbunătățirea SDQ totală nu au diferit semnificativ între subgrupurile de participanți cu ADHD care a apărut în co la cei fără diagnostic ADHD (diferență medie ajustată de – 1,40 (IC 95% – 3,45, 0,65) față de – 0,89 (IC 95% – 2,25, 0,47).

Îmbunătățirea (scăderea) scorului total de SDQ s-a corelat modest, dar semnificativ, cu îmbunătățirea (creșterea) TST de la nivelul de bază (corelația de rang a lui Spearman R – 0,229 p = 0,024), care ar putea fi atribuită duratei îmbunătățite a somnului neîntrerupt (corelația de rang a lui Spearman R – 0,21 p = 0,047), dar nu cu reducerea latenței somnului (corelația de rang a lui Spearman R 0,09 p = 0,379).

Rezultate legate de îngrijitor

Efectele tratamentelor PedPRM și placebo asupra rezultatelor legate de îngrijitor, astfel cum sunt evaluate de OMS-5, PSQI și ESS sunt prezentate în tabelul 4 . Tratamentul PedPRM (13 săptămâni) a dus la îmbunătățiri semnificative statistic ale calității mediei de viață evaluată de OMS 5 și PSQI a evaluat calitatea somnului îngrijitorului în comparație cu valoarea inițială. Somnolenta îngrijitorilor (ESS) s-a îmbunătățit, dar nu în mod semnificativ. Tratamentul cu placebo nu a avut ca rezultat îmbunătățirea niciunui dintre aceste rezultate (tabelul 4 ).

Tabelul 4

Răspunsurile îngrijitorilor după 3 și 13 săptămâni de tratament dublu orb

Variabil grup Mijloace de tratament ajustate (SE) [IC 95%] Diferența de tratament (SE) IC 95% Valoarea p *
3 saptamani
OMS-5 PedPRM 1,53 (0,515) [0,51; 2,55] 1,60 (0,729) 0,16, 3,05 0,030
placebo – 0,07 (0,516) [- 1,09; 0,95]
PSQI PedPRM – 1,09 (0,360) [- 1,80, – 0,38] – 0,75 (0,510) – 1,76, 0,26 0.146
placebo – 0,34 (0,361) [- 1,06, 0,37]
SSE PedPRM – 0,84 (0,395) [- 1,62, – 0,06] – 1,04 (0,561) – 2,15, 0,07 0,067
placebo 0,02 (0,396) [- 0,59, 0,99]
13 săptămâni
OMS-5 PedPRM 1,43 (0,565) [0,31, 2,55] 2,17 (0,831) 0,53, 3,82 0.010
placebo – 0,75 (0,608) [- 1,95, 0,46]
PSQI PedPRM – 1,11 (0,395) [- 1,89, – 0,32] – 0,81 (0,582) – 1,97, 0,34 0.166
placebo – 0,29 (0,427) [- 1,14, 0,55]
SSE PedPRM – 0,74 (0,510) [- 1,76, 0,27] – 1,29 (0,752) – 2,78, 0,20 0.089
placebo 0,55 (0,55) [- 0,55, 1,64]

* Analiza MMRM comparativ cu placebo

Schimbarea de la linia de bază în calitatea vieții mediului de îngrijire în timpul fazei dublu-orb este prezentată în Fig. 2b. După cum se poate observa, a existat o îmbunătățire semnificativă a calității vieții îngrijitorului, astfel cum a fost evaluată de OMS-5 după 13 săptămâni de tratament dublu orb, cu diferența de tratament între grupul tratat cu PedPRM și grupul tratat cu placebo, de 2,17 puncte (p = 0,01 ) și dimensiunea efectului lui Cohen (Cohen 1992 ) de 0,52. Efectele tratamentului au fost deja evidente după 3 săptămâni de tratament (Fig. 2b; Tabelul 4 ); diferența de tratament (PedPRM vs. placebo) după 3 săptămâni a fost de 1,60 puncte (p = 0,03) în acel moment.

A existat o corelație extrem de semnificativă între îmbunătățirea calității vieții îngrijitorului (OMS-5) de la nivelul inițial și îmbunătățirea (scăderea) scorului SDQ total (corelația de rang a lui Spearman – 0,34 p = 0,0005) (Fig. 3 ), dar nu cu SND a raportat modificări ale variabilelor de somn pentru copii (TST, SL și durata somnului neîntrerupt).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este 10803_2019_4046_Fig3_HTML.jpg

Spearman Rank Corelația dintre schimbarea de la nivelul inițial al OMS-5 Caregiver bunăstarea și scorul SDQ total după 13 săptămâni de tratament cu PedPRM sau placebo

Siguranță

Datele de siguranță au fost detaliate în altă parte (Gringras et al. 2017 ). Pe scurt, PedPRM era în general în siguranță; în fază dublu-orb, așa cum era de așteptat, somnolența a fost mai frecvent raportată cu PedPRM (28,3%) decât cu placebo (10,8%).

Discuţie

Rezultatele prezentate aici arată că tratamentul PedPRM a îmbunătățit în principal comportamentele de externalizare (hiperactivitate-neatenție și conduită) la copii și adolescenți cu ASD sau NGD în comparație cu placebo. În ceea ce privește relevanța clinică, 53,7% dintre pacienții din grupul PedPRM s-au îmbunătățit cu 1 sau mai multe unități la scorul de comportament de externalizare, comparativ cu 27,7% în grupul placebo (Odds ratio 3,0; p = 0,008). Interiorizarea comportamentelor nu a fost afectată în totalul populației.În general, 47% dintre subiecți au avut o reducere de 1 sau mai mult în scorul total de SDQ în grupul PedPRM, comparativ cu 27,1% în grupul placebo (p = 0,035). Mai mult, atunci când se iau în considerare doar copiii și adolescenții care prezintă scoruri de hiperactivitate / neatenție anormale la momentul inițial, SDQ total s-a îmbunătățit semnificativ în grupul PedPRM comparativ cu placebo. În subpopulația cu scoruri de conduită anormală, comportamentul s-a îmbunătățit semnificativ în grupul tratat cu PedPRM în comparație cu placebo.

Relevanța îmbunătățirii acestor atribute comportamentale pentru îmbunătățirea somnului la populația studiată a fost demonstrată în continuare prin corelațiile semnificative între modificările TST și durata somnului neîntrerupt cu modificările SDQ total și mai puțin pentru SL. Prin urmare, impactul duratei de somn asupra comportamentului poate fi explicat, cel puțin parțial, prin îmbunătățirea duratei somnului neîntrerupt, mai degrabă decât prin îmbunătățirea latenței somnului. Acest lucru este de remarcat, deoarece formularea cu eliberare prelungită care eliberează melatonina pe parcursul nopții pare să fie eficientă în îmbunătățirea debutului somnului și a menținerii somnului, în timp ce formulările de melatonină cu eliberare imediată sunt raportate ca fiind eficiente în inducerea somnului, dar mai puțin în ceea ce privește menținerea somnului.

Studiile anterioare au sugerat că somnul sănătos are beneficii în timpul zilei la copiii cu TD (Gordon 2000 ), la cei cu tulburări de dezvoltare (Wasdell și colab. 2008 ) și la copiii cu TSA (Minde și colab., 1994 ; Rossignol și Frye 2011 ; Wright și colab. 2011 ). O reducere moderată de 41 de minute a perioadei de somn a dus la tulburări semnificative ale funcționării neurobehaviorale (Sadeh și colab. 2003). Mai mult, a fost asociată o prelungire cumulativă a duratei somnului de 27,36 min cu îmbunătățirea detectabilă a labilității emoționale și a scorurilor de comportament impulsiv și neliniștit ale copiilor la școală și o reducere semnificativă a somnolenței în timpul zilei, în timp ce o restricție cumulativă a somnului de 54,04 min a fost asociată cu deteriorare detectabilă la astfel de măsuri (Gruber și colab., 2012 ). În medie, copiii cu ASD tind să doarmă cu 32,8 min mai puțin pe noapte și durează aproape 11 min mai mult pentru a adormi decât colegii lor TD (Elrod și Hood 2015 ); deficiențele de somn afectează cel mai probabil comportamentul lor în timpul zilei, starea mentală și performanța școlară.

În studiul nostru, copiii și adolescenții cu ASD sau NGD au dormit în medie cu 57,5 ​​min mai mult noaptea cu PedPRM, comparativ cu 9,14 min cu placebo, iar latența lor de somn a scăzut cu 39,6 min în medie cu PedPRM, comparativ cu 12,5 min cu placebo. Îmbunătățirile ulterioare ale aspectelor comportamentale raportate aici susțin rolul somnului slab în agravarea problemelor de comportament, în special a hiperactivității / neatenției. Important este că medicamentul a fost eficient în îmbunătățirea variabilelor de somn (Gringras et al. 2017) precum și provocări comportamentale la subiecții cu ADHD concomitent ca la cei fără diagnostic ADHD. Oferirea unui copil de posibilitatea de a dormi mai mult noaptea ar putea inversa unele dintre aceste consecințe comportamentale. Aceste descoperiri oferă dovezi de cauzalitate între problema somnului și exacerbarea anormalității comportamentului de externalizare.

Acest studiu nu oferă dovezi concludente cu privire la modificările comportamentului de internalizare atunci când se tratează tulburarea de somn. O limitare a studiului nostru a fost aceea că, datorită variabilității vârstei și abilităților de comunicare, evaluările au fost făcute de îngrijitori decât de rapoarte despre copii și nu au putut surprinde complet modificările comportamentului de internalizare. Un studiu recent, care compară rapoartele de sine și de părinți la adolescenții cu frecvență verbală cu ASD, a subliniat importanța luării în considerare a rapoartelor adolescenților cu experiență negativă de la egal la egal, cum ar fi intimidarea, mai degrabă decât să se bazeze exclusiv pe rapoartele părinților (Adams et al. 2014). O altă posibilitate este ca comportamentele de internalizare să fie mai degrabă o cauză decât un rezultat al problemei de somn. Cu toate acestea, în studiul nostru, persoanele cu relații anormale de la egal la egal s-au îmbunătățit odată cu tratamentul PedPRM, dar nu cu placebo, a sugerat că un somn insuficient agravează și aceste comportamente. De remarcat, au existat mai puțini subiecți în studiu cu comportamente de internalizare anormale decât de externalizare în primul rând, iar îmbunătățirea este, în general, mai dificil de demonstrat în absența unei patologii de bază riguroase.

Îngrijitorii au beneficiat de tratamentul copiilor cu PedPRM în calitatea vieții îmbunătățite într-o manieră semnificativă statistic (p = 0,01) și relevantă din punct de vedere clinic (Dimensiunea efectului 0,52) în comparație cu tratamentul cu placebo. După cum s-a menționat anterior (Gringras și colab. 2017), după 13 săptămâni de tratament dublu orb, îngrijitorii au fost mai mulțumiți de modelul de somn al copilului lor în grupul PedPRM, comparativ cu placebo. Este pertinent să ne întrebăm dacă îmbunătățirea calității vieții părinților, după îmbunătățirea somnului copilului, poate oferi o „părtinire pozitivă” pe scala de evaluare finalizată de părinți a comportamentului pacientului sau poate influența părinții și, prin urmare, comportamentul copiilor. Cu toate acestea, schimbarea calității vieții îngrijitorilor pare puternic legată de îmbunătățirea comportamentului în timpul zilei (SDQ total), mai degrabă decât de îmbunătățirea somnului copilului (TST, SL sau de cea mai lungă durată de somn neîntrerupt). De remarcat, calitatea vieții îngrijitorilor s-a îmbunătățit deja semnificativ cu tratamentul PedPRM comparativ cu grupurile tratate cu placebo după 3 săptămâni de tratament;până atunci scorurile de hiperactivitate / neatenție s-au îmbunătățit semnificativ și în PedPRM în comparație cu grupurile tratate cu placebo. Mai mult decât atât, somnul îngrijitorilor nu s-a îmbunătățit semnificativ cu PedPRM în comparație cu placebo și s-a îmbunătățit în continuare doar câteva luni mai târziu în studiu (Maras et al.2018 ). Aceste descoperiri ar putea fi interpretate ca îmbunătățirea bunăstării părinților este mediată de îmbunătățirea comportamentului zilnic la copil și nu direct de îmbunătățirea somnului la copil sau părinte. Prin urmare, este cel mai probabil că îmbunătățirea somnului la subiecți a dus la îmbunătățirea comportamentului și că această îmbunătățire este mai valoroasă pentru calitatea vieții îngrijitorilor decât îmbunătățirea somnului copilului în sine. Aceste efecte ar putea beneficia atât de persoanele care îi îngrijesc, cât și de copii, ceea ce face ca îngrijitorii să fie mai capabili să facă față și pot reduce potențialul de stres în relația părinte-copil.

Până în prezent, două studii controlate cu placebo au analizat efectele melatoninei asupra aspectelor comportamentale la copiii cu tulburări neurodezvoltate și insomnie. Doar unul dintre ei a raportat efecte semnificative ale melatoninei în comparație cu placebo asupra aspectelor comportamentale ale copiilor cu ASD și insomnie (Wright și colab., 2011 ). În cadrul acelui studiu, copiii cu TSA și probleme de somn care nu erau capabili de strategii de management comportamental au primit melatonină cu eliberare imediată (doza medie de 7 mg; interval de 2-10 mg) și placebo timp de 3 luni într-un design crossover. A existat o îmbunătățire semnificativă a comportamentului general în timpul zilei cu melatonina cu eliberare imediată comparativ cu placebo, măsurată de Lista de Dezvoltare a Comportamentului de Dezvoltare (DBC) (Wright și colab., 2011). În timp ce o modificare a punctajului total DBC ar putea fi în concordanță cu o modificare a SDQ totală (Rice și colab. 2018 ), nu există diferențe în efectele tratamentului în niciunul dintre cele cinci atribute ale listei de control DBC (comportament perturbator, auto-absorbit, tulburări de comunicare, anxietate și dificultăți de legătură socială) au fost observate (Wright și colab., 2011) în ciuda dozelor mai mari utilizate în comparație cu studiul nostru (formularea cu eliberare prelungită, doza medie 3,8 mg; intervalul 2-5 mg). Într-un alt studiu cu melatonină cu eliberare imediată, cu un design similar cu studiul prezent, comportamentul copilului și rezultatele funcționării familiei au avut tendința de a favoriza melatonina, dar nu au fost semnificative. Aceste diferențe între studii pot fi astfel legate de formularea sa de eliberare (eliberare imediată sau prelungită), iar lipsa efectelor semnificative în studiile anterioare s-ar putea datora puținului somn suplimentar obținut la melatonina cu eliberare imediată (Gringras et al. 2012 ).

O limitare în studiul nostru a fost că efectele dozei mai mari (10 mg) de tratament PedPRM asupra comportamentului nu au fost explorate. Doza de 10 mg a fost permisă numai în faza de urmărire a etichetei deschise pentru îmbunătățirea suplimentară a somnului la subiecții care nu au răspuns la dozele mai mici (Maras et al. 2018 ). Din păcate, nu au fost colectate date comportamentale la fazele târzii. Studiile viitoare ar trebui să ia în considerare măsurarea efectelor dozelor mai mari de PedPRM asupra comportamentului copilului.

O altă limitare este aceea că studiul a fost alimentat pentru a detecta diferențele dintre efectele asupra somnului și nu asupra obiectivelor comportamentale, deci o lipsă de semnificație ar putea fi cauzată de o lipsă de putere. Mai mult, deoarece majoritatea punctelor finale au fost exploratorii, nu a fost efectuată nicio corecție pentru comparații multiple, ceea ce, în principiu, ar putea duce la erori de tip 1. Cu toate acestea, fiabilitatea rezultatelor constă în consecvența efectelor (în special hiperactivitate / neatenție) de-a lungul punctelor și subpopulațiilor din studiu și corelațiile semnificative dintre efectele demonstrate cu instrumente independente.

S-a sugerat că copiii și adulții cu funcționare cognitivă la nivel superior sunt mai afectați de somnul redus decât cei care funcționează la niveluri cognitive inferioare (Gomez et al. 2011 ). Sarcina studiului nostru nu ne-a permis să investigăm performanța intelectuală și școlară a pacienților din acest proces multicentral, deoarece nu am putut constata coerența informatorilor. Studiile viitoare ar trebui să ia în considerare măsurarea efectelor tratamentului PedPRM asupra performanței școlare a copiilor.

Importanța atenuării induse de PedPRM de externalizarea dificultăților de comportament, cu atât mai mult la subiecții cu hiperactivitate anormală / neatenție la nivelul inițial, se poate extinde dincolo de aspectul comportamental. Acest lucru se datorează faptului că prezența simptomelor ADHD în contextul ASD ar putea avea o varietate de efecte asupra cogniției, a comportamentului adaptativ / inadaptativ (Murray 2010 ), a memoriei verbale de lucru (Yerys et al. 2009 ) probleme motorii (Murray 2010 ), rezultând într-o severitate mai puternică a simptomelor autiste (Sprenger et al. 2013 ) și simptome comorbide mai severe (Jang și colab. 2013 ) decât pacienții cu TSA. Conform Posey și McDougle ( 2000)) este puțin probabil ca intervențiile educaționale și comportamentale să-și atingă eficacitatea optimă la copiii cu simptome ASD și ADHD fără un control adecvat al simptomelor de neatenție și hiperactivitate. Îmbunătățirea comportamentului de externalizare cu PedPRM este astfel cheia pentru o intervenție de succes în această populație. Studiile longitudinale viitoare ar trebui să abordeze aceste efecte pe termen lung asupra traiectoriilor simptomelor la copii și adolescenți cu ASD cu și fără ADHD care apare simultan.

În general, tratamentul PedPRM al insomniei la copiii cu TDA și cu ADHD care nu apar, atenuează în mod semnificativ dificultățile legate de insomnie în comportamentul de externalizare și, ulterior, îmbunătățește calitatea vieții îngrijitorilor.

Recunoasteri

Dorim să mulțumim participanților la studiu și familiilor lor pentru cooperarea și angajamentul lor. Mulțumim tuturor membrilor echipei de încercare pentru contribuția lor activă. Le exprimăm recunoștința noastră sinceră Dr. Moshe Laudon pentru dezvoltarea medicamentului de investigație și doctorului Amnon Katz pentru ajutorul acordat pentru proiectarea și cercetarea studiului. Mai mult, o mulțumire sinceră tuturor investigatorilor care au participat la studiu: Dr. Roshan Raja, Centrul de Cercetări Clinice din Nevada; Dr. Markku Partinen, Spitalul Central Päijät-Häme; Dr. Amanda Bennett, Spitalul de Copii din Philadelphia; Dr. Samantha Bostrom, cercetare și dezvoltare Ericksen; Dr. Karen Hillock, Lake Mary Pediatrics; Dr. Lawrence Ginsberg, Asociația de Psihiatrie Roșie Roșie; Dr. Thomas Challman, Geisinger Health Systems; Dr. Catherine Hill,Universitatea Southampton NHS Trust Trust; Dr. Megan Thomas, Blackpool Victoria NHS Trust; Dr. Marcel G Smits, Ziekenhuis Gelderse Vallei; Dr. Jerry Tomasovic, cercetare rutier; Dr. Ralph Gallo, Centrul de Cercetări Clinice; Dr. Laszlo Mate; Dr. Angel. Rico, Crystal Biomedical Research; Dr. Rajinder Shiwach, Insite Research Clinic; Dr. Jean-Marc Pinard, Hôpital Raymond Poincaré; Dr. Chetana Kallappa, Birmingham Childrens Hospital NHS Trust, Dr. Dennis Bastiaansen, Yulius Autisme, Yulius Mental Health Organization și Björn Jaime van Pelt, MS, Cercetător, Yulius Autisme, Yulius Mental Health Organization.Cercetarea biomedicală a cristalelor; Dr. Rajinder Shiwach, Insite Research Clinic; Dr. Jean-Marc Pinard, Hôpital Raymond Poincaré; Dr. Chetana Kallappa, Birmingham Childrens Hospital NHS Trust, Dr. Dennis Bastiaansen, Yulius Autisme, Yulius Mental Health Organization și Björn Jaime van Pelt, MS, Cercetător, Yulius Autisme, Yulius Mental Health Organization.Cercetarea biomedicală a cristalelor; Dr. Rajinder Shiwach, Insite Research Clinic; Dr. Jean-Marc Pinard, Hôpital Raymond Poincaré; Dr. Chetana Kallappa, Birmingham Childrens Hospital NHS Trust, Dr. Dennis Bastiaansen, Yulius Autisme, Yulius Mental Health Organization și Björn Jaime van Pelt, MS, Cercetător, Yulius Autisme, Yulius Mental Health Organization.

Logo de springeropen

Link to Publisher's site
Journal of Autism and Developmental Disorders
J Tulburări de autism . 2019; 49 (8): 3218–3230.
Publicat online 2019 mai 11. doi: 10.1007 / s10803-019-04046-5
PMCID: PMC6647439
PMID: 31079275

Contribuții ale autorului

Carmen M. Schroder, Beth A. Malow, Athanasios Maras, Raun D. Melmed, Robert L. Findling și Paul Gringras au fost implicați în elaborarea protocolului de studiu și a investigatorilor activi în studiu. John Breddy a fost statisticianul studiului. Toți autorii au fost implicați în proiectarea și execuția studiului și au contribuit la prezentarea datelor și la pregătirea manuscrisului.

Finanțarea

Studiul a fost finanțat de Neurim Pharmaceuticals Ltd.

Respectarea standardelor etice

Conflict de interese

AM, BAM și CMS au fost anchetatori, PG a fost anchetatorul șef și consultanții plătiți, RLF a fost anchetatorul șef și a primit sau a primit sprijin de cercetare, a acționat ca consultant și / sau a servit în biroul unui vorbitor pentru Aevi, Akili, Alcobra, Amerex , American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, American Psychiatric Press, Bracket, Epharma Solutions, Forest, Genentech, Guilford Press, Ironshore, Johns Hopkins University Press, KemPharm, Lundbeck, Merck, NIH, Neurim, Nuvelution, Otsuka, PCORI, Pfizer, Medici postuniversitar presă, Purdue, Roche, Sage, Shire, Sunovion, Supernus Pharmaceuticals, Syneurx, Teva, Tris, TouchPoint, Validus și WebMD, JB a fost statisticianul studiului al studiului, toate au fost plătite de Neurim Pharmaceuticals și nu au declarat interese.SS și TN sunt angajați, iar NZ este fondatorul și șeful științific al Neurim Pharmaceuticals.

Aprobarea etică

Studiul a respectat principiile Declarației de la Helsinki (1989) și standardele de bune practici clinice. Toți participanții și părinții / tutorii legali au furnizat consimțământul scris și semnat, respectiv, consimțământul, înainte de participare, în conformitate cu procedurile și reglementările locale ale fiecărei țări. ClinicalTrials.gov Identificator: NCT01906866 .

Note de subsol

Nota editorului

Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și filialele instituționale.

Referințe

  • Adams RE, Fredstrom BK, Duncan AW, Holleb LJ, Bishop SL. Utilizarea rapoartelor de sine și de părinți pentru a testa asocierea dintre victimizarea de la egal la egal și simptomele de internalizare la adolescenții cu frecvență verbală cu TSA. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2014; 44 : 861–872. doi: 10.1007 / s10803-013-1938-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Allik H, Larsson JO, Smedje H. Calitatea vieții legată de sănătate la părinții copiilor de vârstă școlară cu sindrom Asperger sau autism cu funcționare înaltă. Rezultatele sănătății și calității vieții. 2006; 4 : 1. doi: 10.1186 / 1477-7525-4-1. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • APA. Manual de diagnostic și statistic al tulburărilor mentale DSM-5. Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2013. Google Scholar ]
  • Bech P, Lunde M, Bech-Andersen G, Lindberg L, Martiny K. Studii de rezultat psihiatric (POS): Tratamentul ajută pacienții? O abordare popperiană a cercetării în psihiatrie clinică. Jurnalul nordic de psihiatrie. 2007; 61 (supliment 46): 4–34. doi: 10.1080 / 08039480601151238. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Bech P, Olsen LR, Kjoller M, Rasmussen NK. Măsurarea stării de bine mai degrabă decât absența simptomelor de suferință: o comparație a subscalei SF-36 de sănătate mintală și scala de bunăstare a OMS-cinci. Revista internațională de metode în cercetarea psihiatrică. 2003; 12 : 85–91. doi: 10.1002 / mpr.145. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Buysse DJ, Ancoli-Israel S, Edinger JD, Lichstein KL, Morin CM. Recomandări pentru evaluarea standard a insomniei. Dormi. 2006; 29 : 1155–1173. doi: 10.1093 / somn / 29.9.1155. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Carney CE, DJ Buysse, Ancoli-Israel S, Edinger JD, Krystal AD, Lichstein KL, Morin CM. Jurnalul de somn consensual: standardizarea perspectivei de auto-monitorizare a somnului. Dormi. 2012; 35 : 287–302. doi: 10.5665 / somn.1642. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cohen J. Un grund de putere. Buletin psihologic. 1992; 112 : 155–159. doi: 10.1037 / 0033-2909.112.1.155. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cuomo BM, Vaz S, Lee EAL, Thompson C, Rogerson JM, Falkmer T. Eficacitatea intervențiilor bazate pe somn pentru copiii cu tulburări din spectrul autismului: o meta-sinteză. Farmacoterapie. 2017; 37 : 555–578. doi: 10.1002 / p.1920. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • De Leersnyder H. Ritm inversat al secreției de melatonină în sindromul Smith-Magenis: De la simptome la tratament. Tendințe în Endocrinologie și Metabolism. 2006; 17 : 291–298. doi: 10.1016 / j.tem.2006.07.007. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • De Leersnyder H, Zisapel N, Laudon M. Melatonină cu eliberare prelungită pentru copiii cu tulburări neurodezvoltate. Neurologie pediatrică. 2011; 45 : 23–26. doi: 10.1016 / j.pediatrneurol.2011.02.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Doo S, Wing YK. Probleme cu somnul copiilor cu tulburări de dezvoltare omniprezente: corelarea cu stresul parental. Medicina dezvoltării și neurologia copilului. 2006; 48 : 650–655. doi: 10.1017 / S001216220600137X. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Elrod MG, Hood BS. Diferențele de somn între copiii cu tulburări ale spectrului autismului și în mod obișnuit în curs de dezvoltare: „O meta-analiză”. Jurnal de dezvoltare și comportament pediatric. 2015; 36 : 166–177. doi: 10.1097 / DBP.0000000000000140. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Goldman SE, McGrew S, Johnson KP, Richdale AL, Clemons T, Malow BA. Somnul este asociat cu comportamente cu probleme la copii și adolescenți cu tulburări ale spectrului de autism. Cercetări în tulburările spectrului de autism. 2011; 5 : 1223–1229. doi: 10.1016 / j.rasd.2011.01.010. CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gomez RL, Newman-Smith KC, Breslin JH, Bootzin RR. Învățarea, memoria și somnul la copii. Clinici de somn. 2011; 6 : 45–57. doi: 10.1016 / j.jsmc.2010.12.002. CrossRef ] Google Scholar ]
  • Goodman R. Chestionarul forțelor și dificultăților: o notă de cercetare. Revista de psihologie și psihiatrie a copilului. 1997; 38 : 581–586. doi: 10.1111 / j.1469-7610.1997.tb01545.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Goodman R. Versiunea extinsă a chestionarului punctelor tari și a dificultăților, ca ghid pentru casenicia psihiatrică a copilului și sarcina în consecință. Revista de psihologie și psihiatrie a copilului. 1999; 40 : 791–799. doi: 10.1111 / 1469-7610.00494. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Goodman A, Goodman R. Chestionarul punctelor tari și al dificultăților ca măsură dimensională a sănătății mintale a copilului. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. 2009; 48 : 400–403. doi: 10.1097 / CHI.0b013e3181985068. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Goodman A, Lamping DL, Ploubidis GB. Când să folosiți subscale de internalizare și externalizare mai largi, în loc de cele cinci subscale ipotezate cu privire la chestionarul punctelor forte și dificultăți (SDQ): Date de la părinți, profesori și copii britanici. Journal of Anormal Child Psychology. 2010; 38 : 1179–1191. doi: 10.1007 / s10802-010-9434-x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gordon N. Terapeutica melatoninei: O perspectivă pediatrică. Creier și dezvoltare. 2000; 22 : 213–217. doi: 10.1016 / S0387-7604 (00) 00120-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gringras P, Gamble C, Jones AP, Wiggs L, Williamson PR, Sutcliffe A, Montgomery P, Whitehouse WP, Choonara I, Allport T, Edmond A, Appleton R, MS Melatonina pentru probleme cu somnul la copiii cu tulburări neurodezvoltante: dublu aleatoriu proces controlat cu placebo mascat BMJ. 2012; 345 : e6664. doi: 10.1136 / bmj.e6664. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gringras P, Nir T, Breddy J, Frydman-Marom A, Findling RL. Eficacitatea și siguranța melatoninei cu eliberare prelungită pediatrică pentru insomnie la copiii cu tulburări din spectrul autismului. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. 2017; 56 (11): 948–957.e4. doi: 10.1016 / j.jaac.2017.09.414. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gruber R, Cassoff J, Frenette S, Wiebe S, Carrier J. Impactul extinderii somnului și restricția asupra labilității și impulsivității emoționale a copiilor. Pediatrie. 2012; 130 : e1155 – e1161. doi: 10.1542 / peds.2012-0564. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Henderson JA, Barry TD, Bader SH, Jordan SS. Relația dintre somn, rutine și comportament de externalizare la copiii cu tulburare a spectrului de autism. Cercetări în tulburările spectrului de autism. 2011; 5 : 758–767. doi: 10.1016 / j.rasd.2010.09.003. CrossRef ] Google Scholar ]
  • Honomichl RD, Goodlin-Jones BL, Burnham M, Gaylor E, Anders TF. Modele de somn ale copiilor cu tulburări de dezvoltare omniprezente. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2002; 32 : 553–561. doi: 10.1023 / A: 1021254914276. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Humphreys JS, Gringras P, Blair PS, Scott N, Henderson J, Fleming PJ, Emond AM. Modele de somn la copiii cu tulburări ale spectrului autist: un studiu prospectiv de cohortă. Arhivele bolii în copilărie. 2014; 99 : 114–118. doi: 10.1136 / archdischild-2013-304083. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Jang J, Matson JL, Williams LW, Tureck K, Goldin RL, Cervantes PE. Rata simptomelor comorbide la copiii cu ASD, ADHD și ASD și ADHD comorbid. Cercetări în domeniul dizabilităților de dezvoltare. 2013; 34 : 2369–2378. doi: 10.1016 / j.ridd.2013.04.021. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Johns MW. O nouă metodă pentru măsurarea somnolentei în timpul zilei: scala de somnolență Epworth. Dormi. 1991; 14 : 540–545. doi: 10.1093 / somn / 14.6.540. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Johnson KP, Malow BA. Dormiți la copii cu tulburări ale spectrului de autism. Opțiuni curente de tratament în Neurologie. 2008; 10 : 350–359. doi: 10.1007 / s11940-008-0038-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Johnson C, Smith T, DeMand A, Lecavalier L, Evans V, Gurka M, Swiezy N, Bearss K, Scahill L. Explorarea calității somnului copiilor cu tulburări din spectrul autismului și comportamente perturbatoare. Medicina somnului. 2018; 44 : 61–66. doi: 10.1016 / j.sleep.2018.01.008. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Krakowiak P, Goodlin-Jones B, Hertz-Picciotto I, Croen LA, Hansen RL. Probleme ale somnului la copiii cu tulburări ale spectrului autismului, întârzieri ale dezvoltării și dezvoltării tipice: Un studiu bazat pe populație. Journal of Sleep Research. 2008; 17 : 197–206. doi: 10.1111 / j.1365-2869.2008.00650.x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lavigne JV, Arend R, Rosenbaum D, Smith A, Weissbluth M, Binns HJ, Christoffel KK. Probleme de somn și comportament în rândul preșcolarilor. Jurnal de dezvoltare și comportament pediatric. 1999; 20 : 164–169. doi: 10.1097 / 00004703-199906000-00005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Maras A, Schroder CM, Malow BA, Findling RL, Breddy J, Nir T. Eficacitatea și siguranța pe termen lung a melatoninei cu eliberare prelungită pediatrică pentru insomnie la copiii cu tulburări din spectrul autismului. Revista de psihofarmacologie pentru copii și adolescenți. 2018; 28 (10): 699–710. doi: 10.1089 / cap.2018.0020. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Matson JL, Rieske RD, Williams LW. Relația dintre tulburările din spectrul autismului și tulburarea deficitului de atenție / hiperactivitate: o imagine de ansamblu. Cercetări în domeniul dizabilităților de dezvoltare. 2013; 34 : 2475–2484. doi: 10.1016 / j.ridd.2013.05.021. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Minde K, Faucon A, Falkner S. Probleme de somn la copii mici: Efectele tratamentului asupra comportamentului lor de zi. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. 1994; 33 : 1114–1121. doi: 10.1097 / 00004583-199410000-00007. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Mindell JA, Emslie G, Blumer J, Genel M, Glaze D, Ivanenko A, Johnson K, Rosen C, Steinberg F, Roth T, Banas B. Managementul farmacologic al insomniei la copii și adolescenți: Declarație de consens. Pediatrie. 2006; 117 : e1223 – e1232. doi: 10.1542 / peds.2005-1693. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Montgomery P, Stores G, Wiggs L. Eficacitatea relativă a două scurte tratamente pentru problemele de somn la copiii cu dizabilități de învățare tinere (cu retard mintal): Un studiu randomizat controlat. Arhivele bolii în copilărie. 2004; 89 : 125–130. doi: 10.1136 / adc.2002.017202. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Murray MJ. Tulburare de deficit de atenție / hiperactivitate în contextul tulburărilor din spectrul autismului. Rapoarte curente de psihiatrie. 2010; 12 : 382–388. doi: 10.1007 / s11920-010-0145-3. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nguyen AKD, Murphy LE, Kocak M, Tylavsky FA, ​​Pagani LS. Asocieri prospective între somnul sugarului la 12 luni și scoruri de screening ale tulburării spectrului de autism la 24 de luni într-o comunitate de naștere bazată pe comunitate. Revista de psihiatrie clinică. 2018; 79 : 1. doi: 10.4088 / JCP.16m11127. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Patzold LM, Richdale AL, Tonge BJ. O investigație privind caracteristicile somnului la copiii cu autism și tulburarea Asperger. Jurnalul de pediatrie și sănătatea copilului. 1998; 34 : 528–533. doi: 10.1046 / j.1440-1754.1998.00291.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Posey DJ, McDougle CJ. Farmacoterapia simptomelor țintă asociate cu tulburarea autistă și alte tulburări pervasive de dezvoltare. Harvard Review of Psychiatry. 2000; 8 : 45–63. doi: 10.1080 / hrp_8.2.45. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Reid GJ, Hong RY, Wade TJ. Relația dintre problemele comune de somn și problemele emoționale și de comportament la copiii de 2 și 3 ani în contextul factorilor de risc cunoscuți pentru psihopatologie. Journal of Sleep Research. 2009; 18 : 49–59. doi: 10.1111 / j.1365-2869.2008.00692.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Reilly C, Senior J, Murtagh L. ASD, ADHD, condiții de sănătate mintală și psihofarmacologie în sindroame neurogenetice: Sondaj pentru părinți. Journal of Intellectual Disability Research. 2015; 59 : 307–318. doi: 10.1111 / jir.12147. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Rice LJ, Emerson E, Gray KM, Howlin P, Tonge BJ, Warner GL, Einfeld SL. Concordanța chestionarului și a dificultăților și a listei de verificare a comportamentului de dezvoltare în rândul copiilor cu dizabilități intelectuale Journal of Intellectual Disability Research. 2018; 62 : 150–155. doi: 10.1111 / jir.12426. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Rossignol DA. Tratamente noi și emergente pentru tulburările din spectrul autismului: o revizuire sistematică. Analele psihiatriei clinice. 2009; 21 : 213–236. PubMed ] Google Scholar ]
  • Rossignol DA, Frye RE. Melatonina în tulburările din spectrul autismului: o revizuire sistematică și meta-analiză. Medicina dezvoltării și neurologia copilului. 2011; 53 : 783–792. doi: 10.1111 / j.1469-8749.2011.03980.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sadeh A, Gruber R, Raviv A. Efectele restricției și extinderii somnului asupra copiilor de vârstă școlară: Ce diferență face o oră. Dezvoltarea copilului. 2003; 74 : 444–455. doi: 10.1111 / 1467-8624.7402008. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sivertsen B, Posserud MB, Gillberg C, Lundervold AJ, Hysing M. Probleme de somn la copiii cu probleme de spectru autism: Un studiu longitudinal pe populație. Autism. 2012; 16 : 139–150. doi: 10.1177 / 1362361311404255. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sprenger L, Buhler E, Poustka L, Bach C, Heinzel-Gutenbrunner M, Kamp-Becker I, Bachmann C. Impactul simptomelor ADHD asupra gravității simptomelor tulburării spectrului de autism. Cercetări în domeniul dizabilităților de dezvoltare 2013; 34 : 3545–3552. doi: 10.1016 / j.ridd.2013.07.028. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Taira M, Takase M, Sasaki H. Tulburarea somnului la copiii cu autism. Psihiatrie și neuroștiințe clinice. 1998; 52 : 182-183. doi: 10.1111 / j.1440-1819.1998.tb01018.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Touchette E, Petit D, Seguin JR, Boivin M, Tremblay RE, Montplaisir JY. Asocieri între tiparele duratei somnului și funcționarea comportamentală / cognitivă la intrarea în școală. Dormi. 2007; 30 : 1213–1219. doi: 10.1093 / somn / 30.9.1213. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Wasdell MB, Jan JE, Bomben MM, Freeman RD, Rietveld WJ, Tai J, Hamilton D, Weiss MD. Un studiu randomizat, controlat cu placebo, al tratamentului cu melatonină cu eliberare controlată a sindromului întârziat în faza de somn și a menținerii afectate a somnului la copiii cu dizabilități neurodezvoltate. Journal of Pineal Research. 2008; 44 : 57–64. PubMed ] Google Scholar ]
  • Wright B, Sims D, Smart S, Alwazeer A, Alderson-Day B, Allgar V, Whitton C, Tomlinson H, Bennett S, Jardine J, McCaffrey N, Leyland C, Jakeman C, Miles J. Melatonin față de placebo la copiii cu condiții de spectru autism și probleme severe de somn care nu sunt susceptibile de strategiile de gestionare a comportamentului: Un studiu randomizat controlat de încrucișare. Journal of Autism and Developmental Disorders. 2011; 41 : 175–184. doi: 10.1007 / s10803-010-1036-5. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Yerys BE, Wallace GL, Sokoloff JL, Shook DA, James JD, Kenworthy L. Deficitul de atenție / tulburarea de hiperactivitate simptomele cognitivă moderată și comportament la copiii cu tulburări din spectrul autismului. Res Autism. 2009; 2 : 322–333. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.