Factorii de mediu de risc și de protecție asociați cu tulburarea de autism: principii și recomandări bazate pe dovezi

Abstract

Tulburarea spectrului de autism (ASD) este o afecțiune complexă, cu debut la începutul copilăriei, caracterizată printr-un set de trăsături comportamentale comune. Etiologia ASD nu este încă pe deplin înțeleasă; cu toate acestea, reflectă interacțiunea dintre genetică și mediu. În timp ce genetica este acum un factor de risc bine stabilit, mai multe date susțin și o contribuție a mediului. Acest referat rezumă concluziile unei conferințe de consens axate pe rolul potențial patogenetic al factorilor de mediu și pe interacțiunile lor cu genetica. Câțiva factori de mediu au fost discutați în ceea ce privește riscul de TSA, și anume vârsta parentală avansată, tehnologiile de reproducere asistată, factori nutriționali, infecții și boli materne, substanțe chimice și toxice pentru mediu, precum și unele alte afecțiuni. Analiza s-a concentrat pe impactul lor specific asupra a trei ferestre de timp biologice relevante pentru dezvoltarea creierului: periconcepția, prenatal și perioadele postnatal timpurii. Au fost explorați și posibilii factori de protecție care ar putea preveni sau modifica o traiectorie a ASD. Au fost propuse recomandări clinicienilor pentru reducerea riscului de ASD sau severitatea acestuia. Evoluțiile în biologia moleculară și abordările de date mari, care sunt capabile să evalueze un număr mare de factori coexistenți, oferă noi oportunități de a dezactiva interacțiunea genei-mediu care poate duce la dezvoltarea ASD.

1. Introducere

Tulburarea spectrului de autism (ASD) este o afecțiune biologică complexă caracterizată printr-un set comun de caracteristici comportamentale cu debutul timpuriu al copilăriei, care reflectă interacțiunea dintre diferiți factori de risc genetic și de mediu [ 1 ].

În prezent, nu există un tratament final pentru caracteristicile de bază ale ASD. Cu toate acestea, simptomele autiste pot fi reduse prin intervenții comportamentale timpurii [ 2 , 3 ], iar unele terapii farmacologice sunt disponibile pentru tratamentul comorbidităților psihiatrice [ 4 ].

Prevalența ASD pare să crească: cele mai recente estimări sugerează o prevalență de 1 din 59 în rândul copiilor de 8 ani din SUA ( https://www.cdc.gov/ncbddd/autism/data.html ) [ 5 ]. Un alt studiu a estimat o creștere a prevalenței de 3,5 între 2001 și 2011 la copiii de 2 până la 17 ani [ 6 ]. Ceea ce a determinat această prevalență crescută, dincolo de o lărgire a criteriilor de diagnostic ASD și o mai bună constatare a cazurilor, nu este încă clar. Cu toate acestea, deoarece ASD este consecința finală a evenimentelor în cascadă care afectează dezvoltarea creierului de la gestație la viața postnatală timpurie [ 7 ], este posibil ca o creștere adevărată să fie legată de aceste evenimente complexe.

Deși etiologia ASD nu este pe deplin înțeleasă, genetica este un factor de risc bine stabilit [ 8 ]. Studiile gemene au sugerat o concordanță de 76% la gemenii monozigotici, care confirmă o ereditate genetică puternică pentru ASD, dar susțin și o contribuție importantă a factorilor de mediu [ 9 ].

Defecte genetice în peste 100 de gene și loci și sute de variante de număr de copii (CNV) și polimorfisme (SNPs) cu nucleotide unice (SNV) au fost implicate în aproximativ 20% din cazurile de ASD [ 10 , 11 , 12 , 13 ]. Microramele ADN permit descoperirea CNV-urilor rare și recurente ca contribuitori importanți la ASD și duc la câștiguri în înțelegerea geneticii autismului și la identificarea indivizilor care pot fi genetic sensibili la autism. S-au dovedit că hotspoturile CNV-urilor recurente, inclusiv 16p11.2, 22q11.2, 1q21.1, 7q11.23 și 15q11-q13 sunt asociate puternic cu ASD [ 14 ]. Metodele de secvențiere de generație următoare (NGS) au revoluționat descoperirea genei ASD și au contribuit în mod substanțial la datele genetice funcționale, legând mutații frecvent asociate cu ASD cu gene implicate în reglarea rețelelor transcripționale ale creierului în timpul dezvoltării creierului și sinaptogenezei timpurii, aruncând astfel o lumină înțelegerea consecințelor neurobiologice ale perturbării acestor gene asociate cu ASD [ 12 , 15 ]. Cu toate acestea, de asemenea, sindroamele cu o singură genă au fost asociate cu ASD, inclusiv Fragile-X (FMR1), Complexul de Scleroză Tuberosa (TSC1-2) și sindromul PTEN [ 16 , 17 ].

Cu toate acestea, fenotipurile eterogene clinice și biologice observate în ASD sugerează cu tărie că, la persoanele sensibile genetic, factorii de risc de mediu se combină sau se sinergizează pentru a genera un „punct de prag” care ar putea determina o disfuncție. Deși s-au făcut progrese în sensul obținerii unei înțelegeri a factorilor genetici și epigenetici, factorii de risc pentru mediu sunt mai puțin înțeleși [ 18 ]. De fapt, studii recente au demonstrat că în perioadele critice ale dezvoltării sistemului nervos central, expunerea timpurie la o varietate de factori de mediu, de la microbi (bacterii și viruși) la medicamente, de la substanțe chimice la agenți fizici, poate afecta dezvoltarea neurobiologică, inclusiv efecte relevante. la ASD [ 19 , 20 ].

În octombrie 2018, experți internaționali ASD s-au reunit la Roma pentru a discuta despre rolul potențial patogenetic al factorilor de mediu, precum și interacțiunile acestora cu susceptibilitatea genetică, concentrându-se pe trei ferestre relevante biologic pentru dezvoltarea creierului: periconcepția, prenatal și perioadele postnatal timpurii. Din punct de vedere epidemiologic, identificarea momentului exact de acțiune al fiecărui factor de mediu, precum și consecințele sale pe căile neurodezvoltării, rămân evazive. Cu toate acestea, acum este posibil să se stabilească unele diferențieri între factorii de risc care pot ajuta la dezvoltarea detectării și urmăririi personalizate a populațiilor cu risc mai mare de TSA.

În acest articol, rezumăm rezultatele acestei conferințe de consens și prezentăm recomandări clinice pentru clinicieni pentru a reduce riscul de ASD și / sau severitatea acesteia.

2. Perioada de concepție

Vârsta parentală avansată: Asocierea dintre vârsta parentală mai în vârstă la concepție și tulburările neuropsihiatrice la urmași este acum bine documentată [ 21 , 22 ]. În cazul TSA, atât vârsta maternă cât și cea paternă avansată la momentul nașterii (≥35 de ani) au fost asociate cu un risc crescut de TSA [ 23 , 24 , 25 , 26 ]. Dovezile emergente confirmă, de asemenea, un efect combinat de vârstă parentală, care este cel mai mare atunci când ambii părinți se află în intervalul de vârstă mai mare și cresc odată cu diferențele crescânde la vârstele parentale [ 27 ]. Atât studiile modelului uman cât și animalele susțin ipoteza unei asocieri între rate crescute de mutații de novo la tații mai mari și riscul crescut de TSA [ 28 , 29 ]. S-a sugerat, de asemenea, că mecanismele materne care mediază efectele vârstei materne avansate asupra riscului de ASD sunt asociate nu numai cu modificări cromozomiale sau genetice, ci și cu o prevalență mai mare a bolilor cronice și a unui mediu uterin mai puțin favorabil, adesea ducând la complicații mai obstetrice. care ar putea duce la un risc crescut de rezultate adverse la naștere [ 26 ].

Utilizarea inducției hormonale și / sau a tehnologiilor de reproducere asistată: Tehnologiile de reproducere asistată (ART) reprezintă acum 1-3% din toate nașterile vii din lumea occidentală ( https://www.cdc.gov/reproductivehealth/index.html ) [ 30 ]. Mai multe proceduri care sunt utilizate în procesul ART, cum ar fi stimularea hormonală, extragerea ovulelor, fertilizarea in vitro (FIV), injecția intra-citoplasmatică de spermă (ICSI), micro-manipularea gameților și expunerea la mediul de cultură, ar putea supune gameții și embrioni precoce la stresul mediului și pot fi asociați cu un risc crescut de defecte la naștere și greutate scăzută la naștere (LBW) [ 31 ]. Copiii concepuți folosind ART sunt, de asemenea, cu un risc mai mare de anomalii congenitale, inclusiv o creștere de două ori a sistemului nervos central și tulburări epigenetice și imprimate [ 32 , 33 , 34 ]; există unele dovezi că ART ar putea avea un impact asupra imprimării prin metilare ADN [ 35 ]. De fapt, concepția asistată și ASD împărtășesc mai mulți factori de risc. În ambele cazuri, au fost raportate tulburări hormonale, în special în reglarea testosteronului / androgenilor, împreună cu rate mari de vârstă parentală avansată, naștere prematură și LBW [ 6 , 24 , 36 , 37 ].

În plus, o meta-analiză recentă a indicat că utilizarea ART poate fi asociată cu un risc mai mare de TDA la urmași [ 31 ]. Într-un studiu de caz anterior de control efectuat pe o populație mare israeliană [ 38 ], a fost raportată o prevalență mai mare de ART (FIV și ICSI) (10,7%) chiar și la mame tinere (<29 ani) în rândul copiilor cu TSA comparativ cu rata generală de ART . În plus, studiul a exclus ipoteza că ART a fost asociată cu o simptomatologie unică a autismului (adică gravitatea autismului și funcționarea adaptativă, un istoric al regresiei dezvoltării) care poate reprezenta un fenotip clinic distinct în acest grup. Rezultatele studiului au indicat că, deși concepția asistată poate fi un factor de risc pentru ASD, acest grup nu pare să reprezinte un fenotip clinic separat în spectrul autismului. Aceste constatări sugerează că prevalența crescută recentă atât a TAR cât și a ASD ar putea fi legată.

Factorii chimici și toxici de mediu: Există unele dovezi că expunerea la poluanți chimici în stadii critice de dezvoltare poate afecta dezvoltarea neurală și comportamentală. Mecanismele patogenetice ale factorilor chimici de mediu pot implica neurotoxicitate, dar se pot extinde și pe căile de dezregulare imună, modificarea metabolismului lipidic și disfuncția mitocondrială. Până în prezent, cea mai puternică dovadă de asociere este prezentată de poluanții atmosferici și pesticidele legate de trafic în diferite perioade de expunere [ 39 , 40 ].

Starea nutrițională maternă: Starea nutrițională maternă și indicele de masă corporală înainte de sarcină au fost considerate factori de mediu care pot influența dezvoltarea normală a creierului prin exces sau deficit de micronutrienți și factori de creștere, care pot afecta rezultatele neurodezvoltării ale urmașilor [ 41 , 42 ]. În această privință, atât obezitatea maternă, cât și ponderea subponderală au fost asociate cu un risc crescut de ASD [ 42 , 43 ]. Obezitatea maternă are ca rezultat activarea sistemului imunitar matern și o inflamație cronică a mediului uterin, potențând creșterea și diferențierea neuronală anormală a fătului, cu consecințe neurodezvoltante ale descendenților [ 44 ]. La același nivel, subnutriția maternă poate provoca un răspuns fiziologic la stres care duce la afectarea neuronală printr-o eliberare disproporționată de factori proinflamatori [ 45 ].

Un număr mare de studii recente au sugerat asocierea între aportul pre-concepției de folat și riscul de apariție a ASD la nou-născuți [ 46 ]. O rată semnificativ mai mare de ASD a fost găsită la copiii care nu sunt expuși la acid folic (FA) comparativ cu copiii mamelor care au luat-o. În schimb, unele rezultate aparent conflictuale au fost raportate de alte studii care au legat un risc crescut pentru ASD și deficiențe neurocognitive la copiii mamelor care au folosit suplimente dietetice de FA sintetică [ 47 , 48 , 49 ]. O posibilă explicație a acestor rezultate divergente ar putea fi oferită de diferitele compoziții dintre FA utilizate în suplimente (pteroilmonoglutamic) și cea din surse naturale de alimente (ormil-tetrahidropteroilglutamate). Niveluri ridicate de acid pteroilmonoglutamic, care depind de metabolismul hepatic, ar putea duce la niveluri ridicate de FA nemetabolizată și nefolositoare în sânge, ceea ce poate provoca modificări ale transmiterii sinaptice cerebrale și a regregării expresiei multor gene asociate cu ASD [ 50 , 51 , 52 ].

Un alt micronutrient important potențial legat de modificările neurodezvoltării în ASD este fierul. Importanța unei aporturi corecte de fier este evidentă încă din perioada de concepție [ 53 ]. În creier, fierul contribuie la producerea de neurotransmițători, la mielinizare și la funcția imunitară. În această privință, deficiența de fier în această perioadă ar putea duce nu numai la o afectare a dezvoltării generale a abilităților cognitive, motorii și lingvistice, dar și în deficit de orientare și implicare socială care ar putea duce la ASD [ 53 ].

Medicamente: Un număr tot mai mare de cercetări a evidențiat asocierea potențială a expunerii prenatale la inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (ISRS) cu debutul ASD, ipotezând o legătură patogenetică între modificările căilor serotoninei și anomaliile neurobiologice ale ASD [ 54 , 55 , 56 ]; expunerea în perioada de preconcepție sau în primul trimestru pare să fie asociată cu un risc mai mare comparativ cu celelalte două trimestre [ 57 ]. Alții au descoperit că antidepresivele, indiferent de compoziția lor, ar putea fi asociate cu un risc crescut de ASD [ 58 ]. Astfel, s-au găsit unele rezultate divergente în ceea ce privește atât tipurile de antidepresive, cât și dozele [ 58 , 59 ]. Mai mult, un studiu longitudinal danez, cu o urmărire de 5557282 ani-persoană, nu a detectat o asociere semnificativă între utilizarea maternă a ISRS în timpul sarcinii și TDA în urmașilor [ 60 ]. Mai mult, o altă mare cercetare nu a găsit, după ce a controlat mai mulți factori confuzi, o asociere semnificativă între expunerea prenatală la medicamentele antidepresive și ASD [ 61 ]. În cele din urmă, o „confuzie prin indicație” nu poate fi exclusă, creșterea posibilității ca depresia și anxietatea să fie factori de risc pentru descendența MAS, mai degrabă decât antidepresivele în sine [ 58 ]. Cu toate acestea, chiar dacă probele sunt încă conflictuale, recomandarea este de a continua aplicarea principiului precauției, echilibrând utilizarea antidepresivelor împotriva consecințelor adverse substanțiale ale depresiei materne netratate.

3. Perioada prenatală

Produse chimice și toxice de mediu: În ultimii ani, investigațiile epidemiologice au indicat că expunerea prenatală la factori chimici și toxici, cum ar fi poluarea aerului, pesticidele, materialele utilizate în industria plastică și metalele grele pot crește riscul de ASD [ 39 , 40 , 62 , 63 , 64 ]. Mecanismele posibile din spatele asocierii dintre acești factori de risc de mediu și TSA sunt nu numai interacțiunile lor cu factorii genetici și / sau semnele epigenetice care duc la o capacitate diminuată de detoxifiere a xenobiotice [ 65 , 66 ], ci și rolul lor potențial în declanșarea neuroinflamării și stres oxidativ care duce la modificări neurobiologice și neurotransmițător și anomalii în căile de semnalizare [ 63 ].

Poluarea aerului: poluarea aerului este probabil factorul de risc chimic cu cea mai puternică dovadă a asocierii cu ASD, în special pentru expunerile din trimestrul al treilea [ 40 , 67 , 68 ]. Variabile multiple, cum ar fi metrica de expunere, tipul de poluare, timpul de expunere, ar putea influența riscul de ASD și rezultatul său clinic [ 69 , 70 , 71 ]. Trebuie menționat, totuși, că, în ciuda asociațiilor pozitive observate în multe țări precum SUA, Canada, Taiwan și Israel, studiile europene nu au găsit nicio asociație [ 71 , 72 , 73 ]. Recent, într-o cohortă de naștere din Canada, bazată pe populație, a fost găsită o asociere semnificativă între expunerea la oxidul nitric și ASD. Nu a fost găsită nicio asociere între ASD și particule cu un diametru de <2,5 μm sau dioxid de azot [ 74 ]. Aceste rezultate contradictorii s-ar putea datora faptului că studiile privind poluarea aerului au fost deseori limitate prin metode indirecte și transversale de măsurare a expunerii, prin metrici diferite ale expunerii, prin evaluări diferite ale rezultatelor și prin concentrarea asupra diferiților poluanți. În pofida necesității unei investigații suplimentare, și chiar dacă rămân câteva întrebări fără răspuns, expunerea prenatală a poluării a apărut ca un factor de risc potențial modificat pentru TSA.

Pesticide: Expunerea la pesticide organoclorurice (măsurate folosind cartografierea geografică) crește riscul de descendență ASD [ 75 , 76 ]. În plus, studiile care au examinat riscul de ASD în raport cu nivelurile prenatale ale bifenililor policlorurați (PCB) au raportat o asociere sugestivă cu PCB-uri specifice [ 20 , 77 , 78 ]. Expunerea organofosfat în timpul sarcinii crește riscul de simptome autiste la urmași, la vârsta de 2-3 ani [ 79 ]. În special, apropierea rezidențială de organofosfați la un moment dat în timpul sarcinii este asociată cu un risc crescut cu 60% pentru ca urmașii să dezvolte TSA [ 80 ]. În schimb, un studiu pilot de caz de control care investighează riscul asociat cu expunerea la poluanți organici (incluzând o varietate de congeneri PCB, DDT – dicloro-difenil-tricloroetan, și DDE – Dichloro-2,2-bis (p-clorofenil) -etilen) măsurată în serul matern arhivat și diagnosticul de ASD la copii nu a găsit diferențe semnificative în raportul de probă pentru ASD [ 77 ]. Majoritatea pesticidelor de uz curent sunt neurotoxice, pot viza creierul în dezvoltare [ 81 ] și sunt predispuse să provoace stres oxidativ [ 82 ]. Piretroidele utilizate pe scară largă au fost asociate cu ASD și întârzierii neurodezvoltării [ 83 ]. Cu toate acestea, din aceleași motive descrise anterior, atunci când vorbim despre poluarea aerului, o asociere între expunerea pesticidelor și ASD nu este încă confirmată [ 78 ].

Ftalați: ftalații sunt o clasă de substanțe chimice utilizate ca plastifianți, solvenți și lubrifianți și ca acoperiri enterice pe produse farmaceutice și suplimente nutritive. Puține studii au abordat relația dintre ASD și expunerea prenatală la ftalați (trimestrul 3) cu rezultate contrastante [ 78 ].

Expunere la metale grele: Până în prezent au apărut puține dovezi pentru o asociere între concentrația metalelor din păr de mercur, cupru, cadmiu, seleniu, crom și simptome autiste [ 84 ]. Mai mult, deoarece majoritatea acestor studii au măsurat doar biomarkerii și nu constată surse de expunere reale, nu se cunoaște temporalitatea asocierii. Unele studii au examinat expunerea în legătură cu umpluturile dentare de amalgam matern și consumul de fructe de mare matern sau copil cu rezultate constante [ 19 ]. O meta-analiză a găsit nu numai dovezi consistente pentru lipsa de asociere între expunerea timerosală a copiilor și ASD, dar și un risc crescut de ASD în urma unui nivel mai mare de expunere anorganică la mercur [ 85 ].

Medicamente: Asocierea dintre ASD și expunerea prenatală la medicamente este din ce în ce mai investigată; un domeniu de interes specific a fost studiul agenților antiepileptici și antidepresivi [ 54 ].

Dintre medicamentele antiepileptice (AED), valproatul a arătat cea mai puternică asociere cu rezultatul neurodezvoltării, în ceea ce privește dizabilitățile cognitive, întârzierea dezvoltării și ASD [ 86 ]. Prin urmare, este contraindicat ca un antiepileptic sau stabilizator de dispoziție de primă linie la femeile însărcinate sau la cele care planifică sarcina. Mai mult, s-a descoperit că alte AED, cum ar fi oxcarbazepina și lamotrigina (singure sau combinate cu valproatul), sunt asociate cu debutul ASD la urmași [ 87 ]. Descoperirile din mai multe meta-analize care examinează asocierea între expunerea la antidepresive în timpul sarcinii și ASD sunt în mod rezonabil consecvent, prezentând un risc crescut [ 88 ]. În plus, tulburările psihiatrice materne pot juca un rol esențial în dezvoltarea TDA; astfel, aceștia au fost considerați, de asemenea, ca un potențial factor de risc confuziv sau de dependență pentru expunerea numai la antidepresive [ 88 , 89 , 90 ].

Unele studii au sugerat, de asemenea, o posibilă legătură între utilizarea de antibiotice prenatale sau de viață timpurie și ASD [ 91 ], dar există informații prea limitate în prezent pentru a trage concluzii. Recent, însă, s-a demonstrat că expunerea la antibiotice în doze mici în sarcina târzie și viața postnatală timpurie la șoareci induce comportamente sociale afectate și agresivitate la șoareci asociate cu modificări ale microbiomului intestinal [ 92 ]. Pe de altă parte, suplimentarea cu probioticul Lactobacillus Rhamnosus JB-1 ar putea preveni comportamentul aberant indus de antibiotice în viața timpurie. Luate împreună, aceste rezultate merită cercetări suplimentare cu privire la rolul potențial al expunerii la antibiotice în viața timpurie în dezvoltarea DSA.

Abuz de substanțe: Un număr mare de studii au examinat expunerea prenatală la abuzul de substanțe precum fum de tutun, alcool sau cocaină și MAS. Asocierea dintre cantități mari de consum de alcool în sarcină și ASD la urmași (în special cei cu sindrom de alcool fetal) este documentată [ 93 , 94 , 95 ]. Pe de altă parte, asocierea dintre consumul moderat de alcool în sarcină și ASD este puțin probabilă [ 94 ].

S-a sugerat o asociere între fumat în timpul sarcinii și riscul de autism infantil [ 96 ], dar în acest caz, rezultatele sunt conflictuale, cu două meta-analize dintr-un total de 15 studii care nu raportează nicio asociere cu ratele de suprapunere a probelor [ 97 , 98 ] . Prin urmare, în prezent, s-au găsit date insuficiente pentru a susține o asociație.

Factorii nutriționali: Studiile epidemiologice și datele obținute la om au furnizat dovezi că dieta mamei în timpul sarcinii joacă un rol esențial în dezvoltarea circuitelor neuronale care reglează comportamentul, determinând astfel efectele comportamentale persistente la urmași [ 48 ]. În general, se știe că unele elemente ale dietei materne în timpul sarcinii, cum ar fi FA, vitamina D, fier și acizi grași, sunt asociate cu incidența mai mare sau mai mică a ASD sau a trăsăturilor autiste la urmași [ 99 ]. Concret, concentrații scăzute de vitamina D și FA sunt asociate cu un risc crescut de diagnosticare a ASD, în special dacă aceste deficiențe sunt prezente la mijlocul perioadei gestaționale [ 100 , 101 ]. În plus, o dietă maternă cu niveluri ridicate de metanol și aspartam în timpul gestației ar putea fi legată de un risc crescut de ASD [ 102 ].

Un aport slab de omega-3 în timpul gestației și al dietei cu un conținut mare de grăsimi în timpul sarcinii a fost asociat cu riscul de TSA și alte tulburări neurodezvoltante [ 19 , 103 ]. De fapt, consumul mare de grăsimi în timpul sarcinii este puternic asociat cu activarea mai multor citokine inflamatorii (de exemplu, interleukine IL-4 și IL-5), care sunt crescute în timpul gestației la mamele copiilor cu TSA. Mai mult, consumul alimentar cu conținut ridicat de grăsimi la femeile gravide este asociat cu modificări ale căilor neuronale implicate în reglarea comportamentului, în special a sistemului serotoninergic. Suprimarea sintezei serotoninergice la nivelul creierului poate sta la baza riscului de a dezvolta tulburări de comportament ulterioare, atâta timp cât descendenții sunt expuși la o dietă bogată în calorii materne în timpul sarcinii.

Infecții prenatale și activare imună a mamei: Datele actuale sugerează că cel puțin pentru un subset de femei, expunerea la infecții în timpul sarcinii ar putea crește riscul de ASD sau alte tulburări ale sistemului nervos central (SNC) la urmași. Activarea răspunsului imun matern poate conferi un risc pentru debutul tulburărilor psihiatrice. În special, expunerea la infecții prenatale, cum ar fi gripa, rubeola, rujeola, virusul herpes simplex și infecțiile bacteriene, pot crește riscul pentru urmașii de a dezvolta tulburări bipolare și schizofrenie [ 104 ]. Mai recent, unele studii de cohortă bazate pe populație au descris o legătură potențială între riscul de autism și infecția maternă sau inflamația în timpul sarcinii, în funcție de momentul expunerii gestaționale, de tipul de agent infecțional și de intensitatea răspunsului imun matern; în mod specific, infecțiile virale par a fi asociate riscului de ASD în primul trimestru, infecțiile bacteriene în trimestrul al doilea, gripa și episoadele febrile pe parcursul întregii sarcini, dar mai ales în al treilea trimestru [ 105 , 106 ]. Mai puține studii au examinat impactul potențial asupra riscului de ASD de febră ca atare, decât în ​​legătură cu infecția în general [ 106 ]. Un studiu de caz de control retrospectiv bazat pe auto-raportul matern a arătat o asociere între febră în timpul sarcinii și creșterea riscului de ASD [ 105 ]; aceasta a arătat, de asemenea, că acest risc a fost atenuat doar la mamele care au luat medicamente anti-piretice pentru a-și controla febra, dar nu și la acele mame care nu au făcut-o [ 105 ]. Un studiu prospectiv în Norvegia a constatat, de asemenea, un risc crescut de ASD după expunerea la febră prenatală, precum și dovezi ale unei relații doză-răspuns, riscurile crescând paralel cu mai multe episoade de febră maternă [ 107 ].

Un concept predominant este faptul că activarea imună a mamei (MIA) poate modifica expresia moleculelor inflamatorii la nivelul fătului în curs de dezvoltare și că degradarea imunității materno-fetale poate perturba dezvoltarea creierului și conectivitatea neurală, ceea ce la rândul său poate avea efecte pe termen lung asupra mintilor urmașilor. funcții [ 108 ]. Printre studiile care susțin o legătură între infecția maternă și riscul crescut de ASD, există mai multe realizate cu cuantificarea citokinei, chemokinelor și a altor mediatori inflamatori măsurați în serul matern și lichidul amniotic [ 109 ]. Aceste studii au generat, totuși, rezultate contradictorii [ 56 , 105 ]. Recent, nivelurile crescute de citokine materne și chemokine în timpul gestației au fost asociate cu ASD ulterior cu dizabilitate intelectuală [ 110 ].

Sistemele imunitare materne pot fi implicate în creșterea riscului de ASD, chiar și independent de infecțiile prenatale. În special, autoanticorpii materni ar putea recunoaște proteinele din creierul fetal în curs de dezvoltare [ 111 ]; acești autoanticorpi pot fi detectați la ~ 20% din mamele copiilor cu risc de a dezvolta autism față de 1% din mamele copiilor în curs de dezvoltare și au definit un sub-fenotip suplimentar al ASD [ 112 , 113 ].

Factori și boli materne individuale: Diabetul gestațional a fost considerat un factor de risc, deoarece afectează negativ creșterea fetală și crește rata complicațiilor de sarcină [ 114 , 115 , 116 ]. Mai mult decât atât, are impact asupra dezvoltării motorii fine și brute pe termen lung și duce la dificultăți de învățare și tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție [ 117 ]. Aceste efecte adverse ale diabetului matern asupra dezvoltării creierului pot apărea din cauza creșterii stresului oxidativ fetal, precum și din modificările epigenetice ale expresiei mai multor gene [ 114 , 115 , 118 ]. Cu toate acestea, riscul crescut de ASD legat de diabetul gestațional poate fi legat de complicații ale sarcinii și nu de complicații secundare hiperglicemiei. Dacă controlul diabetului reduce riscul de ASD nu este încă cunoscut [ 114 , 115 ].

În plus, nivelurile de melatonină maternă au fost cercetate ca vinovați potențiali în patogeneza ASD [ 119 ]. Melatonina este un hormon crucial pentru neurodezvoltare și protejează de stresul oxidativ și de agenții neurotoxicanți. Deficitul de melatonină este frecvent detectat la copiii cu TSA care se află deja într-o perioadă de viață foarte timpurie și, astfel, implicațiile potențiale ale nivelului scăzut de melatonină maternă au fost considerate ca fiind un factor care ar putea crește susceptibilitatea la autism [ 120 ].

4. Perinatal / perioada postnatală timpurie

Cercetările actuale par să sugereze că factorii de risc obstetric apar mai des la copiii cu TSA comparativ cu controalele neurotipice, chiar dacă aceste rezultate au fost contestate de alți autori [ 121 ]. În această privință, prevalența mai mare a evenimentelor negative obstetrice în ASD ar putea fi explicată nu numai prin mecanismele genetice / epigenetice materne menționate mai sus, ci și prin factorii hormonali care modifică mediul utero, ducând la o scădere a fertilității și la creșterea sarcinii și obstetrică complicații, care duc la situații de urgență, cum ar fi cezariană (CS) sau nașteri premature [ 114 ].

Mai multe studii au examinat relația posibilă între CS și / sau forță de muncă indusă și TSA, cu constatări contradictorii [ 122 , 123 ]. Una dintre ipotezele patogenetice este efectul posibil al variațiilor de oxitocină (OT) în timpul CS în etiologia ASD. Disregulările epigenetice ale sistemului oxitocinergic ar putea juca un rol în disfuncțiile comportamentale ale ASD. Modificările perinatale ale OT pot avea, de asemenea, efecte de durată de viață asupra dezvoltării comportamentelor sociale [ 124 ]. În perioada perinatală, diverse procese, cum ar fi cezariană planificată, forța de muncă indusă de OT sintetică sau întreruptă cu antagoniști oxitocinergici, poate modifica, de asemenea, echilibrul OT la nou-născuți, chiar dacă implicațiile și efectele pe termen mediu / lung ale acestor manipulări sunt încă în mare parte necunoscut [ 123 , 125 ].

Alți factori perinatali studiați includ vârsta gestațională de <36 de săptămâni, prezentarea spontană, indusă sau fără travaliu, prezentarea creștină, precum și preeclampsia și suferința fetală [ 24 , 26 , 126 ]. În nașterile premature, corioamnionita, hemoragia acută intrapartum și LBW au fost asociate cu riscuri mai mari de rezultate anormale în timpul screeningurilor autiste timpurii [ 127 ]. Conform unui studiu, paritatea ≥4 ar putea fi un factor de protecție care scade riscul de ASD [ 126 ].

Microbiom: Încep să se acumuleze dovezi științifice care sugerează că, în cadrul populațiilor de ASD, microbiomul intestinal arată o compoziție diferită în comparație cu indivizii care se dezvoltă în mod tipic (de exemplu, o reprezentare mai mare a Clostridia , Bacteroidetes , Desulfovibrio și Sutterella spp), care ar putea fi responsabili pentru frecvent afecțiuni gastro-intestinale resimțite de pacienții cu TSA. Dovezi recente la subiecții cu TSA sugerează că transplantul de microbiote ar putea reprezenta o abordare promițătoare pentru îmbunătățirea simptomelor gastrointestinale și ASD [ 128 ]; datele, coroborate și de modelele animale ASD, au arătat efectele benefice potențiale ale tratamentului cu probiotice și al transplantului de microbiote fecale [ 129 ]. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a evalua îmbunătățiri eficiente pe termen lung ale fenotipului clinic ASD. Un alt mod de a viza microbiomul este intervenția dietetică cu prebiotice, inclusiv fibre, cum ar fi galacto-oligozaharidele (GOS) care induce creșterea și activitatea bacteriilor benefice [ 130 ]. Recent, s-a sugerat că combinarea dietelor de excludere și suplimentarea GOS ar putea duce la îmbunătățiri semnificative ale comportamentului antisocial în ASD [ 131 ].

În timp ce mediul fetal s-a crezut inițial a fi în totalitate steril, dovezi recente sugerează că unele bacterii sunt prezente în lichidul amniotic și în placentă. O implicație a acestor noi descoperiri este că compoziția microbiană a descendenților în curs de dezvoltare poate fi sensibilă la schimbările de mediu chiar și în timpul etapelor prenatale ale vieții [ 132 ]. Modelele animale sugerează că bacteriile intestinale materne pot promova anomalii neurodezvoltate la urmași, posibil mediate de celulele T-helper-17 cu activarea ulterioară a sistemului imunitar [ 133 ].

Tabelul 1 oferă un rezumat detaliat al principalilor factori de risc ipotezați implicați în ASD în raport cu cea mai importantă perioadă de expunere a acestora.

tabelul 1

Posibili factori de risc de mediu pentru tulburarea spectrului de autism (ASD).

Factor de risc Perioada de acțiune hipotezată Studii selectate
Vârsta parentală avansată Concepţie Durkin și colab., 2008 [ 23 ]; Ben Itzchak și colab., 2011 [ 24 ]; Geier și colab., 2016 [ 25 ]; Sandin și colab., 2016 [ 27 ]; Modabbernia și colab., 2017 [ 26 ]
Utilizarea inducției hormonale; Tehnologii de reproducere asistată (ART) Concepţie Auyeung și colab., 2009 [ 36 ]; Zachor & Ben Itzchak., 2011 [ 38 ]; Liu și colab., 2017 [ 31 ]
Produse chimice și toxice pentru mediu:
poluarea aerului
pesticide
ftalați
Concepție, prenatal Volk și colab., 2011 [ 69 ]; Becerra și colab., 2013 [ 70 ]; Rossignol și colab., 2014 [ 40 ]; Weisskopf și colab., 2015 [ 67 ]; Gong și colab., 2017 [ 71 ]; Raz și colab., 2018 [ 73 ]; Eskenazi și colab., 2007 [ 79 ]; Cheslack-Postava, 2013 [ 77 ]; Shin și colab., 2018 [ 134 ]; Braun și colab., 2014 [ 78 ]
Factorii nutriționali:
obezitate maternă sau subnutriție
folați
deficit de vitamina D
deficiență de fier
Concepţie; prenatale; precoce postnatal Georgieff și colab., 2007 [ 45 ]; Krakowiak și colab., 2012 [ 41 ]; Getz și colab., 2016 [ 42 ]; Andersen și colab., 2018 [ 43 ]; Schmidt și colab., 2011, 2012 și 2017 [ 46 , 135 , 136 ]; Vinkhuyzen și colab., 2017 [ 101 ]; Schmidt și colab., 2014 [ 53 ]
medicamente:
valproat
alte AED-uri
SSRI
antibiotice
antibiotic
prenatală Roullet și colab., 2013 [ 86 ]; Veroniki și colab., 2017 [ 87 ]; Mezzacappa și colab., 2017 [ 57 ]; Atladottir, 2012 [ 91 ]
infecţii;
Febră;
Activarea imunității materne (MIA)
prenatală Zerbo și colab., 2013 [ 105 ]; Jiang și colab., 2016 [ 137 ]; Brucato și colab., 2017 [ 106 ]; Zerbo și colab., 2013 [ 105 ]; Parker-Athill și colab., 2010 [ 109 ]; Jones și colab., 2017 [ 110 ]
Factorii și bolile individuale materne:
diabet gestațional;
niveluri de melatonină maternă;
depresie (?)
prenatală Gardener at al., 2009 [ 114 ]; Lyall și colab., 2012 [ 115 ]; Jin și colab., 2018 [ 120 ]
Metoda de livrare perinatală Dodds și colab., 2011 [ 122 ]; Emberti Gialloreti și colab., 2014 [ 123 ]
Suferință fetală perinatală Modabbernia și colab., 2017 [ 26 ]; Wang et al., 2017 [ 126 ]

5. Interacțiuni gen-mediu și epigenetică

Rolul patogenetic al factorilor de risc de mediu în etiologia ASD nu trebuie considerat un element separat, ci mai degrabă ca o rețea complexă de factori care pot afecta epigenetic componentele genetice. Mai mult, recent, s-a pus accentul pe trecerea de la observații asociative la studii mai mecaniciste pentru a stabili relația cauză-efect care leagă factorii de mediu cu patogeneza ASD [ 26 ].

De exemplu, o asociere între expunerea la ozon și riscul de ASD a fost demonstrată numai în rândul persoanelor care au o povară ridicată a SNC [ 61 ]. Mai mult decât atât, impactul MAI asupra debutului și gravității TSA pare să fie influențat semnificativ de susceptibilitatea genetică [ 137 , 138 ]. Unii factori de mediu, cum ar fi anumite toxine și deficiența de vitamina D, crește riscul de mutație a genelor care, la rândul său, poate duce la un risc crescut de ASD [ 139 ]. De asemenea, deoarece o asociere între adipozitatea maternă și variațiile în metilarea ADN-ului din sânge nou-născut a fost confirmată, aceasta ar putea duce la expresia modificată a mai multor gene importante (cum ar fi apolipoproteina D ), care sunt critice pentru neurodezvoltarea în utero [ 135 ].

Pentru a explica efectele relațiilor gen-mediu, multe cercetări au arătat interesul lor de a examina implicarea potențială a epigeneticii în etiologia ASD [ 140 , 141 ]. Mecanismele epigenetice sunt modificări biochimice ale ADN-ului care afectează exprimarea genelor fără a schimba secvența ADN; acestea sunt influențate de expunerea la factorii de mediu [ 20 ]. Programarea epigenetică este dinamică și răspunde la expuneri de mediu diferite în timpul dezvoltării și include mai multe procese interrelaționate, inclusiv remodelarea cromatinei, modificările histonice, metilarea ADN-ului și expresia microRNA-urilor (miRNA-urilor). Mecanismele epigenetice joacă un rol critic în dezvoltarea normală a creierului, creând o punte între predispoziția genetică și factorii de mediu. Acestea afectează funcțiile creierului de-a lungul întregii vieți, atât la nivel individual, cât și la nivel transgenerațional [ 140 ]. Mai multe studii au examinat și efectele putative ale experiențelor stresante în utero, cum ar fi infecțiile prenatale, în procesele epigenetice. În mod special, modelele animale ale MIA au relevat faptul că urmașii infectați prenatal au prezentat diferențe semnificative în expresia miRNA, modificarea modificării histonei și modificări ale metilării ADN-ului [ 132 ].

6. Factorii de protecție

După cum am subliniat deja, cunoștințele noastre despre posibilii factori de risc genetic și de mediu pentru TSA se îmbunătățesc. Cu toate acestea, traiectoriile și rezultatele individuale ale dezvoltării nu sunt doar rezultatul influenței factorilor de risc, deoarece interacțiunea dintre risc și factorii protectori trebuie luată în considerare. În trecut, se credea că factorii protectori sunt doar acele caracteristici inerente individului, cum ar fi un coeficient intelectual ridicat sau abilități sociale mai bune. Acum, există o înțelegere din ce în ce mai mare a faptului că este necesară examinarea și a posibililor factori de mediu pre și postnatal. Cu toate acestea, în pofida creșterii interesului pentru identificarea factorilor de risc de mediu și a prevenirii potențiale a acestora pentru a reduce riscul de TSA, până în prezent, nu se cunoaște puține despre factorii de protecție pentru TSA. Cu toate acestea, în ultimii ani, au fost depuse eforturi tot mai mari pentru a încerca să identifice factorii care pot îmbunătăți rezultatele pe termen lung [ 142 ].

Unele elemente ale dietei mamei pot juca un rol protector prin combaterea unor simptome de bază ale autismului. Principalele elemente ale dietei materne care par să joace un rol protector împotriva ASD sunt acizii grași, vitamina D (vit. D) și fierul [ 99 ].

Un aport mediu zilnic de FA ≥600 μg în perioada de periconcepție și / sau în prima lună de sarcină, dar numai în cazurile de deficiență semnificativă de acizi grași ai mamei, este asociat cu o scădere cu 40% a riscului de ASD [ 100 , 143 ]. Asocierea dintre acizii grași și riscul redus de ASD este cea mai puternică pentru mame și copii cu genotipuri variante MTHFR 677 C> T (citozină> timină), ceea ce duce la un metabolism mai puțin eficient al folatului [ 143 ].

Conform unor studii, suplimentele de vitamina D în timpul sarcinii ar putea reduce riscul de a dezvolta ASD la urmași [ 144 ].

Aportul mai mare de fier până la sfârșitul sarcinii și în special în timpul alăptării a fost asociat cu risc redus de ASD în comparație cu aporturile mai mici [ 53 ].

În plus, unele meta-analize oferă dovezi că alăptarea (exclusiv sau însoțită de suplimente suplimentare) poate proteja împotriva DSA [ 145 ]. Alăptarea poate reflecta efectul protector al laptelui matern [ 145 , 146 , 147 ]; de exemplu, laptele matern conține bifidobacterii, lizozime, lipoxine, glutation și citokine antiinflamatorii. Literatura sugerează că, în raport cu controalele, copiii cu ASD au niveluri mai mici sau bifidobacterii și lizozime în tractul digestiv și niveluri crescute de citokine inflamatorii în plasmă. Prin urmare, o serie de componente posibile ale laptelui matern ar putea fi plauzibil conectate la un risc scăzut de ASD.

În plus, interesul pentru acizii grași polinesaturați (PUFA) în dieta maternă este în creștere, deoarece compoziția lipidelor (lipidomice) pare crucială în tulburările psihiatrice [ 148 ]. Creșterea PUFA, în special acizii grași omega-3, într-o dietă maternă prenatală a fost asociată cu un risc scăzut de ASD [ 19 ].

Un alt factor care ar putea juca un rol de agent protector este melatonina. Sinteza de melatonină este frecvent afectată la pacienții cu TSA și la mamele lor. Prin urmare, consumul acestui hormon în timpul sarcinii ar putea acționa ca un factor neuroprotector, scăzând riscul tulburărilor neurodezvoltate, inclusiv ASD [ 120 ].

Tabelul 2 rezumă principalii factori de protecție cunoscuți pentru ASD, în raport cu perioada de expunere sugerată. Aceștia sunt probabil factori de protecție care ar putea preveni și / sau modifica un rezultat slab într-unul mai pozitiv, sporind astfel potențialul unei vieți mai sănătoase. Din toate aceste motive, concentrarea pe consolidarea factorilor de protecție ar trebui să fie considerată din ce în ce mai mult un element cheie în metoda preventivă, precum și în abordarea clinică a TSA.

masa 2

Factori de protecție propuși pentru TSA.

Factorii de protecție nutrițională Perioada de expunere Studiu
Acid folic ≥600 μg
Acid folic + MTHFR 677 C> Genotipul variantei T
prenatală
prenatală
Schmidt și colab., 2012 [ 143 ]; Schmidt și colab., 2011 [ 149 ]; Suren și colab., 2013 [ 100 ]
Acid gras
PUFA
prenatală Lyall și colab., 2013 [ 19 ]; Morgese et al., 2016 [ 148 ]
Vitamina D prenatală Stubbs și colab., 2016 [ 144 ]
Fier
Fier + alăptare
prenatală; post-natale Schmidt și colab., 2014 [ 53 ]
melatonina prenatală Jin și colab., 2018 [ 120 ]
Alăptarea la sân postnatala Bar et al., 2016 [ 146 ]; Boucher și colab., 2017 [ 147 ]; Tseng și colab., 2017 [ 145 ]

7. Strategii de intervenție timpurie

Preconcepția și perioadele prenatale sunt probabil etapele în care factorii de risc și de protecție joacă rolul lor major. Cu toate acestea, binecunoscuta plasticitate postnatală a creierului sugerează că, în prima lună și / sau an de viață, există perspective suplimentare de atenuare a impactului ASD asupra calității vieții persoanei afectate. De fapt, traiectoriile de dezvoltare la copiii cu TSA sunt complexe și extrem de variabile, astfel încât una dintre provocările majore este identificarea factorilor potențiali de protecție și dezvoltarea unor tratamente eficiente. Sindroamele cu o singură genă cu o prevalență ridicată a tulburărilor neurodezvoltate, cum ar fi TSC sau sindromul PTEN, oferă o oportunitate unică de a investiga riscurile și factorii de protecție. De fapt, dezvoltarea fenotipului nu se oprește atunci când se pune diagnosticul; Câțiva factori de risc și de protecție persistă în acțiunea de-a lungul întregii vieți, dar în special în primele etape. Din acest motiv, detectarea timpurie și strategiile ulterioare de intervenție timpurie ar putea modifica în mod pozitiv traiectoriile de dezvoltare în curs de dezvoltare.

De fapt, dincolo de unele aspecte generale de mediu, care s-au dovedit a fi protectoare, precum un mediu educativ incluziv sau o parenting pozitivă, în ultimii ani, o serie de markeri periferici au fost identificați la copiii afectați de autism idiopatic, inclusiv alterat echilibru redox și disfuncție mitocondrială [ 150 ], scăderea DHA și a colesterolului cu activitate de Na + / K + -Paza afectată în membranele eritrocitelor [ 151 , 152 ], reglarea citokinelor inflamatorii și a microbiotei disfuncționale [ 153 , 154 ] și o semnătură metabolomică caracteristică [ 153 , 154 ]. [ 136 , 155 ]. Acești parametri alterați nu numai că pot oferi instrumente pentru diagnosticul precoce, dar ar trebui să fie considerate ca hub-uri ale unei rețele de disfuncții inter-legate, care stau la baza manifestării simptomelor clinice autiste și a comorbidităților sale mai frecvente. Oferirea remedierii pentru astfel de disfuncții periferice, în special într-o perioadă foarte timpurie a vieții, poate face o diferență semnificativă în diminuarea gravității simptomelor, îmbunătățind astfel calitatea vieții. În mod ideal, ar trebui să se monitorizeze la sugarii cu risc ridicat și la copiii și copiii nou diagnosticați, o serie de parametri biologici, incluzând deficiențe nutriționale, stres oxidativ, disfuncție mitocondrială, markeri de inflamație, markeri de scurgere intestinală și compoziția lipidelor a membranelor și apoi să asigure Suplimente nutraceutice adecvate. După câteva luni de tratament, rezultatele clinice și parametrii biologici trebuie evaluați, pentru a evalua eficacitatea tratamentului.

8. Recomandări clinice

Tabelul 3 rezumă principalele recomandări clinice pentru fiecare perioadă de vulnerabilitate. Cu toate acestea, așa cum s-a discutat pe larg în capitolele anterioare, impactul în ceea ce privește riscul de ASD al mai multor dintre acești factori este clar parțial; astfel, aceste recomandări clinice ar trebui să fie recunoscute, luând în considerare posibile capcanele legate de interpretările de date contradictorii încă existente. Din acest motiv, aceste recomandări ar trebui luate în considerare în perspectiva principiului precauției. Unele recomandări generale sunt, desigur, legate de îngrijirea prenatală pentru fiecare sarcină, cum ar fi fumatul, consumul de alcool și prevenirea deficiențelor de acid folic și vitamina D. Cu toate acestea, pediatrii ar trebui să acorde atenție și condițiilor de mediu, care sunt recunoscute ca factori de risc pentru TSA. Acestea includ, dar nu se limitează la, vârsta parentală avansată, o frată cu TSA, prematuritatea, istoric de ART, diabet matern și obezitate maternă, precum și utilizarea de medicamente antiepileptice sau antidepresive. În toate aceste cazuri, este necesară o monitorizare atentă care vizează minimizarea efectelor factorilor de risc și maximizarea impactului factorilor de protecție.

Tabelul 3

Recomandări clinice pentru periconcepție, prenatal și perioade postnatal timpurii.

Recomandări clinice Minimizarea factorilor de risc Maximizarea factorilor de protecție Referințe
Perioada de periconcepție Încurajarea pierderii în greutate a femeilor în caz de obezitate și control strict al glicemiei în caz de diabet;
monitorizare atentă și / sau tratament al bolilor și / sau afecțiunilor materne preconcepute (afecțiuni psihiatrice, deficiențe de vitamina D sau acid folic);
urmărirea atentă a copiilor născuți după utilizarea ART, folosind supraveghere frecventă a dezvoltării după naștere
Monitorizează dieta femeilor;
încurajați asumarea zilnică a acidului folic și a aportului de vitamina D din surse naturale înainte de sarcină; au expunere rezonabilă la lumina soarelui.
Peretti și colab., 2017 [ 99 ]; Schmidt și colab., 2012 [ 143 ]; Andersen și colab., 2018 [ 43 ]; Oberlander și colab., 2017 [ 90 ]; Zachor & Ben Itzchak, 2011 [ 38 ]
Perioada prenatală Monitorizare atentă și tratament simptomatic chiar și pentru mamele cu infecții minore sau episoade inflamatorii;
prevenirea infecțiilor în timpul sarcinii cu programe de vaccinare; supravegherea mamelor care utilizează medicamente pe termen lung.
Mamele care au avut deja copii cu autism și / sau cu CNV-uri asociate cu ASD de novo sau moștenite sunt mai susceptibile la insultele de mediu în sarcina ulterioară; prin urmare, este foarte recomandată o supraveghere și un tratament strict al infecțiilor sau episoadelor inflamatorii în timpul întregii sarcini.
Recomandă aportul zilnic de acid folic de ≥600 μg în prima lună de sarcină;
recomandă un aport constant de vitamina D și fier
Babenko și colab., 2015 [ 156 ]; Schmidt și colab., 2014 [ 53 ]; Mezzacappa și colab., 2017 [ 57 ]; Veroniki și colab., 2017 [ 87 ]
Perinatala / perioada postnatală timpurie Monitorizarea atentă nu numai a nou-născuților prematuri, ci și a celor cu complicații perinatale minore;
urmărirea medicală și neuropsihologică definită a copiilor prematuri; Screeningul ASD la toți sugarii prematuri, așa cum este recomandat de AAP, folosind instrumente precum M-CHAT
În cazul ASD sindromic: evaluarea precoce și frecventă a neurodezvoltării pentru a identifica prompt semnele precoce sugestive de ASD (adică deficite în comportamentele de comunicare socială în TSC, comportamente adaptive scăzute în zona socială în FXS, lipsa dezvoltării limbajului în sindromul Angelman și dificultăți în articulație) atenție la sugarii prematuri)
În cazul unui risc ridicat de epilepsie, monitorizarea EEG și tratamentul imediat al convulsiilor (pentru a minimiza impactul asupra rezultatelor pe termen lung)
La toate sugarii cu risc ridicat (sindroame genetice, naștere prematură și istoric familial) educația parentală pentru a justifica trimiterea timpurie și intervenția mediată de părinți
Ori de câte ori este posibil, încurajați alăptarea;
monitoriza dieta sugarilor și a copiilor mici;
intervenții comportamentale vizate timpuriu pentru potențarea abilităților cognitive, care pot acționa ca factori protectori care reduc severitatea simptomelor de ASD
Curatolo și colab., 2018 [ 157 ]; Peralta-Carcelen și colab., 2018 [ 158 ]; McDonald și colab., 2017 [ 159 ]; Tseng și colab., 2017 [ 145 ]; Peretti și colab., 2017 [ 99 ]; Zwaigenbaum și colab., 2015 [ 160 ]; Bonati și colab., 2007 [ 161 ]; McCary și colab., [ 162 ]; Jones și colab., 2017 [ 163 ]
Cât mai devreme este posibil la sugarii cu risc ridicat și la copiii / copiii nou diagnosticați În urma evaluării parametrilor biologici, asigurați suplimente nutraceutice adecvate Li și colab., 2017 [ 164 ]; Adams și colab., 2018 [ 165 ]

Desigur, există situații, cum ar fi poluarea aerului legată de evacuarea mașinii sau alte tipuri, în care reducerea impactului unui factor de risc nu este prerogativă pentru alegerea individului; mai degrabă este vorba de politicile guvernelor. Cu toate acestea, unele strategii simple, și anume îmbunătățirea ventilației și curățările de aer, pot fi de ajutor în reducerea cel puțin a poluării interioare.

Oricum, trebuie menționat și faptul că mai mulți dintre acești factori au fost asociați cu alte tulburări neurodezvoltate sau psihiatrice, de exemplu cu tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD), probleme de conduită sau scoruri comportamentale mai scăzute [ 166 ]. De fapt, acum se recunoaște că coincidența tulburărilor neurodezvoltării este mai des regula decât excepția. În această perspectivă, ar trebui să ne întrebăm nu doar dacă un factor de mediu crește riscul pentru ASD, ci și dacă ar putea afecta individual doar una dintre diferitele caracteristici ale ASD, cum ar fi comunicarea socială sau comportamentul repetitiv.

Pe scurt, efectele sinergice ale factorilor genetici, epigenetici și de mediu pot duce la o susceptibilitate mai mare pe parcursul întregii sarcini, în special într-un subset de mame cu risc ridicat de a avea un copil cu TSA. Deși nu este posibil, în prezent, schimbarea efectelor patogenetice ale majorității acestor factori, unii agenți de mediu modificabili ar putea fi modulați pentru a restrânge severitatea tulburării și, eventual, pentru a preveni apariția acesteia.

Figura 1 sintetizează impactul factorilor de mediu selectați asupra riscului de TSA.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is jcm-08-00217-g001.jpg

Impact posibil al diferitor factori de mediu asupra riscului de TSA Rata Odds (OR) pentru factorii protectori, alții decât alăptarea se referă de obicei la condițiile în care mama prezintă o lipsă a factorului specific. SAU a „Fratiei Autiste” este în jur de 7, deci este prezentată în afara scării.

9. Perspective viitoare

Studiile viitoare vor trebui să țină seama de complexitatea și eterogenitatea ASD, care vizează detectarea interacțiunilor riscurilor diverse și multiple și a factorilor protectori asociați cu TSA. Astfel, ar trebui să trecem de la cercetarea unui singur factor de risc la modele care țin cont de relația dinamică dintre genetică și mediu. Studii potențiale de lungă generație informate genetic, inclusiv cele cu mai multe generații, sunt necesare pentru a ține cont de noi dovezi genetice / epigenetice, precum și de date provenite din modele celulare, de calcul sau animale. Dimensiunile mari și eterogene ale eșantionului sunt necesare pentru a putea identifica momentul expunerii în raport cu perioadele critice de dezvoltare în care acționează factorii de risc și de protecție. Mai mult, studiile asupra toxicelor mediului au fost până în prezent în mare parte limitate de lipsa măsurătorilor de expunere fiabile. În plus, acest aspect ar beneficia de proiecte prospective.

În concluzie, evoluțiile recente în biologia moleculară și abordările de date mari, care sunt capabile să evalueze un număr mare de factori coexistenți, oferă noi oportunități de a dezactiva interacțiunea genei-mediu care poate duce la dezvoltarea ASD.

Logo-ul lui jclinmed

Link to Publisher's site
J Clin Med . 2019 Feb; 8 (2): 217.
Publicat online 2019 Feb 8. doi: 10.3390 / jcm8020217
PMCID: PMC6406684
PMID: 30744008

Contribuții ale autorului

PC, LEG și LM au conceptualizat conferința de consens; PC și LEG au coordonat implementarea conferinței de consens, infrastructura și logistica acesteia; toți autorii au participat activ la conferința de consens; PC, LEG, MM, AB, RM și MS au conceptualizat și redactat manuscrisul inițial și au revizuit și revizuit manuscrisul final; LM, AF, AGA, RR și DZ au revizuit și revizuit critic manuscrisul; toți autorii au aprobat manuscrisul final, așa cum a fost transmis.

Conflicte de interes

Autorii declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Parellada M., Penzol MJ, Pina L., Moreno C., Gonzalez-Vioque E., Zalsman G., Arango C. Neurobiologia tulburărilor din spectrul autismului. Euro. Psihiatrie. 2014; 29 : 11–19. doi: 10.1016 / j.eurpsy.2013.02.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Zachor DA, Curatolo P., Participanți la Conferința de consens italo-israeliană Recomandări pentru diagnosticul precoce și intervenția în tulburările din spectrul autismului: o conferință de consens italo-israeliană. Euro. J. Pediatr. Neural. 2014; 18 : 107–118. doi: 10.1016 / j.ejpn.2013.09.002. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Reichow B., Hume K., Barton EE, Boyd BA Intervenție comportamentală intensă timpurie (BEI) pentru copiii mici cu tulburări ale spectrului de autism (ASD) Cochrane Database Syst. Rev. 2018; 5 doi: 10.1002 / 14651858.CD009260.pub3. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Benvenuto A., Battan B., Porfirio MC, Curatolo P. Farmacoterapia tulburărilor din spectrul autismului. Creier Dev. 2013; 35 : 119–127. doi: 10.1016 / j.braindev.2012.03.015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Baio J., Wiggins L., Christensen DL, Maenner MJ, Daniels J., Warren Z., Kurzius-Spencer M., Zahorodny W., Robinson Rosenberg C., White T., și colab. Prevalența tulburării spectrului de autism în rândul copiilor în vârstă de 8 ani – Rețeaua de monitorizare a autismului și dizabilităților de dezvoltare, 11 site-uri, Statele Unite, 2014. MMWR Surveill. Summ. 2018; 67 : 1–23. doi: 10.15585 / mmwr.ss6706a1. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Idring S., Magnusson C., Lundberg M., Ek M., Rai D., Svensson AC, Dalman C., Karlsson H., Lee BK Vârsta parentală și riscul tulburărilor din spectrul autismului: Constatări ale unei populații suedeze -grupă bazată pe. Int. J. Epidemiol. 2014; 43 : 107–115. doi: 10.1093 / ije / dyt262. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Loke YJ, Hannan AJ, Craig JM Rolul schimbării epigenetice în tulburările spectrului de autism. Față. Neural. 2015; 6 : 107. doi: 10.3389 / fneur.2015.00107. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. Sandin S., Lichtenstein P., Kuja-Halkola R., Hultman C., Larsson H., Reichenberg A. Heritability of Autism Spectrum Disorder. JAMA. 2017; 318 : 1182–1184. doi: 10.1001 / jama.2017.12141. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Ronald A., Hoekstra RA Tulburări ale spectrului autismului și trăsăturilor autiste: Un deceniu de studii gemene noi. A.m. J. Med. Genet. B Neuropsihiatru. Genet. 2011; 156B: 255–274. doi: 10.1002 / ajmg.b.31159. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Girirajan S., Dennis MY, Baker C., Malig M., Coe BP, Campbell CD, Mark K., Vu TH, Alkan C., Cheng Z. și colab. Rafinarea și descoperirea de noi puncte fierbinți de variație a numărului de copii asociate cu tulburarea spectrului de autism. A.m. J. Hum. Genet. 2013; 92 : 221–237. doi: 10.1016 / j.ajhg.2012.12.016. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Sanders SJ, He X., Willsey AJ, Ercan-Sencicek AG, Samocha KE, Cicek AE, Murtha MT, Bal VH, Bishop SL, Dong S., și colab. Informații despre tulburarea spectrului de autism Arhitectură și biologie genetică din 71 de loci de risc. Neuron. 2015; 87 : 1215–1233. doi: 10.1016 / j.neuron.2015.09.016. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Ziats MN, Rennert OM Dezvoltarea peisajelor diagnostice și genetice ale tulburării spectrului de autism. Față. Genet. 2016; 7 : 65. doi: 10.3389 / fgene.2016.00065. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Kushima I., Aleksic B., Nakatochi M., Shimamura T., Okada T., Uno Y., Morikawa M., Ishizuka K., Shiino T., Kimura H., și colab. Analizele comparative ale variației numărului de copii în tulburarea spectrului de autism și a schizofreniei dezvăluie suprapunerea etiologică și perspective biologice. Cell. Rep. 2018; 24 : 2838–2856. doi: 10.1016 / j.celrep.2018.08.022. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Bergbaum A., Ogilvie CM Autism și anomalii cromozomiale – O revizuire. Clin. Anat. 2016; 29 : 620–627. doi: 10.1002 / ca.22719. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Sanders SJ Next-Generation Sequencing in Autism Spectrum Disorder. Harb de primăvară rece. Perspect. Med. 2018 doi: 10.1101 / cshperspect.a026872. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Benvenuto A., Moavero R., Alessandrelli R., Manzi B., Curatolo P. Autism sindromic: Cauze și căi patogenetice. Lumea J. Pediatr. 2009; 5 : 169–176. doi: 10.1007 / s12519-009-0033-2. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Saskin A., Fulginiti V., Birch AH, Trakadis Y. Prevalența a patru afecțiuni mendeliene asociate cu autismul în 2392 de familii afectate. J. Hum. Genet. 2017; 62 : 657–659. doi: 10.1038 / jhg.2017.16. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Emberti Gialloreti L., Curatolo P. Tulburarea spectrului de autism: De ce știm atât de puțin? Față. Neural. 2018; 9 : 670. doi: 10.3389 / fneur.2018.00670. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Lyall K., Munger KL, O’Reilly EJ, Santangelo SL, Ascherio A. Aportul matern de grăsimi dietetice în asociere cu tulburările din spectrul autismului. A.m. J. Epidemiol. 2013; 178 : 209–220. doi: 10.1093 / aje / kws433. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
20. Lyall K., Croen LA, Sjodin A., Yoshida CK, Zerbo O., Kharrazi M., Windham GC Concentrații de pesticide policlorinate bifenil și organoclorură în probe de ser de la mijlocul sarcinii materne: Asocierea cu tulburarea spectrului de autism și dizabilitatea intelectuală. Environ. Perspectiva sanatatii. 2017; 125 : 474–480. doi: 10.1289 / EHP277. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Janecka M., Mill J., Basson MA, Goriely A., Spiers H., Reichenberg A., Schalkwyk L., Fernandes C. Efecte avansate ale vârstei paterne în tulburările neurodezvoltării – revizuirea potențialelor mecanisme de bază. Transl. Psihiatrie. 2017; 7 : e1019. doi: 10.1038 / t.2016.294. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Merikangas AK, Calkins ME, Bilker WB, Moore TM, Gur RC, Gur RE Vârstă parentală și psihopatologie descendentă în cohorta Neurodevelopmentală din Philadelphia. J. Am. Acad. Copil. Adolesc. Psihiatrie. 2017; 56 : 391–400. doi: 10.1016 / j.jaac.2017.02.004. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
23. Durkin MS, Maenner MJ, Newschaffer CJ, Lee LC, Cunniff CM, Daniels JL, Kirby RS, Leavitt L., Miller L., Zahorodny W., și colab. Vârsta parentală avansată și riscul de tulburare a spectrului de autism. A.m. J. Epidemiol. 2008; 168 : 1268–1276. doi: 10.1093 / aje / kwn250. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Ben Itzchak E., Lahat E., Zachor DA Vârstele parentale avansate și greutatea scăzută la naștere în tulburările de frecvență ale spectrului de autism și efectul asupra funcționării. Res. Dev. Disabil. 2011; 32 : 1776–1781. doi: 10.1016 / j.ridd.2011.03.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Geier DA, Kern JK, Sykes LK, Geier MR Examinând variația genotipică în tulburarea spectrului de autism și relația acesteia cu vârsta parentală și cu fenotipul. Appl. Clin. Genet. 2016; 9 : 121–129. doi: 10.2147 / TACG.S112712. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Modabbernia A., Velthorst E., Reichenberg A. Factorii de risc de mediu pentru autism: O revizuire bazată pe dovezi a revizuirilor și metaanalizelor sistematice. Mol. Autism. 2017; 8 : 13 doi: 10.1186 / s13229-017-0121-4. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Sandin S., Schendel D., Magnusson P., Hultman C., Suren P., Susser E., Gronborg T., Gissler M., Gunnes N., Gross R., și colab. Riscul de autism asociat cu vârsta parentală și cu diferența crescândă de vârstă între părinți. Mol. Psihiatrie. 2016; 21 : 693–700. doi: 10.1038 / mp.2015.70. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Flatscher-Bader T., Foldi CJ, Chong S., Whitelaw E., Moser RJ, Burne TH, Eyles DW, McGrath JJ Creșterea numărului de noi variante de copiere în urmașii bărbaților mai în vârstă. Transl. Psihiatrie. 2011; 1 : e34. doi: 10.1038 / tp.2011.30. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Kong A., Frigge ML, Masson G., Besenbacher S., Sulem P., Magnusson G., Gudjonsson SA, Sigurdsson A., Jonasdottir A., ​​Jonasdottir A., ​​și colab. Rata mutațiilor de novo și importanța vârstei tatălui pentru riscul de boală. Natură. 2012; 488 : 471–475. doi: 10.1038 / nature11396. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. European Consortium IVF-monitoring (EIM) European Society of Reproduction Human and Embryology (ESHRE) Calhaz-Jorge C., De Geyter C., MS Kupka, de Mouzon J., Erb K., Mocanu E., Motrenko T. , și colab. Tehnologie de reproducere asistată în Europa, 2013: Rezultate generate de registrele europene de ESHRE. Zumzet. Reprod. 2017; 32 : 1957–1973. doi: 10.1093 / humrep / dex264. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Liu L., Gao J., He X., Cai Y., Wang L., Fan X. Asociere între tehnologia de reproducere asistată și riscul de tulburări ale spectrului de autism la urmași: O meta-analiză. Sci. Rep. 2017; 7 : 46207. doi: 10.1038 / srep46207. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Hansen M., Kurinczuk JJ, Bower C., Webb S. Riscul unor defecte majore la naștere după injectarea intracitoplasmatică a spermei și fertilizarea in vitro. N. Engl. J. Med. 2002; 346 : 725–730. doi: 10.1056 / NEJMoa010035. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Gosden R., Trasler J., Lucifero D., Faddy M. Tulburări congenitale rare, gene imprimate și tehnologie de reproducere asistată. Lancet. 2003; 361 : 1975–1977. doi: 10.1016 / S0140-6736 (03) 13592-1. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Davies MJ, Moore VM, Willson KJ, Van Essen P., Priest K., Scott H., Haan EA, Chan A. Tehnologiile de reproducere și riscul de defecte la naștere. N. Engl. J. Med. 2012; 366 : 1803–1813. doi: 10.1056 / NEJMoa1008095. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Lidegaard O., Pinborg A., Andersen AN Tulburări de imprimare după tehnologiile de reproducere asistată. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2006; 18 : 293–296. doi: 10.1097 / 01.gco.0000193006.42910.ee. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Auyeung B., Baron-Cohen S., Ashwin E., Knickmeyer R., Taylor K., Hackett G. Testosteron fetal și trăsături autiste. Br. J. Psychol. 2009; 100 : 1–22. doi: 10.1348 / 000712608X311731. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Lung FW, Shu BC, Chiang TL, Lin SJ Twin-singleton influență asupra dezvoltării sugarului: Un studiu național de cohortă de naștere. Copil. Îngrijirea sănătății Dev. 2009; 35 : 409–418. doi: 10.1111 / j.1365-2214.2009.00963.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Zachor DA, Ben Itzchak E. Tehnologie de reproducere asistată și risc de tulburare a spectrului de autism. Res. Dev. Disabil. 2011; 32 : 2950–2956. doi: 10.1016 / j.ridd.2011.05.007. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Kalkbrenner AE, Schmidt RJ, Penlesky AC Expuneri chimice de mediu și tulburări ale spectrului de autism: o revizuire a dovezilor epidemiologice. Curr. Probi. Pediatr. Adolesc. Sănătate. 2014; 44 : 277–318. doi: 10.1016 / j.cppeds.2014.06.001. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Rossignol DA, Genuis SJ, Frye RE Toxicități de mediu și tulburări ale spectrului de autism: o revizuire sistematică. Transl. Psihiatrie. 2014; 4 : e360. doi: 10.1038 / t.2014.4. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Krakowiak P., Walker CK, Bremer AA, Baker AS, Ozonoff S., Hansen RL, Hertz-Picciotto I. Condiții metabolice materne și risc pentru autism și alte tulburări neurodezvoltate. Pediatrie. 2012; 129 : e1121 – e1128. doi: 10.1542 / peds.2011-2583. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Getz KD, Anderka MT, Werler MM, Jick SS Indicele de masă corporală pre-sarcină maternă și tulburarea spectrului de autism printre urmași: un studiu de control al cazului bazat pe populație. Paediatr. PERINAT. Epidemiol. 2016; 30 : 479–487. doi: 10.1111 / p.12306. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Andersen CH, Thomsen PH, Nohr EA, Lemcke S. Indicele masei corporale materne înainte de sarcină ca factor de risc pentru ADHD și autism la copii. Euro. Copil. Psihiatrie adolescentină. 2018; 27 : 139–148. doi: 10.1007 / s00787-017-1027-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Bugatto F., Fernandez-Deudero A., Bailen A., Fernandez-Macias R., Hervias-Vivancos B., Bartha JL Lichidul amniotic al doilea trimestru Niveluri de citokine proinflamatorii ale femeilor normale și supraponderale. Obstet. Gynecol. 2010; 115 : 127–133. doi: 10.1097 / AOG.0b013e3181c5367f. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Georgieff MK Nutriția și creierul în curs de dezvoltare: priorități nutritive și măsurare. A.m. J. Clin. Nutr. 2007; 85 : 614S620S. doi: 10.1093 / ajcn / 85.2.614S. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Schmidt RJ, Kogan V., Shelton JF, Delwiche L., Hansen RL, Ozonoff S., Ma CC, McCanlies EC, Bennett DH, Hertz-Picciotto I., și colab. Expunerea combinată a pesticidelor prenatale și aportul de acid folic în raport cu tulburarea spectrului de autism. Environ. Perspectiva sanatatii. 2017; 125 : 097007. doi: 10.1289 / EHP604. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Beard CM, Panser LA, Katusic SK Suplimentarea cu exces de acid folic este un factor de risc pentru autism? Med. Ipoteze. 2011; 77 : 15–17. doi: 10.1016 / j.mehy.2011.03.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Wiens D., DeSoto MC Este aportul mare de acid folic ca factor de risc pentru autism? – O revizuire. Sci-creier. 2017; 7 doi: 10.3390 / brainsci7110149. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Raghavan R., Riley AW, Volk H., Caruso D., Hironaka L., Sices L., Hong X., Wang G., Ji Y., Brucato M., și colab. Aportul de multivitamină maternă, folatul plasmatic și vitaminele B12 și riscul de tulburări a spectrului de autism la urmași. Paediatr. PERINAT. Epidemiol. 2018; 32 : 100–111. doi: 10.1111 / p.12414. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Puteri HJ Acidul folic sub control. Br. J. Nutr. 2007; 98 : 665–666. doi: 10.1017 / S0007114507795326. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Girotto F., Scott L., Avchalumov Y., Harris J., Iannattone S., Drummond-Main C., Tobias R., Bello-Espinosa L., Rho JM, Davidsen J., și colab. Suplimentele cu doză mare de acid folic de șobolani modifică transmiterea sinaptică și susceptibilitatea convulsiei la urmași. Sci. Rep. 2013; 3 : 1465. doi: 10.1038 / srep01465. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Barua S., Chadman KK, Kuizon S., Buenaventura D., Stapley NW, Ruocco F., Begum U., Guariglia SR, Brown WT, Junaid MA Creșterea acidului folic matern sau post-înțărcat modifică expresia genelor și schimbările moderate comportament în urmași. Plus unu. 2014; 9 : e101674. doi: 10.1371 / journal.pone.0101674. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Schmidt RJ, Tancredi DJ, Krakowiak P., Hansen RL, Ozonoff S. Aportul matern de fier suplimentar și riscul de tulburare a spectrului de autism. A.m. J. Epidemiol. 2014; 180 : 890–900. doi: 10.1093 / aje / kwu208. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Gidaya NB, Lee BK, Burstyn I., Yudell M., Mortensen EL, Newschaffer CJ În expunerea utero la inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei și risc de tulburare a spectrului de autism. J. Autism Dev. Dizord. 2014; 44 : 2558–2567. doi: 10.1007 / s10803-014-2128-4. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. Andalib S., Emamhadi MR, Yousefzadeh-Chabok S., Shakouri SK, Hoilund-Carlsen PF, Vafaee MS, Michel TM Maternal SSRI expunerea crește riscul de descendență autistă: o meta-analiză și o revizuire sistematică. Euro. Psihiatrie. 2017; 45 : 161–166. doi: 10.1016 / j.eurpsy.2017.06.001. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Brown HK, Hussain-Shamsy N., Lunsky Y., Dennis CE, Vigod SN Asocierea dintre expunerea antenatală la inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei și autism: o revizuire sistematică și meta-analiză. J. Clin. Psihiatrie. 2017; 78 : e48 – e58. doi: 10.4088 / JCP.15r10194. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Mezzacappa A., Lasica PA, Gianfagna F., Cazas O., Hardy P., Falissard B., Sutter-Dallay AL, Gressier F. Risc pentru tulburări ale spectrului de autism în funcție de perioada de expunere antidepresivă prenatală: o revizuire sistematică și meta-analiza. JAMA Pediatr. 2017; 171 : 555–563. doi: 10.1001 / jamapediatrics.2017.0124. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Rai D., Lee BK, Dalman C., Golding J., Lewis G., Magnusson C. Depresia parentală, utilizarea antidepresivelor materne în timpul sarcinii și riscul tulburărilor din spectrul autismului: studiu de caz-control bazat pe populație. BMJ. 2013; 346 : 2059. doi: 10.1136 / bmj.f2059. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Malm H., Brown AS, Gissler M., Gyllenberg D., Hinkka-Yli-Salomaki S., McKeague IW, Weissman M., Wickramaratne P., Artama M., Gingrich JA, ș.a. Expunerea gestațională la inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei și tulburări psihice ale urmașilor: un studiu pe bază de registru național. J. Am. Acad. Copil. Adolesc. Psihiatrie. 2016; 55 : 359–366. doi: 10.1016 / j.jaac.2016.02.013. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Hviid A., Melbye M., Pasternak B. Utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei în timpul sarcinii și a riscului de autism. N. Engl. J. Med. 2013; 369 : 2406–2415. doi: 10.1056 / NEJMoa1301449. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Sørensen MJ, Gronborg TK, Christensen J., Parner ET, Vestergaard M., Schendel D., Pedersen LH Expunere la antidepresive în sarcină și risc de tulburări ale spectrului de autism. Clin. Epidemiol. 2013; 5 : 449–459. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
62. Jung CR, Lin YT, Hwang BF Poluarea aerului și tulburările nou diagnostice ale spectrului autismului: Un studiu de cohortă bazat pe populație în Taiwan. Plus unu. 2013; 8 : e75510. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0075510. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Kim D., Volk H., Girirajan S., Pendergrass S., Hall MA, Verma SS, Schmidt RJ, Hansen RL, Ghosh D., Ludena-Rodriguez Y. și colab. Efectul comun al expunerii la poluarea aerului și variația numărului de copii asupra riscului de autism. Res Autism. 2017; 10 : 1470–1480. doi: 10.1002 / aur.1799. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Goodrich AJ, Volk HE, DJ Tancredi, McConnell R., Lurmann FW, Hansen RL, Schmidt RJ Efecte comune ale expunerii prenatale la poluant în aer și a suplimentării de acid folic matern asupra riscului de tulburare a spectrului de autism. Res Autism. 2018; 11 : 69–80. doi: 10.1002 / aur.1885. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Gaita L., Manzi B., Sacco R., Lintas C., Altieri L., Lombardi F., Pawlowski TL, Redman M., Craig DW, Huentelman MJ, și colab. Scăderea activității serice a arilesterazei în afecțiunile spectrului de autism. Psihiatrie Res. 2010; 180 : 105–113. doi: 10.1016 / j.psychres.2010.04.010. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Thummler S., Dor E., David R., Leali G., Battista M., David A., Askenazy F., Verstuyft C. Farmacoresistente Tulburări de sănătate mintală severă la copii și adolescenți: Anomalii funcționale ale citocromului P450 2D6. Față. Psihiatrie. 2018; 9 : 2. doi: 10.3389 / fpsyt.2018.00002. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Weisskopf MG, Kioumourtzoglou MA, Roberts AL Poluarea aerului și tulburări ale spectrului de autism: cauzală sau confundată? Curr. Environ. Republica Sănătate 2015; 2 : 430–439. doi: 10.1007 / s40572-015-0073-9. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Lam J., Sutton P., Kalkbrenner A., ​​Windham G., Halladay A., Koustas E., Lawler C., Davidson L., Daniels N., Newschaffer C., și colab. O revizuire sistematică și meta-analiză a mai multor poluanți în aer și a tulburării spectrului de autism. Plus unu. 2016; 11 : e0161851. doi: 10.1371 / journal.pone.0161851. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Volk HE, Hertz-Picciotto I., Delwiche L., Lurmann F., McConnell R. Proximitate rezidențială de autostrăzi și autism în studiul CHARGE. Environ. Perspectiva sanatatii. 2011; 119 : 873–877. doi: 10.1289 / ehp.1002835. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Becerra TA, Wilhelm M., Olsen J., Cockburn M., Ritz B. Poluarea aerului înconjurător și autism în județul Los Angeles, California. Environ. Perspectiva sanatatii. 2013; 121 : 380–386. doi: 10.1289 / ehp.1205827. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Gong T., Dalman C., Wicks S., Dal H., Magnusson C., Lundholm C., Almqvist C., Pershagen G. Perinatal Expunerea la traficul de poluare a aerului și tulburările spectrului de autism. Environ. Perspectiva sanatatii. 2017; 125 : 119–126. doi: 10.1289 / EHP118. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. Guxens M., Ghassabian A., Gong T., Garcia-Esteban R., Porta D., Giorgis-Allemand L., Almqvist C., Aranbarri A., Beelen R., Badaloni C., și colab. Expunerea la poluarea aerului în timpul sarcinii și a trăsăturilor autiste ale copilăriei în patru studii europene de cohortă bazate pe populație: Proiectul ESCAPE. Environ. Perspectiva sanatatii. 2016; 124 : 133-140. doi: 10.1289 / ehp.1408483. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Raz R., Levine H., Pinto O., Broday DM, Yuval, Weisskopf MG Tulburări ale poluării aerului și ale spectrului de autism legate de trafic: Studiu de control al cazurilor în Israel. A.m. J. Epidemiol. 2018; 187 : 717–725. doi: 10.1093 / aje / kwx294. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Pagalan L., Bickford C., Weikum W., Lanphear B., Brauer M., Lanphear N., Hanley GE, Oberlander TF, Winters M. Asociația Expunerii prenatale la poluarea aerului cu tulburarea spectrului de autism. JAMA Pediatr. 2018 doi: 10.1001 / jamapediatrics.2018.3101. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Roberts EM, PB engleză, Grether JK, Windham GC, Somberg L., Wolff C. Reședința maternă în apropierea aplicațiilor agricole de pesticide și tulburări ale spectrului de autism în rândul copiilor din Valea Centrală din California. Environ. Perspectiva sanatatii. 2007; 115 : 1482–1489. doi: 10.1289 / ehp.10168. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Roberts EM, engleză PB Modelarea bayesiană a vulnerabilității dependente de timp la riscurile de mediu: Un exemplu care folosește date despre autism și pesticide. Stat. Med. 2013; 32 : 2308–2319. doi: 10.1002 / sim.5600. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Cheslack-Postava K., Rantakokko PV, Hinkka-Yli-Salomaki S., Surcel HM, McKeague IW, Kiviranta HA, Sourander A., ​​Brown AS Poluantii organici persistenți din serul matern în Studiul prenatal finlandez al Autismului: Un studiu pilot . Neurotoxicol. Teratol. 2013; 38 : 1–5. doi: 10.1016 / j.ntt.2013.04.001. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Braun JM, Kalkbrenner AE, Just AC, Yolton K., Calafat AM, Sjodin A., Hauser R., Webster GM, Chen A., Lanphear BP Expoziție gestațională la substanțe chimice care afectează endocrine și reciproce sociale, repetitive și stereotipice comportamente la copii de 4- și 5 ani: Studiul HOME. Environ. Perspectiva sanatatii. 2014; 122 : 513–520. doi: 10.1289 / ehp.1307261. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Eskenazi B., Marks AR, Bradman A., Harley K., Barr DB, Johnson C., Morga N., Jewell NP Expoziție la pesticide organofosfat și neurodezvoltare la copii tineri mexican-americani. Environ. Perspectiva sanatatii. 2007; 115 : 792–798. doi: 10.1289 / ehp.9828. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Shelton JF, Geraghty EM, Tancredi DJ, Delwiche LD, Schmidt RJ, Ritz B., Hansen RL, Hertz-Picciotto I. Tulburări neurodezvoltate și proximitate rezidențială prenatală cu pesticidele agricole: studiul CHARGE. Environ. Perspectiva sanatatii. 2014; 122 : 1103–1109. doi: 10.1289 / ehp.1307044. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Bjorling-Poulsen M., Andersen HR, Grandjean P. Nevotoxicitatea dezvoltării potențiale a pesticidelor utilizate în Europa. Environ. Sănătate. 2008; 7 : 50. doi: 10.1186 / 1476-069X-7-50. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Wang X., Martinez MA, Dai M., Chen D., Ares I., Romero A., Castellano V., Martinez M., Rodriguez JL, Martinez-Larranaga MR, și colab. Stresul oxidativ și toxicitatea și metabolismul induse de perfină. Un revizuire. Environ. Res. 2016; 149 : 86–104. doi: 10.1016 / j.envres.2016.05.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Hicks SD, Wang M., Fry K., Doraiswamy V., Wohlford EM Ratele de diagnosticare a întârzierii neurodezvoltării sunt crescute într-o regiune cu cerere de pesticide aeriene. Față. Pediatr. 2017; 5 : 116. doi: 10.3389 / fped.2017.00116. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. De Palma G., Catalani S., Franco A., Brighenti M., Apostoli P. Lipsa corelației dintre elementele metalice analizate în păr de ICP-MS și autism. J. Autism Dev. Dizord. 2012; 42 : 342–353. doi: 10.1007 / s10803-011-1245-6. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. Yoshimasu K., Kiyohara C., Takemura S., Nakai K. O meta-analiză a dovezilor asupra impactului expunerilor prenatale și la începutul copilăriei la mercur la autism și tulburare de deficit / atenție / hiperactivitate în copilărie. Neurotoxicology. 2014; 44 : 121–131. doi: 10.1016 / j.neuro.2014.06.007. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Roullet FI, Lai JK, Foster JA În expunerea utero la acid valproic și autism – o revizuire curentă a studiilor clinice și animale. Neurotoxicol. Teratol. 2013; 36 : 47–56. doi: 10.1016 / j.ntt.2013.01.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Veroniki AA, Rios P., Cogo E., Straus SE, Finkelstein Y., Kealey R., Reynen E., Soobiah C., Thavorn K., Hutton B., și colab. Siguranța comparativă a medicamentelor antiepileptice pentru dezvoltarea neurologică la copiii expuși în timpul sarcinii și alăptării: O revizuire sistematică și o metaanaliză a rețelei. BMJ Open. 2017; 7 : e017248. doi: 10.1136 / bmjopen-2017-017248. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Andrade C. Expunerea la antidepresive în timpul sarcinii și la riscul de autism la urmași, 1: Meta-revizuirea metaanalizelor. J. Clin. Psihiatrie. 2017; 78 : e1047 – e1051. doi: 10.4088 / JCP.17f11903. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
89. Kaplan YC, Keskin-Arslan E., Acar S., Sozmen K. Întreruperea SSRI materne, utilizarea, tulburarea psihiatrică și riscul de autism la copii: O meta-analiză a studiilor de cohortă. Br. J. Clin. Pharmacol. 2017; 83 : 2798–2806. doi: 10.1111 / bcp.13382. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Oberlander TF, Zwaigenbaum L. Depresia maternă care dezamăgește și utilizarea antidepresive în timpul sarcinii ca riscuri pentru autism la copii. JAMA. 2017; 317 : 1533–1534. doi: 10.1001 / jama.2017.3414. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Atladottir HO, Henriksen TB, Schendel DE, Parner ET Autism după infecție, episoade febrile și consum de antibiotice în timpul sarcinii: Un studiu explorator. Pediatrie. 2012; 130 : 1447–1454. doi: 10.1542 / peds.2012-1107. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
92. Leclercq S., Mian FM, Stanisz AM, Bindels LB, Cambier E., Ben-Amram H., Koren O., Forsythe P., Bienenstock J. Penicilina în doze mici în viața timpurie induce modificări pe termen lung la murin microbiota intestinală, citokine cerebrale și comportament. Nat. Commun. 2017; 8 : 15062. doi: 10.1038 / ncomms15062. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
93. Aronson M., Hagberg B., Gillberg C. Deficitele de atenție și problemele de spectru autist la copiii expuși la alcool în timpul gestației: Un studiu de urmărire. Dev. Med. Copil. Neural. 1997; 39 : 583–587. doi: 10.1111 / j.1469-8749.1997.tb07493.x. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
94. Eliasen M., Tolstrup JS, Nybo Andersen AM, Gronbaek M., Olsen J., Strandberg-Larsen K. Expunerea prenatală la alcool și tulburări ale spectrului autist – un studiu prospectiv bazat pe populație la 80.552 de copii și mamele lor. Int. J. Epidemiol. 2010; 39 : 1074–1081. doi: 10.1093 / ije / dyq056. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Gallagher C., McCarthy FP, Ryan RM, Khashan AS Consumul de alcool matern în timpul sarcinii și riscul de tulburări ale spectrului de autism la urmași: o analiză retrospectivă a studiului de cohortă din mileniu. J. Autism Dev. Dizord. 2018; 48 : 3773–3782. doi: 10.1007 / s10803-018-3626-6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
96. Larsson M., Weiss B., Janson S., Sundell J., Bornehag CG Asocieri între factorii de mediu interiori și tulburările din spectrul autist raportate de părinți la copiii cu vârsta cuprinsă între 6-8 ani. Neurotoxicology. 2009; 30 : 822–831. doi: 10.1016 / j.neuro.2009.01.011. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
97. Rosen BN, Lee BK, Lee NL, Yang Y., Burstyn I. Tulburarea spectrului de fumat matern și autism: o meta-analiză. J. Autism Dev. Dizord. 2015; 45 : 1689–1698. doi: 10.1007 / s10803-014-2327-z. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
98. Tang S., Wang Y., Gong X., Wang G. O meta-analiză a fumatului matern în timpul sarcinii și al riscului de tulburare a spectrului de autism la urmași. Int. J. Environ. Res. Sănătate Publică. 2015; 26 : 10418–10431. doi: 10.3390 / ijerph120910418. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
99. Peretti S., Mariano M., Mazzocchetti C., Mazza M., Pino MC, Verrotti Di Pianella A., Valenti M. Dieta: piatra cheie a tulburării spectrului autismului? Nutr. Neurosci. 2018: 1-15. doi: 10.1080 / 1028415X.2018.1464819. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Suren P., Roth C., Bresnahan M., Haugen M., Hornig M., Hirtz D., Lie KK, Lipkin WI, Magnus P., Reichborn-Kjennerud T., și colab. Asociere între utilizarea maternă a suplimentelor de acid folic și riscul de tulburări ale spectrului de autism la copii. JAMA. 2013; 309 : 570–577. doi: 10.1001 / jama.2012.155925. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
101. Vinkhuyzen AAE, Eyles DW, Burne THJ, Blanken LME, Kruithof CJ, Verhulst F., White T., Jaddoe VW, Tiemeier H., McGrath JJ Gestație de vitamina D gestational și tulburare a spectrului de autism. BJPsych Deschis. 2017; 3 : 85–90. doi: 10.1192 / bjpo.bp.116.004077. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
102. Walton RG, Monte WC Metanol dietetic și autism. Med. Ipoteze. 2015; 85 : 441–446. doi: 10.1016 / j.mehy.2015.06.025. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
103. Sullivan EL, Nousen EK, Chamlou KA Consumul de alimentație bogată în grăsimi materne în timpul perioadei perinatale programează un comportament descendent. Physiol. Behav. 2014; 123 : 236–242. doi: 10.1016 / j.physbeh.2012.07.014. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
104. Parboosing R., Bao Y., Shen L., Schaefer CA, Brown AS gripa gestațională și tulburare bipolară la urmașii adulți. JAMA Psihiatrie. 2013; 70 : 677–685. doi: 10.1001 / jamapsichiatry.2013.896. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
105. Zerbo O., Iosif AM, Walker C., Ozonoff S., Hansen RL, Hertz-Picciotto I. Gripa maternă sau febra în timpul sarcinii sunt asociate cu autism sau întârzieri de dezvoltare? Rezultatele studiului CHARGE (Riscuri de autism din Childhood din genetică și mediu). J. Autism Dev. Dizord. 2013; 43 : 25–33. doi: 10.1007 / s10803-012-1540-x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
106. Brucato M., Ladd-Acosta C., Li M., Caruso D., Hong X., Kaczaniuk J., Stuart EA, Fallin MD, Wang X. Expunerea prenatală la febră este asociată cu tulburarea spectrului de autism din Boston cohortă de naștere. Res Autism. 2017; 10 : 1878–1890. doi: 10.1002 / aur.1841. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
107. Hornig M., Bresnahan MA, Che X., Schultz AF, Ukaigwe JE, Eddy ML, Hirtz D., Gunnes N., Lie KK, Magnus P., și colab. Febra prenatală și riscul de autism. Mol. Psihiatrie. 2018; 23 : 759–766. doi: 10.1038 / mp.2017.119. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
108. Knuesel I., Chicha L., Britschgi M., Schobel SA, Bodmer M., Hellings JA, Toovey S., Prinssen EP Activare imunitară maternă și dezvoltare anormală a creierului în tulburările SNC. Nat. Rev. Neurol. 2014; 10 : 643–660. doi: 10.1038 / nrneurol.2014.187. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
109. Parker-Athill EC, Tan J. Activarea imunitară maternă și tulburarea spectrului de autism: semnalizarea Interleukin-6 ca cale meacanică cheie. Neurosignals. 2010; 18 : 113–128. doi: 10.1159 / 000319828. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
110. Jones KL, Croen LA, Yoshida CK, Heuer L., Hansen R., Zerbo O., DeLorenze GN, Kharrazi M., Yolken R., Ashwood P., și colab. Autismul cu handicap intelectual este asociat cu niveluri crescute de citokine materne și chemokine în timpul gestației. Mol. Psihiatrie. 2017; 22 : 273–279. doi: 10.1038 / mp.2016.77. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
111. Jones KL, Van de Water J. Autismul matern legat de autoanticorp: mecanisme și căi. Mol. Psychiat. 2018 doi: 10.1038 / s41380-018-0099-0. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
112. Meltzer A., ​​Van de Water J. Rolul sistemului imunitar în tulburarea spectrului de autism. Neuropsychopharmacology. 2017; 42 : 284–298. doi: 10.1038 / npp.2016.158. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
113. Krakowiak P., Walker CK, Tancredi D., Hertz-Picciotto I., Van de Water J. Autoanticorpii creierului anti-fetal matern specifice autismului sunt asociați cu afecțiuni metabolice. Res Autism. 2017; 10 : 89–98. doi: 10.1002 / aur.1657. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
114. Gardener H., Spiegelman D., Buka SL Factorii de risc prenatal pentru autism: metaanaliză completă. Br. J. Psihiatrie. 2009; 195 : 7–14. doi: 10.1192 / bjp.bp.108.051672. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
115. Lyall K., Pauls DL, Spiegelman D., Ascherio A., Santangelo SL Complicații ale sarcinii și suboptimalitate obstetrică în asociere cu tulburări ale spectrului de autism la copiii studiului de sănătate al asistentelor medicale II. Res Autism. 2012; 5 : 21–30. doi: 10.1002 / aur.228. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
116. Xiang AH, Wang X., Martinez MP, Walthall JC, Curry ES, Pagina K., Buchanan TA, Coleman KJ, Getahun D. Asociația diabetului matern cu autism la urmași. JAMA. 2015; 313 : 1425–1434. doi: 10.1001 / jama.2015.2707. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
117. Ornoy A., Ratzon N., Greenbaum C., Wolf A., Dulitzky M. Copiii de vârstă școlară născuți din mame diabetice și din mame cu diabet gestațional prezintă o rată ridicată de neatenție și deficiențe motorii fine și brute. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2001; 14 : 681–689. doi: 10.1515 / JPEM.2001.14.S1.681. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
118. Banik A., Kandilya D., Ramya S., Stunkel W., Chong YS, Dheen ST Factori materni care induc modificări epigenetice contribuie la tulburările neurologice la urmași. Genes (Basel) 2017; 8 doi: 10.3390 / gene8060150. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
119. Braam W., Ehrhart F., Maas A., Smits MG, Curfs L. Nivelul scăzut de melatonină maternă crește riscul de tulburare a spectrului de autism la copii. Res. Dev. Disabil. 2018; 82 : 79–89. doi: 10.1016 / j.ridd.2018.02.017. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
120. Jin Y., Choi J., Won J., Hong Y. Relația dintre tulburarea spectrului de autism și melatonina în timpul dezvoltării fetale. Molecule. 2018; 23 doi: 10.3390 / molecule23010198. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
121. Curran EA, O’Neill SM, Cryan JF, Kenny LC, Dinan TG, Khashan AS, Kearney PM Recenzie de cercetare: Nașterea prin cezariană și dezvoltarea tulburării din spectrul autismului și tulburare cu deficit de atenție / hiperactivitate: o revizuire sistematică și meta -analiză. J. Copil. Psychol. Psihiatrie. 2015; 56 : 500–508. doi: 10.1111 / jcpp.12351. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
122. Dodds L., Fell DB, Shea S., Armson BA, Allen AC, Bryson S. Rolul factorilor prenatali, obstetrici și neonatali în dezvoltarea autismului. J. Autism Dev. Dizord. 2011; 41 : 891–902. doi: 10.1007 / s10803-010-1114-8. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
123. Emberti Gialloreti L., Benvenuto A., Benassi F., Curatolo P. Secțiunile de cezariană, forța de muncă indusă și reglarea oxitocinei sunt legate de tulburările spectrului autismului? Med. Ipoteze. 2014; 82 : 713–718. doi: 10.1016 / j.mehy.2014.03.011. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
124. Harony H., Wagner S. Contribuția oxitocinei și vasopresinei la comportamentul social al mamiferelor: rol potențial în tulburarea spectrului de autism. Neurosignals. 2010; 18 : 82–97. doi: 10.1159 / 000321035. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
125. Olza Fernandez I., Marin Gabriel MA, Lopez Sanchez F., Malalana Martinez AM Oxitocină și autism: o ipoteză de cercetare. Poate manipularea oxitocinergică perinatală să faciliteze autismul? Rev. Psiquiatr. Salută Ment. 2011; 4 : 38–41. doi: 10.1016 / j.rpsm.2010.10.004. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
126. Wang C., Geng H., Liu W., Zhang G. Factorii prenatali, perinatal și postnatal asociați cu autismul: o meta-analiză. Medicină (Baltimore) 2017; 96 : e6696. doi: 10.1097 / MD.0000000000006696. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
127. Limperopoulos C., Bassan H., Sullivan NR, Soul JS, Robertson RL, Jr., Moore M., Ringer SA, Volpe JJ, Du Plessis AJ Screening pozitiv pentru autism la sugari ex prematuri: factori de prevalență și risc. Pediatrie. 2008; 121 : 758–765. doi: 10.1542 / peds.2007-2158. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
128. Kang DW, Adams JB, Gregory AC, Borody T., Chittick L., Fasano A., Khoruts A., Geis E., Maldonado J., McDonough-Means S., și colab. Terapia de transfer microbiotă modifică ecosistemul intestinal și îmbunătățește simptomele gastro-intestinale și autism: un studiu deschis. Microbiome. 2017; 5 : 10. doi: 10.1186 / s40168-016-0225-7. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
129. Yang Y., Tian J., Yang B. Dirijarea microbiomului intestinului: o terapie nouă și potențială pentru autism. Știința vieții 2018; 194 : 111–119. doi: 10.1016 / j.lfs.2017.12.027. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
130. Grimaldi R., Cela D., Swann JR, Vulevic J., Gibson GR, Tzortzis G., Costabile A. Fermentarea in vitro a B-GOS: Impact asupra populațiilor bacteriene fecale și asupra activității metabolice la copiii cu autism și neautism . FEMS Microbiol. Ecol. 2017; 93 doi: 10.1093 / femsec / fiw233. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
131. Grimaldi R., Gibson GR, Vulevic J., Giallourou N., Castro-Mejia JL, Hansen LH, Leigh Gibson E., Nielsen DS, Costabile A. Un studiu de intervenție prebiotică la copii cu tulburări ale spectrului autismului (ASD) Microbiome . 2018; 6 : 133. doi: 10.1186 / s40168-018-0523-3. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
132. Weber-Stadlbauer U. Mecanisme epigenetice și transgeneraționale în afecțiuni neurodezvoltate mediate de infecție. Transl. Psihiatrie. 2017; 7 : e1113. doi: 10.1038 / tp.2017.78. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
133. Kim S., Kim H., Yim YS, Ha S., Atarashi K., Tan TG, Longman RS, Honda K., Littman DR, Choi GB și colab. Bacteriile intestinale materne promovează anomalii neurodezvoltate la urmașii de șoarece. Natură. 2017; 549 : 528–532. doi: 10.1038 / nature23910. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
134. Shin HM, Schmidt RJ, Tancredi D., Barkoski J., Ozonoff S., Bennett DH, Hertz-Picciotto I. Expunerea prenatală la ftalati și tulburarea spectrului de autism în studiul MARBLES. Environ. Sănătate. 2018; 17 : 85. doi: 10.1186 / s12940-018-0428-4. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
135. Edlow AG, Vora NL, Hui L., Wick HC, Cowan JM, Bianchi DW Obezitatea maternă afectează expresia genelor neurodevelopmentale și metabolice fetale: Un studiu pilot. Plus unu. 2014; 9 : e88661. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0088661. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
136. Anwar A., ​​Abruzzo PM, Pasha S., Rajpoot K., Bolotta A., Ghezzo A., Marini M., Posar A., ​​Visconti P., Thornalley PJ, și colab. Produse avansate de glicare, dityrosine și arginine transportor disfuncție în autism – o sursă de biomarkeri pentru diagnosticul clinic. Mol. Autism. 2018; 9 : 3. doi: 10.1186 / s13229-017-0183-3. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
137. Jiang HY, Xu LL, Shao L., Xia RM, Yu ZH, Ling ZX, Yang F., Deng M., Ruan B. Infecție maternă în timpul sarcinii și risc de tulburări ale spectrului de autism: o revizuire sistematică și meta-analiză . Creierul Behav. Immun. 2016; 58 : 165–172. doi: 10.1016 / j.bbi.2016.06.005. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
138. Mazina V., Gerdts J., Trinh S., Ankenman K., Ward T., Dennis MY, Girirajan S., Eichler EE, Bernier R. Epigenetica afectării autismului: variația numărului de copii și infecția maternă. J. Dev. Behav. Pediatr. 2015; 36 : 61–67. doi: 10.1097 / DBP.0000000000000126. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
139. Kinney DK, Barch DH, Chayka B., Napoleon S., Munir KM Factorii de risc de mediu pentru autism: Ajută la mutațiile genetice de a contribui la tulburare? Med. Ipoteze. 2010; 74 : 102–106. doi: 10.1016 / j.mehy.2009.07.052. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
140. Rangasamy S., D’Mello SR, Narayanan V. Epigenetica, spectrul autismului și tulburări neurodezvoltate. Neurotherapeutics. 2013; 10 : 742–756. doi: 10.1007 / s13311-013-0227-0. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
141. Waye MMY, Cheng HY Genetica și epigenetica autismului: o recenzie. Clinica de psihiatrie. Neurosci. 2018; 72 : 228–244. doi: 10.1111 / pcn.12606. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
142. Szatmari P. Risc și rezistență în tulburarea spectrului de autism: O oportunitate translațională ratată? Dev. Med. Copil. Neural. 2018; 60 : 225–229. doi: 10.1111 / dmcn.13588. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
143. Schmidt RJ, Tancredi DJ, Ozonoff S., Hansen RL, Hartiala J., Allayee H., Schmidt LC, Tassone F., Hertz-Picciotto I. Aportul de acid folic periconcepțional matern și riscul de tulburări ale spectrului de autism și de întârziere a dezvoltării în studiul de control al cazului CHARGE (CHildhood Autism Risks from Genetics and Environment). A.m. J. Clin. Nutr. 2012; 96 : 80–89. doi: 10.3945 / ajcn.110.004416. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
144. Stubbs G., Henley K., Green J. Autism: Suplimentarea cu vitamina D în timpul sarcinii și copilăriei timpurii va reduce rata de recurență a autismului la frații nou-născuți? Med. Ipoteze. 2016; 88 : 74–78. doi: 10.1016 / j.mehy.2016.01.015. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
145. Tseng PT, Chen YW, Stubbs B., Carvalho AF, Whiteley P., Tang CH, Yang WC, Chen TY, Li DJ, Chu CS, și colab. Alăptarea maternă și tulburarea spectrului de autism la copii: o revizuire sistematică și meta-analiză. Nutr. Neurosci. 2017: 1-9. doi: 10.1080 / 1028415X.2017.1388598. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
146. Bar S., Milanaik R., Adesman A. Beneficiile neurodezvoltării pe termen lung ale alăptării. Curr. Opin. Pediatr. 2016; 28 : 559–566. doi: 10.1097 / MOP.0000000000000389. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
147. Boucher O., Julvez J., Guxens M., Arranz E., Ibarluzea J., Sanchez de Miguel M., Fernandez-Somoano A., Tardon A., Rebagliato M., Garcia-Esteban R., et al. . Asociere între durata alăptării și dezvoltarea cognitivă, trăsăturile autiste și simptomele ADHD: Un studiu multicentric în Spania. Pediatr. Res. 2017; 81 : 434–442. doi: 10.1038 / pr.2016.238. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
148. Morgese MG, Trabace L. Malnutriția maternă în etiopatogeneza bolilor psihiatrice: Rolul acizilor grași polinesaturați. Sci-creier. 2016; 6 doi: 10.3390 / brainsci6030024. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
149. Schmidt RJ, Hansen RL, Hartiala J., Allayee H., Schmidt LC, Tancredi DJ, Tassone F., Hertz-Picciotto I. Vitaminele prenatale, variante de genă ale metabolismului cu un carbon și risc pentru autism. Epidemiologie. 2011; 22 : 476–485. doi: 10.1097 / EDE.0b013e31821d0e30. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
150. Rose S., Melnyk S., Pavliv O., Bai S., Nick TG, Frye RE, James SJ Dovadă de deteriorare oxidativă și inflamație asociată cu starea redusă a glutationului redox în creierul cu autism. Transl. Psihiatrie. 2012; 2 : e134. doi: 10.1038 / tp.2012.61. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
151. Ghezzo A., Visconti P., Abruzzo PM, Bolotta A., Ferreri C., Gobbi G., Malisardi G., Manfredini S., Marini M., Nanetti L., și colab. Stresul oxidativ și modificările membranei eritrocitare la copiii cu autism: corelarea cu caracteristicile clinice. Plus unu. 2013; 8 : e66418. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0066418. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
152. Bolotta A., Visconti P., Fedrizzi G., Ghezzo A., Marini M., Manunta P., Messaggio E., Posar A., ​​Vignini A., Abruzzo PM Na (+), K (+) – Activitatea ATPazei la copiii cu tulburări ale spectrului de autism: Căutarea motivului (motivelor) scăderii acestuia în celulele sanguine. Res Autism. 2018; 11 : 1388–1403. doi: 10.1002 / aur.2002. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
153. Madore C., Leyrolle Q., Lacabanne C., Benmamar-Badel A., Joffre C., Nadjar A., ​​Laye S. Neuroinflamarea în autism: rolul plauzibil al inflamației materne, Omega 3 dietetice și Microbiota. Plastă Neurală. 2016; 2016 : 3597209. doi: 10.1155 / 2016/3597209. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
154. Rose DR, Yang H., Serena G., Sturgeon C., Ma B., Careaga M., Hughes HK, Angkustsiri K., Rose M., Hertz-Picciotto I., și colab. Răspunsuri imunitare diferențiale și profiluri de microbiote la copiii cu tulburări ale spectrului de autism și simptome gastrointestinale co-morbide. Creierul Behav. Immun. 2018; 70 : 354–368. doi: 10.1016 / j.bbi.2018.03.025. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
155. Lussu M., Noto A., Masili A., Rinaldi AC, Dessi A., De Angelis M., De Giacomo A., Fanos V., Atzori L., Francavilla R. The urinary (1) H-RMN profilul metabolomic al unei populații de copii cu autism italian și a fraților lor neafectați. Res Autism. 2017; 10 : 1058–1066. doi: 10.1002 / aur.1748. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
156. Babenko O., Kovalchuk I., Metz GA Programarea epigenetică perinatală și transgenerațională indusă de stres a dezvoltării creierului și a sănătății mintale. Neurosci. Biobehav. Rev. 2015; 48 : 70–91. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2014.11.013. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
157. Curatolo P., Nabbout R., Lagae L., Aronica E., Ferreira JC, Feucht M., Hertzberg C., Jansen AC, Jansen F., Kotulska K., și colab. Managementul epilepsiei asociate cu complexul de scleroză tuberotică: Recomandări clinice actualizate. Euro. J. Pediatr. Neural. 2018; 22 : 738–748. doi: 10.1016 / j.ejpn.2018.05.006. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
158. Peralta-Carcelen M., Schwartz J., Carcelen AC Dezvoltare comportamentală și socio-emoțională la copiii prematuri. Clin. Perinatol. 2018; 45 : 529–546. doi: 10.1016 / j.clp.2018.05.003. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
159. McDonald NM, Varcin KJ, Bhatt R., Wu JY, Sahin M., Nelson CA, a 3-a, Jeste SS Simptome de autism timpuriu la sugarii cu complex de tuberoză scleroză. Res Autism. 2017 doi: 10.1002 / aur.1846. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
160. Zwaigenbaum L. Anomalii congenitale și diversitate etiologică în autism. Dev. Med. Copil. Neural. 2015; 57 : 10–11. doi: 10.1111 / dmcn.12607. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
161. Bonati MT, Russo S., Finelli P., Valsecchi MR, Cogliati F., Cavalleri F., Roberts W., Elia M., Larizza L. Evaluarea trăsăturilor de autism în sindromul Angelman: o resursă pentru a desfășura genele autismului. Neurogenetics. 2007; 8 : 169–178. doi: 10.1007 / s10048-007-0086-0. PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
162. McCary LM, Roberts JE Identificarea timpurie a autismului în sindromul X fragil: O revizuire. J. Intelect. Disabil. Res. 2013; 57 : 803–814. doi: 10.1111 / j.1365-2788.2012.01609.x. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
163. Jones EJH, Dawson G., Kelly J., Estes A., Jane Webb S. Intervenția precoce livrată de părinți la sugarii cu risc de TSA: Efecte asupra măsurilor electrofiziologice și de obișnuire a atenției sociale. Res Autism. 2017; 10 : 961–972. doi: 10.1002 / aur.1754. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
164. Li YJ, Ou JJ, Li YM, Xiang DX Supliment dietetic pentru simptomele de bază ale tulburării spectrului de autism: Unde suntem acum și unde trebuie să mergem? Față. Psihiatrie. 2017; 8 : 155. doi: 10.3389 / fpsyt.2017.00155. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
165. Adams JB, Audhya T., Geis E., Gehn E., Fimbres V., Pollard EL, Mitchell J., Ingram J., Hellmers R., Laake D., și colab. Intervenție nutrițională și dietetică cuprinzătoare pentru tulburarea spectrului de autism – Un studiu randomizat, controlat pe 12 luni. Nutrienți. 2018; 10 doi: 10.3390 / nu10030369. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
166. Newman NC, Ryan P., Lemasters G., Levin L., Bernstein D., Hershey GK, Lockey JE, Villareal M., Reponen T., Grinshpun S., și colab. Expunerea la poluarea aerului legată de trafic în primul an de viață și scoruri comportamentale la vârsta de 7 ani. Environ. Perspectiva sanatatii. 2013; 121 : 731–736. doi: 10.1289 / ehp.1205555. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole din Jurnalul de Medicină Clinică sunt oferite aici, prin amabilitatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI).

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.