Abstract
O imagine emergentă în biologia cancerului este că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce activ modificări care favorizează evoluția cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinsec), fie în afara (extrinseci) a celulelor canceroase. În această revizuire, vom discuta despre efectul extrinsec pro-cancer al chimioterapiei; adică efectul chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-cancer pentru a promova evoluția cancerului. Ne vom concentra asupra metastazelor și vom discuta mai întâi datele recente ale modelelor de șoarece de cancer mamar. În ciuda reducerii dimensiunii tumorilor primare, chimioterapia schimbă microambientul tumoral, rezultând o scăpare crescută a celulelor canceroase în fluxul sanguin. Mai mult, chimioterapia modifică microambientul țesutului la locurile îndepărtate, ceea ce îl face mai ospitalier pentru celulele canceroase la sosirea lor. Vom discuta apoi ideea și dovezile că aceste efecte pro-metastatice devastatoare ale chimioterapiei pot fi explicate în contextul răspunsului adaptativ. La final, vom discuta despre relevanța potențială a acestor date de șoarece pentru cancerul de sân uman și despre implicația lor asupra chimioterapiei în clinică.
- PMC6274941
1. Sabia cu două tăișuri a chimioterapiei-Constatări din modele de șoarece
1.1. Paradoxul chimioterapiei
Deși tumorile pot fi reduse la nivel nedetectabil prin chimioterapia modernă, în multe cazuri acestea reapar la locurile originale sau îndepărtate. În mod tradițional, s-a crezut că aceasta este o manifestare a „supraviețuirii celor mai potrivite”: medicamentele chimioterapeutice exercită o presiune de selecție care a permis celulelor canceroase rezistente să supraviețuiască, să crească și, în cele din urmă, să prospere. Cu toate acestea, imaginile emergente din cercetarea cancerului din ultimul deceniu au arătat că, în mod paradoxal, chimioterapia poate induce activ modificări care favorizează evoluția cancerului. Aceste modificări pro-cancer pot fi fie în interiorul (intrinsec), fie în afara (extrinseci) a celulelor canceroase. Pentru modificările intrinseci, s-a dovedit că medicamentele chimioterapeutice reglează în mod ridicat expresia genelor anti-apoptotice [ 1 ] și cresc capacitatea celulelor canceroase de a migra / invada [ 2 , 3 ]. Pentru modificările extrinseci, s-a dovedit că medicamentele chimioterapeutice modifică celulele non-canceroase din interiorul gazdei – organismul care poartă celulele canceroase (unele recenzii, ([ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 )). mâna aici este efectul pro-cancer al chimioterapiei, mai degrabă decât efectul secundar bine recunoscut al chimioterapiei, cum ar fi greața și căderea părului.
Deși domeniul este relativ nou, a făcut progrese semnificative prin utilizarea cunoștințelor extinse despre interacțiunea cancer-gazdă (câteva recenzii, cum ar fi Referințele [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]). Cercetările intense din ultimele decenii au demonstrat că cancerul nu este pur și simplu o masă autonomă de celule. Acestea secretă factori solubili și exosomi (microvesicule extracelulare) pentru a genera răspunsuri sistemice de la gazdă. La rândul său, gazda trimite factori solubili și celule precursoare derivate ale măduvei osoase (hematopoietice și mezenchimale) tumorilor și viitoarelor site-uri metastatice să afecteze evoluția cancerului, formând o buclă de interacțiune cancer-gazdă (comentarii de mai sus). Relevant pentru discuția noastră aici este linia mieloidă a celulelor, în special a macrofagelor, care joacă un rol cheie pentru gazdă pentru a spori progresia cancerului. Capacitatea acestor celule de a promova progresia cancerului pare contra-intuitivă, deoarece funcția principală a macrofagelor este de a lupta împotriva infecției și de a elimina celulele deteriorate. O explicație larg acceptată este aceea că macrofagele tumorii, numite macrofage asociate tumorii (TAMs), sunt educate de celulele canceroase de-a lungul timpului și sunt convertite de la anti-cancer la pro-cancer, cel puțin parțial, schimbându-și expresia genelor (unele recenzii, Referințe [ 14 , 15 , 16 ]). Pentru complexitatea și nuanțele celulelor mieloide în progresia cancerului, vezi recenziile menționate anterior. Pe fondul interacțiunii cancer-gazdă, diverse studii au arătat efectul pro-cancer al chimioterapiei.
1.2. Efectul Pro-Cancer al chimioterapiei – Rezistența chimio-rezistentă la exacerbarea chimioterapică
1.2.1. Chimi-rezistență: chimioterapia combate eficacitatea proprie
Cu mai puțin de un deceniu în urmă, mai multe lucrări publicate în decurs de doi ani unul de celălalt au demonstrat că agenții chimioterapeutici (cum ar fi paclitaxel, doxorubicină și gemcitabină) au crescut abundența TAM în tumorile primare la sân și alte modele de cancer [ 17 , 18 , 19 ; 20 ]. Întrucât TAM-urile promovează evoluția cancerului, este surprinzător și alarmant faptul că chimioterapia – un tratament pentru combaterea cancerului – poate crește de fapt abundența TAM-urilor. În mod funcțional, epuizarea sau inhibarea TAM-urilor de către inhibitori sau manipularea genetică a îmbunătățit eficacitatea chimioterapiei – așa cum este evidențiat de dimensiunea tumorii în continuare redusă, sarcină metastatică mai mică, dar rata de supraviețuire mai mare ([ 17 , 18 , 19 , 20 ]; pentru câteva recenzii , vezi Referințe [ 5 , 6 , 7 ]). Astfel, prin creșterea recrutării TAM (o celulă gazdă non-cancer), chimioterapia poate provoca paradoxal efectul pro-cancer și contracara eficacitatea proprie. În această revizuire, ne referim la aceasta ca la o chimio-rezistență indusă de chimioterapie, pentru a o distinge de metastaza exacerbată de chimioterapie discutată mai jos ( Secțiunea 1.2.2 ). Rețineți că studiile de mai sus au descoperit un efect ascuns pro-cancer al chimioterapiei care poate fi amortizat prin inhibarea TAM-urilor. Cu toate acestea, nu au arătat nicio creștere a metastazelor prin chimioterapie, fenomen prezentat în studiile discutate mai jos ( secțiunea 1.2.2 ). Această discrepanță poate fi explicată prin mai multe posibilități. În primul rând, majoritatea lucrărilor de mai sus au comparat chimioterapia singură cu chimioterapia cu epuizarea sau inhibarea TAM, dar nu au arătat comparația dintre chimioterapia și terapia de control (vehicul). Astfel, nu este posibil să se identifice dacă chimioterapia a extins metastaza. În al doilea rând, deși Shree și colab. nu a arătat nicio diferență între chimioterapia și tratamentul de control [ 20 ], mulți factori pot influența rezultatele, cum ar fi modelele de cancer, regimul de tratament și punctul de timp pentru analize.
1.2.2. Chimo-exacerbare: chimioterapia agravează metastaza
Metastaza este un proces în mai multe etape compus din fuga celulelor canceroase din tumora primară, supraviețuirea în circulație și formarea coloniei la locul îndepărtat. Deoarece metastaza este cauza majoră a decesului prin cancer, este important să abordăm efectul chimioterapiei asupra metastazelor. O recenzie recentă [ 21 ] a discutat pe larg despre cascada metastatică și despre modalitățile potențiale prin care chimioterapia ar putea afecta fiecare pas al cascadei. În această secțiune, vom discuta despre câteva studii care demonstrează metastaza îmbunătățită chimioterapie folosind modele de șoarece [ 3 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 ]. Două rapoarte au abordat efectul chimioterapiei asupra proprietăților intrinseci ale celulelor canceroase. Volk-Draper și colab. a raportat că paclitaxel a crescut metastaza prin activarea semnalizării Toll-like Receptor 4 (TLR4) în celulele canceroase, care la rândul său a crescut inflamația sistemică și creșterea celulelor mieloide [ 22 ]. Ren și colab. a raportat că doza mare de paclitaxel a indus invazia celulelor canceroase in vitro și a crescut metastaza in vivo într-o manieră dependentă de axa miR-21 / CDK5 [ 3 ]. În cele ce urmează, vom discuta despre exacerbarea metastazelor prin chimioterapie prin modularea celulelor non-canceroase (accentul acestei revizuiri).
Perspectivă cu privire la modelul metastazelor experimentale : Folosind modelul metastazelor experimentale, mai multe grupuri au demonstrat că chimioterapia creează un mediu tisular la locul îndepărtat, care este favorabil pentru celulele canceroase să se colonizeze la sosirea lor [ 23 , 24 , 25 , 27 ]. În modelul metastazelor experimentale, celulele canceroase sunt livrate în fluxul sanguin prin injecție intravenoasă sau intracardică. Deoarece șoarecii nu au tumori primare, acest model nu examinează capacitatea celulelor canceroase de a scăpa de tumorile primare; în schimb, analizează doar capacitatea celulelor canceroase în circulație de a coloniza țesutul țintă (cum ar fi plămânul, oasele sau ficatul, în funcție de celulele canceroase). Pentru a testa dacă chimioterapia afectează colonizarea cancerului la locul îndepărtat, cercetătorii au tratat în prealabil șoarecii cu agenți chimioterapeutici și apoi au injectat celule canceroase după ce medicamentele au fost eliminate de la șoareci. Din cauza acestei întârzieri în injectarea celulelor canceroase, orice efect al chimioterapiei asupra sarcinii cancerului s-ar datora efectului său asupra celulelor gazdă non-cancer, care la rândul său afectează capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă. Toate medicamentele testate în acest model (paclitaxel, gemcitabină, cisplatină și ciclofosfamidă) au sporit sarcina cancerului la țesuturile țintă [ 23 , 24 , 25 , 27 ], ceea ce indică că chimioterapia creează un mediu tisular favorabil pentru colonizarea celulelor canceroase. În unele studii [ 23 , 27 ], sarcina cancerului a fost examinată la scurt timp (în termen de trei zile) după injecție, pentru a analiza semănatul – capacitatea circulării celulelor canceroase de a extravaza și de a supraviețui în parenchimul tisular, dar înainte de creșterea majoră. Aceste studii au indicat că chimioterapia a crescut de asemenea semințele. Întrucât colonizarea țesutului exacerbat de chimioterapie de către celulele canceroase este observată în mai multe modele de celule canceroase (sân, prostată, colon, plămâni și melanom) folosind mai multe medicamente (vezi mai sus), este probabil un fenomen pe scară largă.
Perspectivă asupra modelului metastazelor spontane : Cercetătorii au studiat, de asemenea, efectul chimioterapiei asupra metastazelor, folosind modelul metastazelor spontane, unde celulele canceroase sunt injectate pe site-ul orthotopic pentru a da naștere tumorilor primare, urmate de chimioterapie și analize ale cancerului (vezi Referințe [ 26 , 27 , 28 ]). Aceste studii au utilizat modele de cancer de sân și au arătat că, în ciuda reducerii dimensiunii tumorii, paclitaxel a crescut metastaza. Alishekevitz și colab. a arătat că paclitaxelul a crescut densitatea limfatică în tumorile cu o însoțire a macrofagelor crescute VEGFR3 + . Datele lor din experimentele de blocare a anticorpilor au indicat că axa VEGF-C / VEGFR3 este importantă pentru paclitaxel pentru a crește diseminarea celulelor canceroase prin intermediul sistemului limfatic [ 26 ]. Interesant este că, de asemenea, paclitaxel poate crește diseminarea celulelor canceroase prin sistemul vascular. Două lucrări contemporane (Chang și colab. Și Karagiannis și colab. [ 27 , 28 ]) au arătat că paclitaxel a crescut abundența unei structuri micro-anatomice numită microambientul tumoral al metastazelor (TMEM). Această structură este compusă dintr-o macrofagă și o celulă canceroasă aflată în imediata apropiere în locația peri-vasculară [ 29 ] așa cum este reprezentat în figura 1 . Important, imagistica intravitală a arătat că acesta este locul unde celulele canceroase intră în fluxul sanguin [ 30 ]. În concordanță cu creșterea TMEM, ambele studii [ 27 , 28 ] au arătat o creștere a celulelor canceroase circulante și o metastază crescută de paclitaxel. Prin urmare, în ciuda aparentului său beneficiu de reducere a dimensiunii tumorii, paclitaxel-ul a exacerbat metastaza. Reținem că, în cele trei studii de mai sus folosind modelele de metastaze spontane [ 22 , 26 , 27 , 28 ], chimioterapia a fost administrată în timp ce tumorile primare erau încă prezente. Astfel, ei imită chimioterapia neoadjuvantă (preoperatorie), nu chimioterapia adjuvantă (postoperatorie). Aceasta are implicații asupra modului de interpretare a acestor date în considerare clinică (a se vedea mai jos, secțiunea 4.1 ).
Chang și colab. a analizat, de asemenea, plămânul, site-ul metastatic al modelelor lor [ 27 ]. Printre altele, paclitaxel a crescut abundența de monocit inflamator (iM., Care se știe că se diferențiază în macrofagele asociate metastazelor [ 31 ]) și a suprimat microambientul imun anti-cancer. Astfel, paclitaxel a permis mai multor celule canceroase (semințele) să scape de tumorile primare și a făcut ca microambientul pulmonar (solul) să fie mai ospitalier pentru celulele canceroase, explicând capacitatea paradoxală a chimioterapiei de a exacerba metastaza în contextul „seminței și solului ”Teoria [ 32 ].
1.3. Nișă pre-metastatică față de nișă metastatică
Este binecunoscut faptul că tumorile primare secretă factori solubili și exosomi pentru a schimba microambientul la țesuturile îndepărtate, ceea ce le face să conducă la supraviețuirea și depășirea cancerului înainte de sosirea celulelor canceroase – un mediu numit nișă pre-metastatică (vezi Referința [ 33 ]) . La sosire, celulele canceroase pot modula suplimentar țesuturile îndepărtate pentru a le face mai ospitaliere – un mediu numit nișă metastatică. În modelul metastazelor experimentale (vezi secțiunea 1.2.2 de mai sus), pre-tratamentul chimioterapic a crescut capacitatea celulelor canceroase de a coloniza țesuturile țintă, ceea ce sugerează că chimioterapia a creat o nișă pre-metastazică pentru celulele canceroase. Cu toate acestea, strict vorbind, datele indică doar că chimioterapia a facilitat un mediu tisular mai favorabil – fără a distinge nișa pre-metastatică sau metastază. Acest lucru se datorează faptului că analizele din aceste studii au fost efectuate după injectarea celulelor canceroase. Pentru a aborda problema nișei pre-metastazice, trebuie analizate țesuturile țintă pentru modificările moleculare și / sau celulare care contribuie la supraviețuirea și depășirea cancerului – fără injectarea celulelor canceroase. Un rezultat tentant de la Daenen și colab. sugerează că chimioterapia poate crea într-adevăr o nișă pre-metastatică în absența semnalelor de la celulele canceroase. Ei au descoperit că, la patru zile după injectarea cu cisplatină fără celule canceroase, expresia VEGFR-1 este reglată în celulele endoteliale activate (VCAM1 + ) [ 23 ]. Cu toate acestea, nu au arătat dacă această reglementare a contribuit funcțional la sarcina cancerului exacerbat de cisplatină. În mod clar, este important să abordăm dacă chimioterapia poate induce o formare de nișă pre-metastatică. Dacă da, care sunt mecanismele de bază? Împărtășesc ele elemente comune cu inducția pre-metastazică prin semnalele de la tumorile primare?
1.4. Vinovăția în gazdă – celulele cheie non-canceroase care contribuie la efectul pro-cancer al chimioterapiei
Deoarece chimioterapia este administrată sistemic, aceasta poate afecta toate celulele gazdă. Până în prezent, celulele mieloide și celulele endoteliale au fost identificate pentru a juca roluri importante pentru chimioterapie pentru a induce activități pro-cancer.
1.4.1. Celulele mieloide
Linia mieloidă conține subseturi de celule, cum ar fi macrofage și monocite (precursor macrofag), neutrofile și altele. Nomenclatura este complicată de faptul că fiecare subset de celule mieloide are o natură eterogenă și că oamenii foloseau suprapuneri, dar nu exact aceiași markeri sau nume. Ca atare, celulele cu aceleași nume pot să nu fie identice, ci doar împărtășesc unii markeri, iar celulele cu nume diferite pot fi similare sau aceleași. În această recenzie, vom folosi definiția simplă CD11b + , F4 / 80 + pentru macrofag. Ne vom concentra asupra rolurilor macrofagului (sau monocitului) în efectul pro-cancer al chimioterapiei, deoarece majoritatea literaturii actuale sunt pentru ei.
După cum este indicat în Secțiunea 1.1 , TAM-urile sunt bine documentate pentru a promova evoluția cancerului. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că macrofagul este un element cheie pentru chimioterapie pentru a produce efectele sale contra cancerului. În principiu, chimioterapia poate modula macrofagele prin creșterea abundenței și / sau schimbarea proprietăților. S-a demonstrat că este cazul. Tabelul 1 rezumă câteva rapoarte, care arată creșterea abundenței macrofagelor în localizarea țesutului sau sub-țesuturilor și modificările proprietăților macrofagului, cum ar fi activarea inflammasomului și creșterea bioactivității. Mecanismele acțiunii macrofagelor pot fi clasificate în trei categorii: (a) Macrofagele modifică comportamentul sau activitatea celulelor canceroase pentru a le face mai mult succes (cum ar fi, supraviețuire mai bună, mai invazivă, inițierea mai multă a tumorii); (b) macrofagele suprimă celulele T citotoxice, protejând astfel celulele canceroase de atacul imun; și (c) macrofagele modifică sângele sau vasele limfatice pentru a ajuta celulele canceroase. Toate cele trei categorii sunt mecanisme binecunoscute prin care macrofagele promovează evoluția cancerului. Noile informații sunt aici capacitatea chimioterapiei de a modula macrofagele. Ca atare, numai rapoarte cu aceste informații sunt incluse în tabel. Rapoartele fără aceste informații nu sunt incluse, chiar dacă au arătat o legătură între macrofage și chimioterapie – în direcția macrofagelor care afectează chimioterapia. Ca exemplu, Jinushi și colab. [ 34 ] a arătat că TAMs secretă factorul VIII de creștere a epidermiei globulelor de grăsime din grăsimi din lapte (MFG-E8), ceea ce conferă capacitatea celulelor de inițiere a tumorii (TIC) de a promova tumorigenicitatea și chimiresistența. Deși raportul a demonstrat importanța MFG-E8 pentru a influența TIC-urile în ceea ce privește chimio-rezistența, nu a arătat dacă chimioterapia afectează TAM-urile. Prin urmare, nu este inclus în tabel. Observăm că Tabelul nu este menit să fie cuprinzător, ci să ofere câteva exemple de modulații ale macrofagelor prin chimioterapie. Consecința finală este că chimioterapia, prin modularea macrofagelor, promovează paradoxal evoluția cancerului, fie ca o caracteristică ascunsă care contracarează propria eficacitate terapeutică, fie ca o aparentă exacerbare a metastazelor (vezi chimio-rezistență versus chimio-exacerbări discutate în secțiunea 1.2 ).
tabelul 1
Exemple de modulații ale macrofagelor prin chimioterapie pentru a determina efectul pro-cancer.
| Acțiuni macrofage | Câteva puncte cheie | Referințe |
|---|---|---|
| (a) Alterează comportamentul (sau activitatea) celulelor canceroase |
|
Shree și colab., 2011 [ 20 ]. |
|
Mitchem și colab., 2012 [ 18 ] | |
|
Chang și colab., 2017 [ 27 ] | |
| (b) Suprimă celulele T CD8 + citotoxice |
|
Mitchem și colab., 2012 [ 18 ] |
|
DeNardo și colab., 2011 și Ruffell și colab., 2014 [ 17 , 35 ] | |
|
Bruchard et al., 2013 [ 36 ] | |
|
Ding și colab., 2014 [ 37 ] | |
| (c) Alterează sângele sau vasele limfatice |
|
Hughes et al., 2015 [ 38 ] |
|
Chang și colab., 2017 și Karagiannis și colab., 2017 [ 27 , 28 ] | |
|
Alishekevitz și colab., 2016 [ 26 ] |
Notă de subsol: În general, mai mult de un agent chimioterapeutic a fost utilizat în studii, inclusiv paclitaxel, ciclofosfamidă, doxorubicină și gemcitabină.
Toate literatura de mai sus sunt destinate macrofagelor în tumorile primare. Literatura despre macrofage de la locul îndepărtat – în contextul chimioterapiei – este redusă. Chang și colab. a arătat că paclitaxelul a crescut concentrația de CCL2, un factor de recrutare pentru celulele mieloide, în plămân. Aceasta este însoțită de o abundență crescută de IMM și scăderea microambientului imunitar anti-cancer. Mai mult, datele lor susțin ideea că subseturile de celule mieloide care sunt importante funcțional la siturile metastatice sunt diferite de cele la tumorile primare, idee propusă anterior [ 6 , 7 ]. În mod clar, sunt necesare mai multe investigații pentru a elucida modul în care chimioterapia, prin afectarea celulelor mieloide din locurile îndepărtate, poate promova un mediu ospitalier pentru celulele canceroase.
1.4.2. Celule endoteliale
Deși nu este extins, literatura de specialitate a arătat mai multe moduri prin care chimioterapia poate afecta celulele endoteliale pentru a promova cancerul. (a) Chimioterapia poate induce celulele endoteliale să secrete IL6 și inhibitorul tisular al metalopeptidazei (TIMP1), creând un mediu care crește supraviețuirea celulelor canceroase [ 39 ]. (b) Chimioterapia promovează celulele progenitoare endoteliale să se mobilizeze la tumoare, sporind astfel progresia cancerului [ 40 , 41 ]. (c) Analizele in vitro au indicat că chimioterapia poate crește adezivitatea celulelor endoteliale, oferind o explicație potențială a capacității chimioterapiei de a crește colonizarea pulmonară de către celulele canceroase în modelul metastazelor experimentale [ 23 ].
Luată împreună, s-a dovedit că chimioterapia își produce efectul pro-cancer prin modularea celulelor mieloide și a celulelor endoteliale. Figura 2 prezintă un rezumat schematic al Secțiunii 1.2 , Secțiunea 1.3 și Secțiunea 1.4 .
O schemă pentru mecanismele prin care chimioterapia își produce efectul pro-cancer prin modulări ale macrofagelor și celulelor endoteliale. Textul albastru indică modificările induse de chimioterapie; săgeata albastră indică o creștere indusă de chimioterapie; săgeata neagră indică promovarea evenimentelor; săgeata în jos neagră indică scădere. Mϕ, macrofag; TEM, macrofag care exprimă Tie2; TMEM, metastaza de microenvironnement tumoral; EC, celule endoteliale; iM, monocit inflamator; DC, celule dendritice; CTC, celule canceroase circulante; TIC, celula de inițiere a tumorii; TIMP, inhibitor tisular al metalopeptidazei; nuanțele de verde și roz indică faptul că celulele corespunzătoare sunt modificate.
2. Explicarea efectului Pro-Cancer al chimioterapiei din perspectiva adaptativ-răspunsului
Chang și colab. a demonstrat în plus că efectele pro-cancer ale paclitaxelului (cum ar fi creșterea TMEM, iM și metastaza) au fost dependente de o genă Atf3 inductibilă la stres în celulele gazdă non-cancer [ 27 ]. Folosind un model de metastază spontană (injecția de tampon de grăsime a celulelor canceroase), ei au arătat că paclitaxel a exacerbat capacitatea celulelor canceroase de sân de a metastaza la șoarecii de tip sălbatic (WT), dar nu foarte mult la șoarecii knockout (KO) deficienți în Atf3 . Deoarece aceleași celule canceroase de sân au fost injectate la șoareci și singura diferență a fost gazda, înseamnă că paclitaxel și-a exercitat efectul pro-metastatic, afectând celulele gazdă. Diferența de genotip între șoareci indică faptul că procesele reglementate prin activarea factorului de transcripție 3 (ATF3) în celulele gazdă sunt mediatori cheie pentru ca paclitaxelul să exacerbeze metastaza. ATF3 este un factor de transcripție, iar expresia genei sale corespunzătoare este indusă de o varietate de semnale de stres, incluzând leziuni ale ADN-ului, reperfuzie de ischemie, convulsii, răni, stresul reticulului endoplasmatic, privarea de nutrienți, citokine și agenți chimioterapeutici (vezi Referințe [ 42 , 43 ]). O caracteristică izbitoare a inducției Atf3 este că nu este specific stimulului și nici tipului celular. Spectrul larg de semnale pentru a induce Atf3 în toate tipurile de celule examinate până acum, în combinație cu alte indicii, a determinat ideea că Atf3 este un hub al rețelei de răspuns adaptativ care răspunde semnalelor de stres care perturbă homeostazia celulară [ 43 ]. Deși multe gene au fost identificate ca gene țintă ale ATF3, o funcție comună a ATF3 pare să modifice răspunsul imunitar [ 43 ]. Astfel, Atf3 leagă semnalele de stres la răspunsul imun. Deoarece condițiile de stres și dereglarea funcției imunitare pot duce la patogeneza multor boli, Atf3 este probabil un punct de plecare pentru înțelegerea diferitelor boli.
Gena Atf3 este localizată pe cromozomul uman la 1q32.3 în ampliconul 1q, care este cea mai frecvent amplificată regiune în tumora de sân uman: ~ 53% [ 44 ]. Acest lucru a presupus că Atf3 ar putea juca un rol în cancerul de sân uman. Cu toate acestea, datele care susțin această noțiune nu au apărut decât în urmă cu un deceniu. S- a dovedit că expresia genei Atf3 a crescut în tumorile de sân uman [ 45 , 46 ]. Lucrările ulterioare au furnizat în mod colectiv mai multe linii de dovezi care susțin un rol al Atf3 în cancerul de sân. (a) Atf3 funcționează ca un oncogen în celulele maligne de cancer mamar, cum ar fi creșterea caracteristicilor TIC ale celulelor canceroase și promovarea formării tumorii [ 45 , 46 , 47 ]. (b) Atf3 amplifică calea de semnalizare TGFβ [ 45 , 47 ] și activează căile Wnt / β-catenină [ 48 ]. (c) Deși este funcțional important în celulele canceroase ale sânului (a și b), expresia Atf3 în celulele canceroase nu se corelează cu rezultatul mai rău la pacienții cu cancer de sân. Mai degrabă, este expresia Atf3 în celulele stromale non-canceroase – în special celulele imune mononucleare – cea corelată cu rezultatul mai rău [ 49 ]. O explicație pentru acest rezultat surprinzător este că Atf3 este indus în celulele epiteliale mamare în timpul transformării lor în celule canceroase și maligne. Aceste celule canceroase induc apoi modificări în stroma. Când stroma începe să se exprime Atf3 , acesta reflectă un microambient reactiv al tumorii și o funcție imunitară reglementată. Deoarece disfuncția imunitară joacă un rol esențial în promovarea metastazelor, acest lucru poate explica valoarea Atf3 a stromalului , dar nu a cancerului, pentru a prezice rezultatul. (d) Studiile care folosesc modele de cancer de sân care compară șoarecii WT și KO au indicat că Atf3 în celulele non-canceroase promovează metastaza. Analizele șoarecilor KO condiționali au indicat că celula mieloidă este un tip de celule cheie pentru această acțiune Atf3 [ 49 ]. (e) Ca factor de transcriere, ATF3 modulează diverse gene țintă și a fost identificată o semnătură a genei ATF3 în aval pentru a se asocia cu rezultatul mai rău într-o cohortă de pacienți cu cancer de sân uman [ 49 ]. Aceste descoperiri, în combinație cu natura inductibilă de stres a Atf3 , au constituit fundalul studiilor de către Chang și colab. [ 27 ], care a arătat un rol necesar al Atf3 în celulele gazdă pentru a media metastaza exacerbată de chimioterapie (mai sus).
După cum s-a descris mai sus, Atf3 este indus de numeroase semnale de stres, nu doar de agenți chimioterapeutici. Astfel, Atf3 poate juca, de asemenea, un rol în capacitatea stresorilor non-chimioterapici de a facilita metastaza, cum ar fi infecția, vătămarea traumatică și chiar chirurgia incizională [ 33 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 ]. Metastaza sporită în chirurgie a fost denumită „terapie cu cost” [ 54 ]. În acest context, următoarele idei prezintă un interes deosebit: (a) Tumorile au fost denumite răni care nu se vindecă niciodată [ 55 ]. (b) Programul de vindecare a rănilor este deturnat de tumoră pentru a ajuta celulele canceroase să supraviețuiască și să progreseze [ 4 , 56 ]. Observăm că vindecarea rănilor și progresia / metastaza cancerului – la prima aproximare – implică aceleași procese biologice: (i) Stimulează proliferarea și migrarea celulelor, (ii) activează vasele de sânge și sistemul de coagulare, (iii) matricea extracelulară remodelată (ECM) , (iv) să recruteze celule precursoare hematopoietice și mezenchimale din măduva osoasă și (v) să modifice răspunsul inflamator (pentru vindecarea rănilor, vezi Referințele [ 57 , 58 ]; pentru evoluția cancerului / metastaza, vezi Bibliografie [ 13 , 33 , 59 , 60) , 61 ]). Vă propunem o „ipoteză de răspuns adaptativă neregulată”, după cum urmează. Atât tumorile, cât și celulele rănite (sau infectate) transmit semnale care perturbă homeostazia, semnale sub formă de factori solubili (precum citokine, proteaze, S100s), exosomi și alții. Aceștia ar activa rețeaua de răspuns adaptativ celular. Când această rețea este dregregată în condiții cronice, apar modificări patologice. Se presupune că Atf3 , ca un hub în rețeaua de răspuns adaptativ, va fi o linie de acțiune pentru stresori aparent diferiți, cum ar fi semnalele tumorale, chimioterapia și leziunile traumatice, pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza. Figura 3 prezintă o schemă a acestei ipoteze. În mod clar, este nevoie de mult mai multă muncă pentru a testa această ipoteză. Notăm că diverse căi de stres, cum ar fi răspunsul la deteriorarea ADN-ului și calea integrată de răspuns la stres, s-a dovedit că afectează modul în care celulele canceroase reacționează la agenții chimioterapeutici (vezi Referințele [ 62 , 63 , 64 ]). Cu toate acestea, aceste căi sunt examinate predominant în contextul răspunsului la stres în celulele canceroase. Având în vedere că această analiză se concentrează asupra celulelor non-canceroase, nu le discutăm aici.
O schemă pentru „ipoteza de răspuns adaptativ dregregat”. Pe scurt, disregularea rețelei de răspuns adaptativ celular joacă un rol central pentru stresori aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia, leziunile tisulare și semnale tumorale pentru a îmbunătăți progresia cancerului și metastaza. „Programul de vindecare a rănilor” denotă un program generic care implică procesele indicate (în punctele de glonț). Cu toate acestea, moleculele detaliate sau genele implicate pot varia în context diferit. ECM, matrice extracelulară; BM, măduva osoasă.
3. Relevanța concluziilor de mai sus pentru cancerul de sân uman
Deși modelele de șoarece sunt utilizate pe scară largă în studiile pre-clinice, este posibil ca datele din ele să nu fie extrapolabile la om. O modalitate de a aborda această problemă este de a testa dacă caracteristicile moleculare sau celulare identificate la modelele de șoarece sunt reflectate în probele de pacient. Multe dintre rapoartele de mai sus (discutate în secțiunea 1 ) conțin date din eșantioane ale pacienților pentru a susține relevanța constatărilor lor. Ca exemplu, analiza seturilor de date disponibile public de la tumorile mamare umane a arătat că expresia Atf3 a fost mai mare în stroma tumorii mamare la pacienții cu chimioterapie decât la cei fără [ 27 ]. Mai mult, analizele seturilor de date microarray derivate din organele metastatice ale pacienților cu cancer de sân uman au arătat că expresia Atf3 s-a corelat cu markeri de celule imunitare citotoxice inferioare, în concordanță cu suprimarea imunitară asociată cu ATF3 la modelele de șoarece. Ca un alt exemplu, Karagiannis et al. a analizat 20 de tumori de cancer de sân înainte și după chimioterapia neoadjuvantă și a constatat creșterea abundenței TMEM prin chimioterapie [ 28 ]. Deoarece abundența TMEM mai mare s-a corelat cu rezultatul mai rău [ 29 ], aceste rezultate sugerează că chimioterapia neoadjuvantă poate avea consecințe nedorite pe termen lung. Luate împreună, datele din cercetările preclinice folosind modelele de șoarece susțin ideea că chimioterapia poate îmbunătăți metastaza și că acest efect paradoxal al chimioterapiei poate avea relevanță umană.
4. Rezultatele modelelor de mouse ar trebui să afecteze practicile clinice?
Chimioterapia este un tratament de lungă durată pentru pacienții cu cancer și s-a dovedit că vindecă unele tipuri de cancer de sânge, cum ar fi leucemia din copilărie și limfomul Hodgkin pentru adulți (vezi Referința [ 65 ]). Astfel, nu ar fi prudent să se schimbe practicile clinice fără investigații suplimentare. Cu toate acestea, datele discutate mai sus indică faptul că poate fi posibilă îmbunătățirea eficacității chimioterapiei prin inhibarea efectului paradoxal pro-cancer. Mai jos, discutăm separat chimioterapia neoadjuvantă și adjuvantă.
4.1. Chimioterapie neoadjuvantă (preoperatorie)
În mediul neoadjuvant, chimioterapia este administrată înainte de îndepărtarea tumorii. Avantajele acestei modalități de tratament includ reducerea dimensiunii tumorii pentru operație, creșterea conservării sânilor, furnizarea de informații prognostice bazate pe receptivitatea tumorii la tratament și oferirea unei setări optime pentru cercetare [ 66 ]. În mod important, sa arătat că pacienții beneficiază de chimioterapie neoadjuvantă în studiile clinice (vezi Referința [ 67 ]). Acest lucru poate părea contradictoriu cu concluziile discutate mai sus că, la modelele de șoareci care imită chimioterapia neoadjuvantă, tratamentul a îmbunătățit metastazarea [ 22 , 26 , 27 , 28 ]. O explicație potențială este că niciunul dintre aceste studii cu șoareci nu a îndepărtat tumorile înainte de analizele punctuale. Prin urmare, condițiile nu sunt aceleași cu cele din clinici. Ceea ce sugerează aceste studii este faptul că expunerea pacienților la chimioterapie în timp ce tumorile lor sunt încă prezente ar putea modifica proprietățile biologice ale tumorilor și duce la consecințe nedorite. Acestea includ limfogeneza crescută [ 26 ] și densitatea mai mare de TMEM [ 27 , 28 ], ambele putând permite mai multor celule canceroase să scape de tumorile primare. Astfel, beneficiile terapiei neoadjuvante trebuie cântărite împotriva efectului nedorit potențial. Considerăm că tratamentul poate fi îmbunătățit printr-un medicament personalizat, bazat pe starea pacienților individuali, cum ar fi imun-microambientul tumoral. Ca exemplu, DeNardo și colab. a arătat că complexitatea leucocitelor poate prezice răspunsul pacienților la chimioterapia neoadjuvantă [ 17 ]. Tumorile cu macrofage scăzute, dar celule T citotoxice ridicate (CD68 scăzute / CD8 ridicate ) au răspuns mai bine la terapie decât cele cu macrofag ridicat, dar celule CD8-T scăzute (CD68 ridicat / CD8 scăzut ): 27% răspuns patologic complet față de 7%. Având în vedere efectul nociv potențial al chimioterapiei neoadjuvante, este necesară o analiză atentă a condițiilor individuale și investigații suplimentare, inclusiv studii clinice.
4.2. Chimioterapie adjuvantă (postoperatorie)
Chimioterapia adjuvantă elimină tumorile mai întâi înainte de a trata pacienții cu chimioterapie și este considerată standardul de îngrijire, cu excepția cazurilor de boală inoperabilă [ 66 ]. Când pacienții cu chimioterapie adjuvantă au fost comparați cu cei cu chirurgie, s-a demonstrat că chimioterapia adjuvantă reduce recurența și crește supraviețuirea generală [ 68 , 69 , 70 ]. Cu toate acestea, așa cum este discutat în secțiunea despre metastaze, chimioterapia modifică mediul țesutului – solul – la locul îndepărtat și îl face mai ospitalier pentru celulele canceroase [ 27 ]. Astfel, dacă orice celule canceroase care s-au diseminat înainte sau în timpul îndepărtării tumorii pot supraviețui chimioterapiei, vor avea șansa să reapară și să înflorească. Acest lucru poate explica faptul că, în sub-populațiile de pacienți, boala revine cu o răzbunare după chimioterapie. În mod tradițional, aceasta a fost privită ca rezultatul „supraviețuirii celor mai potrivite”, unde celulele canceroase cu cele mai agresive mutații au reușit să apară și să aibă succes. Cu ideea că chimioterapia poate provoca un mediu tisular favorabil celulelor canceroase, avem acum o nouă cale de a îmbunătăți potențial chimioterapia. Elucidând mecanismele din spatele acestui efect, putem fi capabili să amortizăm capacitatea nedorită a chimioterapiei de a modifica solul, crescând astfel eficacitatea terapeutică a chimioterapiei adjuvante.
5. Concluzii
În rezumat, studiile recente ale modelelor de șoarece au demonstrat că chimioterapia poate spori paradoxal evoluția cancerului. Această revizuire se concentrează pe impactul chimioterapiei asupra celulelor gazdă non-cancer. S-a dovedit că chimioterapia contracara eficacitatea proprie prin modularea TAM-urilor, fenomen pe care l-am numit chimio-rezistență indusă de chimioterapie.De asemenea, s-a demonstrat că chimioterapia crește metastaza cancerului de sân prin creșterea scăpării de celule canceroase (semințe) din tumorile primare și prin crearea unui mediu tisular (sol) mai favorabil la locul îndepărtat pentru ca celulele canceroase să semințe și să se colonizeze. Ne referim la acest fenomen ca la chimioterapie-exacerbarea metastazelor. Studiile mecanice au arătat că chimioterapia își exercită efectul pro-cancer, cel puțin parțial, prin modularea macrofagelor și a celulelor endoteliale. În plus, Atf3 , o genă inductibilă de stres, în celulele gazdă este un mediator important pentru chimioterapie pentru a produce efectul pro-metastatic. Rămân multe întrebări. Cât de aplicabile sunt aceste descoperiri pentru diferiți agenți chimioterapeutici și cancer? Cum va afecta chimioterapia combinată cu mai multe medicamente? Este Atf3, un nod al rețelei de răspuns adaptiv celular, un element comun pentru stresori aparent diferiți, cum ar fi chimioterapia și leziunea traumatică pentru a îmbunătăți metastaza? Ar trebui ca datele din modelele de mouse să influențeze practicile clinice? În mod clar, este nevoie de mult mai multe investigații înainte de a schimba orice practică clinică. Cu toate acestea, literatura de specialitate sugerează că strategiile pentru a viza microenvironnementul tumoral, în special TAM-urile, pot îmbunătăți chimioterapia așa cum s-a discutat în recenziile anterioare [ 5 , 6 , 7]. O aplicație a acestei idei este utilizarea RG7155, un anticorp monoclonal care inhibă activarea receptorului CSF-1 și inhibă astfel supraviețuirea și funcționarea macrofagelor. Într-un studiu mic pe șapte pacienți cu cancer, s-a demonstrat că acest anticorp – utilizat în combinație cu paclitaxel – îmbunătățește răspunsul [ 71 ]. Un avantaj al țintirii celulelor gazdă, mai degrabă decât celulelor canceroase, este că celulele gazdă au genomi stabili și sunt mai puțin susceptibile să se sustragă chimioterapiei, din cauza mutațiilor ca în cazul celulelor canceroase. Cu toate acestea, macrofagele constituie o primă linie de apărare pentru sistemul imunitar; astfel, direcționarea acestora poate compromite mecanismele de apărare imunitară. Pentru o revizuire a terapiilor anti-macrofage, consultați Referința [ 72]. Înainte ca ideea vizării microambientului tumoral să devină o realitate clinică pentru tratamentul cancerului, lecțiile pe care le-am învățat de la modelele de șoareci pot fi încă utile. Ca exemplu, înainte de administrarea chimioterapiei neoadjuvante, complexitatea leucocitelor în microambientul tumoral poate fi un factor de luat în considerare (vezi pct. 4.1 ). În ceea ce privește chimioterapia adjuvantă, este standardul de îngrijire pentru bolile operabile. Având în vedere capacitatea chimioterapiei de a promova un mediu tisular favorabil la locurile îndepărtate ale modelelor de șoareci, este prudent să luăm în considerare potențialul relevanță al acestei descoperiri pentru om. Dacă putem elucida mecanismele din spatele acestei observații, este posibil să putem amortiza efectele nedorite ale chimioterapiei și, astfel, să îmbunătățim eficacitatea acesteia.
Recunoasteri
Mulțumim lui Sandra O’Toole la Școala de Medicină a Universității din Sydney și Institutului de Cercetări Medicale Garvan, Sydney, Australia pentru comentariile critice asupra manuscrisului.
Abrevieri
| ATF3 | Activarea factorului de transcripție 3 |
| CD | Cluster de diferențiere |
| Sunt | Monocit inflamator |
| TAM | Macrofagul asociat tumorilor |
| TEM | Macrofagul care exprimă tie2 |
| TIC | Celula de inițiere a tumorii |
| TLR | Receptor cu taxă |
| TMEM | Metastaze de micro-mediu tumoral |
| WT | Genul mai sălbatic |
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută în parte de subvenția Departamentului Apărării W81XWH-14-1-0179 (către TH).
Conflicte de interes
Autorii declară niciun conflict de interese. Sponsorii fondatori nu au avut niciun rol în proiectarea studiului; în colectarea, analizele sau interpretarea datelor; în redactarea manuscrisului și în decizia de a publica rezultatele.
Referințe
Articole din Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt oferite aici, prin autoritatea Institutului Multidisciplinar de Editare Digitală (MDPI)
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 