Metastaze induse de chimioterapie: mecanisme și oportunități de translație

Abstract

Tumorile depășesc adesea efectele citotoxice ale chimioterapiei, fie prin rezistența dobândită sau mediată de mediu. În plus, semnalele din microambient obstrucționează efectele benefice ale chimioterapiei și pot facilita progresia și diseminarea metastatică. Mediatorii seminali în metastaza indusă de chimioterapie par a fi o gamă largă de celule progenitoare hematopoietice, mezenchimale și imune, originare din măduva osoasă. Scopul real al acestor celule este să orchestreze răspunsul de reparație la deteriorarea citotoxică a chimioterapiei. Cu toate acestea, aceste răspunsuri de reparație sunt exploatate de celulele tumorale la fiecare pas al cascadei metastatice, variind de la invazia celulelor tumorale, intravasarea și diseminarea hematogenă până la extravasarea și colonizarea eficientă la locul metastatic. O mai bună înțelegere a bazelor mecanice ale metastazelor induse de chimioterapie ne va permite să prezicem mai bine care sunt pacienții cu mai multe șanse de a prezenta răspunsuri pro-metastatice la chimioterapie și va ajuta la dezvoltarea de noi strategii terapeutice de neutralizare a modificărilor prometastatice determinate de chimioterapie.

Logo-ul lui nihpa

About Author manuscripts Submit a manuscript HHS Public Access; Author Manuscript; Accepted for publication in peer reviewed journal;
Clin Exp Metastaze . Manuscris de autor; disponibil în PMC 1 aprilie 2019
Publicat în forma editată finală ca:
PMCID: PMC6035114
NIHMSID: NIHMS932886
PMID: 29307118

George S. Karagiannis , 1, 2, 3 John S. Condeelis , 1, 2, 3 și Maja H. Oktay 1, 2, 3, 4

1. Introducere

Standardul actual de îngrijire a cancerului pentru boala loco-regională include în mod obișnuit chirurgia, radioterapia și / sau chimioterapia. În funcție de tipul de cancer și stadiul bolii, aceste tratamente pot fi curative. Cu toate acestea, un subset de pacienți vor dezvolta metastaze îndepărtate și vor face față mortalității ridicate, în ciuda obținerii controlului complet al bolii locale. Convingerea convențională este că metastazele reprezintă creșterea unor focare de cancer nedetectabile clinic și radiografic deja prezente la momentul tratamentului inițial ( 1 – 3 ). Cu toate acestea, acumularea de dovezi sugerează acum că chimioterapia în sine poate induce în anumite circumstanțe modificări intratumorale sau sistemice, ceea ce poate paradoxal exacerba proliferarea și diseminarea celulelor canceroase la anumiți pacienți ( 3 ). De exemplu, chimioterapia preoperatorie sau neoadjuvantă (NAC) poate selecta nu numai pentru clone tumorale chimiresistente, așa cum sugerează în mod tradițional, dar poate conduce și la dezvoltarea de noi clone mutante care se corelează direct cu dezvoltarea bolii metastatice ( 4 ). Pe lângă inducerea unor noi clone mutante, NAC poate induce modificări pro-metastatice în microambientul tumorii primare. Aceste modificări pro-metastatice reprezintă consecințele mecanismelor de reparare a gazdei ca răspuns la deteriorarea țesuturilor citotoxice ( 5 ) și sunt de obicei declanșate de eliberarea sistemică de citokine și chemokine, asemănătoare cu cele găsite în timpul vindecării ranilor și inflamației. Eliberarea sistemică a citokinelor poate apărea, de asemenea, în timpul chimioterapiei postoperatorii sau adjuvante și poate face organele îndepărtate mai predispuse la însămânțarea metastatică ( 6 , 7 ).

Astfel, un număr tot mai mare de dovezi indică faptul că, în anumite cazuri, chimioterapia ar putea crește potențialul metastatic al cancerului. Prin urmare, este esențial să obțineți o înțelegere mai amănunțită a premiselor contextuale în baza cărora chimioterapia induce sau agravează metastaza. În concordanță cu ideea că tratamentul tumorilor care induc un răspuns asemănător unei vătămări poate contribui la metastaze, s-a remarcat faptul că celulele tumorale circulante crescute pot crește la pacienții cu cancer și modele animale preclinice de cancer, ca urmare a radioterapiei, intervențiilor chirurgicale și chirurgicale biopsie, pe lângă chimioterapie ( 3 ). Cu toate acestea, aici, oferim o revizuire cuprinzătoare, în special, asupra efectelor pro-metastatice ale chimioterapiei și nu ale altor modalități de tratament [pentru ulterior, vă rugăm să consultați o revizuire excelentă de Martin et al. (2017) ( 3 )]. Înțelegerea relației leziunii tumorii cu metastaza va ajuta la îmbunătățirea tratamentului bolii metastatice și va ajuta la stratificarea pacienților cu cancer în funcție de răspunsul lor potențial la chimioterapie, pentru a atinge cele mai înalte standarde în medicina personalizată. În această revizuire, descriem mecanismele cheie ale metastazelor induse de chimioterapie și soluțiile potențiale pentru a depăși efectele nedorite menționate anterior.

2. Revizuirea cascadei metastatice

Cascada metastatică a fost descrisă ca o secvență de evenimente care duce la dezvoltarea tumorilor metastatice în organe și țesuturi îndepărtate de locul tumorii primare. Cunoașterea evenimentelor moleculare și celulare implicate în etapele individuale ale cascadei metastatice s-a extins în ultimii ani, relevând complexitatea dincolo de ceea ce se gândea inițial ( 8 , 9 ). Această revizuire se concentrează pe progresele conceptuale recente asupra biologiei metastazelor, esențiale pentru înțelegerea modului în care chimioterapia ar putea induce paradoxal progresia metastazelor.

2.1. Tranziția epitelial-a-mezenchimală (EMT), invazia și migrarea celulelor

În majoritatea cancerelor epiteliale, celulele tumorale suferă de tranziție epitelial-a-mezenchimală (EMT), un program biologic care permite celulelor să câștige fenotipul mezenchimal și să invadeze vase de sânge sau limfatice. Prin urmare, dovezile EMT în numeroase tumori au fost asociate cu metastaze crescute și prognostic mai rău ( 9-15 ). În timpul celulelor canceroase EMT reglează în mod tipic cadherina specifică epitelialului, E-cadherinei și cadregina specifică mezenchimului, N-Cadherina ( 16 , 17 ). Mapări moleculare detaliate ale mai multor markeri EMT și căi au fost examinate în detaliu pentru a înțelege mai bine modul în care plasticitatea mezenchimală transmite comportamentul metastatic în celulele tumorale ( 18 ). Deși EMT este un semn distinctiv al cascadei metastatice ( 9 ), amploarea EMT în timpul metastazelor este dezbătută. De exemplu, un studiu timpuriu realizat de Wicki și colab. (2006) a sugerat că filopodia bazată pe podoplanină poate spori invazia celulelor canceroase în absența EMT în cancerul de celule beta și pancreatice ale sânului ( 19 ). Un alt studiu realizat de Fischer și colab. (2015) care a folosit un sistem de urmărire a liniei EMT care a examinat expresia unui reporter fluorescent specific mezenchimal a cărui expresie devine ireversibilă după inducția EMT a sugerat că EMT este parțială doar în timpul metastazelor cu celulele mezenchimale care prezintă rezistență la chimioterapie ( 20 ).

Au apărut markeri de EMT și diseminarea asociată a celulelor tumorale care sunt utile clinic în evaluarea riscului metastatic la pacienții cu cancer de sân. În timpul EMT, activitatea Epithelial Splicing Regulatory Protein 1 (ESRP1) reduce expresia MENA11a, o izoformă a proteinei MENA actin-reglatoare care promovează coeziunea celulară ( 21 ). Nivelul scăzut de Mena11a este însoțit frecvent de creșterea concomitentă a expresiei izoformelor MENA invazive, cum ar fi MENA INV, printre altele, care promovează invazia și migrarea celulelor tumorale ( 22 – 25 ). Acest model de expresie MENA, MENA11a scăzut și MENA INV-ridicat , cunoscut și sub denumirea de MENA Calc , este asociat cu o invazivitate crescută a celulelor canceroase, metastaze și prognostic slab la pacienții cu cancer de sân ( 26 – 28 ). Mecanic, expresia înaltă MENA INV induce până la un răspuns chemotactic îmbunătățit de 50 de ori la liganzii EGF, HGF și IGF prin separarea PTB1B departe de receptorul tirozin kinazelor (RTKs) ( 29 – 32 ). În plus, celulele MENA INV-Hi au o haptotaxis crescută pe fibronectină prin interacțiunea cu integrina α5 ( 33 ) și generează invadopodia matură prin îmbunătățirea fosforilării cortactinei în structura nucleului invadopodiu ( 34 ). Invadopodia sunt proeminențe conduse de polimerizare care degradează în mod focal matricea extracelulară (ECM) și sunt necesare pentru migrația transendotelială în timpul diseminării celulelor tumorale ( 35 , 36 ). În microambientul tumoral, celulele tumorale MENA INV-Hi migrează pe fibrele de colagen ca un flux asociat cu macrofagele asociate tumorii (TAM) către celulele endoteliale care secretă HGF ( 31 , 37 – 41 ). Acest comportament de împerechere este menținut cu ajutorul buclei paracrine EGF / CSF1 ( Figura 1 ), care menține macrofagele și celulele canceroase în apropiere ( 22 , 38 , 42 , 43 ). Interesant, un studiu recent a arătat că contactul direct între celulele canceroase și macrofage induce expresia Mena INV în celulele canceroase prin intermediul unei bucle juxtacrine ( Figura 1 ) care implică semnalizarea mediată de Notch-Jagged ( 44 ). Este plauzibil ca contactul celular macrofag-cancer în timpul fluxului să fie necesar pentru exprimarea MENA INV în celulele tumorale in vivo . Astfel, fluxul direcțional al celulelor tumorale MENA INV-Hi către vasculatura subiacentă poate reprezenta calea principală pentru diseminarea celulelor canceroase și deci o condiție prealabilă pentru metastaze ( 45 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms932886f1.jpg

Metastaze induse de chimioterapie. Un model de lucru care prezintă evenimente moleculare și celulare critice ale cascadei metastatice, incluzând cele din (1) situs primar al tumorii (cutie galbenă), (2) circulația sângelui (caseta roșie) și (3) situsul secundar al tumorii (caseta verde). Ilustrațiile evenimentelor celulare și moleculare induse de chimioterapie care facilitează cascada metastatică sunt prezentate individual pentru fiecare compartiment. Tratamentul de chimioterapie induce infiltrarea unei mari varietăți de celule derivate din măduva osoasă (BMDCs) și celule stem mezenchimale (MSC), incluzând în mare parte macrofage proangiogene și intratumorale, prin modificarea rețelei de chemokine tumorale (inclusiv CXCR4 / CCR2 / CSF1R), amplificând astfel toate căile prometastatice care implică echipamentul de diseminare TMEM (situri tumorale primare și secundare) și formarea nișei premetastatice (situs secundar tumoral). În plus, tratamentul chimioterapeutic poate induce un răspuns prometastatic mediatizat de trombocite în circulația sângelui, după cum se dovedește prin agregarea trombocitelor și a macrovesiculelor derivate de trombocite în jurul celulelor tumorale care circulă (CTC). Abrevieri de desene animate: celule endoteliale; M, macrofag; TC, celulă tumorală; TMEM, microambientul tumoral al metastazelor.

2.2. Reglarea permeabilității vasculare și intravazarea prin macrofage TIE2 HI

EMT și fluxul direcțional al celulelor tumorale MENA INV-Hi către vasele de sânge nu sunt suficiente pentru a provoca diseminarea celulelor canceroase, deoarece un mecanism specializat de intravazare a celulelor canceroase este de asemenea necesar pentru intrarea celulelor canceroase în circulație ( 45 ). Imagistica intravitală a cancerului de sân la șoarecii vii a demonstrat că intravazarea nu are loc pe întregul endoteliu asociat cancerului, ci este localizată în structuri microanatomice specifice, cunoscute sub denumirea de „microenvomul tumoral al metastazelor” (TMEM) ( figura 1 și and2A). 2A ). TMEM este compus din trei tipuri de celule, o celulă tumorală Mena Hi , o macrofagă perivasculară și o celulă endotelială, toate aflate în contact direct între ele ( 46 ). Densitatea TMEM în tumora primară prezice riscul metastatic la pacienții cu cancer de sân ( 45 – 48 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este nihms932886f2.jpg

TMEM în locurile tumorale primare și secundare. Imagini de țesut din tumora mamară primară (A) și tumoare metastatică pulmonară (B), care arată site-urile TMEM ca fiind vizualizate prin imunohistochimia cu triplă pată. Casetele negre reprezintă inserții mărite ale zonelor pătrate negre pentru a afișa structuri TMEM mai detaliat. CE, celule endoteliale albastre; M, maro, macrofag; Celulă tumorală TC, roșie, care exprimă MENA. Figura din Entenberg și colab. (2017) ( 161 ).

Deși multe subtipuri de macrofage pot fi prezente în regiunile perivasculare, numai macrofagele care exprimă niveluri ridicate ale receptorului TIE2 de angiopoietină (denumite macrofage TIE2 Hi ), sunt capabile să asambleze structuri funcționale TMEM ( 49 ). Este cunoscut faptul că celulele tumorale intravasate prin TMEM exprimă Mena INV , care este necesară pentru migrația transendotelială și exprimă o semnătură de invazie caracteristică migrației celulare în timpul dezvoltării embrionare ( 44 , 45 , 50 , 51 ).

Celulele endoteliale asociate cu TMEM nu au fost explorate în ceea ce privește profilurile și caracteristicile lor de expresie ale genelor și proteinelor esențiale pentru funcția TMEM. Cu toate acestea, rolul macrofagelor TIE2 Hi perivasculare a fost evaluat recent în acest context ( 49 ). S-a demonstrat că funcția TMEM depinde de eliberarea factorului de creștere endotelială vasculară (VEGF) din macrofagul TIE2 Hi . Într-adevăr, eliminarea condiționată a genei VEGF specifică în macrofage blochează intravazarea celulelor canceroase paracelulare dependente de TMEM, fără a afecta ansamblul TMEM ( 49 ).

VEGF poate provoca permeabilitatea celulelor endoteliale intra-tumorale ( 52 ) prin intermediul a trei mecanisme distincte: (a) pinocitoza împerecheată cu transcitita, (b) fenestrarea endotelială și (c) permeabilitatea reglată la joncțiunea strânsă (cunoscută și sub numele de „paracelular”) ( 53 – 56 ). Deși neovasculatura tumorală generată sub controlul VEGF este aproape întotdeauna fenestrată, celulele tumorale nu pot trece prin fenestrae ale endoteliei ( 56 ). Migrarea transendotelială a celulelor canceroase necesită permeabilitate paracelulară care implică întreruperea joncțiunilor strânse prin concentrații relativ mari de VEGF ( 55 – 58 ). Doar endoteliul din jurul site-urilor TMEM poate atinge concentrații VEGF suficient de mari prin funcția macrofagelor TIE2 Hi VEGF HI , pentru perturbarea joncțiunilor endoteliale și intravasarea celulelor canceroase „paracelulare”, așa cum s-a observat la TMEM ( 49 ). Macrofagele TIE2 + perivasculare proangiogenice, care cuprind un component funcțional al TMEM, sunt derivate din progenitorii TIE2 + monocit din măduva osoasă ( 59 – 61 ). Recrutarea macrofagelor TIE2 în tumorile mamare și pancreatice și permeabilitatea vasculară la TMEM și diseminarea celulelor canceroase în tumorile de sân pot fi blocate de inhibitorul TIE2 rebastinib, oferind opțiuni de tratament promițătoare care vizează permeabilitatea vasculară asociată TMEM și diseminarea celulelor canceroase ( 49 , 62 ).

Infiltrarea monocitelor s-ar putea realiza prin expresia a trei receptori chimiotactici, receptorul factorului de stimulare a coloniei (CSF1R), receptorul de chimocină CXC tip-4 (CXCR4) și receptorul de chemokină CC tip 2 (CCR2), pe monocitul TIE2 + suprafață ( 60 , 61 , 63 ). Tumorile și celulele stromale asociate tumorii reglează și eliberează sistematic liganzii respectivi pentru receptorii chemotactici menționați mai sus, și anume CSF1, CXCL12 (SDF-1) și CCL2, rezultând o creștere a chimiotaxiei celulelor mieloide și a celulelor mieloide ( 64 – 66 ) ( Figura 1 ) . În plus, axa CSF1 / CSF1R promovează, de asemenea, maturizarea și supraviețuirea macrofagelor în microambientul tumoral, crescând astfel randamentul general prin maturizare și / sau repolarizare macrofagă ( 67 ). Mai mult decât atât, expresia TIE2 poate fi reglată atât în ​​celulele endoteliale cât și în macrofage sub controlul factorului 1a-inductibil de hipoxie (HIF1A) ( 68 ). Prin urmare, macrofagele TIE2 + pot fi generate de-a lungul timpului din macrofagele rezidente tumorale care suferă de stres hipoxic ( 68 ). Mai mult, semnalizarea TIE2 poate suprima apoptoza și poate promova supraviețuirea macrofagelor TIE2 +, a celulelor endoteliale TIE2 + și chiar a celulelor stem TIE2 + hematopoietice din nișa măduvei osoase ( 60 , 69 – 73 ). Prin urmare, este posibil ca macrofagele TIE2 + perivasculare să aibă o durată de viață mai lungă decât macrofagele inflamatorii activate clasic, datorită retenției îmbunătățite mediate de TIE2 în nișa perivasculară. În concluzie, în multe carcinoame solide, căile moleculare menționate mai sus pot contribui la creșterea populației de macrofage TIE2 + , care sunt cunoscute pentru a promova angiogeneza, asamblarea TMEM și diseminarea celulelor canceroase dependente de TMEM ( 45 , 59 , 60 , 68 , 73 ) .

Un element microanatomic important pentru permeabilitatea vasculară și intravazare în timpul progresiei cancerului este acoperirea pericitelor a venulelor post-capilare ( 9 ). Pericytes mediază semnalizarea paracrină antiproliferativă și stabilizantă la endoteliul adiacent, în principal prin secreția de angiopoietină-1 (ANG1), care promovează quiescența vaselor de sânge și sinteza membranei subsolului ( 74 ). Endoteliul asociat cancerului, și în special neovasculatura neoplazică, se prezintă frecvent cu o acoperire redusă a pericitelor ( 75 ) ( figura 1 ). Deși interacțiunile pericit-TMEM nu au fost descrise în detaliu, s-a observat că site-urile funcționale TMEM sunt epuizate de pericite ( 49 ).

2.3. Programe biologice în celulele tumorale circulante

Odată ce celulele tumorale scapă de locul primar, acestea trebuie să stabilească mecanisme de supraviețuire sau rezistență la distrugerea imunologică, lipsa de aderență la substraturile ECM, precum și pericole fizice, cum ar fi stresul de forfecare crescut al fluxului de sânge ( figura 1 ). Acestea se realizează prin căi de semnalizare care transmit evaziune imunitară, rezistență la anoikis și, eventual, formarea grupurilor mediate de trombocitele circulante ( 9 , 76 ). Doar o fracțiune din CTC supraviețuiește, extravasează și inițiază creșterea metastazică ( 77 , 78 ) ceea ce implică faptul că nu toate CTC-urile au capacitate de inițiere a tumorii ( 45 ). În plus, se pare că proprietăți asemănătoare tulpinii sunt necesare pentru o colonizare metastatică de succes ( 79 , 80 ). Deoarece „tulpina” este declanșată în nișele specifice din tumora primară care implică în mare parte semnalizarea juxtacrine din macrofagele asociate tumorii (TAMs) și alte celule derivate mieloide ( 81 – 83 ), compoziția microambientului tumoral primar poate juca un rol pivot în capacități metastatice ale tumorii primare. Astfel, zonele de tumori îmbogățite pentru împerecherea celulelor tumorale-macrofage în timpul chimiotaxiei și haptotaxisului către vasele de sânge și siturile TMEM ( 31 , 33 , 37 , 38 ), pot reprezenta nișe pentru educarea celulelor canceroase necesare pentru colonizarea metastatică de succes.

CTC-urile au fost analizate pe scară largă folosind abordări cu un randament ridicat, cum ar fi secvențierea ARN la nivel unicelular și s-a demonstrat că pot transporta informații mutaționale și chiar epigenetice din tumora primară. Cu toate acestea, există anumite discrepanțe care rezultă din compararea acestor profiluri, ceea ce face ca originea CTC să fie mai discutabilă. În special, nu este sigur dacă CTC-urile provin exclusiv din tumora primară sau se diseminează și din situsurile secundare nedetectabile clinic ( 45 ). Astfel, teoretizăm că microambientul siturilor secundare poate contribui, de asemenea, la programarea celulelor tumorale și la progresia suplimentară a cancerului ( figura 2B ).

2.4. Interacțiuni cancer-stroma în microambientul metastatic

În timp ce CTC-urile ar putea accesa toate țesuturile din corp, boala metastatică se dezvoltă de obicei în țesuturile și organele selectate, în funcție de tipul de cancer. Dovezi recente sugerează că proprietățile organotrope ale diseminării celulelor canceroase pot fi dictate de exosomi, vezicule cu membrană mică, cu dimensiuni cuprinse între 40 și 100 nm, secretate de tumorile primare ( 84 ). Funcția exosomului a fost descrisă ca o cale majoră care contribuie la formarea unei nișe receptive la metastaze ( 85 – 87 ). În special, tumorile primare pot secreta exosomi care exercită tropism specific pentru anumite site-uri secundare, pe baza profilului de integrină a încărcăturii exosomale derivate de tumoră și a celulelor stromale specifice țesutului ( 84 ).

Metastasizarea celulelor tumorale acasă frecvent la țesuturile în care celulele stromale care promovează tumora oferă un microambient de susținere, cunoscut și sub denumirea de „nișă premetastatică” ( 88 ) ( figura 1 ). Dovezile recente sugerează că celulele supresoare derivate mieloide (MDSC), care au fost considerate în mod tradițional componente ale microambientului tumoral imunosupresiv, pot promova formarea de nișă premetastatică, precum și creșterea angiogenezei tumorale și a invaziei ( 89 ). Mai mult, se pare că neutrofilele pot contribui la formarea cu succes a focarelor metastatice. În special, neutrofilele recrutate în nișa premetastatică produc un set de leucotriene care extind în mod specific subpopulațiile celulelor canceroase cu potențial tumoral ridicat, cum ar fi celulele stem cancerului (CSC) ( 90 ). Celulele stromale rezidente de țesut pot contribui, de asemenea, la formarea nișei premetastatice. De exemplu, periostina secretată local de fibroblaste recrutate facilitează inițierea metastatică și colonizarea celulelor canceroase ale sânului în plămân ( 91 ). Prin urmare, o varietate de celule derivate din măduvă osoasă (BMDC) și celule stromale rezidente de țesut pot contribui la formarea de focare micrometastatice în locul secundar.

Ultima etapă critică în cascada metastatică este tranziția focilor micrometastatici în metastaze clinic depășite; un proces care implică trezirea celulelor tumorale diseminate (DTC-uri) din latență ( 92 , 93 ) ( figura 1 ). Dormanța reprezintă un program biologic specializat exploatat prin metastazarea celulelor canceroase pentru a transmite avantaje de supraviețuire în locul secundar al tumorii, până când acestea devin capabile de extindere și colonizare ulterioară. Scenariile propuse recent sugerează că DTC-urile pot activa semnale de stres în micro-mediu tumoral secundar, ceea ce le poate ajuta să reia creșterea. DTC-urile pot purta, de asemenea, semnături specifice ale genelor declanșate de nișa hipoxică a microambientului tumoral primar și aceste semnături pot fi asociate cu progresia tumorii la nivelul locurilor secundare ( 92 – 94 ). Astfel, atât factorii intrinseci ai celulelor tumorale, cât și microambientul tumoral (care implică atât celule stromale rezidente de țesut, cât și BMDC recrutate) sunt implicați în formarea nișei premetastatice, precum și în intrarea / scăparea reglementată a DTC-urilor din programul de dormit și paralel. inițierea etapei de colonizare.

3. Efectele prometastatice sistemice și specifice țesutului induse de chimioterapie

Procesul metastatic este controlat de un echilibru delicat între factorii de promovare și supresori în microambientul tumoral. Dominanța primului asupra celui de-al doilea crește eficiența metastazelor. O serie de dovezi prezentate în ultimii ani indică faptul că tratamentul chimioterapic poate înclina acest echilibru în favoarea diseminării celulelor canceroase. În mediul preoperator, chimioterapia poate duce la deteriorarea țesuturilor și activarea ulterioară a programului de reparație a țesutului mediat de gazdă, care implică o multitudine de citokine și chemokine ( 5 ) care pot afecta susceptibilitatea metastatică a organelor îndepărtate ( 6 , 7 ). Dacă chimioterapia este administrată preoperator, apar compoziții semnificative în compoziția microambientului tumoral primar, care poate favoriza metastaza, mai degrabă decât metastaza – care suprimă componentele microambientului tumoral. Întrucât tratamentul chimioterapic poate, în anumite circumstanțe, să schimbe echilibrul către favorizarea metastazelor, este important să elucidați condițiile contextuale exacte pentru inducerea metastazelor și să identificați factorii de risc care ar putea potența efectele în anumite subpopulații ale pacienților.

3.1. Chimioterapia poate oferi suport sistemic pentru metastaze prin inducerea circuitelor pro-inflamatorii

S-a demonstrat că anumite medicamente chimioterapeutice, cum ar fi paclitaxelul, pot iniția răspunsuri prometastatice în microambientul tumoral primar prin activarea directă a căilor de semnalizare inflamatorie specifice ( 95 ). Paclitaxel seamănă structural cu un receptor de recunoaștere a modelului, numit receptor 4-Toll-like (TLR4), care este exprimat în principal pe suprafața celulelor care prezintă antigen și răspunde la lipopolizaharide (LPS), o componentă a membranei bacteriene ( 96 ). Macrofagele cu calea TLR4 activată, mediate fie prin LPS, fie prin paclitaxel, migrează rapid către un loc de infecție sau reparația țesuturilor induse de chimioterapie și / sau radioterapie ( 97 ) pentru a distruge invadatorii sau a restabili homeostazia în țesutul afectat ( 96 ). Cu toate acestea, s-a observat supraexprimarea TLR4 și asupra celulelor tumorale. Astfel, celulele canceroase TLR4 pozitive pot fi activate de paclitaxel, care poate agrava microambientul tumoral proinflamator. Aceste răspunsuri proinflamatorii inițiate de gazdă sunt însoțite frecvent de angiogeneză crescută și invazia celulelor canceroase, care poate promova diseminarea metastatică ( 97 – 101 ).

Cu toate acestea, trebuie menționat că majoritatea efectelor proangiogene și prometastatice descrise ale chimioterapiei nu sunt un rezultat direct al căilor de transductie ale semnalului specific, ca în cazul axei paclitaxel-TLR4, ci un răspuns mai generic la deteriorarea țesutului citotoxic, stres hipoxic și un proces prelungit de vindecare a rănilor ( 99 , 102 , 103 ). De exemplu, Chang și colab. (2017) ( 104 ) au arătat că paclitaxelul și ciclofosfamida pot induce diseminarea celulelor canceroase și colonizarea metastatică prin recrutarea progenitorilor mieloide atât în ​​siturile primare, cât și în cele secundare, într-o manieră dependentă de Atf3, inductibilă de stres. Factorul de transcripție Atf3, un membru al familiei ATF / CREB de factori de transcripție activat la stres, este un regulator principal al unei multitudini de citokine inflamatorii implicate în migrația leucocitelor și angiogeneza ( 105 ). Atât în ​​modelele metastazelor spontane cât și în cele experimentale, Atf3 s-a dovedit a fi necesar pentru semănarea celulelor canceroase și dezvoltarea metastazelor îndepărtate ( 104 ), ceea ce indică faptul că circuitele proinflamatorii sunt necesare pentru metastaza indusă de chimioterapie.

3.2. Chimioterapia mediază mobilizarea progenitorilor măduvei osoase în siturile primare și secundare pentru a promova metastaza

S-a propus că metastaza este reglementată printr-un mecanism de reparație a gazdei incipiente inițiat prin mobilizarea celulelor derivate din măduva osoasă (BMDC), cum ar fi hemangiocitele, celulele progenitoare endoteliale (EPC), monocitele TIE2 + și celulele supresoare derivate mieloide (MDSCs) ), toate cunoscute pentru a regla angiogeneza și homeostazia vaselor de sânge în țesuturile deteriorate ( 65 , 106 – 108 ). Într-adevăr, s-a demonstrat că chimioterapia poate declanșa mobilizarea diferitelor BMDC la locul tumorii primare, precum și la plămâni ( 106 , 109 , 110 ). Chimioterapia poate promova formarea nișei premetastatice, prin crearea unui răspuns la stres și amplificarea semnalelor chimiotactice și a circuitelor proinflamatorii la care pot răspunde toate aceste BMDC. Odată recrutate, BMDC-urile pot promova apoi diseminarea metastatică prin producerea și eliberarea sistemică a chemokine, lipide bioactive, alarmine și factori de creștere ( 102 ). În funcție de caracteristicile adaptive și de profilurile de expresie ale receptorilor respectivi de pe suprafața celulelor tumorale, diseminarea și adăpostirea celulelor tumorale în locurile secundare pot fi exacerbate ( 102 ). Mai mult decât atât, chimioterapia poate induce metastaza prin mecanisme care nu implică progenitori mieloizi și / sau endoteliali. De exemplu, Roodhart și colab. (2011) au demonstrat că analogii de platină, cum ar fi cisplatina, pot stimula celulele stem mezenchimale (MSC) să elibereze acizi grași polinesaturați, care pot, la rândul lor, să sprijine sistematic creșterea tumorii, rezistența la chimioterapie și metastaza la modelele de șoarece de sân, plămâni și carcinoame de colon ( 111 , 112 ). Rolul MSC-urilor în progresia tumorii este discutabil și, în funcție de context, poate fi fie cel care promovează tumorile, fie cel care suprima tumora ( 113 – 116 ). Cu toate acestea, s-a documentat că MSC-urile sunt recrutate în țesuturi deteriorate de chimioterapie, unde pot exercita, de asemenea, anumite efecte prometastatice ( 111 , 112 , 117 , 118 ). Deoarece MSC sunt principalii mediatori ai metastazelor induse de chimioterapie în practic toate etapele cascadei metastatice ( Figura 1 ) și sunt eliberați din măduva oaselor ca răspuns la circuitele proinflamatorii, le vom referi ca infiltrat BMDC / MSC.

3.3. Chimioterapia poate promova EMT și creșterea invazivității celulelor canceroase

Restul acestui capitol descrie modificări pro-metastatice induse de chimioterapie în etapele secvențiale ale cascadei metastatice, așa cum este descris în secțiunile 2.1 – 2.4.

Așa cum am menționat anterior, dobândirea fenotipului mezenchimal prin EMT este considerată etapa inițială în cascada metastatică ( 11 , 12 , 80 ). Deși există studii privind suprimarea EMT mediată de chimioterapie și / sau inducerea MET ( 119 , 120 ), mai multe rapoarte au legat, de asemenea, tratamentul chimioterapic cu inducerea EMT în microambientul tumoral primar. De exemplu, tratamentul continuu cu paclitaxel sau vincristină a promovat EMT și a contribuit la formarea metastazelor pulmonare la șoarecii purtători de malignități hematopoietice ( 121 ). De asemenea, în carcinomul mamar, paclitaxel a fost demonstrat pentru a promova expresia markerilor EMT în celulele canceroase, incluzând scăderea concertată a E-cadherinei, creșterea vimentinei și localizarea nucleară a β-cateninei, precum și metastaze pulmonare induse printr-o miR- 21/Cyclin-dependent kinase-5 (CDK5) pathway ( 122 ).Mai mult decât atât, tratamentul cu doză mare de paclitaxel, care ar putea fi realizat în mediul clinic, a crescut semnificativ formarea invadopodiei în celulele canceroase ale sânului in vitro ( 123 ). Chimioterapia poate afecta și EMT în mod indirect. De exemplu, s-a raportat că miRNA, miR-488, inhibă EMT în celulele canceroase ale sânului ( 124 ); cu toate acestea, tratamentul chimioterapic suprimă frecvent miRNA-488 într-o manieră dependentă de NF-kB, care ameliorează inhibiția EMT miR-488 și stimulează în mod indirect EMT. În special, pacienții cu cancer care au primit ciclofosfamidă, epirubicină plus taxotere sau epirubicină plus 5-fluororacil au suprimat semnificativ nivelurile de miR-488 ( 124), indicând astfel o potențială inducție EMT mediată de chimioterapie. EMT indusă de chimioterapie a fost, de asemenea, raportată în cancerele care nu sunt epiteliale, de exemplu, în osteosarcomele tratate cu cisplatină ( 125 ). Cu toate acestea, încă nu este clar dacă creșterea relativă a celulelor tumorale asemănătoare mezenchimelor observată la chimioterapie este un rezultat al inducției EMT mediate de chimioterapie sau o consecință a selecției celulelor cancerozistente ( 80 , 126 ).

Chimioterapia poate crește, de asemenea, proporția de celule canceroase invazive. S-a remarcat faptul că tratamentul cu paclitaxel promovează expresia MENA INV în modelul de șoarece PyMT de carcinom la sân, model metastatic derivat de xenogrefă (PDX) metastatic și probe de țesut de cancer de sân post-chimioterapie de la pacienți ( 26 ). Întrucât MENA INV promovează maturizarea invadopodică ( 34 ), creșterea expresiei MENA INV la chimioterapie poate fi legată mecanic de observația că chimioterapia induce invadopodia ( 123 ). Așa cum s-a descris anterior, MENA INV sensibilizează celulele canceroase la chimiotaxia dependentă de ligand RTK și la haptotaxia ITGA5B1 / FN (33 ), sporind comportamentul migrator al celulelor tumorale. În plus, MENA INV crește migrația transendotelială a celulelor tumorale la TMEM ( 44 , 51 ). Astfel, expresia MENA INV indusă de chimioterapie poate fi responsabilă pentru observarea raportată recent a creșterii induse de chimioterapie în CTC ( 26 , 104 ). Interesant este că șoarecii care nu au ambele copii funcționale ale genei MENA (adică MENA – / – ) nu au dezvoltat CTC și DTC, chiar și după ce au primit o doză de exacerbare a metastazelor de chimioterapie neoadjuvantă, ceea ce indică faptul că MENA orchestrează un program de motilitate / invazie celulară în celulele canceroase. , indiferent de tratamentul chimioterapic (26 ). Deși nu este clar modul în care chimioterapia determină o regrupare a expresiei MENA INV în tumorile primare ale sânului ( 26 ), dovezi recente au demonstrat că MENA INV poate fi reglată în celulele canceroase ca urmare a semnalizării juxtacrine mediată de Notch1 la contactul cu celulele canceroase cu macrofage ( 44 ). Astfel, recrutarea BMDC / MSC indusă de chimioterapie poate fi asociată mecanic cu inducerea EMT și / sau a fenotipurilor celulelor canceroase invazive (adică MENA INV-HI ) în microambientul tumoral primar.

3.4. Chimioterapia poate afecta intravasarea și diseminarea celulelor canceroase

Așa cum s-a subliniat în secțiunea 2.2, celulele canceroase MENA INV extrem de invazive sunt necesare, dar nu sunt suficiente pentru diseminarea celulelor canceroase, cu excepția cazului în care utilizează site-uri funcționale de intravazare, numite TMEM ( 44 , 51 ). Dovezile acumulare demonstrează acum că o mare varietate de regimuri de chimioterapie promovează mobilizarea BMDC / MSC-urilor în microambientul tumoral primar pentru a repara deteriorarea țesutului citotoxic, care la rândul său facilitează regresirea tumorii și formarea TMEM ( 26 , 59 , 61 , 110 , 127). În special, în procesul de declanșare a acestui răspuns de reparație a țesutului determinat de chimioterapie, are loc frecvent formarea de noi vase de sânge (angiogeneză) și încurajează celulele canceroase reziduale care au supraviețuit chimioterapiei pentru a relua creșterea ( 60 , 66 , 68 , 73 , 110 , 127 – 132 ). Lucrările experimentale recente ale lui Hughes et al (2014) au sugerat că moartea celulelor canceroase și hipoxia / necroza indusă de chimioterapie ar putea promova potențial expresia și eliberarea sistemică a factorilor chemotactici, cum ar fi CXCL12, care la rândul lor semnalează CXCR4 +EPC-urile și progenitorii monocitelor, cu reședință naturală în măduva oaselor, pentru a ajunge acasă în tumori primare ( 132 ). Într-adevăr, tratamentul cu ciclofosfamidă a dus la un aflux de macrofage perivasculare CXCR4 + TIE2 + , care au accelerat neoangiogeneza și regresirea tumorii ( 132 ).

În plus, cel puțin două regimuri de chimioterapie diferite administrate în mediul neoadjuvant, fie paclitaxel singur, fie tratamentul combinator doxorubicină-ciclofosfamidă, au fost ambele capabile să promoveze infiltrarea TIE2 Hi- macrofagă și să crească ansamblul TMEM asociat cu TIE2 + macrofag la multiplu imunocompetent sau la șoarece imunodeficient modele de cancer de sân ( 26 ). Ansamblul TMEM indus de chimioterapie a fost ulterior coroborat independent de un alt grup de cercetare ( 104 ). Mai mult, scorul TMEM a crescut la probele de țesut de cancer de sân post-neoadjuvant de la pacienții cu ER + / HER2 cancer de sân, care au fost tratate cu paclitaxel săptămânal timp de până la 12 săptămâni, urmate de patru cicluri de doxorubicină plus ciclofosfamidă ( 26 ). Această observație poate explica cel puțin parțial de ce supraviețuirea pe termen lung a pacienților care nu obțin un răspuns patologic complet (pCR) după terapia neoadjuvantă este mai slabă decât la pacienții care realizează pCR ( 133 ). Cea mai importantă observație a fost însă că la 10 din 20 de pacienți chimioterapia neoadjuvantă a crescut scorul TMEM peste pragul care separă riscul mediu-scăzut de scorul de risc ridicat pentru dezvoltarea metastazelor îndepărtate ( 26 ), așa cum s-a determinat într-un studiu de control retrospectiv de caz, care a demonstrat că TMEM este prognostic pentru metastaze în ER + / HER2 cancer de sân ( 47 ). În concluzie, macrofagele TIE2 + mobilizate de chimioterapie pot provoca nu numai efecte proangiogene, ci și efecte prometastatice, deoarece subpopulația TIE2 + macrofag este o condiție necesară pentru funcționarea siturilor TMEM.

Studiile discutate mai sus ( 26 , 104 ), au documentat, de asemenea, o creștere indusă de chimioterapie în CTC, rezultat al creșterii asamblării TMEM și a funcției în tumorile animale tratate cu chimioterapie. Într-adevăr, deși numărul de CTC măsurat de Sistemul de căutare celulară aprobat de Food and Drug Administration din SUA este un factor prognostic puternic atât în ​​cancerul de sân primar cât și metastatic la om, nu există dovezi concludente că chimioterapia reduce semnificativ CTC-uri ( 134 ). Dimpotrivă, mai multe rapoarte au indicat că numărul de CTC în probele de sânge post-chimioterapie crește de fapt la unii pacienți și scade la alții, cu toate acestea, toate se corelează cu supraviețuirea la distanță fără metastaze ( 135 , 136). Colectiv, aceste observații demonstrează că chimioterapia neoadjuvantă poate induce modificări prometastatice în microambientul tumoral primar, ceea ce poate promova asamblarea TMEM și diseminarea celulelor canceroase dependente de TMEM. Aceste descoperiri indică faptul că tumorile tratate cu chimioterapie nu utilizează mecanisme de novo de diseminare a celulelor canceroase, ci le amplifică pe cele deja stabilite prin recrutarea BMDC / MSCs ( Figura 1 ).

3.5. Chimioterapia poate transmite proprietăți prometastatice asupra celulelor tumorale care circulă

Efectele tratamentului chimioterapic asupra CTC-urilor au fost destul de puțin explorate. S-a demonstrat că deteriorarea țesutului mediat de chimioterapie poate activa și cascade proteolitice, inclusiv cascada de complement, cascada de coagulare și cascada fibrinolitică, al cărei scop principal este de a iniția răspunsuri în endoteliile deteriorate, dar unele dintre produsele lor de clivaj proteolitic activate sunt direct sau implicat indirect în capacitatea CTC de a forma metastaze ( 102 ). De exemplu, reglarea receptorului activatorului plasminogenului urokinazei (uPAR) ( 137 , 138 ) și trombinei ( 139 , 140), au fost ambele legate de o capacitate metastatică crescută. Mai mult, s-a demonstrat că chimioterapia poate activa trombocitele de sânge în eliberarea microvesiculelor derivate de trombocite sub formă de fragmente de membrană care conțin receptori de adeziune a celulelor plachetare-endoteliu ( figura 1 ), cum ar fi CD41 și CD62P ( 102 , 141 – 143 ). Aceste fragmente de membrană derivate plachetare pot înveli ulterior suprafața CTC, facilitând atașarea lor la endoteliu la locul metastazelor viitoare ( 144 , 145 ). În plus, acoperirea CTC-urilor cu trombocite poate proteja celulele tumorale de forțele de forfecare violente ( 146), precum și să promoveze agregarea și formarea embolilor celulelor tumorale care pot fi mai ușor prinse și reținute în vasele mici ( 147 ). În cele din urmă, celulele tumorale din agregatele mediate de trombocite sunt protejate în mod semnificativ de distrugerea imunologică, în principal prin eliberarea factorului de creștere transformant-beta1 derivat de trombocite (TGF-β1), care inactivează celulele NK prin reglarea în jos a receptorului de celule NK NKG2D ( 148 ) ( Figura 1 ). Această cale ar putea reprezenta unul dintre multiplele mecanisme ale evaziunii celulelor NK de către celulele canceroase și subversiunea metastatică a supravegherii celulelor NK ( 149 ).

3.6. Chimioterapia poate facilita semănarea și colonizarea celulelor canceroase în locuri îndepărtate

Chimioterapia poate provoca leziuni hipoxice în țesuturi, altele decât locul tumoral primar, determinând astfel eliberarea de factori chemotactici de leucocitele, fibroblastele și celulele endoteliale rezidente de țesut, iar acești factori chemotactici, la rândul lor, atrag diverse BMDC / MSCs ( 150 ). Recrutarea BMDC / MSC-urilor în situsurile secundare (declanșate prin chimioterapie sau nu) inițiază formarea nișei premetastatice ( 88 ). Odată adăpostit în nișa premetastatică ( figura 1), BMDCs / MSCs pot regla apoi dezvoltarea și progresia metastazelor prin interacțiuni paracrine cu celulele tumorale metastazante recent sosite. De exemplu, Daenen și colab. (2011) au arătat că șoarecii tratați cu paclitaxel sau cisplatină au crescut semnificativ retenția de celule tumorale în vasculatura pulmonară cu colonizarea metastatică în consecință. Acest fenotip a fost explicat prin expresia indusă de chimioterapie a receptorului 1 al factorului de creștere endotelială vasculară (VEGFR1) de către celulele endoteliale care au îmbunătățit aderența celulelor endoteliale-tumorale și interacțiunile paracrine ( 6)). Acest rezultat a fost obținut cu diferite tipuri de tumori, incluzând carcinomul de sân și de colon, precum și celulele melanomului, ceea ce sugerează că crearea nișei prematastatice este un efect mai generalizat, mai degrabă decât un efect dependent de celulele tumorale ale chimioterapiei ( 6 ).

Mai mult, s-a arătat că anumite chimioterapii fie cresc producția și eliberarea de exosomi, fie modifică compoziția exosomilor specifici tumorii, descrise de asemenea ca exosomi induși de chimioterapie sau „chemoexozomi” ( 151 ). Cu toate acestea, dovada unui efect direct al chemoexozomilor asupra formării nișei premetastatice lipsește în prezent, deși aceste observații garantează cu siguranță investigații suplimentare.

Etapa finală a cascadei metastatice implică supraviețuirea celulelor diseminate și a focurilor micrometastatice în microambientul locului secundar și, după ieșirea dintr-un program de dormit, proliferarea ulterioară a celulelor canceroase la siturile secundare ( 8 , 93 , 152 ) . Colonizarea facilitată de chimioterapie a fost descrisă în anumite modele de cancer, în urma interacțiunilor inițiale ale celulelor tumorale în nișa premetastatică. Un mediator critic al acestei etape s-a dovedit a fi metaloproteinaza matricială-9 (MMP9), care a fost semnificativ supraexprimată în VEGFR1 + EPC sau în alte BMDC după chimioterapie ( 109 , 153). Într-adevăr, eliberarea locală a MMP9 în nișa metastatică a susținut în cele din urmă colonizarea metastatică a CTC-urilor într-un model de șoarece de metastază experimentală și a fost inversată de inhibarea specifică a MMP9 ( 109 ). În aceste studii, supraexpresia MMP9 indusă de chimioterapie a avut un efect distinct asupra extrădării celulelor canceroase și asupra formării de focare micrometastatice, ceea ce a crescut rata totală de formare a macrometastazelor ( 109 , 153 ). Un alt studiu a demonstrat că monocitele inflamatorii (iMs) ar putea fi recrutate în microambientul tumoral la locurile secundare printr-o cale de chemotaxie CCL2 / CCR2 în urma chimioterapiei ( 104 ). Recrutarea acestor iM a promovat suprimarea locală a CD8 + citotoxicăLimfocite T în plămân, facilitând astfel colonizarea metastatică la modelul de șoarece, fie cu metastaze spontane sau experimentale ( 104 ). Aceste observații sugerează colectiv că chimioterapia induce recrutarea BMDCs / MSC-urilor la nișa premetastatică, care, la rândul lor, facilitează semănarea celulelor tumorale și colonizarea ulterioară a site-ului secundar ( figura 1 ).

4. Inversarea terapeutică a efectelor prometastatice induse de chimioterapie

Chimioterapia crește supraviețuirea la pacienții cu o varietate de cancere localizate și avansate ( 133 , 154 ). Cu toate acestea, există mulți pacienți care nu obțin beneficii depline de chimioterapie și, conform descoperirilor recente (așa cum este descris în secțiunea 3), chimioterapia poate induce o boală mai agresivă la unii pacienți. Prin urmare, sunt necesare noi modalități de tratament pentru prevenirea metastazelor induse de chimioterapie, precum și noi markeri care pot prezice care pacienți vor dezvolta o boală mai avansată datorită chimioterapiei. Trebuie menționat că anumite programe biologice, cum ar fi MENA INV induse de chimioterapieexpresia descrisă în secțiunea 3.3, sunt candidații deosebit de atractivi pentru a elimina metastaza condusă de chimioterapie. Cu toate acestea, având în vedere provocările actuale ale administrării intracelulare de medicamente in vivo ( 155 ), în această secțiune, ne concentrăm pe principii de bază și rațiuni pentru proiectarea abordărilor bazate pe ținte extracelulare.

4.1. Arderea „catalizatorului” cascadei metastazice

Diverse celule din microambientul tumoral, cum ar fi leucocitele, macrofagele, celulele endoteliale, fibroblastele, precum și celulele tumorale eliberează chemokine și creează așa-numita „rețea de chemokine” ( 150 ). Chimioterapia induce leziuni și hipoxie a țesutului citotoxic și recrutarea ulterioară a celulelor mieloide și / sau mezenchimale din măduva osoasă. Aceste infiltrate BMDC / MSC derivate din măduvă modifică rețeaua de chemokine a tumorii primare și mută echilibrul către fenotipul prometastatic. Astfel, BMDC-urile / MSC-urile acționează ca „catalizatori” în progresia cascadei metastatice ( Figura 1). Având în vedere această ipoteză de lucru, diverse intervenții farmacologice în rețeaua de chemokine ar putea preveni teoretic acumularea de BMDC / MSC infiltrate în microambientele tumorale primare și secundare, eliminând astfel efectele prometastatice ale chimioterapiei.

Așa cum s-a explicat deja în secțiunea 2, chimioterapia poate sprijini infiltrarea, maturizarea și retenția crescută a BMDC / MSC-uri care promovează metastaza într-o manieră dependentă de context, în principal prin inducerea căilor chemotactice CXCL12 / CXCR4, CCL2 / CCR2 și CSF1 / CSF1R ( 61 , 132 ). Prin urmare, inhibarea farmacologică a CXCR4 însoțită de chimioterapie poate suprima în mod semnificativ creșterea tumorii primare ( 156 ), angiogeneza indusă de chimioterapie ( 132 ) și sarcina metastatică a tumorilor chemoresistante ( 157), după cum se arată în modelele preclinice de cancer ovarian, sân și cu celule mici cu plămâni. Prin urmare, inhibarea farmacologică a receptorului chemokin CXCR4 în combinație cu chimioterapia ar putea contracara potențialele efecte prometastatice mediate de CXCR4, exacerbate de chimioterapie. În mod similar, antagoniștii selectivi ai receptorului chemokine CCR2 (sau inhibitori ai moleculelor mici ale CCL2) au fost utilizați în acest context destul de eficient, deoarece sunt capabili să perturbe recrutarea de macrofage asemănătoare M2, imunosupresia mediată de macrofage și eficiența metastatică în modelele preclinice de cancer de prostată, ficat și pancreas ( 64 , 158 , 159)). În cele din urmă, blocarea specifică a căii CSF1 / CSF1R poate reprograma în mod eficient răspunsurile imunosupresive ale celulelor mieloide în microenvironnementul tumoral primar ( 67 ), reducând astfel creșterea tumorii și metastaza ( 160 ).

Câteva exemple discutate mai sus oferă o dovadă de principiu că modularea terapeutică a rețelei de chemokine în multe tipuri de carcinoame solide ar putea reprezenta o strategie eficientă pentru prevenirea metastazelor induse de chimioterapie. Cu toate acestea, căile chimiotactice care conduc la recrutarea BMDC / MSCs în microambientul tumoral sunt promiscu. Cu alte cuvinte, există multe tipuri diferite de BMDC / MSC care răspund la o varietate de stimuli chemotactici ( 9 , 150) și, prin urmare, direcționarea selectivă a unei astfel de căi poate promova selectarea căilor alternative care ating potențial metastatic similar prin diferite „catalizatoare” BMDC / MSC. Natura haotică a rețelei de chemokine, împreună cu cunoștințele noastre limitate din spatele repertoriului general de chemokine de tipuri individuale de cancer uman ( 150 ) fac ca această abordare terapeutică să fie destul de provocatoare, dar demnă de urmărit.

4.2. Sigilarea „ușilor” către celulele canceroase

O altă abordare pentru a elimina efectele prometastatice induse de chimioterapie ar fi blocarea intravazării și extravazării celulelor canceroase, cele două etape „vulnerabile” ale cascadei metastatice în ceea ce privește eficiența procesului metastatic ( Figura 1 ). Într-adevăr, deoarece celulele tumorale se diseminează printr-un mecanism de intravazare care implică TMEM ( 49 ) și TMEM sunt prezente atât în ​​tumorile primare, cât și în siturile metastatice secundare ( 161), inhibarea farmacologică a ușilor TMEM pentru a le etanșa la intravazarea celulelor tumorale ar elimina CTC-uri, indiferent de chimioterapeutice care au indus modificări prometastatice. În plus, din moment ce TMEM este prezent atât în ​​tumora primară, cât și în siturile metastatice, inhibarea TMEM ar fi benefică în toate etapele tratamentului.

BMDC crucial implicat în diseminarea celulelor canceroase dependente de TMEM este macrofagul TIE2 + perivascular , care este, de fapt, un macrofag proangiogen asemănător M2 ( 49 , 132 ). Macrofagele TIE + sunt legate în nișa perivasculară a tumorilor primare, deoarece răspund la semnale de angiopoietină sau la alte liganzi non-canonice, cum ar fi integrinele și lisiloxidaza, care provin din endoteliul asociat cancerului ( 162 – 166 ). Recent, inhibitorul de buzunar al comutatorului TIE2 kinase rebastinib, s-a dovedit a inhiba TIE2 și, ulterior, a redus creșterea tumorii, angiogeneza și metastaza la modelele ortodopice de șoarece de carcinom mamar metastatic și tumori neuroendocrine pancreatice (62 ). În special, rebastinibul a inhibat funcția TMEM prin inhibarea receptorului TIE2 de angiopoietină pe macrofagul TMEM și a prevenit permeabilitatea vasculară dependentă de VEGF ( 62 ). Mai mult, rebastinib a redus semnificativ numărul de CTC-uri dependente de TMEM în sânge și numărul de DTC-uri în plămâni ( 26 ) și a crescut semnificativ supraviețuirea generală a șoarecilor tratați cu paclitaxel chiar și după rezecția tumorii primare ( 62 ). Aceste observații indică faptul că inhibarea TIE2 inhibă microambientul tumoral prometastatic indus de chimioterapie, asociat cu TMEM ( 26 ).

Un alt pas „vulnerabil” terapeutic al cascadei metastazice este extrădarea celulelor tumorale, deoarece este necesară și pentru colonizarea eficientă. Studiile anterioare au documentat că aderarea și retenția celulelor tumorale în partea intraluminală a vaselor de sânge în organele metastatice poate persista o perioadă diferită de timp, ceea ce dictează probabilitatea de supraviețuire a celulelor tumorale și eliberarea lor de către celulele imune citotoxice, cum ar fi celulele NK ( 167 ). Prin urmare, interacțiunile CTC-urilor cu nișa premetastatică sunt de maximă importanță pentru însămânțarea cu succes, iar intervenția terapeutică a acestor interacțiuni poate reprezenta o altă strategie atractivă pentru combaterea metastazelor induse de chimioterapie. De exemplu, Daenen și colab. (2011) a demonstrat că chimioterapia-recrutată VEGFR1 +EPC-urile din endoteliul pulmonar pot promova în mod semnificativ retenția precoce și supraviețuirea celulelor tumorale, facilitând în cele din urmă formarea metastazelor, așa cum s-a descris deja în secțiunea 3.6. Într-adevăr, inhibarea țintită a VEGFR1 cu anticorpi neutralizanți, dar nu și a altor receptori VEGF, cum ar fi VEGFR2, a eliminat complet retenția de celule tumorale mediată de chimioterapie și colonizarea pulmonară ulterioară ( 6 ). Aceste observații sugerează că întreruperea interacțiunilor critice tumoră-gazdă în timpul extrădării celulelor canceroase poate afecta profund soarta metastazelor în prezența chimioterapiei.

5. Concluzii și direcții viitoare

Înțelegerea noastră despre evoluția cancerului a evoluat rapid și s-a mișcat în direcții oarecum neașteptate în ultimii câțiva ani. Ni s-a reamintit că țesuturile și sistemele de organe din organismele complexe de metazoan funcționează în armonie și că orice insultă, chiar dacă este introdusă cu intenția de a vindeca, poate avea consecințe complexe pe care abia acum am început să le dezvăluim. După cum indică un număr mare de dovezi preclinice, chimioterapia citotoxică în procesul de distrugere a celulelor tumorale activează mecanisme reparatorii gazdă care ne pot sabota intențiile de a vindeca cancerul. Acum trebuie să ne mutăm atenția de la studierea celulelor canceroase în mod izolat, la studierea celulelor canceroase nu numai în contextul microenvironnementului lor tumoral, ci și în contextul întregului organism.Pe măsură ce înțelegerea noastră despre efectul chimioterapiei asupra mecanismelor complexe de reparație a gazdei crește, la fel vor face eforturile noastre de a dezvolta combinații terapeutice noi. Am asistat deja la utilizarea chimioterapiei citotoxice combinate cu inhibitorul TMEM rebastinib în studiile clinice. În anii următori, ne așteptăm să vedem mai multe studii clinice axate pe combinarea terapiilor citotoxice cu terapii care vizează modificări pro-metastazice induse de chimioterapie. Astfel, ne așteptăm ca, în viitor, eforturile noastre să se reorienteze de la tratarea cancerului către tratarea pacientului cu cancer ca un sistem armonios.ne așteptăm să vedem multe alte studii clinice axate pe combinarea terapiilor citotoxice cu terapii care vizează modificări pro-metastatice induse de chimioterapie. Astfel, ne așteptăm ca, în viitor, eforturile noastre să se reorienteze de la tratarea cancerului către tratarea pacientului cu cancer ca un sistem armonios.ne așteptăm să vedem multe alte studii clinice axate pe combinarea terapiilor citotoxice cu terapii care vizează modificări pro-metastatice induse de chimioterapie. Astfel, ne așteptăm ca, în viitor, eforturile noastre să se reorienteze de la tratarea cancerului către tratarea pacientului cu cancer ca un sistem armonios.

Recunoasteri

Finanțarea

Acest articol este susținut de subvenții de la NIH ( CA100324 și CA150344 ), SIG 1S10OD019961-01, centrul de biofotografie Gruss-Lipper și programul său asociat Integrative Imaging de la Colegiul de Medicină Albert Einstein.

Note de subsol

Contribuții ale autorului

GSK, JSC și MHO au conceput ideea și au scris manuscrisul.

Interesele concurente

MHO și JSC sunt inventatori pentru o cerere de brevet (# 96700/2505) depusă de Colegiul de Medicină Albert Einstein care acoperă metode de detectare și reducere a modificărilor prometastatice induse de chimioterapie în tumorile de sân. GSK nu declară interese concurente.

Referințe

1. Husemann Y, Geigl JB, Schubert F, Musiani P, Meyer M, Burghart E, Forni G, Eils R, Fehm T, Riethmuller G, Klein CA. Răspândirea sistemică este un pas precoce în cancerul de sân. Celulă canceroasă. 2008; 13 (1): 58–68. doi: 10.1016 / j.ccr.2007.12.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
2. Sanger N, Effenberger KE, Riethdorf S, Van Haasteren V, Gauwerky J, Wiegratz I, Strebhardt K, Kaufmann M, Pantel K. Celulele tumorale diseminate în măduva osoasă a pacienților cu carcinom ductal in situ. Int J Rac. 2011; 129 (10): 2522–6. doi: 10.1002 / ijc.25895. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
3. Martin OA, Anderson RL, Narayan K, parlamentar MacManus. Mobilizarea celulelor tumorale circulante în timpul terapiei cancerului provoacă metastaze? Recenzii ale naturii Oncologie clinică. 2017; 14 (1): 32–44. doi: 10.1038 / nrclinonc.2016.128. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Ibragimova MK, Tsyganov MM, Litviakov NV. Evoluția clonală indusă de chimioterapie și naturală. Biochimie Biochimia. 2017; 82 (4): 413–25. doi: 10.1134 / S0006297917040022. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Daenen LG, Houthuijzen JM, Cirkel GA, Roodhart JM, Shaked Y, Voest EE. Mecanisme mediate de gazdă, induse de tratament, reducând eficacitatea terapiilor antitumoare. Oncogene. 2014; 33 (11): 1341–7. doi: 10.1038 / onc.2013.94. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
6. Daenen LG, Roodhart JM, van Amersfoort M, Dehnad M, Roessingh W, Ulfman LH, Derksen PW, Voest EE. Chimioterapia îmbunătățește formarea metastazelor prin intermediul celulelor endoteliale care exprimă VEGFR-1. Cancer Res. 2011; 71 (22): 6976–85. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-0627. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
7. Wu YJ, Muldoon LL, Dickey DT, Lewin SJ, Varallyay CG, Neuwelt EA. Ciclofosfamida îmbunătățește creșterea tumorii umane la modelele de tumoră xenogrefată la șobolan. Neoplazia. 2009; 11 (2): 187–95. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
8. Valastyan S, Weinberg RA. Metastaze tumorale: perspective moleculare și paradigme în evoluție. Cell. 2011; 147 (2): 275–92. doi: 10.1016 / j.cell.2011.09.024. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
9. Hanahan D, Weinberg RA. Obiectivele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Cell. 2011; 144 (5): 646–74. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
10. Kalluri R, Weinberg RA. Bazele tranziției epitelial-mezenchimale. Jurnalul de investigații clinice. 2009; 119 (6): 1420–8. doi: 10.1172 / JCI39104. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
11. Kalluri R. EMT: când celulele epiteliale decid să devină celule asemănătoare mezenchimului. Jurnalul de investigații clinice. 2009; 119 (6): 1417–9. doi: 10.1172 / JCI39675. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
12. Ye X, Weinberg RA. Plasticitatea epitelial-mezenchimică: un regulator central al progresiei cancerului. Tendințe Biol celular. 2015; 25 (11): 675–86. doi: 10.1016 / j.tcb.2015.07.012. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Chaffer CL, San Juan BP, Lim E, Weinberg RA. EMT, plasticitate celulară și metastază. Recenzii privind metastaza cancerului. 2016; 35 (4): 645–54. doi: 10.1007 / s10555-016-9648-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. Thiery JP, Acloque H, Huang RY, Nieto MA. Tranziții epiteliale-mezenchimale în dezvoltare și boală. Cell. 2009; 139 (5): 871–90. doi: 10.1016 / j.cell.2009.11.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
15. Yilmaz M, Christofori G. EMT, citoscheletul și invazia celulelor canceroase. Recenzii privind metastaza cancerului. 2009; 28 (1–2): 15–33. doi: 10.1007 / s10555-008-9169-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
16. Cavallaro U, Schaffhauser B, Christofori G. Cadherins și evoluția tumorii: este totul într-un comutator? Scrisori de cancer. 2002; 176 (2): 123–8. PubMed ] Google Scholar ]
17. Cavallaro U, Christofori G. Adeziunea și semnalizarea celulelor de către cadherine și Ig-CAM în cancer. Recenzii ale naturii Rac. 2004; 4 (2): 118–32. doi: 10.1038 / nrc1276. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
18. De Wever O, Pauwels P, De Craene B, Sabbah M, Emami S, Redeuilh G, Gespach C, Bracke M, Berx G. Semnături moleculare și patologice ale tranzițiilor epiteliale-mezenchimale în fața invaziei cancerului. Histochem Cell Biol. 2008; 130 (3): 481–94. doi: 10.1007 / s00418-008-0464-1. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
19. Wicki A, Lehembre F, Wick N, Hantusch B, Kerjaschki D, Christofori G. Invazia tumorii în absența tranziției epiteliale-mezenchimale: remodelarea mediată de podoplanin a citoscheletului de actină. Celulă canceroasă. 2006; 9 (4): 261–72. doi: 10.1016 / j.ccr.2006.03.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
20. Fischer KR, Durrans A, Lee S, Sheng J, Li F, Wong ST, Choi H, El Rayes T, Ryu S, Troeger J, Schwabe RF, Vahdat LT, Altorki NK, Mittal V, Gao D. Epitelial- tranziția to-mezenchimală nu este necesară pentru metastaza pulmonară, ci contribuie la chimiresistența. Natură. 2015; 527 (7579): 472–6. doi: 10.1038 / nature15748. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
21. Shapiro IM, Cheng AW, Flytzanis NC, Balsamo M, Condeelis JS, Oktay MH, Burge CB, Gertler FB. Un program alternativ de splicing bazat pe EMT are loc în cancerul de sân uman și modulează fenotipul celular. Genetica PLoS. 2011; 7 (8): e1002218. doi: 10.1371 / journal.pgen.1002218. Epub 2011/08/31. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
22. Roussos ET, Goswami S, Balsamo M, Wang Y, Stobezki R, Adler E, Robinson BD, Jones JG, Gertler FB, Condeelis JS, Oktay MH. Izoformele Mena invazive (Mena (INV)) și Mena11a joacă roluri distincte în coeziunea celulelor canceroase de sân și în asocierea cu TMEM. Clin Exp Metastaze. 2011; 28 (6): 515–27. doi: 10.1007 / s10585-011-9388-6. Epub 2011/04/13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
23. Di Modugno F, Iapicca P, Boudreau A, Mottolese M, Terrenato I, Perracchio L, Carstens RP, Santoni A, Bissell MJ, Nistico P. Programul de splicing al MENA uman produce o izoformă nedescrisă anterior asociată cu invazive, asemănătoare mezenchimalei tumorile de sân. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2012; 109 (47): 19280–5. doi: 10.1073 / pnas.1214394109. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Oudin MJ, Hughes SK, Rohani N, Moufarrej MN, Jones JG, Condeelis JS, Lauffenburger DA, Gertler FB. Caracterizarea isoformei pro-metastazice Mena (INV) în timpul progresiei tumorii mamare. Clin Exp Metastaze. 2016; 33 (3): 249–61. doi: 10.1007 / s10585-015-9775-5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Balsamo M, Mondal C, Carmona G, McClain LM, Riquelme DN, Tadros J, Ma D, Vasile E, Condeelis JS, Lauffenburger DA, Gertler FB. Secvența 11a inclusă în mod alternativ modifică efectele Mena asupra organizării citoscheletale a actinei și comportamentului celular. Sci Rep. 2016; 6 : 35298. doi: 10.1038 / srep35298. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Karagiannis GS, Pastoriza JM, Wang Y, Harney AS, Entenberg D, Pignatelli J, VP Sharma, Xue EA, Cheng E, D’Alfonso TM, Jones JG, Anampa J, Rohan TE, Sparano JA, Condeelis JS, Oktay MH. Chimioterapia neoadjuvantă produce metastaza cancerului de sân printr-un mecanism mediat TMEM Știință medicina translațională. 2017; 9 (397) doi: 10.1126 / scitranslmed.aan0026. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Forse CL, Agarwal S, Pinnaduwage D, Gertler F, Condeelis JS, Lin J, Xue X, Johung K, Mulligan AM, Rohan TE, Bull SB, Andrulis IL. Menacalc, o metodă cantitativă de evaluare a metastazelor, ca marker prognostic pentru cancerul mamar negativ cu nodul axilar. Cancer BMC. 2015; 15 : 483. doi: 10.1186 / s12885-015-1468-6. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Agarwal S, Gertler FB, Balsamo M, Condeelis JS, Camp RL, Xue X, Lin J, Rohan TE, Rimm DL. Evaluarea cantitativă a izoformelor mena invazive (Menacalc) ca marker prognostic independent în cancerul de sân. Cercetarea cancerului de sân: BCR. 2012; 14 (5): R124. doi: 10.1186 / bcr3318. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
29. Philippar U, Roussos ET, Oser M, Yamaguchi H, Kim HD, Giampieri S, Wang Y, Goswami S, Wyckoff JB, Lauffenburger DA, Sahai E, Condeelis JS, Gertler FB. O izoformă de invazie Mena potențează invazia și metastaza de carcinom indusă de EGF. Dev Cell. 2008; 15 (6): 813–28. doi: 10.1016 / j.devcel.2008.09.003. Epub 2008/12/17. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
30. Hughes SK, Oudin MJ, Tadros J, Neil J, Del Rosario A, Joughin BA, Ritsma L, Wyckoff J, Vasile E, Eddy R, Philippar U, Lussiez A, Condeelis JS, van Rheenen J, White F, Lauffenburger DA, Gertler FB. Reglarea dependentă de PTP1B a semnalizării receptorului tirozin kinazei de către proteina Mena care leagă actina. Mol Biol Cell. 2015; 26 (21): 3867–78. doi: 10.1091 / mbc.E15-06-0442. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Leung E, Xue A, Wang Y, Rougerie P, VP Sharma, Eddy R, Cox D, Condeelis J. Fluturarea celulelor tumorale direcționate către endoteliul vaselor de sânge în tumorile de sân necesită calea de semnalizare HGF / C-Met. Oncogene. 2017; 36 (19): 2680–92. doi: 10.1038 / onc.2016.421. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Entenberg D, Wyckoff J, Gligorijevic B, Roussos ET, Verkhusha VV, Pollard JW, Condeelis J. Configurarea și utilizarea unui microscop multiphoton cu două laser pentru imagistica cu fluorescență intravitală multicanal. Nat Protoc. 2011; 6 (10): 1500–20. doi: 10.1038 / nprot.2011.376. Epub 10/10/2011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
33. Oudin MJ, Jonas O, Kosciuk T, Broye LC, Guido BC, Wyckoff J, Riquelme D, Lamar JM, Asokan SB, Whittaker C, Ma D, Langer R, Cima MJ, Wisinski KB, Hynes RO, Lauffenburger DA, Keely PJ, Bear JE, Gertler FB. Remodelarea matricei extracelulare condusă de celule tumorale conduce la Haptotaxis în timpul progresiei metastatice. Descoperirea cancerului. 2016; 6 (5): 516–31. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-15-1183. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. MD Weidmann, Surve CR, Eddy RJ, Chen X, Gertler FB, Sharma VP, Condeelis JS. MenaINV descregulează fosforilarea cortactinei pentru a favoriza maturarea invadopodiei. Sci Rep. 2016; 6 : 36142. doi: 10.1038 / srep36142. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Gligorijevic B, Wyckoff J, Yamaguchi H, Wang Y, Roussos ET, Condeelis J. Formația invadopodică mediată de N-WASP este implicată în intravasarea și metastaza pulmonară a tumorilor mamare. J Cell Sci. 2012; 125 (Pt 3): 724–34. doi: 10.1242 / jcs.092726. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
36. Eddy RJ, Weidmann MD, VP Sharma, Condeelis JS. Invadopodia celulelor tumorale: protuberanțe invazive care orchestrează metastaza. Tendințe Biol celular. 2017; 27 (8): 595–607. doi: 10.1016 / j.tcb.2017.03.003. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Patsialou A, Bravo-Cordero JJ, Wang Y, Entenberg D, Liu H, Clarke M, Condeelis JS. Imagistica multiphotonă intravitală dezvăluie fluxul multicelular ca o componentă crucială a migrației celulare in vivo a tumorilor mamare umane. Intravital. 2013; 2 (2): e25294. doi: 10.4161 / intv.25294. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
38. Roussos ET, Balsamo M, Alford SK, Wyckoff JB, Gligorijevic B, Wang Y, Pozzuto M, Stobezki R, Goswami S, Segall JE, Lauffenburger DA, Bresnick AR, Gertler FB, Condeelis JS. Mena invaziv (MenaINV) promovează fluxul multicelular de streaming și migrația transendotelială la un model de șoarece de cancer de sân. J Cell Sci. 2011; 124 (Pt 13): 2120–31. doi: 10.1242 / jcs.086231. Epub 2011/06/15. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
39. VP Sharma, Beaty BT, Patsialou A, Liu H, Clarke M, Cox D, Condeelis JS, Eddy RJ. Reconstituirea împerecherii in vivo a celulelor macrofag-tumorale și a motilității de streaming pe substraturi unidimensionale de micro-model. Intravital. 2012; 1 (1): 77–85. doi: 10.4161 / intv.22054. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
40. Harney AS, Wang Y, Condeelis JS, Entenberg D. Timpul prelungit Imaginarea intravitală a dinamicii multicelulare în timp real în microambientul tumoral. Jurnalul experimentelor vizualizate: JoVE. 2016 (112): e54042. doi: 10.3791 / 54042. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Bravo-Cordero JJ, Hodgson L, Condeelis J. Invazia și migrarea celulelor direcționate în timpul metastazelor. Curr Opin Cell Biol. 2012; 24 (2): 277–83. doi: 10.1016 / j.ceb.2011.12.004. Epub 2012/01/03. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
42. Roussos ET, Condeelis JS, Patsialou A. Chemotaxis în cancer. Recenzii ale naturii Rac. 2011; 11 (8): 573–87. doi: 10.1038 / nrc3078. Epub 2011/07/23. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
43. Patsialou A, Wyckoff J, Wang Y, Goswami S, Stanley ER, Condeelis JS. Invazia celulelor canceroase ale sânului in vivo necesită atât bucle paracrine cât și autocrine care implică receptorul factorului-stimulator al coloniei. Cancer Res. 2009; 69 (24): 9498–506. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-1868. Epub 2009/11/26. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
44. Pignatelli J, Bravo-Cordero JJ, Roh-Johnson M, Gandhi SJ, Wang Y, Chen X, Eddy RJ, Xue A, Singer RH, Hodgson L, Oktay MH, Condeelis JS. Migrarea transendotelială a celulelor tumorale dependentă de macrofag este mediată de formarea invadopodică inițiată de Notch1 / MenaINV. Sci Rep. 2016; 6 : 37874. doi: 10.1038 / srep37874. consultant / membru al consiliului consultativ pentru Deciphera și MetaStat. Niciun potențial conflict de interese nu a fost dezvăluit de ceilalți autori. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Karagiannis GS, Goswami S, Jones JG, Oktay MH, Condeelis JS. Semnături ale metastazelor cancerului de sân dintr-o privire. J Cell Sci. 2016; 129 (9): 1751–8. doi: 10.1242 / jcs.183129. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Robinson BD, Sica GL, Liu YF, Rohan TE, Gertler FB, Condeelis JS, Jones JG. Microambientul tumoral al metastazelor în carcinomul mamar uman: un potențial marker prognostic legat de diseminarea hematogenă. Cercetarea cancerului clinic: un jurnal oficial al Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului 2009; 15 (7): 2433–41. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-2179. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
47. Rohan TE, Xue X, Lin HM, D’Alfonso TM, Ginter PS, Oktay MH, Robinson BD, Ginsberg M, Gertler FB, Glass AG, Sparano JA, Condeelis JS, Jones JG. Microambientul tumoral al metastazelor și riscul metastazelor îndepărtate ale cancerului de sân. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 2014; 106 (8) doi: 10.1093 / jnci / dju136. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
48. Sparano JA, Gray R, Oktay MH, Entenberg D, Rohan T, Xue X, Donovan M, Peterson M, AS, Hamilton DA, D’Alfonso T, Goldstein LJ, Gertler F, Davidson NE, Condeelis J, Jones J Un nou biomarker metastazic (scor MetaSite Breast  ) este asociat cu recidiva distantă în receptorii hormonali-pozitivi. HER2-Cancer de sân în stadiu precoce negativ Cancer de sân NPJ. 2017 În Presă. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
49. Harney AS, Arwert EN, Entenberg D, Wang Y, Guo P, Qian BZ, Oktay MH, Pollard JW, Jones JG, Condeelis JS. Imagistica în timp real dezvăluie permeabilitatea vasculară locală, tranzitorie și intravasarea celulelor tumorale stimulată de VEGFA derivată de macrofagul TIE2hi. Descoperirea cancerului. 2015; 5 (9): 932–43. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-15-0012. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Patsialou A, Wang Y, Lin J, Whitney K, Goswami S, Kenny PA, Condeelis JS. Profilarea selectivă a expresiei genice a celulelor tumorale migratoare in vivo prezice rezultatul clinic la pacienții cu cancer de sân. Cercetarea cancerului de sân: BCR. 2012; 14 (5): R139. doi: 10.1186 / bcr3344. Epub 2012/11/02. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
51. Pignatelli J, Goswami S, Jones JG, Rohan TE, Pieri E, Chen X, Adler E, Cox D, Maleki S, Bresnick A, Gertler FB, Condeelis JS, Oktay MH. Celulele invazive ale carcinomului mamar de la pacienți prezintă migrație transendotelială dependentă de MenaINV și macrofag. Semnalizarea științei. 2014; 7 (353): ra112. doi: 10.1126 / scisignal.2005329. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
52. Senger DR, Galli SJ, Dvorak AM, Perruzzi CA, Harvey VS, Dvorak HF. Celulele tumorale secretă un factor de permeabilitate vasculară care promovează acumularea de lichid de ascită. Ştiinţă. 1983; 219 (4587): 983–5. PubMed ] Google Scholar ]
53. Bates DO, Lodwick D, Williams B. Factorul de creștere endotelială vasculară și permeabilitatea microvasculară. Microcirculația. 1999; 6 (2): 83–96. PubMed ] Google Scholar ]
54. Lee YC. Implicarea VEGF în permeabilitatea endotelială: o țintă pentru terapia antiinflamatoare. Opinia actuală în domeniul medicamentelor de investigație. 2005; 6 (11): 1124–30. PubMed ] Google Scholar ]
55. Stan RV, Roberts WG, Predescu D, Ihida K, Saucan L, Ghitescu L, Palade GE. Imunoisolarea și caracterizarea parțială a veziculelor plasmalemale endoteliale (caveolae) Mol Biol Cell. 1997; 8 (4): 595–605. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
56. Roberts WG, Palade GE. Permeabilitate microvasculară crescută și fenestrare endotelială indusă de factorul de creștere endotelial vascular. J Cell Sci. 1995; 108 (Pt 6): 2369–79. PubMed ] Google Scholar ]
57. Roberts WG, Palade GE. Neovasculatura indusă de factorul de creștere endotelial vascular este fenestrată. Cancer Res. 1997; 57 (4): 765–72. PubMed ] Google Scholar ]
58. Roberts WG, Delaat J, Nagane M, Huang S, Cavenee WK, Palade GE. Influența microvasculatură gazdă asupra morfologiei vasculare tumorale și asupra expresiei genelor endoteliale. Revista americană de patologie. 1998; 153 (4): 1239–48. doi: 10.1016 / S0002-9440 (10) 65668-4. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
59. Kadioglu E, De Palma M. Metastaza cancerului: Macrofage perivasculare sub ceas. Descoperirea cancerului. 2015; 5 (9): 906–8. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-15-0819. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. De Palma M, Murdoch C, Venneri MA, Naldini L, Lewis CE. Monocite care exprimă tie2: reglarea angiogenezei tumorale și a implicațiilor terapeutice. Tendințe în imunologie. 2007; 28 (12): 519–24. doi: 10.1016 / j.it.2007.09.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
61. Lewis CE, Harney AS, Pollard JW. Rolul multifacetic al macrofagelor perivasculare în tumori. Celulă canceroasă. 2016; 30 (1): 18–25. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.05.017. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
62. Harney AS, Karagiannis GS, Pignatelli J, Smith BD, Kadioglu E, Wise SC, Hood MM, Kaufman MD, Leary CB, Lu WP, Al-Ani G, Chen X, Entenberg D, Oktay MH, Wang Y, Chun L, De Palma M, Jones JG, Flynn DL, Condeelis JS. Rebastinibul inhibitor selectiv Tie2 blochează recrutarea și funcția macrofagelor Tie2 (Hi) în cancerul de sân și tumorile neuroendocrine pancreatice. Mol Cancer Ther. 2017; 16 (11): 2486–501. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-0241. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Kawakami Y, Ii M, Matsumoto T, Kuroda R, Kuroda T, Kwon SM, Kawamoto A, Akimaru H, Mifune Y, Shoji T, Fukui T, Kurosaka M, Asahara T. Axa SDF-1 / CXCR4 în Tie2- celulele de linie, inclusiv celulele progenitoare endoteliale contribuie la vindecarea fracturilor osoase. Journal of bone and mineral research: the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 2015; 30 (1): 95–105. doi: 10.1002 / jbmr.2318. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Kalbasi A, Komar C, Tooker GM, Liu M, Lee JW, Gladney WL, Ben-Josef E, Beatty GL. CCL2 derivat de tumori mediază rezistența la radioterapie în adenocarcinomul ductal pancreatic. Cercetarea cancerului clinic: un jurnal oficial al Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului. 2017; 23 (1): 137–48. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-0870. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Jin DK, Shido K, Kopp HG, Petit I, Shmelkov SV, Young LM, Hooper AT, Amano H, Avecilla ST, Heissig B, Hattori K, Zhang F, Hicklin DJ, Wu Y, Zhu Z, Dunn A, Salari H, Werb Z, Hackett NR, Crystal RG, Lyden D, Rafii S. Desfășurarea mediată de citokine a SDF-1 induce revascularizarea prin recrutarea de hemangiocite CXCR4 +. Nat Med. 2006; 12 (5): 557–67. doi: 10.1038 / nm1400. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
66. Welford AF, Biziato D, Coffelt SB, Nucera S, Fisher M, Pucci F, Di Serio C, Naldini L, De Palma M, Tozer GM, Lewis CE. Macrofagele care exprimă TIE2 limitează eficacitatea terapeutică a fosfatului combretastatin A4 care perturbă vascularul la șoareci. Jurnalul de investigații clinice. 2011; 121 (5): 1969–73. doi: 10.1172 / JCI44562. Epub 2011/04/15. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
67. Zhu Y, Knolhoff BL, Meyer MA, Nywening TM, West BL, Luo J, Wang-Gillam A, Goedegebuure SP, Linehan DC, DeNardo DG. Blocajul CSF1 / CSF1R reprogramează macrofagele care se infiltrează în tumoră și îmbunătățește răspunsul la imunoterapia cu punct de control al celulelor T în modelele de cancer pancreatic. Cancer Res. 2014; 74 (18): 5057–69. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-3723. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
68. Lewis CE, De Palma M, Naldini L. Monocite care exprimă tie2 și angiogeneză tumorală: reglare prin hipoxie și angiopoietină-2. Cancer Res. 2007; 67 (18): 8429–32. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-1684. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
69. Saharinen P, Alitalo K. Yinul, yangul și angiopoietina-1. Jurnalul de investigații clinice. 2011; 121 (6): 2157–9. doi: 10.1172 / JCI58196. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
70. Murakami M. Semnalizare necesară pentru menținerea vaselor de sânge: bază moleculară și manifestări patologice. Revista internațională de medicină vasculară. 2012; 2012 : 293641. doi: 10.1155 / 2012/293641. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
71. Moore KA, Lemischka IR. „Legarea” în josul nișei hematopoietice. Cell. 2004; 118 (2): 139–40. doi: 10.1016 / j.cell.2004.07.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
72. Arai F, Hirao A, Ohmura M, Sato H, Matsuoka S, Takubo K, Ito K, Koh GY, Suda T. Tie2 / Semnalizarea angiopoietin-1 reglează hematopoieticul celulei stem în nișa măduvei osoase. Cell. 2004; 118 (2): 149–61. doi: 10.1016 / j.cell.2004.07.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
73. Ferrara N. Rolul celulelor mieloide în angiogeneza tumorală independentă de factorul de creștere endotelial vascular. Curr Opin Hematol. 2010; 17 (3): 219–24. doi: 10.1097 / MOH.0b013e3283386660. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
74. Armulik A, Abramsson A, Betsholtz C. Interacțiuni endoteliale / pericite. Cercetarea circulației. 2005; 97 (6): 512–23. doi: 10.1161 / 01.RES.0000182903.16652.d7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
75. Song S, Ewald AJ, Stallcup W, Werb Z, Bergers G. PDGFRbeta + celulele progenitoare perivasculare din tumori reglează diferențierea pericitelor și supraviețuirea vasculară. Biologia celulelor naturii. 2005; 7 (9): 870–9. doi: 10.1038 / ncb1288. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
76. Dasgupta A, Lim AR, Ghajar CM. Circularea și diseminarea celulelor tumorale: harbingeri sau inițiatori ai metastazelor? Oncologie moleculară. 2017; 11 (1): 40–61. doi: 10.1002 / 1878-0261.12022. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Koop S, MacDonald IC, Luzzi K, Schmidt EE, Morris VL, Grattan M, Khokha R, Chambers AF, Groom AC. Soarta celulelor melanomului care intră în microcirculație: peste 80% supraviețuiește și extravasează. Cancer Res. 1995; 55 (12): 2520–3. PubMed ] Google Scholar ]
78. Fidler IJ. Metastaze: analiză cantitativă a distribuției și a sorții emboliei tumorale etichetate cu 125 I-5-iodo-2′-deoxyuridină. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 1970; 45 (4): 773–82. PubMed ] Google Scholar ]
79. Ye X, Tam WL, Shibue T, Kaygusuz Y, Reinhardt F, Ng Eaton E, Weinberg RA. Programele EMT distincte controlează celulele stem normale mamare și celulele care inițiază tumora. Natură. 2015; 525 (7568): 256–60. doi: 10.1038 / nature14897. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Shibue T, Weinberg RA. EMT, CSC și rezistența la medicamente: legătura mecanică și implicațiile clinice. Recenzii ale naturii Oncologie clinică. 2017; 14 (10): 611–29. doi: 10.1038 / nrclinonc.2017.44. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Lu H, Clauser KR, Tam WL, Frose J, Ye X, Eaton EN, Reinhardt F, Donnenberg VS, Bhargava R, Carr SA, Weinberg RA. O nișă de celule stem cu cancer de sân susținută de semnalizarea juxtacrine de la monocite și macrofage. Biologia celulelor naturii. 2014; 16 (11): 1105–17. doi: 10.1038 / ncb3041. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
82. Sainz B, Jr, Carron E, Vallespinos M, Machado HL. Celulele stem și macrofage cancerului: implicații în biologia tumorilor și strategii terapeutice. Mediatori ai inflamației. 2016; 2016 : 9012369. doi: 10.1155 / 2016/9012369. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Sica A, Porta C, Amadori A, Pasto A. Celulele mieloide asociate tumorii ca forțe de ghidare a tulpinii celulelor canceroase. Imunologie pentru cancer, imunoterapie: CII. 2017; 66 (8): 1025–36. doi: 10.1007 / s00262-017-1997-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Hoshino A, Costa-Silva B, Shen TL, Rodrigues G, Hashimoto A, Tesic Mark M, Molina H, Kohsaka S, Di Giannatale A, Ceder S, Singh S, Williams C, Soplop N, Uryu K, Pharmer L , King T, Bojmar L, Davies AE, Ararso Y, Zhang T, Zhang H, Hernandez J, Weiss JM, Dumont-Cole VD, Kramer K, Wexler LH, Narendran A, Schwartz GK, Healey JH, Sandstrom P, Labori KJ , Kure EH, Grandgenett PM, Hollingsworth MA, de Sousa M, Kaur S, Jain M, Mallya K, Batra SK, Jarnagin WR, Brady MS, Fodstad O, Muller V, Pantel K, Minn AJ, Bissell MJ, Garcia BA, Kang Y, Rajasekhar VK, Ghajar CM, Matei I, Peinado H, Bromberg J, Lyden D. Integrinele exosomului tumoral determină metastaza organotropă. Natură. 2015; 527 (7578): 329–35. doi: 10.1038 / nature15756. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
85. Steinbichler TB, Dudas J, Riechelmann H, Skvortsova II. Rolul exosomilor în metastaza cancerului. Seminarii în biologia cancerului. 2017; 44 : 170–81. doi: 10.1016 / j.semcancer.2017.02.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Costa-Silva B, Aiello NM, Ocean AJ, Singh S, Zhang H, Thakur BK, Becker A, Hoshino A, Mark MT, Molina H, Xiang J, Zhang T, Theilen TM, Garcia-Santos G, Williams C. , Ararso Y, Huang Y, Rodrigues G, Shen TL, Labori KJ, Lothe IM, Kure EH, Hernandez J, Doussot A, Ebbesen SH, Grandgenett PM, Hollingsworth MA, Jain M, Mallya K, Batra SK, Jarnagin WR, Schwartz RE, Matei I, Peinado H, Stanger BZ, Bromberg J, Lyden D. Exozomele de cancer pancreatic inițiază formarea de nișă pre-metastatică în ficat. Biologia celulelor naturii. 2015; 17 (6): 816–26. doi: 10.1038 / ncb3169. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
87. Becker A, Thakur BK, Weiss JM, Kim HS, Peinado H, Lyden D. Vezicule extracelulare în cancer: mediatori celular-celulari ai metastazelor. Celulă canceroasă. 2016; 30 (6): 836–48. doi: 10.1016 / j.ccell.2016.10.009. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
88. Kaplan RN, Rafii S, Lyden D. Pregătirea „solului”: nișă premetastatică. Cancer Res. 2006; 66 (23): 11089–93. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-2407. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
89. Safarzadeh E, Orangi M, Mohammadi H, Babaie F, Baradaran B. Celule supresoare derivate din mieloide: contribuitori importanți la progresia și metastazarea tumorii. Jurnalul de fiziologie celulară. 2017 doi: 10.1002 / jcp.26075. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
90. Wculek SK, Malanchi I. Neutrofilele susțin colonizarea pulmonară a celulelor canceroase mamare care inițiază metastazarea. Natură. 2015; 528 (7582): 413–7. doi: 10.1038 / nature16140. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
91. Malanchi I, Santamaria-Martinez A, Susanto E, Peng H, Lehr HA, Delaloye JF, Huelsken J. Interacțiunile dintre celulele stem ale cancerului și nișa lor guvernează colonizarea metastatică. Natură. 2011; 481 (7379): 85–9. doi: 10.1038 / nature10694. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
92. Bragado P, Sosa MS, Keely P, Condeelis J, JA Aguirre-Ghiso. Microambiente care dictează dormința celulelor tumorale. Rezultate recente Cancer Res. 2012; 195 : 25–39. doi: 10.1007 / 978-3-642-28160-0_3. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
93. MS Sosa, Bragado P, Aguirre-Ghiso JA. Mecanisme de diseminare a celulelor canceroase diseminate: un câmp de trezire. Recenzii ale naturii Rac. 2014; 14 (9): 611–22. doi: 10.1038 / nrc3793. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
94. Fluegen G, Avivar-Valderas A, Wang Y, Padgen MR, Williams JK, Nobre AR, Calvo V, Cheung JF, Bravo-Cordero JJ, Entenberg D, Castracane J, Verkhusha V, Keely PJ, Condeelis J, Aguirre- Ghiso JA. Eterogenitatea fenotipică a celulelor tumorale diseminate este presetată de microambiente hipoxice primare ale tumorii. Biologia celulelor naturii. 2017; 19 (2): 120–32. doi: 10.1038 / ncb3465. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
95. Byrd-Leifer CA, Block EF, Takeda K, Akira S, Ding A. Rolul MyD88 și TLR4 în activitatea LPS-mimetică a Taxol. Revista europeană de imunologie. 2001; 31 (8): 2448–57. doi: 10.1002 / 1521-4141 (200108) 31: 8 <2448 :: AID-IMMU2448> 3.0.CO; 2-N. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
96. Iwasaki A, Medzhitov R. Controlul receptorului cu taxă al răspunsurilor imune adaptive. Imunologie pentru natură. 2004; 5 (10): 987–95. doi: 10.1038 / ni1112. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
97. Carcinogeneza pielii mediată de Rescigno M. TLR4 este dependentă de celulele imune și radiorezistente. Jurnalul EMBO. 2010; 29 (13): 2242–52. doi: 10.1038 / emboj.2010.94. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
98. Volk-Draper L, Hall K, Griggs C, Rajput S, Kohio P, DeNardo D, Ran S. Paclitaxel terapia promovează metastaza cancerului de sân într-o manieră dependentă de TLR4. Cancer Res. 2014; 74 (19): 5421–34. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-0067. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
99. Ran S. Rolul TLR4 în metastaza condusă de chimioterapie. Cancer Res. 2015; 75 (12): 2405-10. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-3525. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
100. Rajput S, Volk-Draper LD, Ran S. TLR4 este un element determinant nou al răspunsului la paclitaxel în cancerul de sân. Mol Cancer Ther. 2013; 12 (8): 1676–87. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-12-1019. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
101. Volk-Draper LD, Hall KL, Wilber AC, Ran S. Progenitorii endoteliali limfatici provin din celulele mieloide din plastic activate de receptorul 4. Plus unu. 2017; 12 (6): e0179257. doi: 10.1371 / journal.pone.0179257. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
102. Ratajczak MZ, Jadczyk T, Schneider G, Kakar SS, Kucia M. Inducerea unui microambient receptiv pentru metastază tumorală ca efect secundar nedorit și subestimat al tratamentului prin chimioterapie sau radioterapie. Jurnal de cercetare ovariană. 2013; 6 (1): 95. doi: 10.1186 / 1757-2215-6-95. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
103. Chang J, Erler J. Metastaza mediată de hipoxie. Avansuri în medicina experimentală și biologie. 2014; 772 : 55–81. doi: 10.1007 / 978-1-4614-5915-6_3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
104. Chang YS, Jalgaonkar SP, Middleton JD, Hai T. Gena inductibilă de stres Atf3 în celulele gazdă necancero contribuie la metastaza cancerului de sân exacerbat de chimioterapie. Proc Natl Acad Sci SUA A. 2017; 114 (34): E7159 – E68. doi: 10.1073 / pnas.1700455114. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
105. Hai T, Hartman MG. Biologia moleculară și nomenclatura factorului de transcripție activant / elementul receptiv cAMP familie de legare a factorilor de transcripție: activarea proteinelor cu factor de transcripție și homeostază. Gene. 2001; 273 (1): 1–11. PubMed ] Google Scholar ]
106. Shaked Y, Voest EE. Celulele derivate ale măduvei osoase în angiogeneza și creșterea tumorii: sunt binele, răul sau răul? Biochimica și biophysica acta. 2009; 1796 (1): 1–4. doi: 10.1016 / j.bbcan.2009.07.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
107. De Palma M, Venneri MA, Galli R, Sergi Sergi L, Politi LS, Sampaolesi M, Naldini L. Tie2 identifică o linie hematopoietică de monocite proangiogenice necesare pentru formarea vaselor tumorale și o populație mezenchimală de progenitori pericotici. Celulă canceroasă. 2005; 8 (3): 211–26. doi: 10.1016 / j.ccr.2005.08.002. Epub 2005/09/20. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
108. Shojaei F, Wu X, Malik AK, Zhong C, Baldwin ME, Schanz S, Fuh G, Gerber HP, Ferrara N. Refractoritatea tumorii la tratamentul anti-VEGF este mediată de celulele mieloide CD11b + Gr1 +. Biotehnologia naturii. 2007; 25 (8): 911–20. doi: 10.1038 / nbt1323. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
109. Gingis-Velitski S, Loven D, Benayoun L, Munster M, Bril R, Voloshin T, Alishekevitz D, Bertolini F, Shaked Y. Răspunsul gazdelor la chimioterapia pe termen scurt, cu un singur agent, induce expresia metaloproteinasei-9 matrice și accelerează metastaze la șoareci. Cancer Res. 2011; 71 (22): 6986–96. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-0629. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
110. Y Shaked, Henke E, Roodhart JM, Mancuso P, Langenberg MH, Colleoni M, Daenen LG, Man S, Xu P, Emmenegger U, Tang T, Zhu Z, Witte L, Strieter RM, Bertolini F, Voest EE, Benezra R, Kerbel RS. Mobilizarea rapidă a celulelor progenitoare endoteliale indusă de chimioterapie: implicații pentru medicamentele antiangiogene ca agenți chemosensibilizanți. Celulă canceroasă. 2008; 14 (3): 263–73. doi: 10.1016 / j.ccr.2008.08.001. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
111. Roodhart JM, Daenen LG, Stigter EC, Prins HJ, Gerrits J, Houthuijzen JM, Gerritsen MG, Schipper HS, Backer MJ, van Amersfoort M, Vermaat JS, Moerer P, Ishihara K, Kalkhoven E, Beijnen JH, Derksen PW , Medema RH, Martens AC, Brenkman AB, Voest EE. Celulele stem mezenchimale induc rezistență la chimioterapie prin eliberarea de acizi grași induși de platină. Celulă canceroasă. 2011; 20 (3): 370–83. doi: 10.1016 / j.ccr.2011.08.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
112. Houthuijzen JM, Daenen LG, Roodhart JM, Voest EE. Rolul celulelor stem mezenchimale în rezistența la medicamente anti-cancer și progresia tumorii. Jurnalul britanic de cancer. 2012; 106 (12): 1901–6. doi: 10.1038 / bjc.2012.201. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
113. Stagg J. Celulele stem mezenchimale în cancer. Recenzii ale celulelor stem. 2008; 4 (2): 119–24. doi: 10.1007 / s12015-008-9030-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
114. Ridge SM, Sullivan FJ, Glynn SA. Celulele stem mezenchimale: jucători cheie în progresia cancerului. Cancerul molecular. 2017; 16 (1): 31. doi: 10.1186 / s12943-017-0597-8. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
115. Zhang W. Celulele stem mezenchimale în cancer: prieteni sau dușmani. Biologie și terapie a cancerului. 2008; 7 (2): 252–4. PubMed ] Google Scholar ]
116. Wong RS. Celulele stem mezenchimale: îngeri sau demoni? Journal of biomedicine & biotechnology. 2011; 2011 : 459510. doi: 10.1155 / 2011/459510. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
117. Skolekova S, Matuskova M, Bohac M, Toro L, Durinikova E, Tyciakova S, Demkova L, Gursky J, Kucerova L. Mecanismul mezenchimal indus de celulele stromale mezenchimale induse de Cisplatin contribuind la scăderea efectului antitumoral în celulele canceroase ale sânului. Comunicare și semnalizare celulară: CCS. 2016; 14 : 4. doi: 10.1186 / s12964-016-0127-0. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
118. Nicolay NH, Lopez Perez R, Ruhle A, Trinh T, Sisombath S, Weber KJ, Ho AD, Debus J, Saffrich R, Huber PE. Celulele stem mezenchimale își mențin caracteristicile definitorii ale celulelor stem după tratamentul cu cisplatină. Sci Rep. 2016; 6 : 20035. doi: 10.1038 / srep20035. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
119. Hirose A, Tajima H, Ohta T, Tsukada T, Okamoto K, Nakanuma S, Sakai S, Kinoshita J, Makino I, Furukawa H, Hayashi H, Nakamura K, Oyama K, Inokuchi M, Nakagawara H, Miyashita T, Takamura H, Ninomiya I, Kitagawa H, Fushida S, Fujimura T, Harada S. Paclitaxel cu doze mici inhibă inducerea tranziției epidermico-mezenchimale în linia de celule CCKS-1 a colangiocarcinomului uman. Scrisori de oncologie. 2013; 6 (4): 915–20. doi: 10.3892 / ol.2013.1494. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
120. Park SY, Kim MJ, Park SA, Kim JS, Min KN, Kim DK, Lim W, Nam JS, Sheen YY. Atenuarea combinată TGF-beta cu paclitaxel inhibă tranziția epitelială-la-mezenchimală și a celulelor stem asemătoare cancerului de sân. Oncotarget. 2015; 6 (35): 37526–43. doi: 10.18632 / oncotarget.6063. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
121. Yang JM, Yang GY, DJ Medina, Vassil AD, Liao J, Hait WN. Tratamentul leucemiei murine rezistente la multe medicamente (MDR1) cu substraturi de P-glicoproteină accelerează cursul bolii. Comunicări de cercetare biochimică și biofizică. 1999; 266 (1): 167–73. doi: 10.1006 / bbrc.1999.1757. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
122. Ren Y, Zhou X, Yang JJ, Liu X, Zhao XH, Wang QX, Han L, Song X, Zhu ZY, Tian WP, Zhang L, Mei M, Kang CS. AC1MMYR2 afectează metastazarea tumorii indusă de paclitaxel în doze mari prin vizarea axei miR-21 / CDK5. Scrisori de cancer. 2015; 362 (2): 174–82. doi: 10.1016 / j.canlet.2015.03.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
123. Quintavalle M, Elia L, Preț JH, Heynen-Genel S, Courtneidge SA. Un test de selecție pe bază de conținut ridicat de celule dezvăluie activatori și inhibitori ai invaziei celulelor canceroase. Semnalizarea științei. 2011; 4 (183): ra49. doi: 10.1126 / scisignal.2002032. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
124. Li QQ, Chen ZQ, Cao XX, Xu JD, Xu JW, Chen YY, Wang WJ, Chen Q, Tang F, Liu XP, Xu ZD. Implicarea NF-kappaB / miR-448 buclă de feedback de reglementare în tranziția epitelială-mezenchimală indusă de chimioterapie a celulelor canceroase de sân. Moartea și diferențierea celulelor. 2011; 18 (1): 16–25. doi: 10.1038 / cdd.2010.103. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
125. Fang S, Yu L, Mei H, Yang J, Gao T, Cheng A, Guo W, Xia K, Liu G. Cisplatin promovează caracteristicile de tip mezenchimal în osteosarcom prin Snail. Scrisori de oncologie. 2016; 12 (6): 5007–14. doi: 10.3892 / ol.2016.5342. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
126. Tajima H, Makino I, Ohbatake Y, Nakanuma S, Hayashi H, Nakagawara H, Miyashita T, Takamura H, Ohta T. Chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul pancreatic: Efecte asupra țesutului cancerului și perspective noi. Scrisori de oncologie. 2017; 13 (6): 3975–81. doi: 10.3892 / ol.2017.6008. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
127. Roodhart JM, Langenberg MH, Daenen LG, Voest EE. Traducerea concluziilor preclinice ale mobilizării celulelor progenitoare (endoteliale) în clinică; de la noptieră la bancă și spate. Biochimica și biophysica acta. 2009; 1796 (1): 41–9. doi: 10.1016 / j.bbcan.2009.04.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
128. Roodhart JM, He H, Daenen LG, Monvoisin A, Barber CL, van Amersfoort M, Hofmann JJ, Radtke F, Lane TF, Voest EE, Iruela-Arispe ML. Notch1 reglează celulele derivate din măduva osoasă angio-suportivă la șoareci: relevanță pentru chimioresistență. Sânge. 2013; 122 (1): 143–53. doi: 10.1182 / sânge-2012-11-459347. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
129. Bourhis J, Wilson G, Wibault P, Janot F, Bosq J, Armand JP, Luboinski B, Malaise EP, Eschwege F. Proliferarea rapidă a celulelor tumorale după chimioterapia prin inducție în cancerul orofaringian. Laringoscopul. 1994; 104 (4): 468–72. doi: 10.1288 / 00005537-199404000-00012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
130. El Sharouni SY, Kal HB, Battermann JJ. Regresia accelerată a tumorilor pulmonare cu celule non-mici după chimioterapia prin inducție. Jurnalul britanic de cancer. 2003; 89 (12): 2184–9. doi: 10.1038 / sj.bjc.6601418. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
131. Roodhart JM, Langenberg MH, Vermaat JS, Lolkema MP, Baars A, Giles RH, Witteveen EO, Voest EE. Eliberarea târziu a celulelor endoteliale circulante și a celulelor progenitoare endoteliale după ce chimioterapia prezice răspuns și supraviețuire la pacienții cu cancer. Neoplazia. 2010; 12 (1): 87–94. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
132. Hughes R, Qian BZ, Rowan C, Muthana M, Keklikoglou I, Olson OC, Tazzyman S, Danson S, Addison C, Clemons M, Gonzalez-Angulo AM, Joyce JA, De Palma M, Pollard JW, Lewis CE. Macrofagele perivasculare M2 stimulează recidiva tumorii după chimioterapie. Cancer Res. 2015; 75 (17): 3479–91. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-3587. Epub 2015/08/14. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
133. von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, Costa SD, Eidtmann H, Fasching PA, Gerber B, Eiermann W, Hilfrich J, Huober J, Jackisch C, Kaufmann M, Konecny ​​GE, Denkert C, Nekljudova V, Mehta K , Loibl S. Definiția și impactul răspunsului patologic complet asupra prognosticului după chimioterapia neoadjuvantă în diferite subtipuri intrinseci de cancer mamar. J Clin Oncol. 2012; 30 (15): 1796–804. doi: 10.1200 / JCO.2011.38.8595. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
134. Zhang L, Riethdorf S, Wu G, Wang T, Yang K, Peng G, Liu J, Pantel K. Metaanaliza valorii prognostice a celulelor tumorale circulante în cancerul de sân. Cercetarea cancerului clinic: un jurnal oficial al Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului 2012; 18 (20): 5701–10. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1587. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
135. Pierga JY, Bidard FC, Mathiot C, Brain E, Delaloge S, Giachetti S, de Cremoux P, Salmon R, Vincent-Salomon A, Marty M. Detectarea circulației celulelor tumorale prezice o recidivă metastatică precoce după chimioterapia neoadjuvantă în operațiuni mari și cancer de sân avansat local într-un studiu randomizat în faza II. Cercetarea cancerului clinic: un jurnal oficial al Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului 2008; 14 (21): 7004–10. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
136. Onstenk W, Kraan J, Mostert B, Timmermans MM, Charehbili A, Smit VT, Kroep JR, ​​Nortier JW, van de Ven S, Heijns JB, Kessels LW, van Laarhoven HW, Bos MM, van de Velde CJ, Gratama JW, Sieuwerts AM, Martens JW, Foekens JA, Sleijfer S. Detecție de celule tumorale circulatorii îmbunătățite printr-o abordare combinată de îmbogățire a căutării de celule EpCAM și MCAM la pacienții cu cancer de sân suferind chimioterapie neoadjuvantă. Mol Cancer Ther. 2015; 14 (3): 821–7. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-14-0653. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
137. D’Alessio S, Blasi F. Receptorul de urokinază ca animator al transducției semnalului. Frontiere în biosiență. 2009; 14 : 4575–87. PubMed ] Google Scholar ]
138. LeBeau AM, Duriseti S, Murphy ST, Pepin F, Hann B, Gray JW, VanBrocklin HF, Craik CS. Direcționarea uPAR cu anticorpi umani recombinanti antagonici în cancerul de sân agresiv. Cancer Res. 2013; 73 (7): 2070–81. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-3526. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
139. Hu L, Lee M, Campbell W, Perez-Soler R, Karpatkin S. Rolul trombinei endogene în implantarea tumorii, însămânțare și metastaze spontane. Sânge. 2004; 104 (9): 2746–51. doi: 10.1182 / sânge-2004-03-1047. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
140. Ebrahimi S, Rahmani F, Behnam-Rassouli R, Hoseinkhani F, Parizadeh MR, Keramati MR, Khazaie M, Avan A, Hassanian SM. Funcții de semnalizare proinflamatoare a trombinei în cancer. Jurnalul de fiziologie celulară. 2017; 232 (9): 2323–9. doi: 10.1002 / jcp.25753. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
141. Wysoczynski M, Ratajczak MZ. Cancerul pulmonar a secretat microvesicule: modulatori subapreciați ai microambiului în expansiunea tumorilor. Int J Rac. 2009; 125 (7): 1595–603. doi: 10.1002 / ijc.24479. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
142. Gunjal PM, Schneider G, Ismail AA, Kakar SS, Kucia M, Ratajczak MZ. Dovadă pentru inducerea unui microambient receptiv la metastaze tumorale pentru celulele canceroase ovariene din măduva osoasă și alte organe ca efect secundar nedorit și subestimat al chimioterapiei / radioterapiei. Jurnal de cercetare ovariană. 2015; 8 : 20 doi: 10.1186 / s13048-015-0141-7. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
143. Schneider G, Vânzători ZP, Ratajczak MZ. Inducerea unui microambient receptor de metastază tumorală ca efect secundar nedorit după radio / chimioterapie și teste in vitro și in vivo pentru a studia acest fenomen. Metode în biologia moleculară. 2016; 1516 : 347–60. doi: 10.1007 / 7651_2016_323. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
144. Janowska-Wieczorek A, Wysoczynski M, Kijowski J, Marquez-Curtis L, Machalinski B, Ratajczak J, Ratajczak MZ. Microvesiculele derivate din trombocitele activate induc metastaze și angiogeneză în cancerul pulmonar. Int J Rac. 2005; 113 (5): 752–60. doi: 10.1002 / ijc.20657. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
145. Janowska-Wieczorek A, Marquez-Curtis LA, Wysoczynski M, Ratajczak MZ. Creșterea efectului microvesiculelor derivate de trombocite asupra potențialului invaziv al celulelor canceroase de sân Transfuzie. 2006; 46 (7): 1199–209. doi: 10.1111 / j.1537-2995.2006.00871.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
146. McCarty JO, Mousa SA, Bray PF, Konstantopoulos K. Trombocitele imobilizate susțin atașarea, rularea și aderarea fermă a celulelor carcinomului uman în condiții de curgere dinamică. Sânge. 2000; 96 (5): 1789–97. PubMed ] Google Scholar ]
147. Nierodzik ML, Plotkin A, Kajumo F, Karpatkin S. Trombina stimulează aderența tumorii-trombocitelor in vitro și metastaza in vivo. Jurnalul de investigații clinice. 1991; 87 (1): 229–36. doi: 10.1172 / JCI114976. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
148. Nieswandt B, Hafner M, Echtenacher B, Mannel DN. Liza celulelor tumorale de către celulele ucigașe naturale la șoareci este împiedicată de trombocite. Cancer Res. 1999; 59 (6): 1295–300. PubMed ] Google Scholar ]
149. Lopez-Soto A, Gonzalez S, Smyth MJ, Galluzzi L. Controlul metastazelor de către celulele NK. Celulă canceroasă. 2017; 32 (2): 135–54. doi: 10.1016 / j.ccell.2017.06.009. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
150. Balkwill F. Cancer și rețeaua de chemokine. Recenzii ale naturii Rac. 2004; 4 (7): 540–50. doi: 10.1038 / nrc1388. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
151. Bandari SK, Purushothaman A, Ramani VC, Brinkley GJ, Chandrashekar DS, Varambally S, Mobley JA, Zhang Y, Brown EE, Vlodavsky I, Sanderson RD. Chimioterapia induce secreția de exosomi încărcați cu heparanază care degradează matricea extracelulară și afectează comportamentul tumorilor și celulelor gazdă. Matrix biology: revista International Society for Matrix Biology. 2017 doi: 10.1016 / j.matbio.2017.09.001. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
152. Shibue T, Weinberg RA. Colonizarea metastatică: decontare, adaptare și propagare a celulelor tumorale într-un mediu țesut străin. Seminarii în biologia cancerului. 2011; 21 (2): 99–106. doi: 10.1016 / j.semcancer.2010.12.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
153. Hiratsuka S, Nakamura K, Iwai S, Murakami M, Itoh T, Kijima H, Shipley JM, Senior RM, Shibuya M. MMP9 inducerea prin receptorul 1 al factorului de creștere endotelial vascular este implicată în metastaza pulmonară specifică. Celulă canceroasă. 2002; 2 (4): 289–300. Epub 2002/10/26. PubMed ] Google Scholar ]
154. Rossi L, Stevens D, Pierga JY, Lerebours F, Reyal F, Robain M, Asselain B, Rouzier R. Impactul chimioterapiei adjuvante asupra supraviețuirii cancerului de sân: o populație din lumea reală. Plus unu. 2015; 10 (7): e0132853. doi: 10.1371 / journal.pone.0132853. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
155. Ray M, Lee YW, Scaletti F, Yu R, Rotello VM. Livrarea intracelulară de proteine ​​de către nanocarieri. Nanomedicina. 2017; 12 (8): 941–52. doi: 10.2217 / nnm-2016-0393. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
156. Reeves PM, Abbaslou MA, Kools FRW, Poznansky MC. Blocajul CXCR4 cu AMD3100 îmbunătățește chimioterapia Taxol pentru a limita creșterea celulelor canceroase ovariene. Medicamente anti-cancer. 2017; 28 (9): 935–42. doi: 10.1097 / CAD.0000000000000518. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
157. Taromi S, Kayser G, Catusse J, von Elverfeldt D, Reichardt W, Braun F, Weber WA, Zeiser R, Burger M. Antagoniștii CXCR4 suprimă evoluția cancerului pulmonar cu celule mici. Oncotarget. 2016; 7 (51): 85185–95. doi: 10.18632 / oncotarget.13238. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
158. Zhang J, Lu Y, Pienta KJ. Role multiple ale ligandului chemokinei (motiv CC) în promovarea creșterii cancerului de prostată. Jurnalul Institutului Național al Cancerului. 2010; 102 (8): 522–8. doi: 10.1093 / jnci / djq044. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
159. Yao W, Ba Q, Li X, Li H, Zhang S, Yuan Y, Wang F, Duan X, Li J, Zhang W, Wang H. Un antagonist natural CCR2 eliberează o imunosupresie mediată de macrofage asociată tumorii pentru a produce o Efect terapeutic pentru cancerul hepatic. EBioMedicine. 2017; 22 : 58–67. doi: 10.1016 / j.ebiom.2017.07.014. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
160. Hamilton JA, Cook AD, Tak PP. Terapii cu factor de stimulare a coloniilor pentru boli inflamatorii și autoimune. Natura analizează descoperirea drogurilor. 2016; 16 (1): 53–70. doi: 10.1038 / nr.2016.231. [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
161. Entenberg D, Voiculescu S, Guo P, Borriello L, Wang Y, Karagiannis GS, Jones J, Baccay F, Oktay M, Condeelis J. O fereastră permanentă pentru plămânul murin permite imagistica de înaltă rezoluție a metastazelor canceroase. Metode Nat. 2017 doi: 10.1038 / nmeth.4511. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
162. Lewis CE, Ferrara N. Efecte multiple ale blocajului angiopoietinei-2 asupra tumorilor. Celulă canceroasă. 2011; 19 (4): 431–3. doi: 10.1016 / j.ccr.2011.03.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
163. Mazzieri R, Pucci F, Moi D, Zonari E, Ranghetti A, Berti A, Politi LS, Gentner B, Brown JL, Naldini L, De Palma M. Direcția axei ANG2 / TIE2 inhibă creșterea și metastazarea tumorii prin afectarea angiogenezei și dezactivarea recuperărilor celulelor mieloide proangiogene. Celulă canceroasă. 2011; 19 (4): 512–26. doi: 10.1016 / j.ccr.2011.02.005. Epub 2011/04/13. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
164. Mammoto T, Jiang E, Jiang A, Mammoto A. Structura extracelulară a matricei și rigiditatea țesuturilor controlează dezvoltarea pulmonară postnatală prin sistemul de semnalizare 5 / Tie2 legat de receptorul lipoproteinei. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013; 49 (6): 1009–18. doi: 10.1165 / rcmb.2013-0147OC. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
165. Dalton AC, Shlamkovitch T, Papo N, Barton WA. Asocierea constituțională a Tie1 și Tie2 cu integrine endoteliale este modulată funcțional de Angiopoietin-1 și Fibronectină. Plus unu. 2016; 11 (10): e0163732. doi: 10.1371 / journal.pone.0163732. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
166. Cascone I, Napione L, Maniero F, Serini G, Bussolino F. Interacțiune stabilă între integrina alfa5beta1 și receptorul Tie2 tirozin kinazei reglează răspunsul celulelor endoteliale la Ang-1. J Cell Biol. 2005; 170 (6): 993–1004. doi: 10.1083 / jcb.200507082. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
167. Spiegel A, Brooks MW, Houshyar S, Reinhardt F, Ardolino M, Fessler E, Chen MB, Krall JA, DeCock J, Zervantonakis IK, Iannello A, Iwamoto Y, Cortez-Retamozo V, Kamm RD, Pittet MJ, Raulet DH, Weinberg RA. Neutrofilele suprimă clearance-ul celulelor tumorale mediatizate de NK intraluminal și îmbunătățesc extracția celulelor carcinomului diseminat. Descoperirea cancerului. 2016; 6 (6): 630–49. doi: 10.1158 / 2159-8290.CD-15-1157. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.