Dieta de imitare a postului ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân în studiu clinic DIRECT de faza 2 multicentric.

Comunicații Natura volum 11 , Număr articol:  3083 ( 2020 ) Citați acest articol

Abstract

Postul pe termen scurt protejează șoarecii purtători de tumori împotriva efectelor toxice ale chimioterapiei, sporind în același timp eficacitatea terapeutică.

Am randomizat/i,partit aleatoriu 131 de pacienți cu cancer de sân în stadiul II / III HER2-negativ, fără diabet și un IMC peste 18 kg m −2 , pentru a primi fie o dietă de imitare a postului (FMD), fie dieta lor obișnuită timp de 3 zile înainte și în timpul chimioterapiei neoadjuvante . Aici arătăm că nu a existat nicio diferență de toxicitate între ambele grupuri, în ciuda faptului că dexametazona a fost omisă în grupul FMD.

Un răspuns radiologic complet sau parțial apare mai des la pacienții care utilizează FMD (OR 3.168, P  =  0.039)). Mai mult, analiza per-protocol relevă că răspunsul patologic Miller & Payne 4/5, indicând o pierdere de celule tumorale de 90–100%, este mai probabil să apară la pacienții care utilizează FMD (OR 4.109, P  =  0.016 ). De asemenea, FMD reduce în mod semnificativ deteriorarea ADN-ului indus de chimioterapie în limfocitele T. 

Aceste concluzii pozitive încurajează explorarea în continuare a beneficiilor postului / afecțiunilor cardiace în terapia cancerului

Număr studiu: NCT02126449 .

Introducere

Dovada preclinică extinsă sugerează că dietele de imitare a postului pe termen scurt și de imitare (FMD) pot proteja celulele sănătoase împotriva pericolelor unei mari varietăți de stresori, inclusiv chimioterapia, făcând simultan celulele canceroase mai vulnerabile la chimioterapie și alte terapii 1 , 2 , 3 , 4 , 5. În esență, postul provoacă trecerea celulelor sănătoase dintr-o stare proliferativă spre o stare de întreținere și reparație. În schimb, celulele maligne par să nu poată intra în această stare de protecție din cauza activității oncoproteinei și, prin urmare, nu reușesc să se adapteze la condițiile rare ale nutrienților. În schimb, postul privește proliferarea celulelor canceroase de substanțe nutritive, creștere și alți factori, ceea ce le face mai sensibile la terapia cancerului și crește moartea celulelor 1 , 3 . Fenomenul prin care celulele canceroase normale, dar nu protejate de toxine, se numește rezistență la stres diferențial (DSR) 2 , 3 , în timp ce sensibilizarea specifică a celulelor canceroase la stres se numește sensibilizare la stres diferențial (DSS) 1 ,6 .

Scăderea nivelului plasmatic al insulinei, precum factorul de creștere 1 (IGF-1), insulina și glucoza sunt printre mediatorii efectelor postului asupra celulelor canceroase, deoarece acești factori pot promova creșterea și pot preveni apoptoza 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 . Perioadele de post de cel puțin 48 de ore sunt necesare pentru a induce o scădere puternică a nivelului de glucoză, IGF-1 și insulinei 6 , 8 . o dieta FMD cu un conținut caloric foarte scăzut si nivel scăzut de proteine a fost dezvoltata pentru abilitatea sa de a provoca efecte metabolice asupra markerilor diferite de răspuns înfometare similare cu cele cauzate de repaus alimentar cu apă, în timp ce reducerea sarcinii/dificultatii asociate cu post negru cu apa 9 , 10.

Studii clinice mici au arătat că postul ca adjuvant al chimioterapiei este sigur și bine tolerat, în timp ce poate reduce toxicitatea acesteia 11 , 12 , 13 , 14 . Acest studiu DIRECT, randomizat, multicentric, deschis, a fost conceput pentru a evalua impactul unei afecțiuni cardiace asupra toxicității, precum și a răspunsului radiologic și patologic la chimioterapie pentru cancerul de sân.

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Din februarie 2014 până în ianuarie 2018, 131 de pacienți au fost randomizați (a se vedea diagrama consortului, Fig.  1 ). Un pacient a retras consimțământul informat înainte de a începe chimioterapia și un pacient a fost neeligibil din cauza metastazelor hepatice, care au fost diagnosticate la o zi după randomizare. Dintre cei 129 de pacienți, 65 au primit FMD ca adjuvant la chimioterapie și 64 de pacienți și-au folosit dieta obișnuită. Treizeci de pacienți au primit chimioterapie FEC-T și 99 AC-T. Caracteristicile pacientului au fost distribuite în mod egal între grupuri (Tabelul  1 și Tabelul 2 suplimentar  ).

figura 1
Fig. 1: Schema de consort a studiului DIRECT.

Tabelul 1 Caracteristicile pacientului.Tabel cu dimensiuni complete

Analiza intermediară

Deoarece pCR-ul general (ambele brațe) s-a dovedit a fi semnificativ mai mic (11,7%) decât cel prevăzut (ceea ce ar necesita recrutarea a două ori mai mulți participanți pentru a putea detecta diferența ipotecară ipotecată între ambele brațe într-un studiu ulterior în faza III) , pe lângă respectarea mai rău decât era de așteptat, Comitetul de monitorizare a securității datelor a recomandat să nu se supună studiului în faza III. Prin urmare, aici prezentăm rezultatele studiului în faza a II-a.

Conformitate

Cincizeci și trei din 65 de pacienți (81,5%) au finalizat primul ciclu de FMD, în timp ce peste 50% au finalizat 2 cicluri de FMD, ceea ce ar putea fi suficient pentru a influența răspunsul tumoral la chimioterapie, având în vedere efectele doar a unuia sau a câtorva cicluri de FMD în sporirea eficacității chimioterapiei la șoareci 15 . 22 din 65 de pacienți (33,8%) au utilizat FMD pentru cel puțin 4 cicluri (toate ciclurile AC sau FEC), iar 20,0% dintre pacienți s-au conformat pe parcursul tuturor ciclurilor de chimioterapie (Tabelul suplimentar  3 ). Motivul principal pentru neaderarea la afecțiunea afecțiunilor fizice a fost disimularea componentelor distincte ale dietei, probabil indusă de chimioterapie. În grupul de dietă regulată, 5 (7,8%) pacienți nu erau conformi (au decis să postească în timpul unuia sau mai multor cicluri de chimioterapie).

Intenția de a trata analiza (ITT)

Datele privind toxicitatea sunt prezentate în tabelul suplimentar  4 . Toxicitatea de gradul III / IV, notată în toate ciclurile de chimioterapie, nu a fost semnificativ diferită între grupul FMD (75,4%) și grupul alimentar obișnuit (65,6%). Nu a apărut toxicitate de gradul V. Procentul pacienților care au întrerupt chimioterapia nu a diferit în mod semnificativ între grupuri (27,7% FMD față de 23,8% control, P  = 0,580). În special, în timp ce efectele secundare au fost similare la ambele brațe, pacienții din brațul FMD nu au primit dexametazonă înainte de ciclurile de chimioterapie AC.

Răspunsul radiologic și răspunsul patologic în conformitate cu Miller și Payne sunt prezentate în Fig.  2 și Tabelul 5 suplimentar  . Rata generală a pCR a fost de 11,7% și nu a fost diferită între cele două grupuri (10,8% în grupul FMD față de 12,7% în grupul de control; OR 0,830, 95% CI 0,282-2,442, P  = 0,735). Interesant este că răspunsul radiologic complet sau parțial, măsurat prin RMN sau ecografie înainte de operație, a avut loc de aproximativ 3 ori mai des în grupul FMD comparativ cu grupul de control în univariate (OR 2.886, CI 95% 1.012–8.227, P  = 0.047 ) și multivariate (OR 3.168, 95% CI 1.062–9.446, p = 0,039) analize. În consecință, proporția pacienților cu boală stabilă sau progresivă a fost de 2,5 ori mai mică în grupul FMD (11,3%) decât în ​​lotul martor (26,9%, Fig.  2 ).

Figura 2
Fig. 2: Date despre răspunsul tumorii pentru analiza ITT și PP.

FMD a afectat diverși parametri metabolici și endocrini în analiza ITT (Tabelul suplimentar  6 ). În pre-chimioterapie ziua -1 / 0, insulina plasmatică a fost semnificativ mai mică în grupul FMD ( P  = 0,004), în timp ce s-a observat o tendință pentru niveluri mai scăzute de glucoză în grupul FMD ( P  = 0,062). Corpurile cetonice urinare au fost mai mari în grupul FMD față de grupul de control ( P  <0,0001).

Datele referitoare la QoL global și la termometrul de detresă sunt prezentate în Fig.  3 , respectiv Fig. 2 suplimentară  . QoL nu a fost semnificativ diferită între ambele grupuri în ceea ce privește QoL global ( P  = 0.841) și stresul general ( P  = 0.674).

Figura 3
Fig. 3: Domeniul de sănătate global EORTC QLQ-C30, administrat pentru 4 intervale de timp: înainte de terapie (după randomizare), la jumătatea terapiei, la sfârșitul terapiei și la șase luni de urmărire.

Analiza pe protocol (PP)

O analiză PP a fost făcută pentru a demonstra efectele FMD asupra toxicității și eficacității chimioterapiei. Mai exact, pacienții care erau conformi cu FMD timp de cel puțin jumătate din cicluri au fost comparați cu cei care au fost mai puțin conformi și cu pacienții de control conformi (adică, pacienții din grupul de control care nu au dat post din proprie inițiativă).

Datele de toxicitate ale analizei PP sunt prezentate în tabelul  2 . Toxicitatea de gradul III / IV nu a diferit între pacienții conforme cu FMD ( n  = 22) față de .  grup de control ( n = 59).Tabelul 2 Toxicitate de gradul III / IV în ambele grupuri (ITT) și la pacienții care au fost conformi cu FMD pentru cel puțin jumătate de cicluri de CT vs.Tabel cu dimensiuni complete

În analiza PP, rata pCR nu a fost diferită între pacienții cu FMD compatibili (13,6%) și controale (12,1%, OR 1.150, IC 95% 0,269–4,911, P  = 0,850, Tabelul suplimentar  5 ). Cu toate acestea, răspunsul patologic Miller și Payne 4/5 (90-100% pierdere de celule tumorale) a apărut mai des la pacienții care utilizează FMD atât în ​​analize univariate (OR 3.194, 95% CI 1.115–9.152, P  = 0.031), cât și în analize multivariate (OR 4.109, IC 95% 1,297-13,02, P  = 0,016, Fig.  2 ) decât în ​​grupul de control. Mai mult, cu cât au fost finalizate mai multe cicluri de FMD, cu atât mai mulți pacienți au avut un răspuns radiologic complet sau parțial la terapie ( P pentru tendință = 0,035, Fig.  4). Ambele analize au fost ajustate pentru starea receptorului hormonal, stadiul TNM, IMC și regimul chimioterapic.

figure4
Fig. 4: Date despre răspunsul tumorii pe numărul de cicluri finalizate.

În analiza PP (Fig.  5 și Tabelul suplimentar  5 ), glucoza a fost semnificativ mai scăzută în grupul FMD compatibil în comparație cu grupul de dieta obișnuită înainte de primul ciclu și respectiv la jumătatea terapiei ( P  = 0,006 și respectiv P  = 0,042). Insulina a fost semnificativ mai scăzută în grupul FMD compatibil în comparație cu grupul martor înainte de primul ciclu și la jumătatea terapiei ( P  = 0,001 și respectiv P  <0,001 ) . IGF-1 a fost semnificativ mai scăzut la jumătatea terapiei la pacienții conformi cu FMD în comparație cu pacienții de control ( P = 0,025). Corpurile cetonice au fost pozitive la majoritatea pacienților cu FMD conforme (93,3%) și rar pozitive la grupul de control conform (8,1%, P  <0,0001).

Figura 5
Fig. 5: Parametri metabolici și endocrini înainte de chimioterapie în comparație între pacienții care respectă și cei neconformi, la jumătatea terapiei grupului de afecțiune afară și grupului regulat.

Nivelul intensității γ-H2AX este raportat în tabelul suplimentar  6 . Au fost incluși doar pacienți conformi. Intensitatea γ-H2AX a crescut 3 ore după chimioterapie în ambele grupuri pentru fiecare tip de celule, datorită chimioterapiei. Creșterea daunelor ADN după chimioterapie a fost semnificativ mai mică la limfocitele T CD45 + CD3 + T de la pacienții care au avut FMD în comparație cu pacienții care utilizau dieta regulată ( P  = 0,045, Fig.  6 ).

figure6
Fig. 6: Diferența intensității γ-H2AX în limfocitele CD45 + CD3 + ale fiecărui pacient înainte de ciclul 1 și 3 h după chimioterapie, dată ca o creștere procentuală.

Discuţie

Acesta este primul studiu controlat aleatoriu care evaluează efectele unei FMD asupra toxicității și eficacității chimioterapiei la pacienții cu cancer. Rezultatele sugerează că FMD consolidează în mod semnificativ efectele chimioterapiei neoadjuvante asupra răspunsului tumoral radiologic și patologic la pacienții cu cancer de sân timpuriu HER2 negativ. Analiza ITT relevă o creștere a pacienților cu un răspuns radiologic complet sau parțial și o reducere a pacienților cu boală stabilă / progresivă radiologic din grupul FMD în comparație cu grupul de control. Analiza PP arată un efect benefic al FMD asupra răspunsului patologic în funcție de Miller și Payne. Cu cât au fost respectate mai multe cicluri de afecțiune, cu atât este mai mare procentul de scoruri Miller și Payne 4/5 (documentarea> 90% pierderi de celule tumorale) în eșantionul chirurgical (Fig. 4 ).

Din întâmplare, procentul de pacienți cu o tumoare triplă negativă randomizată pentru a primi FMD a fost dublul procentului celor din grupul de control (tabelul  1 ). pCR este mai probabil să apară în cazul tumorilor triple negative 16 , 17 . Cu toate acestea, tumorile triple negative au fost semnificativ mai puțin frecvente la pacienții care s-au conformat cu FMD decât la cei care nu au făcut-o, în timp ce răspunsul tumorii la chimioterapie a fost în mod clar mai favorabil la pacienții conformi (tabelul suplimentar  2). Mai mult, efectele pozitive ale FMD au persistat după ajustarea stării de receptor a tumorii. Aceste fapte sugerează că a fost FMD mai degrabă decât statutul receptorului hormonal care a determinat răspunsul mai bun al tumorii, în acord cu datele pre-clinice extinse.

Pacienții care utilizează FMD ca adjuvant la chimioterapie nu au prezentat mai multe evenimente adverse de gradul III / IV decât pacienții care nu au urmat o dietă, în ciuda faptului că nu li s-a prescris dexametazona în concordanță cu FEC / AC. Acest lucru sugerează că FMD poate evita nevoia dexametazonei în prevenirea efectelor secundare ale chimioterapiei. Este important ca deteriorarea ADN-ului în limfocitele T a fost mai mica la pacienții care au primit FMD în combinație cu chimioterapie în comparație cu cei care au primit chimioterapie în timp ce se aflau într-o dietă regulată, ceea ce sugerează că FMD a protejat aceste celule împotriva inducerii daunelor ADN-ului prin chimioterapie.

Studiul a fost menit a fi un studiu de faza II / III pentru a evalua efectele FMD asupra toxicității și respectiv a eficacității chimioterapiei. Cu toate acestea, o analiză intermediară predefinită a scos la iveală o rată de pCR globală mai mică decât cea anticipată în brațele combinate (deși similară cu rata de pCR într-un studiu similar cu același grup BOOG 18), necesitând recrutarea a de două ori mai mulți participanți pentru a judeca în mod fiabil impactul FMD asupra acestei măsuri de rezultat principal. Deoarece acest lucru ar prelungi perioada de studiu și ar necesita fonduri suplimentare, DSMB a recomandat să oprească și să raporteze rezultatele la finalizarea etapei II. În mod remarcabil, studiul de faza II, care a implicat doar 131 de pacienți, a fost suficient pentru a arăta beneficiile FMD în sensibilizarea celulelor canceroase de sân la chimioterapie, eficacitatea fiind demonstrată atât la nivel clinic cât și patologic.

Date preclinice, care a fost acumulat timp de peste 10 ani, indică faptul că postul poate proteja șoarecii cancer purtătoare împotriva efectelor secundare ale chimioterapiei 3 , în timp ce sensibilizeaza tumorile la efectele sale toxice 1 , 2 . Chiar și unul sau câteva cicluri de afecțiune cardiacă singură pot inhiba progresia unei mari varietăți de cancere și crește eficacitatea terapeutică a chimioterapiei la șoarecii 1 , 15 , dar poate, de asemenea, primi cancerul de sân și alte tipuri de celule tumorale la un atac de celule imune 15 . În consecință, în ciuda faptului că mulți pacienți nu au putut respecta regimul alimentar pe parcursul tuturor ciclurilor de chimioterapie, intenția noastră de a trata analiza relevă beneficii în ceea ce privește răspunsul tumorii.

Doar câteva studii clinice, în general mici, au evaluat potențialul postului pentru a îmbunătăți tratamentul cancerului 11 , 12 , 13 , 14 , concentrându-se în principal pe fezabilitatea și toxicitatea tratamentului. Doar două dintre aceste studii au fost randomizate 11 , 12 , 13 , 14 , dar rezultatele au fost în conformitate cu cele ale studiului actual. Anterior, am raportat toxicitate hematologică redusă și daune ADN în celulele mononucleare circulante la un grup mic de femei care au postit 24 h înainte de chimioterapia (neo) adjuvantă pentru cancerul de sân 11. Un al doilea studiu randomizat a scos la iveală QoL îmbunătățita și mai puțină oboseală la pacienții cu cancer de sân și ovarian, care au postit 60 de ore în jurul chimioterapiei 14 . Cu toate acestea, un alt studiu a raportat o tendință spre neutropenie de gradul 3-4 și reducerea leziunilor ADN la leucocitele la pacienții care au postat 48-72, comparativ cu 24 de ore în jurul chimioterapiei pe bază de platină pentru o varietate de malignitati 12 . În cele din urmă, postul pentru perioade de timp variabile poate reduce evenimentele adverse ale chimioterapiei, ceea ce a fost sugerat de o serie de cazuri de 10 pacienți cu diferite tipuri de cancer 13 . Aceste date sunt de acord cu datele actuale, arătând că FMD este sigur și eficient ca adjuvant la chimioterapie, cel puțin la pacienții cu un indice de masă normală la includere.

Datele noastre ar trebui interpretate cu precauție, în special cele ale analizei PP, care prezintă riscul de prejudecăți de selecție. Cu toate acestea, analiza ITT confirmă impactul pozitiv al FMD asupra răspunsului radiologic, în timp ce arată clar o tendință de susținere a efectului pozitiv al PP asupra răspunsului patologic. Mai mult decât atât, din cauza părtinirilor de auto-selecție, pacienții din grupul de control au decis să postească din proprie inițiativă, ceea ce poate să fi scăzut impactul pozitiv al afecțiunii bolnave în analiza ITT.

În concluzie, rezultatele acestui studiu sunt primele care sugerează că ciclurile de FMD sunt sigure și eficiente ca adjuvant la chimioterapie la femeile cu cancer de sân timpuriu. Aceste descoperiri împreună cu date preclinice încurajează explorarea în continuare a beneficiilor postului / FMD la pacienții care primesc o gamă largă de terapii pentru cancer.

metode

Proiectarea studiului și a pacienților

Acesta este un studiu randomizat, controlat, orb observator. Pacienții eligibili din 11 centre olandeze au confirmat histologic diagnosticul de HER2-negativ, stadiul II / III (cT1cN + sau ≥T2 orice cN, cM0) cancer de sân timpuriu, rezerva adecvată a măduvei osoase (număr sanguin alb> 3,0 × 10 9 / L, număr absolut de neutrofile ≥1.5 × 10 9 / L și număr de trombocite ≥100 × 10 9 / L), funcție hepatică adecvată (bilirubină ≤1.5 × limita superioară a intervalului normal (UNL), ALAT și / sau ASAT ≤2.5 × UNL, alcaline Fosfataza ≤5 × UNL), funcție renală adecvată (clearance creatinină calculată ≥50 ml min −1 ), funcție cardiacă normală, stare de performanță OMS 0-2, vârstă ≥18 ani, IMC> 19 kg m −2, absența diabetului zaharat, absența alergiilor pentru conținutul de FMD și consimțământul informat semnat. Studiul ( NCT02126449 ) a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki (octombrie 2013) și aprobat de Comitetul de Etică al Centrului Medical al Universității Leiden, în acord cu legea olandeză pentru cercetări medicale care implică subiecți umani.

Droguri

Femeile au primit 8 cicluri de chimioterapie AC-T neo-adjuvantă (4 cicluri doxorubicină 60 mg m −2 și ciclofosfamidă 600 mg m −2 intravenos (iv)), urmate de 4 cicluri de T (docetaxel 100 mg m −2 iv), sau 6 cicluri de chimioterapie FEC-T neo-adjuvantă, constând din 3 cicluri de 5-fluorouracil, epirubicină și ciclofosfamidă la o doză de 500, 100 și 500 mg m −2 iv, respectiv), urmate de 3 cicluri de T (docetaxel 100 mg m −2iv), toate q 3 săptămâni. Agenții anti-emetic granisetron (1 mg iv) sau ondansetron (8 mg iv) au fost administrați înainte de chimioterapie. Dexametazona (8 mg iv) a fost administrată cu puțin timp înainte de chimioterapie pentru toate ciclurile din grupul de control, în timp ce a fost omisă în timpul cursurilor de AC sau FEC în grupul FMD, deoarece dexametazona poate contracara efectele endocrine și metabolice ale intervenției dietetice în grupul FMD 19 .

Intervenţie

Femeile au fost randomizate într-un raport 1: 1 pentru a primi FMD (Xentigen ™) sau dieta obișnuită timp de 3 zile înainte și în ziua fiecărui ciclu de chimioterapie. FMD este o dietă de substituție cu aminoacizi cu conținut scăzut de 4 zile pe bază de plante, constând din supe, bulionuri, lichide și ceai (Fig.  3 ). Conținutul de calorii a scăzut din ziua 1 (~ 1200 kcal), până la zilele 2-4 (~ 200 kcal). Mai mult, raportul energetic carbohidrați / proteine ​​/ grăsimi a fost de aproximativ 3,5 / 1/2 în prima zi, în timp ce carbohidrații complecși au fost principalul macronutrient (> 80% energie) celelalte 3 zile ulterioare. Pacienților li s-a permis să mănânce componentele dietei în orice moment al zilei desemnate.

Randomizare, mascare și stocare de date

Pacienții au fost randomizați central la centrul de date LUMC prin randomizarea blocului cu diferite dimensiuni de blocuri stratificate pe stadiu (II versus III), starea receptorului de estrogen (pozitiv față de negativ), IMC (<25 kg m −2 versus> 25 kg m −2 ) și regim de chimioterapie (AC-T versus FEC-T). Sistemul de gestionare a bazelor de date relaționale bazat pe web ProMISe (https://www.msbi.nl/promise/ProMISe.aspx) a fost utilizat pentru stocarea și schimbul de date.

Prelevarea de sânge

Probele de sânge venos au fost prelevate înaintea fiecărei administrări de chimioterapie (pre-chimioterapie în ziua -1 sau 0). Conformitatea cu dieta a fost estimată după următorii parametri: insulină, glucoză și IGF-1 (măsurate într-un tub de separare a serului de 9 ml). Toate probele au fost analizate de laboratoarele clinice acreditate ale centrelor participante.

Efectul FMD asupra afectării ADN-ului indus de chimioterapie în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMCs) a fost examinat într-un studiu lateral. Probele de sânge venos heparinizat de sodiu (9 ml) au fost colectate înainte de primul ciclu de chimioterapie și la trei ore după începerea chimioterapiei.

Toxicitate și eficacitate

Obiectivul primar al părților din faza II și faza III a studiului au fost toxicitatea de gradul III / IV și respectiv răspunsul patologic complet (pCR). Toxicitatea a fost documentată de către medic și clasată conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse versiunea 4.03 (CTCAE v.4.03). Răspunsul complet patologic (pCR) a fost definit ca absența cancerului invaziv rezidual în sânul și ganglionii limfatici 16 , cu excepția celulelor tumorale izolate (ITC).

Obiectivele secundare au inclus răspunsul radiologic și răspunsul patologic în conformitate cu Miller și Payne (Tabelul suplimentar  1 ) 16 . Histopatologia a fost revizuită în mod central de către un patolog (DC), care a fost orbit de ce tratament a primit pacientul. Răspunsul clinic a fost măsurat prin RMN sau ecografie a sânului la jumătatea drumului și la sfârșitul terapiei, conform RECIST1.1 20 .

Calitatea vieții (QoL)

Sănătatea globală a fost evaluată cu EORTC QLQ-C30 21 înainte de terapie (după randomizare), la jumătatea terapiei, la sfârșitul terapiei și la șase luni de urmărire. Scorurile mai mari (scala 0–100) pe scările funcționale indică un QoL mai bun.

Distresul psihosocial a fost măsurat cu termometrul 22 de detresă , cu un interval de 11 puncte între 0 (fără primejdie) și 10 (detresă extremă). Pacienților li s-a cerut să cerceteze numărul care a descris cel mai bine stresul general pe care l-au întâmpinat în săptămâna trecută la 3 intervale de timp: la jumătatea terapiei, la sfârșitul terapiei și la șase luni de urmărire.

Deteriorarea ADN-ului: izolarea PBMC-urilor și colorarea γ-H2AX

PBMC-urile au fost izolate folosind centrifugarea gradientului Ficoll-Amidotrizoaat (Farmacia LUMC) conform procedurii standard de operare a departamentului de Oncologie Medicală din LUMC. PBMC izolate au fost resuspendate cu atenție și spălate de 3 ori în PBS (B. Braun, Melsungen, Germania). Probele au fost fixate în 1,5% formaldehidă și permealizate în metanol pur rece la gheață. Celulele au fost spălate de 3 ori în tampon de colorare (PBS cu 5% albumină serică bovină (BSA, Sigma, St Louis, SUA)) și colorate timp de 30 min pe gheață cu anti-CD45-PerCP-Cy5.5 (BD Bioscience, Breda, Olanda), clona 2D1 anti-CD3-PE (BD, clona SK7), anti-CD14-AF700 (BD, clona M5E2), anti-CD15-PE CF594 (BD, clona W6D3) și anti-γ-H2AX-AF488 (Biolegend, clona 2F3), urmată de o altă etapă de spălare și resuspensie în PBS. Pe experiment, am folosit 1.000.000 de celule sau mai multe atunci când sunt disponibile.Achiziția celulelor a fost efectuată imediat după procedura de colorare pe citometrul de flux (BD LSR Fortessa Flow Cytometer Analyzer, BD Bioscience, Breda, Olanda) și datele au fost analizate folosind BD FACS Diva Software versiunea 6.2. Celulele CD45 + au fost închise, după care limfocitele T CD3 +, celulele CD3-non-T (care dețin și limfocite B) sau monocitele CD14 + CD15-au fost analizate pentru geomeanul (ca măsură pentru intensitatea) γ-H2AX (Fig suplimentară .Celulele non-CD3 (de asemenea limfocite B portabile) sau monocitele CD14 + CD15-au fost analizate pentru geomeanul (ca măsură pentru intensitatea) γ-H2AX (Fig suplimentară. Fig.Celulele non-CD3 (de asemenea limfocite B portabile) sau monocitele CD14 + CD15-au fost analizate pentru geomeanul (ca măsură pentru intensitatea) γ-H2AX (Fig suplimentară. Fig. 2 ).

analize statistice

Obiectivul principal al fazei II a studiului a fost toxicitatea de gradul III / IV. Pe baza studiilor cu chimioterapie neo-adjuvantă similară 17 , 23 , 24 , analiza puterii statistice a relevat faptul că un număr total de 128 de pacienți (64 de pacienți la fiecare braț) a fost necesar pentru a putea detecta o reducere de 50% a gradului III / IV efecte adverse cu putere de 80% folosind un nivel de semnificație nominală de 3,06%.

Obiectivul principal al fazei III a studiului a fost răspunsul patologic complet (pCR). Am estimat rata generală a pCR la 18%, pe baza studiilor care examinează chimioterapia similară a treia generație 17 , 18 , 23 . Calculul mărimii eșantionului nostru a arătat că vom avea nevoie de un număr total de 212 pacienți (106 pe braț de tratament).

O analiză intermediară, axată pe fezabilitate și evenimente adverse, a fost planificată după finalizarea părții din faza II a protocolului de către 128 de pacienți și a fost aprobată de Comitetul de Etică al Centrului Medical al Universității Leiden. Regulile de oprire timpurie au inclus evenimente adverse semnificativ mai mult sau inacceptabile în oricare dintre grupuri. Analiza provizorie a efectuat un comitet de monitorizare a siguranței datelor. Datele de supraviețuire vor fi raportate după o monitorizare de 5 ani.

Toți parametrii au fost testați pentru normalitate folosind un test Kolmogorov-Smirnov, cu ajustarea Bonferroni atunci când a fost evaluat în subgrupuri. Distribuite normal parametri, dacă este necesar , după transformarea log, au fost rezumate (eroare și standard a mediei (SEM)) medie și comparate utilizând eșantioane independente sau asociate t -tests atunci când este cazul. Parametrii distribuite non-normal , au fost rezumate în medie (și 25 – lea și 75 – lea percentile) și comparate folosind testul Mann-Whitney pentru grupuri independente sau testul Wilcoxon pentru grupurile pereche. Efectul FMD asupra eficacității chimioterapiei a fost analizat folosind regresia logistică, obținând raporturi de cotă univariate și multivariate (OR), intervale de încredere (CI) de 95% și P-values. Analizele multivariate au fost ajustate pentru factorii de stratificare 25 . Starea ER, IMC, stadiul bolii și regimul chimioterapic. Testul de tendință al Armitage a fost utilizat pentru a testa o asociere între o variabilă ordinală și două categorii. Modificările medii ale QoL de la valoarea inițială la jumătate, sfârșitul terapiei și urmărirea a 6 luni au fost evaluate în modele mixte liniare cu CI de 95%. Toate testele au fost cu 2 cozi, cu un nivel de semnificație de 0,05. Toate datele au fost analizate folosind IBM SPSS Statistics pentru Windows (versiunea 23.0. Armonk, NY: IBM Corp).

Rezumatul raportării

Mai multe informații despre proiectarea cercetării sunt disponibile în  Rezumatul Rapoartelor de Cercetări Naturale legate de acest articol.

Disponibilitatea datelor

Toate datele studiului sunt prezentate în manuscris și materiale suplimentare. Datele sursă care stau la baza Tabelelor 1 și 2, Fig. 2–6, Fig.  1 suplimentară și Tabelele suplimentare  2 – 7 sunt furnizate ca fișier Date sursă. Datele brute suplimentare care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător la cerere rezonabilă.

Referințe

  1. 1.Lee, C. și colab. Ciclurile de post întârzie creșterea tumorilor și sensibilizează o serie de tipuri de celule canceroase la chimioterapie. Sci. Transl. Med. 4 , 124ra127 (2012).Articol Google Scholar 
  2. 2.Di Biase, S. și Longo, VD Sensibilizare diferențială la stres diferențiată indusă de Fasting în tratamentul cancerului. Mol. Oncol celular. 3 , e1117701 (2016).Articol Google Scholar 
  3. 3.Raffaghello, L. și colab. Rezistența la stres diferențial dependentă de foame protejează celulele canceroase normale, dar nu și împotriva chimioterapiei cu doze mari. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA 105 , 8215–8220 (2008).RECLAME CAS Articol Google Scholar 
  4. 4.Huisman, SA și colab. Postul protejează împotriva efectelor secundare ale tratamentului cu irinotecan, dar nu abrogă activitatea anti-tumorii la șoareci. Br. J. Pharm. 173 , 804–814 (2015).Articol Google Scholar 
  5. 5.de Groot, S., Pijl, H., van der Hoeven, JJM & Kroep, JR Efectele postului pe termen scurt asupra tratamentului cancerului. J. Exp. Clin. Cancer Res. 38 , 209 (2019).Articol Google Scholar 
  6. 6.Thissen, JP, Ketelslegers, JM & Underwood, LE Reglarea nutrițională a factorilor de creștere asemănătoare insulinei. Endocr. Rev. 15 , 80–101 (1994).CAS PubMed Google Scholar 
  7. 7.Pollak, M. Insulina, factori de creștere asemănători insulinei și neoplazie. Cel mai bun. Relatii cu publicul. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 22 , 625–638 (2008).CAS Articol Google Scholar 
  8. 8.Cahill, G. Jr., Felig, P., Owen, O. și Wahren, J. Adaptare metabolică la înfometarea prelungită la om. Nord. Med. 83 , 89 (1970).PubMed Google Scholar 
  9. 9.Brandhorst, S. și colab. O dietă periodică care imită postul promovează regenerarea multisistemului, performanța cognitivă sporită și sănătatea. Metabila celulară. 22 , 86–99 (2015).CAS Articol Google Scholar 
  10. 10.Nencioni, A., Caffa, I., Cortellino, S. & Longo, VD Postul și cancerul: mecanisme moleculare și aplicare clinică. Nat. Rev. Cancer 18 , 707–719 (2018).CAS Articol Google Scholar 
  11. 11.de Groot, S. și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra toleranței la chimioterapia adjuvantă (neo) la pacienții cu cancer de sân HER2 negativ: un studiu pilot randomizat. BMC Cancer 15 , 652 (2015).Articol Google Scholar 
  12. 12.Dorff, TB și colab. Siguranța și fezabilitatea postului în combinație cu chimioterapia pe bază de platină. BMC Cancer 16 , 360 (2016).Articol Google Scholar 
  13. 13.Safdie, FM și colab. Postul și tratamentul cancerului la om: un raport al seriei de cazuri. Îmbătrânire 1 , 988–1007 (2009).Articol Google Scholar 
  14. 14.Bauersfeld, SP și colab. Efectele postului pe termen scurt asupra calității vieții și toleranței la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân și ovarian: un studiu pilot randomizat încrucișat. BMC Cancer 18 , 476 (2018).Articol Google Scholar 
  15. 15.Di Biase, S. și colab. Dieta cu imitare a postului reduce HO-1 pentru a promova citotoxicitatea tumorii mediată de celulele T. Cancer Cell 30 , 136–146 (2016).Articol Google Scholar 
  16. 16.Ogston, KN și colab. Un nou sistem de clasificare histologică pentru evaluarea răspunsului cancerelor de sân la chimioterapia primară: semnificație prognostică și supraviețuire. Sân 12 , 320–327 (2003).Articol Google Scholar 
  17. 17.von Minckwitz, G. și colab. Doxorubicină cu ciclofosfamidă urmată de docetaxel la fiecare 21 de zile comparativ cu doxorubicină și docetaxel la fiecare 14 zile ca tratament preoperator în cancerul de sân operabil: studiul GEPARDUO al grupului german al sânilor. J. Clin. Oncol. 23 , 2676–2685 (2005).Articol Google Scholar 
  18. 18.Charehbili, A. și colab. Adăugarea acidului zoledronic la chimioterapia neoadjuvantă nu îmbunătățește răspunsul tumorii la pacienții cu cancer de sân în stadiul II / III negativ HER2: studiul NEOZOTAC (BOOG 2010-01). Ann. Oncol. 25 , 998–1004 (2014).CAS Articol Google Scholar 
  19. 19.Hickish, T. și colab. Intoleranță la glucoză în timpul chimioterapiei adjuvante pentru cancerul de sân. J. Natl. Cancer Inst. 101 , 537 (2009).Articol Google Scholar 
  20. 20.Eisenhauer, EA și colab. Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghidul RECIST revizuit (versiunea 1.1). Euro. J. Cancer 45 , 228–247 (2009).CAS Articol Google Scholar 
  21. 21.Aaronson, NK și colab. Organizația Europeană pentru cercetarea și tratamentul cancerului QLQ-C30: un instrument de calitate al vieții pentru utilizarea în studiile clinice internaționale în oncologie. J. Natl. Cancer Inst. 85 , 365–376 (1993).CAS Articol Google Scholar 
  22. 22.Tuinman, MA, Gazendam-Donofrio, SM & Hoekstra-Weebers, JE Screening și trimitere pentru detresă psihosocială în practica oncologică: utilizarea termometrului de detresă. Cancerul 113 , 870–878 (2008).Articol Google Scholar 
  23. 23.Vriens, BE și colab. Doxorubicină / ciclofosfamidă cu docetaxel simultan versus secvențial ca tratament neoadjuvant la pacienții cu cancer de sân. Euro. J. Cancer 49 , 3102–3110 (2013).CAS Articol Google Scholar 
  24. 24.Martin, M. și colab. Docetaxel adjuvant pentru cancerul mamar pozitiv cu nod. N. Engl. J. Med. 352 , 2302–2313 (2005).RECLAME CAS Articol Google Scholar 
  25. 25.Kahan. BMJ 345 , e5840 (2012).Articol Google Scholar 

Descărcați referințele

Recunoasteri

Suntem îndatorați foarte mult de pacienți pentru participarea la acest studiu și de medicii lor pentru includerea pacienților: E. Göker (Spitalul Alexander Monro), AJM Pas (spitalul Langeland) AH Honkoop (Isala). Această lucrare a fost susținută de subvenții de la Pink Ribbon (2012.WO31.C155) și Amgen (20139098).

Informatia autorului

Afilieri

  1. Departamentul de Oncologie Medicală, Centrul Medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaStefanie de Groot, Rieneke T. Lugtenberg, Marij JP Welters, Ilina Ehsan, Johanneke EA Portielje, Jacobus JM van der Hoeven, Johan WR Nortier, Judith R. Kroep, Johanneke EA Portielje & Judith R. Kroep
  2. Departamentul de patologie, Centrul medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaDanielle Cohen și Vincent THBM Smit
  3. Departamentul de genetică umană, Centrul medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaMaaike PG Vreeswijk
  4. Departamentul de Oncologie Medicală, Centrul medical Leeuwarden, PO Box 888, 8901 NR, Leeuwarden, OlandaHiltje de Graaf și Hiltje de Graaf
  5. Departamentul de Oncologie Medicală, Amphia, PO Box 90157, 4800 RL, Breda, OlandaJoan B. Heijns & Joan B. Heijns
  6. Departamentul de Oncologie Medicală, spitalul din Haga, PO Box 40551, 2504 LN, Den Haag, OlandaJohanneke EA Portielje & Johanneke EA Portielje
  7. Departamentul de Oncologie Medicală, Viecuri, 5912BL, Venlo, OlandaAgnes J. van de Wouw și Agnes J. van de Wouw
  8. Departamentul de Oncologie Medicală, Spitalul Deventer, PO Box 5001, 7416 SE, Deventer, OlandaAlex LT Imholz, Lonneke W. Kessels, Alex LT Imholz și Lonneke W. Kessels
  9. Departamentul de Oncologie Medicală, grupul spitalului Noordwest, locația Alkmaar, PO Box 501, 1815 JD, Alkmaar, OlandaSuzan Vrijaldenhoven & Suzan Vrijaldenhoven
  10. Departamentul de Oncologie Medicală, Spitalul Gelderse vallei, 6710 HN, Ede, OlandaArnold Baars & Arnold Baars
  11. Departamentul de Chirurgie, Centrul Medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaElma Meershoek-Klein Kranenbarg și Marjolijn Duijm-de Carpentier
  12. Departamentul de Statistică Medicală și Bioinformatică, Centrul Medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300RC, Leiden, OlandaHein Putter
  13. Institutul Longevity, Școala de Gerontologie și Departamentul de Științe Biologice, Universitatea din California de Sud, Los Angeles, CA, 90089, SUAValter D. Longo
  14. IFOM FIRC Institutul de Oncologie Moleculară, Via Adamello 16, Milano, ItaliaValter D. Longo
  15. Departamentul de Endocrinologie, Centrul Medical al Universității Leiden, PO Box 9600, 2300 RC, Leiden, OlandaHanno Pijl
  16. Centrul de studiu BOOG, PO Box 9236, 1006 AE, Amsterdam, OlandaA. Elise van Leeuwen-Stok
  17. Departamentul de Oncologie Medicală, Spitalul Alexander Monro, 3723 MB, Bilthoven, OlandaEmine Göker
  18. Departamentul de Oncologie Medicală, ‘t Langeland Hospital, 2725 NA, Zoetermeer, OlandaAnke JM Pas
  19. Departamentul de Oncologie Medicală, spitalul Isala, 8025 AB, Zwolle, OlandaAafke H. Honkoop

consorţiile

Grupul olandez de cercetare a cancerului de sân (BOOG)

  • Hiltje de Graaf
  • ,  Joan B. Heijns
  • ,  Johanneke EA Portielje
  • ,  Agnes J. van de Wouw
  • ,  Alex LT Imholz
  • ,  Lonneke W. Kessels
  • ,  Suzan Vrijaldenhoven
  • ,  Arnold Baars
  • ,  Emine Göker
  • ,  Anke JM Pas
  • ,  Aafke H. Honkoop
  • ,  A. Elise van Leeuwen-Stok
  •  &  Judith R. Kroep

contribuţii

JRK, HaP, JWR, MPGV, JJMH, VTHBM și VDL au contribuit la studiul conceptului / proiectării, JRK, RTL, DC, MJPW, IE, HdG, JBH, JEAP, AJvdW, ALTI, LWK, SV, AB, EMKK, MDC și SdG a contribuit la achiziția de date. HeP și SdG au contribuit la analiza statistică. SdG, HaP, JRK și VDL au contribuit la pregătirea manuscrisului. Toți autorii au contribuit la analiza datelor, la redactarea și revizuirea lucrării și sunt de acord să fie responsabili pentru toate aspectele lucrării.

autorul corespunzator

Corespondență cu Judith R. Kroep .

Declarații de etică

Interesele concurente

VDL are un capital propriu în L-Nutra. HP are acțiuni la o companie care a investit în L-Nutra. Autorii rămași nu declară interese concurente.

Informatii suplimentare

Informații despre evaluarea colegilor Nature Communications mulțumesc lui Cheng Cheng Zhang și celuilalt, anonim, recenzor (e) pentru contribuția lor la revizuirea colegilor a acestei lucrări. Rapoartele evaluatorilor de la egal la egal sunt disponibile.

Nota editorului Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și filialele instituționale.

Informatie suplimentara

Informatie suplimentara

Dosar de evaluare de la egal la egal

Rezumatul raportării

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, distribuirea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice suport sau format, atât timp cât acordați credit adecvat autorului (autorilor) inițiali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă au fost efectuate modificări. Imaginile sau alte materiale terțe din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea intenționată a dvs. nu este permisă de regulamentul legal sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la titularul dreptului de autor. Pentru a vizualiza o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Reimprimări și permisiuni

Despre acest articol

Verificați moneda și autenticitatea prin CrossMark

Citiți acest articol

de Groot, S., Lugtenberg, RT, Cohen, D. și colab. Dieta de imitare a postului ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân în studiul DIRECT al fazei 2 randomizate multicentric. Nat Commun 11, 3083 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16138-3

Descărcați citarea

https://www.nature.com/articles/s41467-020-16138-3

Un gând despre „Dieta de imitare a postului ca adjuvant la chimioterapia neoadjuvantă pentru cancerul de sân în studiu clinic DIRECT de faza 2 multicentric.

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.