Efectele paradoxale ale chimioterapiei asupra recidivei tumorale și promovării metastazelor

Efectele paradoxale ale chimioterapiei asupra recidivei tumorale și promovării metastazelor

Abstract

Câteva linii de dovezi pre-clinice convingătoare identifică chimioterapia ca o sabie potențial cu două tăișuri: eficacitatea terapeutică asupra tumorii primare poate fi de fapt contrabalansată prin inducerea răspunsurilor reactive tumorii / gazdă care susțin supraviețuirea și diseminarea subpopulațiilor celulelor canceroase. Acest efect paradoxal al chimioterapiei poate afecta diferite raioane, cum ar fi tumora primară, circulația și organele îndepărtate prin conturarea simultană a proprietăților și compoziției tumorii și a celulelor stromale.

La locul tumorii primare, a fost raportată chimioterapia care promovează selecția chimiresistentă și diseminarea celulelor tumorale înzestrate cu proprietăți ale celulelor stem canceroase (CSC) prin activarea căilor de auto-reînnoire / supraviețuire autocrine și paracrine promovate în comun de tumorile selectate terapie și stromală celule. CSC rezistente reprezintă semințele pentru recidiva tumorii și infiltrarea crescută de către celulele imune, împreună cu permeabilitatea vasculară crescută indusă de chimioterapie, facilitează intravasarea celulelor tumorale, primul pas al cascadei metastatice. Ca urmare a re-modelării tumorii / metastazelor primare indusă de chimioterapie, celulele tumorale circulante (CTC) detectate în timpul terapiei pot afișa o schimbare către un fenotip mai mezenchimal și asemănător unei tulpini, care conduce la o capacitate crescută de a supraviețui în circulație și semințe îndepărtate. organe.La locul metastatic, răspunsurile gazdei la terapie activează căile inflamatorii care în final facilitează extrădarea celulelor tumorale și colonizarea metastazică. În cele din urmă, cooperarea dintre celulele imune și celulele endoteliale la nișele perivasculare favorizează extravazarea celulelor tumorale înzestrate cu potențial ridicat pentru inițierea metastazei și le protejează de chimioterapie.

Această revizuire evidențiază efectele pro-metastazice paradoxale ale chimioterapiei care leagă răspunsurile reactive la tratamentul la recidiva tumorii și formarea metastazelor prin remodelarea tumorii primare și generarea unei nișe favorabile pro-metastazice.

Crescenzo D’Alterio aStefania Scala aGabriella Sozzi bLuca Roz b 1Giulia Bertolini b 1

https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.08.019Obțineți drepturi și conținut

Sub Creative Commons licențăacces deschis

Acești autori au contribuit în egală măsură la această lucrare.Vezi rezumat

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X19301749

1. Introducere

Boala metastatică reprezintă principala cauză a mortalității cauzate de cancer [ 1 ]. Deși apariția unor noi terapii bazate pe inhibitori ai punctului de control imun (ICI) schimbă rapid tratamentul pacienților metastatici în mai multe setări [ [2] ,  [3] ,  [4] standardul actual de îngrijire a cancerului pentru boala loco-regională este încă frecvent bazată pe operație, chimioterapie și / sau radioterapie [ 5 ]. În plus, terapiile combinate cu ICI și chimioterapia standard câștigă o atenție sporită și sunt evaluate în mod activ [ 6 , 7]. În consecință, este necesară o înțelegere clară a mecanismelor de acțiune de bază ale diferitelor tratamente atât pe celulele tumorale, cât și pe răspunsurile gazdă pentru a proiecta strategii terapeutice noi raționale.

În ciuda eficacității sale în controlul bolii la locul tumorii primare, în mai multe cazuri chimioterapia standard nu are impact asupra bolii metastatice, ceea ce duce la, din păcate, dovezi clinice comune ale pacienților care dezvoltă metastaze îndepărtate, în ciuda controlului eficient al bolii locale [ 5 ]. Aceasta ar putea să nu fie doar o deficiență inerentă a terapiilor concepute inițial și validate clinic pentru a controla tumorile primare, dar pot ascunde, de asemenea, efecte dăunătoare mai mari generate de chimioterapie. Acumularea dovezilor pre-clinice sugerează, de fapt, că chimioterapia induce schimbări intra-tumorale și sistemice care pot paradoxal să promoveze supraviețuirea / proliferarea celulelor canceroase, favorizând în cele din urmă diseminarea către organele îndepărtate [ 8 , 9 ].

La locul tumorii primare, selecția indusă de chimioterapie operează în contextul eterogenității intra-tumorale cu clone specifice sau subseturi celulare care posedă proprietăți de rezistență intrinsecă [ 10 , 11 ]. În special, s-a demonstrat că subseturile specifice de celule stem canceroase (CSC) înzestrate cu capacitate de autoînnoire, au o capacitate crescută de inițiere și susținere a tumorilor primare [ [12] ,  [13] ,  [14 ]. Proprietățile chimiozistente ale CSC au fost raportate pe mai multe tipuri de tumori și se bazează atât pe proprietăți intrinseci, cum ar fi expresia ridicată a transportatorilor de eflux de droguri, cât și relativitatea lor [ [15] ,  [16] ,  [17],  [18] ,  [19] ]. Mai mult, poate apărea, de asemenea, rezistență extrinsecă, frecvent legată de stimuli de micro-mediu care activează direct căile de auto-reînnoire a CSC și / sau induc tranziția mezenchimală epitelială (EMT) oferind celulelor tumorale proprietăți de diseminare îmbunătățite, caracteristici CSC și chimiresistență [ 20 , 21 ]. În acest context, EMT poate fi considerată legătura dintre chemoresistența și potențialul metastatic, deși această conexiune ar putea fi mai complexă decât imaginați inițial și mai multe aspecte trebuie încă studiate în detaliu [ 22 ].

Rolul fundamental al programului EMT în diseminarea tumorii și în dobândirea proprietăților de chimiresistență este foarte bine stabilit [ 23 , 24 ]; cu toate acestea, dovada formală a conceptului că EMT este necesară pentru a stabili metastaza este încă dezbătută și unele dovezi experimentale sugerează că metastazele în exces sunt generate numai de celulele tumorale cu un fenotip epitelial [ 25 , 26 ]. Un echilibru între aceste două viziuni este oferit de noțiunea recentă potrivit căreia celulele tumorale dintr-un fenotip hibrid (menținerea atât a fenotipurilor mezenchimale cât și a celor epiteliale) ar putea avea într-adevăr cea mai mare șansă de a finaliza toate etapele cascadei metastatice [ 24 , 26 , 27 ].

Pe lângă efectul direct asupra celulelor tumorale, chimioterapia induce, de asemenea, modificări pro-metastatice mediate de gazdă prin eliberarea sistemică de citokine și chemokine, imitând un răspuns asemănător vătămării, așa cum este detectat în mod obișnuit în procesele de vindecare și inflamare a rănilor [ 7 ]. Eliberarea chemokinei / citokinelor poate, la rândul ei, să favorizeze extinderea subsetului de CSC-uri care susțin recidiva tumorală, precum și să stimuleze generarea de nișe receptive la metastaze, prin recrutarea atât a celulelor tumorale, cât și a celulelor stromale de susținere în siturile îndepărtate [ 8 , [28] ,  [29 ] ,  [30] ].

Înțelegerea mecanismelor prin care medicamentele chimioterapeutice modelează celulele tumorale și microambientul pentru a promova diseminarea metastatică ar putea reprezenta un pas important către dezvoltarea de tratamente eficiente pentru boala metastatică. În același timp, identificarea setărilor clinice în care pacienții pot fi expuși riscurilor pro-metastatice ascunse ale chimioterapiei standard reprezintă o prioritate de cercetare convingătoare pentru a concepe noi strategii pentru o alegere terapeutică mai precisă și tratamente personalizate.

Aici vom rezuma câteva dintre principalele concepte în domeniu, subliniind dovezi experimentale privind rolul paradoxal al chimioterapiei în metastaze în diferite setări: selecția / generarea CSC diseminatoare atât prin mecanisme mediate de tumoare (paragraful 2.1), cât și prin mecanisme stromale-mediate (2.2 ); mobilizarea și recrutarea subseturilor de celule imune pro-tumorale (3); reglarea fenotipului CTCs (4) și contribuția la generarea de nișe pro-metastatice care favorizează extravazarea (5.1) sau supraviețuirea și proliferarea în locuri îndepărtate (5.2).

2. Selecția / generarea de chimioterapie indusă de celule stem rezistente și diseminatoare de cancer la locul tumorii primare

La locul tumorii primare, chimioterapiile convenționale pot induce contracția tumorii, producând simultan răspunsuri la stres capabile să protejeze subseturile specifice de celule tumorale de activitatea medicamentului. Rezistența la droguri ar putea fi determinată de proprietățile intrinseci ale celulelor canceroase și mecanisme extrinseci mediate de semnale din microambientul tumoral (TME) care protejează celulele canceroase de insultele medicamentoase (rezistență extrinsecă) [ [31] ,  [32] ,  [33] ,  [34 ] . Mai mult, astfel de stimuli pot promova, de asemenea, activarea EMT în celulele canceroase crescând astfel chemoresistența și invazivitatea celulelor canceroase [ 35 ].

Subsetul de celule stem canceroase responsabile de inițierea și întreținerea tumorii a fost raportat pe larg pentru a juca un rol primordial în rezistența la medicamente [ 15 , 36 ]. Mai multe studii au demonstrat că țintirea căilor cheie esențiale pentru supraviețuirea CSC și / sau diferențierea poate depăși rezistența terapeutică [ 16 , [37] ,  [38] ,  [39] ,  [40] ,  [41 ]. CSC prezintă proprietăți inerente de rezistență la medicamente, care le permit să scape de efectele chimioterapiei, inclusiv de exprimarea pompelor de eflux a medicamentelor sau de stingerea lor [ 19 , 36]. CSC-urile scăpate de terapie pot fi apoi responsabile pentru re-creșterea tumorii și recurența tumorii și metastaze [ 37 , 42 ]. Semnalele provenite din microambientul tumoral pot, de asemenea, să medieze indirect chimiorezistența celulelor tumorale prin generarea / extinderea subseturilor de CSC [ 43 ].

2.1. Originea CSC chimiresistente

Heterogenitatea tumorii și plasticitatea celulară au apărut ca factori determinanți importanți ai rezistenței la medicamente și ai eșecului terapiilor de cancer [ 11 ]. Conceptul de celule stem canceroase, care prezintă existența unor subpopulații minore de celule tumorale capabile în mod unic de semănare a tumorilor, poate explica parțial eterogenitatea celulelor tumorale în termeni de diversitate fenotipică și a fost utilă în conceptualizarea unora dintre diferențele observate în răspunsul la terapie în subseturi celulare diferite [ 11 , 12 ]. Chimioterapia, un tratament pivot pentru tumorile solide, de cele mai multe ori nu reușește să eradice complet celulele canceroase și poate duce la apariția de celule rezistente la medicamente, care în cele din urmă duc la creșterea tumorii și la insuficiența terapiei [ 44]. Originea unor astfel de populații este încă investigată și mai multe căi au fost documentate: celule rezistente pot exista deja în volumul tumoral și pot fi selectate prin tratamente medicamentoase datorită rezistenței lor intrinseci sau, alternativ, pot fi generate de medicamente prin tranziții fenotipice de la mai proliferative la fenotipuri mai liniștite și mai rezistente [ 44 , 45 ]. Astfel de conversii sunt declanșate de modificări epigenetice ale celulelor tratate, adesea mediate de semnale de micro-mediu care susțin și mențin fenotipul rezistent [ 44 , 46]. Subseturi specifice de celule canceroase tolerante la medicamente care intră într-o stare de tranșare (celulele persistente) pot acționa, de asemenea, ca un rezervor pentru apariția de clone rezistente adesea în contextul terapiilor țintite [ 45 ]. Interesant, indiferent de originea lor, caracteristicile celulelor rezistente se suprapun în mare parte fenotipului și proprietăților CSC-urilor, incluzând abilitatea de auto-reînnoire, tranșare / dormit, capacitatea de inițiere a tumorii și plasticitatea celulară [ 15 , 44 , 46 ]. Acest lucru evidențiază relevanța unei mai bune înțelegeri a efectului chimioterapiei asupra modulării fenotipului tulpinii.

În special, chimioterapia a fost, de asemenea, raportată pentru a genera / extinde CSC prin inducerea tranziției epiteliale la mezenchimale [ 15 , 21 ]. Dovezile acumulare indică faptul că terapiile convenționale nu reușesc adesea să eradice celulele carcinomului care au intrat în starea CSC prin activarea programului EMT, permițând astfel recidiva clinică mediată de CSC [ 21 ]. Inducerea EMT în celulele tumorale este în general însoțită de toleranță apoptotică, exprimarea genelor de rezistență, proliferare redusă, fenotipuri crescute de diseminare și tulburare care duc la supraviețuirea chimioterapiei și proprietăți metastatice crescute [ 21 , 22 , 47]. În loc de un proces binar EMT este acum considerat ca un continuum și existența celulelor canceroase înzestrate cu fenotipul epitelial / mezenchimal hibrid a fost documentată și asociată cu o capacitate crescută de a dobândi trăsături CSC, de a disemina și de a iniția metastaza [ [48] ,  [ 49] ,  [50] ]. Recent, Pastushenko și colab. Au demonstrat elegant că EMT într-un model genetic de șoarece de carcinom cu celule scuamoase cutanate se desfășoară prin stări intermediare distincte, cu diferite caracteristici invazive, metastatice și de plasticitate celulară [ 51]. Celulele canceroase cu fenotip hibrid sunt mai predispuse să scape de tumora primară și să dezvolte metastaze. Fiecare stare EMT tranzitorie este controlată strict de conformația specifică a cromatinei și semnăturile de expresie genică. În sfârșit, în funcție de starea diferită, celulele canceroase sunt localizate în compartimente microenvironale specifice, în contact direct cu diferite celule stromale care susțin menținerea unei astfel de stări fenotipice, subliniind încă o dată semnificația funcțională a nișelor specifice [ 51 ]. Acest lucru este foarte relevant, deoarece starea CSC poate fi dobândită sub presiune selectivă a tratamentelor medicamentoase declanșate de stimuli microambientali care dictează dobândirea stării hibrid epiteliale / mezenchimale asociate cu trăsături asemănătoare tulpinii, migrație și proprietăți lent proliferative.

În acest scenariu, chiar dacă în populația tumorală poate exista deja o populație chimioresistentă definită genetic de CSC, conceptul de CSC se schimbă spre un fenotip mai dinamic și determinat de epigenetică, asociat cu proprietăți distincte, cum ar fi chimioresistența și capacitatea sporită a disemina.

De remarcat existența unor stări epiteliale / mezenchimale hibride intermediare asociate cu diseminarea metastatică crescută și inițierea și înclinația de a dobândi un fenotip asemănător tulpinului poate duce la o nouă înțelegere a heterogenității tumorale și a mecanismelor de rezistență la medicamente care trebuie exploatate pentru noi strategii anti-rezistență [ 52 ].

2.2. Contribuția celulelor tumorale tratate cu chimioterapie în modularea CSC

Daunele provocate de chimioterapie favorizează eliberarea de semnale de „supraviețuire” de către celulele canceroase care, la rândul lor, activează o buclă de feedback care are ca rezultat selecția CSC și / sau extinderea [ 8 , 30 ].

În cancerul de sân, citokinele eliberate de celulele tumorale după chimioterapie pot activa atât căile Wnt / β-catenină, cât și NF-κB care amplifică secreția de alte citokine capabile să stabilească o buclă inflamatorie auto-inflamatorie înainte-feedback îmbogățită pentru CSC-uri chimiresistente. Această buclă de feedback poate fi întreruptă vizând axa IL8 / CXCR1 / 2, ceea ce duce la inhibarea tumorii și la prevenirea generarii de CSC-uri îmbogățite de paclitaxel [ 53 ].

În cancerul vezicii urinare, Kurtova și co-autori au demonstrat că CSC-urile contribuie în mod activ la rezistența terapeutică prin promovarea diviziunii celulare a unui grup liniștit de CSC-uri care, în final, re-populează tumorile reziduale între ciclurile chimioterapice. Acest efect este determinat de eliberarea prostaglandinei E 2  (PGE 2 ) de către celulele apoptotice după chimioterapie, capabile să promoveze paradoxal repopularea CSC vecină. in vivo , co-tratamentul cu un PGE 2  inhibitor îmbunătățește răspunsul chimioterapeutic al modelelor de vezică urinară xenograft de repopularea tumorale abrogarea [ 54 ].

Chimioterapia poate induce, de asemenea, eliberarea stromală și tumorală a citokinelor capabile să declanșeze inducția EMT și formarea CSC [ 30 ]. De exemplu, tratamentul cu cisplatină a liniilor celulare de cancer pulmonar și a xenogrefelor declanșează o eliberare crescută a citokinei IL-6 pro-inflamatorii, care contribuie la chimiresistența celulelor canceroase prin activarea EMT și reglarea în sus a proteinelor anti-apoptotice și a moleculelor asociate reparației ADN-ului [ 55 ].

În special, asocierea dintre inducția EMT și achiziția de fenotip CSC cauzată de chimioterapie a fost, de asemenea, raportată la pacienții cu cancer de sân. Creighton și colegii săi au arătat că celulele de cancer de sân reziduu care supraviețuiesc după tratamente convenționale sunt îmbogățite pentru subpopulațiile celulelor care exprimă tulburarea și caracteristicile EMT asociate cu o îmbogățire puternică a capacității de inițiere a tumorii [ 56 ].

Așa cum s-a introdus înainte de dovezi recente a aprofundat totuși înțelegerea rolului EMT în achiziționarea unor caracteristici agresive, identificând relevanța funcțională a fenotipurilor hibride caracterizate printr-o inducție parțială EMT care păstrează atât futuri mezenchimale cât și epiteliale [ 27 , 57 ]. În acest sens, am arătat că celulele canceroase pulmonare caracterizate cu un fenotip hibrid au cea mai mare capacitate de a sesiza stimuli TME (a se vedea mai jos), de a modula subsetul CSC și, în final, de a coloniza organele îndepărtate [ 48]. De asemenea, am raportat anterior că tratamentul cu cisplatină este capabil să selecteze și să îmbogățească pentru fracția chimio-rezistentă a CSC, care exprimă, de asemenea, receptorul de chemokină CXCR4 și transportatorul de eflux de droguri ABCG2. Reglarea concomitentă a creșterii genelor a fost observată cu îmbogățirea CSC indusă de cisplatină [ 58 ]. Am verificat apoi că subsetul de CD133 + CXCR4 + CSC posedă într-adevăr un potențial metastatic crescut în   modele pre-clinice in vivo și că detectarea lor în cancerele pulmonare primare s-a corelat cu prognosticul slab al pacientului și recurența metastatică. Prin urmare, subsetul chemoresistant al celulelor CD133 + CXCR4 + reprezintă fracția CSC-urilor pulmonare metastatice [ 59]. Interesant este că, în ciuda contracției tumorale primare, selecția cisplatinei și amorsarea celulelor CD133 + metastatice chimmoresistante și metastatice determină o formare crescută a metastazelor îndepărtate și acest efect pro-metastatic paradoxal al chimioterapiei este împiedicat prin co-tratament cu un inhibitor de molecule mici de CXCR4 capabil să previn creșterea CSC metastatică și în mod coerent pentru a preveni formarea metastazelor pulmonare [ 59 ].

Recent, am obținut noi dovezi experimentale care arată că cisplatina este capabilă să declanșeze direct o EMT parțială în liniile de celule canceroase pulmonare și culturi primare de la xenografe derivate de la pacient (PDXs), așa cum s-a demonstrat prin obținerea unui fenotip morfologic cu formă de fus mai mezenchimală, reglare în sus a genelor mezenchimale și a factorilor de transcripție indusă de EMT, cuplată cu păstrarea expresiei E-cadherin ( Fig. 1 A-C). Următorul studiu a investigat dacă creșterea CSC observată după tratamentul cu cisplatină poate fi consecventă la extinderea CSC-urilor preexistente intrinsec chimiresistente [ 58] sau indusă de activarea EMT capabilă să ofere non-CSC cu proprietăți CSC. Pentru a elucida acest punct, folosind citometrie în flux am epuizat CD133 + CSC dintr-o linie de celule adenocarcinom primare (LT73), generând linia celulară LT73-CD133neg care arată stabil un fenotip CD133neg în timpul cultivării in vitro. Această linie celulară a fost deja folosită pentru a demonstra că stimulii de microambient care provoacă EMT, inclusiv semnale de la fibroblastele asociate cancerului (CAF), sunt capabili să genereze subsetul de CD133 + CXCR4 + CSC metastatic și chemoresistant [ 48 , 59 ].   Tratamentul in vitro cu cisplatină a LT73 CD133neg a dus la  generarea efectivă  de novo a celulelor CD133 + care exprimă, de asemenea, niveluri ridicate de CXCR4 ( Fig. 1D). Acest efect a fost asociat cu reglarea în sus a genelor tulpinii și inducerea genelor legate de EMT ( Fig. 1 E). Prin urmare, dovedim capacitatea chimioterapiei de a converti non-CSC în CSC, eventual prin activarea unui proces EMT. Cultivarea celulelor LT73 CD133neg cu mediu condiționat (CM) derivat din celulele LT73 CD133NEG tratate cu cisplatin a fost, de asemenea, capabilă să genereze eficient CD133 + CSC, să inducă tulpina și genele asociate cu EMT și să ofere celulelor canceroase o capacitate invazivă crescută ( Fig. 1  F-H). Aceste rezultate indică faptul că  de novo generarea de CSC indusă de EMT este mediată de factori solubili eliberați din celulele canceroase tratate cu cisplatină. Pe baza rezultatelor noastre anterioare care indică SDF-1, ligandul receptorului CXCR4, ca unul dintre mediatorii cruciali ai crosstalului de stroma tumorală [ 59 ], am avut în vedere o posibilă implicare a axei SDF-1 / CXCR4 în medierea conversiei non -CSC în CSC indus de EMT. Am confirmat că tratamentul cu cisplatină a liniei celulare LT73 CD133NEG a indus într-adevăr reglarea atât a expresiei CXCR4 cât și a SDF-1 ( Fig. 1 I). În mod constant, blocarea axei SDF-1 / CXCR4 în linia de celule LT73 CD133NEG de către inhibitorul AMCR3100 CXCR4 a afectat puternic capacitatea cisplatin-CM de a genera CSC-uri noi, de a modula genele legate de EMT și de a spori invazivitatea celulelor tumorale, indicând în general SDF-1 / CXCR4 axa ca unul dintre jucătorii centrali în conversia non-CSC în CSC declanșată de chimioterapie ( Fig. 1  F – H).

Fig. 1

Alte dovezi preliminare demonstrează că, de asemenea, în chimioterapia cancerului de colon sau în chimio / radioterapie induce tranziția mezenchimală și antagonismul CXCR4 este capabil să o inverseze. Noua antagonistă CXCR4 dezvoltată Peptida R [ 60 , 61 ] potențează eficacitatea 5-Fluorouracil (5FU) sau 5-Fluorouracil plus Radioterapie (5FU-RT) în celulele canceroase de colon uman HCT116 și xenografe reducând EMF indusă de 5FU și 5FU-RT. 5FU și 5FU-RT induc expresia Zeb-1, Twist și CXCR4 reducând în același timp expresia E-Cad. Interesant este că tratamentul cu Peptida R inversează această inducție transcripțională (D’Alterio C și colab., Manuscris în pregătire).

Rezultate similare, care dovedesc capacitatea chimioterapiei de a induce   generarea de novo a CSC-urilor, au fost, de asemenea, raportate de Auffinger B și colab., În liniile celulare ale gliomului. Ei au demonstrat că extinderea bazei CSC cauzată de temozolomidă este determinată în principal de interconversia non-CSCs în CSC, prin direcționarea axei HIF. Aceste CSC recent formate demonstrează  in vivo  un fenotip infiltrativ, chimiresistență crescută și capacitate de regenerare a tumorilor în urma chimioterapiei [ 62 ].

În general, datele noastre împreună cu dovezi din partea altor grupuri contribuie la demonstrarea formală că CSC este un statut dinamic care poate fi dobândit de către non-CSC prin modificări epigenetice. Chimioterapia forțează o astfel de tranziție care promovează eliberarea de tumori și factori stromali derivați capabili să declanșeze EMT.

O înțelegere mai profundă a acestui mecanism poate oferi posibilitatea de a întrerupe această discuție încrucișată și de a preveni generarea CSC, care poate reprezenta o strategie de combinație nouă pentru îmbunătățirea eficacității chimioterapiei.

2.3. Contribuția celulelor stromale tratate cu chimioterapie la generarea de CSC diseminatoare

Celulele canceroase pot rezista, de asemenea, la tratament prin interacțiuni de susținere cu microambientul tumoral (TME) [ 43 ]. Diferitele celule din TME au efecte profunde asupra fenotipului celulelor tumorale, proprietăților și rezistenței la terapie, reprezentând astfel un potențial obiectiv atractiv de a modula răspunsurile la chimioterapia standard [ 63 , 64 ].

Celulele Stromale pot de asemenea să răspundă la insultele de chimioterapie prin eliberarea factorilor de protecție care stimulează tranziția epitelial-mezenchimală și generarea CSC-urilor. Acesta poate fi rezultatul unei activități directe a medicamentului pe celulele stromale sau urmează mecanisme mai complexe mediate de interacțiuni în cadrul TME sau chiar după moartea celulelor canceroase sensibile la medicamente [ 64 ]. Sub presiune selectivă din partea chimioterapiei, interacțiunea dinamică între celulele tumorale și stroma din jur este în continuă evoluție [ 65 ]. Printre diferitele tipuri de celule din TME, rolurile cheie în medierea răspunsului la terapie au fost descrise în special pentru fibroblaste și macrofage.

În cancerul de prostată, s-a demonstrat că fibroblastele stromale secretă ligandul Wnt16b ca răspuns la chimioterapie. La rândul său, activarea căii Wnt în celulele tumorale promovează dobândirea caracteristicilor mezenchimale și asemănătoare tulpinii care pot influența comportamentul migrator și invaziv al celulelor canceroase, în general, ducând la atenuarea efectelor citotoxice ale terapiei [ 66 ]. Factorii de creștere, cum ar fi IGF-II, HGF și SDF-1, eliberați de fibroblastul asociat cancerului (CAFs), pot, de asemenea, să promoveze conversia celulelor primare pulmonare non-CSC în CSC prin activarea paracrină a EMT și WNT, Notch și Hedgehog. Astfel, CAF-urile promovează, de asemenea, chimioresistența la droguri și diseminarea tumorilor prin subsetul CSC generat de microambiente [ 67]. Mai mult decât atât, CAF-urile cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) au demonstrat că contribuie la inducerea EMT și chimioresistență printr-o buclă paracrină bazată pe IL-6. Tratamentul celulelor canceroase pulmonare cu secreția indusă de cisplatină de TGF-β care duce la activarea fibroblastelor. Fibroblastul activat a crescut producția de IL-6 care, la rândul său, poate activa EMT în celulele canceroase și crește rezistența la chimioterapie [ 68 ].

De asemenea, am demonstrat că CAF izolate de cancerele pulmonare primare pot promova achiziția de fenotip CSC prin inducerea EMT, condusă de diferite căi, inclusiv TGFβ, IGFII și SDF-1 [ 59 ]. Interesant este că proclivitatea la modularea CSC-compartiment pare a fi controlată de echilibrul dintre caracteristicile epiteliale și mezenchimale, cu „celule EMT parțiale” fiind mai susceptibile la conversia mediată de TME de la non-CSC la CSC [ 48 ].

Kanzaki R et al a furnizat o dovadă directă a efectelor pro-metastatice ale CAF tratate cu chimio, care arată că reglarea eliberării ligandului Gas6 de către CAF în timpul chimioterapiei crește migrația celulelor tumorale prin activarea receptorului tirozin kinazei Axl. În tumorile primare NSCLC, expresia Gas6 stromală crește după chimioterapie. Mai mult decât atât, detectarea celulelor pozitive Axl și Gas Stomal Gas6 este corelată cu ratele de supraviețuire mai grave fără boală, ceea ce sugerează că CAF-urile promovează migrația celulelor canceroase pulmonare care exprimă Axl în timpul chimioterapiei favorizând metastaza îndepărtată și rezultând rezultate ale pacientului nefavorabile [ 69]. În mod similar, în cancerul pancreatic, CAF-urile tratate cu chimioterapie sunt capabile să crească viabilitatea, migrația și invazia celulelor tumorale și să favorizeze creșterea tumorii atunci când sunt co-injectate cu celule tumorale. Factorii eliberați de CAF tratate sunt similare cu fenotipul secretor asociat cu senescența descris anterior (SASP). Inhibarea semnalizării MAPK asociate stresului (P38 MAPK sau JNK) sunt capabile să atenueze inducerea SASP în CAF-urile tratate cu chimioterapie și, prin urmare, să reducă sprijinul lor pentru creșterea și invazivitatea celulelor tumorale [ 70 ].

Dovezile recente indică, de asemenea, că CAF-urile pot contribui la progresia tumorii, la modularea fenotipului CSC și la chimiresistența secretând vezicule extracelulare, inclusiv exosomi. În adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC), CAF-urile exosomelor secretate pot promova proliferarea și chimiresistența celulelor canceroase prin creșterea expresiei Melcului [ 71 ]. Interesant este că tratamentul cu gemcitabină determină o creștere semnificativă a eliberării exosomului de CAF, care la rândul lor agravează chimiresistența celulelor tumorale receptoare mediate de supraexpresia melcului [ 71 ].

Printre diverșii factori care mediază interacțiuni tumora-stromală, miRNA-urile, ARN-uri mici care nu codifică încărcate în exosomi, pot fi furnizate funcțional la celulele receptoare, unde pot regla expresia genelor implicate în achiziționarea fenotipului de tulpină, chimiresistență și comportament metastatic [ 72 , 73 ].

În carcinomul colorectal (CRC), CAF-urile transferă miR-92a-3p exosomal către celulele tumorale care induc EMT, rezistența la apoptoză și dobândirea proprietăților tulpinii prin țintirea FBXW7 și MOAP1, inhibitori ai căii Wnt / β-catenină. Astfel, miF-92a-3p exosomal CAF promovează proprietățile metastatice și rezistența la chimioterapie a celulelor CRC. În mod special, detectarea miR-92a-3p exosomală în plasma pacientului CRC prezice apariția metastazei și rezistența la chimioterapie la fluorouracil (5-FU) / oxaliplatinum (L-OHP) [ 74 ].

Macrofagele asociate tumorii (TAMs) sunt de asemenea cunoscute pentru a sprijini supraviețuirea și evoluția celulelor canceroase. TAM-urile pot contribui la chimiresistență prin eliberarea de factori chemoprotectori și prin promovarea invaziei și metastazelor [ 34 , [75] ,  [76] ,  [77] ].

În PDAC, CD163 +  TAM și miofibroblastele susțin direct chimioresistența celulelor canceroase pancreatice, secretând factori de creștere asemănători insulinei (IGF) 1 și 2 care activează calea de semnalizare a supraviețuirii receptorilor insulinei / IGF1 în celulele canceroase pancreatice, sporindu-le chimiresistența.   Blocarea in vivo a IGF poate sensibiliza tumorile pancreatice la gemcitabină, ceea ce sugerează că combinația cu inhibarea IGF ar putea potența eficacitatea chimioterapiei la pacienții cu PDAC [ 78 ].

Cancerile ovariene epiteliale hipoxice (EOC) sunt, de asemenea, capabile să recruteze macrofage la locul primar și să inducă conversia lor în TAM. La rândul său, TAM-urile hipoxice eliberează exosome îmbogățite în miR-223, care vizează direct PTEN, sporind chimioresistența EOC și proprietățile metastatice. În mediul clinic, nivelurile ridicate de miR-223 exosomal circulant la pacienții cu EOC sunt strâns legate de recurența tumorii [ 79 ].

De asemenea, în mielom chimioterapia stimulează considerabil secreția de exosomi și modifică compoziția exosomului. „Chemoexozomii” tumorii conțin niveluri ridicate de heparanază care mediază degradarea ECM, facilitând astfel diseminarea celulelor tumorale. Mai mult decât atât, „chemoexozomii” promovează recrutarea macrofagelor și îmbunătățesc secreția lor de TNF-α, un factor important de creștere a mielomului [ 80 ].

În special, TAM-urile furnizează semnale pivotante care asigură supraviețuirea CSC, menținerea și abilitatea migratorie, îmbunătățind progresia tumorii, chimiresistența și metastazarea [ 81 ].

În tumorile pancreatice, TAM-urile pot susține menținerea CSC activând factorul de transcripție STAT3. Direcționarea TAM-urilor sau a monocitelor inflamatorii prin inhibarea receptorilor factorului 1 stimulator al colonului meloid (CSF1R) sau receptorului chemokin 2 (CCR2) scade numărul CSC-urilor și, de asemenea, depășește  suprimarea limfocitelor T citotoxice CD8 + indusă de macrofage. eficacitate crescută a chimioterapiei și prevenirea metastazelor [ 82 ].

De Nardo și colab., Au raportat că tumorile de sân cu un număr mare de TAM și un număr scăzut de celule T citotoxice răspund slab la chimioterapia neo-adjuvantă. Ei au demonstrat în modelul de șoarece transgenic MMTV-PyMT de cancer de sân că acest efect este mediat de eliberarea tumorii după tratamentul chimioterapic cu CSF1, o chemokină puternică care acționează ca un atractant pentru macrofage. TAM-urile pot limita răspunsurile la terapie, cel puțin parțial, prin suprimarea funcțiilor antitumoare ale celulelor T citotoxice [ 83 ].

O altă dovadă elegantă a conceptului de pro-supraviețuire și efect metastatic rezultat din conversația stroma tumorală în strânsul chimioterapiei a fost raportată de Acharyya și colaboratori. Ei au arătat că medicamentele chimioterapice (doxorubicină, ciclofosfamidă și paclitaxel) induc eliberarea de TNF-α din celulele stromale stimulând expresia pro-metastatică a citokinei CXCL1 de către celulele canceroase de sân tratate. Eliberarea CXCL1 este capabilă să atragă celulele mieloide în tumori. Celulele mieloide care se infiltrează tumorile pot elibera mai multe chemokine favorizând supraviețuirea celulelor canceroase și favorizând diseminarea lor. În cele din urmă, în acest context, blocarea CXCL1 / CXCR2 s-a dovedit a crește eficacitatea chimioterapiei împotriva tumorilor de sân și în special împotriva metastazelor [ 84 ].

3. Recrutarea de celule imune induse de chimioterapie favorizând diseminarea tumorii primare

Pe site-ul tumorii primare, chimioterapia poate favoriza selecția / generarea CSC, care susține chimiresistența și recidiva tumorii și generează un microambient care promovează neo-angiogeneza, regenerarea tumorii și intravazarea celulelor tumorale.

Atât la modelele de cancer de sân la șoarece, cât și la cel uman, chimioterapia poate determina creșterea unui subset specific de macrofage asociate tumorii (CD206 + TIE2 High  CXCR4 high ) care sunt detectate în mod preferențial în jurul vaselor de sânge. S-a demonstrat că acest subset TAM are o activitate pro-angiogenă și că este implicat în progresia tumorii [ 85 , 86 ]. CD206 + TIE2 ridicat  CXCR4 ridicat  TAM submulțime pare deosebit de predispuse la revascularizare tumora maternală si recidiva tumorii dupa chimioterapie. Mecanismul sugerat implică reglarea ascendentă indusă de chimioterapie a CXCL12, (ligandul pentru CXCR4) la locurile perivasculare urmată de recrutarea CD206 + TIE2 High  CXCR4 ridicat TAM-uri care exprimă VEGFA, susținând procesul de revascularizare. În mod constant, blocarea farmacologică a TAM-urilor prin inhibarea CXCR4 afectează selectiv revascularizarea tumorii și re-creșterea după chimioterapie sporind eficacitatea chimioterapiei [ 87 ].

Un alt raport al modelelor de cancer de sân a evidențiat rolul primar al permeabilității vasculare și infiltrării înnăscute a celulelor imune în medierea răspunsului la medicamente. A fost observată o asociere între scurgeri vasculare și scăderea răspunsului la doxorubicină. Tratamentul cu doxorubicină a tumorilor mamare  in vivo induce moartea necrotică a celulelor canceroase, care crește infiltrarea tumorii dependentă de CCL2 prin CCR2 + monocite / TAM inflamatorii. Acest subset de celule mieloide derivate din măduva osoasă recrutate la locul tumorii primare, exprimă un nivel ridicat de metaloproteinază (MMP) -9 care crește permeabilitatea vasculară prin diminuarea acoperirii pericitului a vasculaturii și creșterea fosforilării VE-cadherinei (cadherină endotelială vasculară) astfel afectând aderența celulelor celule endoteliale. Scurgerea vasculară limitează administrarea de medicamente care, la rândul său, este asociată cu scăderea răspunsului la terapie, scăparea celulelor tumorale și reapariția [ 88 ].

Procesul de intravazare, care permite celulelor tumorale să scape de tumora primară și să intre în circulație, s-a demonstrat că are loc la structuri micro-anatomice din tumori, denumit microenvironnement tumoral al metastazelor (TMEM), constând în contactul fizic direct al unei tumori celulă care exprimă izoformele invazive ale proteinei actin-reglatoare cu mamifere (MENA), o macrofagă perivasculară și o celulă endotelială [ 89 ]. Prezența TMEM a fost asociată cu metastaza atât în ​​tumorile mamare murine, cât și cu cancerul de sân uman [ 90 ].   S-a dovedit că tratamentul in vivo cu paclitaxel atât al modelelor de cancer de sân de șoarece, cât și a PDX-urilor umane ale sânului crește asamblarea TMEM prin promovarea mobilizării și acumulării de TIE2 derivat mieloidhi / VEGF hi  macrofage la regiunile perivasculare. Chimioterapia a îmbunătățit, de asemenea, zonele localizate ale permeabilității vasculare tranzitorii asociate în mod special cu site-urile TMEM care facilitează intravasarea celulelor canceroase. În cele din urmă, TAM-urile asociate cu TMEM sunt capabile să promoveze reglarea expresiei Mena în celulele tumorale, prin activarea căii NOTCH, favorizând astfel intravazarea și diseminarea celulelor tumorale. În general, chimioterapia induce o creștere a densității și a activității siturilor TMEM, îmbunătățind în final numărul de celule tumorale circulante și promovând formarea metastazelor la distanță. Aceste efecte pot fi inversate fie prin blocarea receptorului TIE2, fie prin eliminarea   genei MENA care împiedică asamblarea TMEM și scăparea tumorii [ 91]. Este interesant că recrutarea TAM-urilor Tie2 + asociate cu TMEM în leziunile pre-maligne, printr-un gradient CCL2 derivat tumoral, a fost, de asemenea, demonstrat că acționează ca o poartă pentru intravazarea celulelor tumorale în timpuri foarte timpurii în progresia tumorii. Acest lucru ar putea indica un rol principal pentru macrofage în diseminarea timpurie care afectează dezvoltarea metastazelor pe termen lung [ 92 ].

În modelele preclinice de cancer de sân și de sân uman, s-a demonstrat că rezistența dobândită la paclitaxel poate fi mediată prin activarea receptorului Toll-like TLR4 în celulele canceroase. Activarea TLR4 de paclitaxel în celulele canceroase reglează o multitudine de mediatori inflamatori capabili să recruteze celule mieloide care, la rândul lor, promovează angiogeneza, limfangiogeneza și metastaza. Activarea mediată de Paclitaxel a tumorilor TLR4-pozitive induse  de novo  generație a vaselor limfatice intratumorale, extrem de permisive pentru invazia tumorii de către celulele maligne. Aceste descoperiri indică faptul că țintirea TLR4 în combinație cu chimioterapia poate îmbunătăți semnificativ eficacitatea terapiei prin prevenirea simultană a inflamațiilor locale și sistemice [ 93 ].

4. Mobilizarea și modularea eterogenității CTC induse de chimioterapie

Celulele tumorale circulante (CTC) sunt în cele din urmă semințele metastazelor și pot reprezenta, de asemenea, o sursă atractivă de biomarkeri pentru a diseca eterogenitatea tumorii și a monitoriza răspunsul tumorii la terapie [ [94] ,  [95] ,  [96] ]. Acumularea dovezilor a dovedit o mare eterogenitate în CTC-uri la pacienți și chiar în cadrul aceluiași individ [ 95 , 97 ]. Existența unei stări de celule EMT parțiale, care prezintă fenotip hibrid atât cu caracteristici epiteliale cât și mezenchimale, a fost postulată pentru a oferi celulelor tumorale cea mai mare capacitate de colonizare a organelor îndepărtate [ 27]. Acest fenotip din plastic este, de asemenea, mai predispus să răspundă la indicii microambientale și să dobândească caracteristici asemănătoare tulpinii, crescând astfel capacitatea metastatică [ 98 ]. Într-adevăr, în cadrul populației eterogene de CTC, s-a demonstrat prin   studii funcționale in vivo că numai subsetul de CTC-uri înzestrate cu trăsături mezenchimale și caracteristici de tulpină au putut genera metastaze după xenotransplant la șoareci imunodeficienți [ [99] ,  [100] ,  [101] ] . Presiunea terapeutică poate celulele primare la nivelul tumorii primare pentru a dobândi un fenotip hibrid conducător la proprietăți de diseminare și însămânțare ridicate, generând astfel CTC-uri „chimioresistente” și foarte metastatice [ 49 , 49 ].

La pacienții cu cancer de sân, CTC-uri hibride au fost identificate prin exprimarea markerilor epiteliali (E) sau mezenchimali (M) prin utilizarea testului de hibridizare dual-colorimetric ARN-in situ (ISH). Monitorizarea CTC-urilor în timpul tratamentului a evidențiat o schimbare reversibilă între caracteristicile epiteliale și mezenchimale asociate cu răspunsul la terapie și progresia bolii. Pacienții care au prezentat boală progresivă în timpul terapiei au prezentat un număr crescut de M +  CTC în eșantionul post-tratament. Acest lucru sugerează un impact al chimioterapiei asupra comutării fenotipice a CTC și dovedește că CTC-urile care au fost supuse EMT în timpul tratamentului se corelează cu rezistența la chimioterapie mai precis cu numărul absolut de CTC [ 102]. În această perspectivă, CTC-urile pot fi considerate o oglindă pentru a evalua formarea chimioterapiei a tumorilor primare care trebuie exploatate ca biomarker pentru a evalua eficacitatea terapiei în timp real.

În setarea clinică a cancerului de sân, detectarea unei fracțiuni de celule mezenchimale și asemănătoare tulpinii a fost observată și corelată cu incidența crescută a tumorii și răspunsul slab la chimioterapie. Un studiu efectuat la 130 de pacienți cu cancer de sân a evaluat incidența și semnificația prognostică a CTC-urilor caracterizate pentru markerul CSC ALDH1 și caracteristicile EMT parțiale (evaluate prin co-expresia citokeratinelor și nucleului TWIST1, un factor de transcriere inducător EMT) în timpul primei linii tratament chimioterapic. Autorii au descoperit că detectarea CSC / CTC-uri parțiale EMT este corelată cu metastazele pulmonare și scăderea supraviețuirii fără progresie și reprezintă un factor predictiv independent pentru creșterea riscului de recidivă. În special,chimioterapia a dus la o creștere semnificativă a incidenței CTC / CSC parțial-EMT, spre deosebire de celelalte subseturi CTC (CSC / epiteliale asemănătoare, non-CSC / epiteliale sau non-CSC / parțiale-EMT CTC), care au fost reduse post-chimioterapie. Aceste descoperiri sugerează că CSC / CTC-parțiale EMT sunt rezistente la chimioterapia convențională și în mod coerent îmbogățirea acestui subset CTC este asociată cu lipsa eficacității pe termen lung [103 ]. Un alt studiu efectuat la 27 de pacienți cu cancer de sân care au suferit chimioterapie neoadjuvantă a confirmat o schimbare semnificativă în fracția de CTC-uri înzestrată cu tulpină precum fenotipul (CD44 + CD24-) și proprietățile EMT (indicate prin expresia scăzută a EpCAM și prin expresia ridicată a N-Cadherin) după terapia cu ciclul al III-lea [ 104 ].

În mod similar, la pacienții NSCLC care au primit tratament pe bază de platină (n = 43), CTC-urile au fost analizate prin imunofluorescență pentru a evalua modificările fenotipice ale compoziției epiteliale (pan-CK), mezenchimale (N-cadherin) și a celulelor stem (CD133). Autorii au observat că prezența N-cadherinei + CTC mezenchimale și un raport crescut de celule epiteliale CD133 + CSC față de celulele epiteliale pan-CK au fost asociate cu un răspuns slab la tratament și o supraviețuire mai scurtă a progresiei mai scurte, confirmând astfel asocierea între CSC-uri ca EMT, medicament. rezistența și metastaza cancerului [ 105 ].

În general, CTC-urile detectate după chimioterapie au confirmat o îmbogățire a fracțiunii de celule chemoresistante, inițiante de tumoră, care prezintă statut EMT / EMT parțial, care ar putea fi predictive pentru cele mai grave rezultate clinice. Modificările induse de chimioterapia în celulele tumorale (adică selecția CSC-urilor chimio-rezistente, inducerea EMT, procesul crescut de intravazare) pot fi monitorizate folosind biomarkeri pe baza de CTC pentru a prezice eficacitatea terapiei și pentru a evita potențial tratamente inutile și toxice [ 106 ].

5. Generația de metastază indusă de chimioterapie

În paralel cu micșorarea tumorii primare, chimioterapia poate favoriza diseminarea celulelor canceroase (semințele) din tumorile primare și poate promova o generație favorabilă de microambiente (solul) pentru a primi celule canceroase, explicând astfel efectul pro-metastatic paradoxal al chimioterapiei de asemenea, prin generarea de nișe metastatice. Prin urmare, microambientul „educat” de chimioterapie joacă un rol esențial în dictarea tuturor etapelor cascadei metastatice, de la facilitarea intravasării primare a celulelor canceroase în circulație, până la extragerea la siturile metastatice secundare și încurajarea creșterii metastatice [ 76 , 107 , 108 ].

5.1. Nișă pro-metastatică indusă de chimioterapie favorizând extravazarea celulelor tumorale

Diferite tipuri de celule stromale au fost descrise pentru a ghida și afecta proprietățile metastatice ale celulelor tumorale [ 108 ]. Cu toate acestea, în contextul chimioterapiei, mai multe rapoarte au indicat o activare preferențială a populației derivate din măduva osoasă de CCR2 + monocite inflamatorii (IM), care sunt mobilizate și recrutate în vederea leziunilor tisulare cauzate de chimioterapie. În cadrul tumorilor primare sau la site-urile metastatice, CCC2 + monocitele se pot diferenția în subseturile de macrofage asociate tumorii sau metastazelor (TAMs sau MAMs) [ 109]. Interesant, rapoarte diferite au demonstrat că recrutarea CCR2 + IM în site-urile metastatice în timpul chimioterapiei depinde de supraexpresia ligandului CCL2 atât de tumorile, cât și de celulele stromale ca răspuns la chimioterapie. Interacțiunea IM cu celulele canceroase în site-urile metastatice favorizează procesul de extravazare mediat de eliberarea factorului de creștere endotelială vasculară derivată de monocite (VEGFA) și promovează creșterea metastazelor. Drept urmare, inhibarea semnalizării CCL2-CCR2 poate bloca recrutarea monocitelor inflamatorii și poate preveni formarea metastazelor  în  modele in vivo de cancer de sân murin [ 110 , 111 ].

Lucrări recente adiționale au subliniat, de asemenea, rolul principal al IM în favorizarea metastazelor, descoperind un mecanism nou pentru recrutarea lor pe site-ul metastatic mediat de veziculele extracelulare derivate de tumori chimioterapice (EV). Într-un model de șoarece de cancer de sân, tratamentul neoadjuvant cu taxani și antracicline a promovat veziculele extracelulare derivate de tumori (EV), care prezintă o capacitate pro-metastatică. Într-adevăr, EV-urile provocate de chimioterapie conțin o cantitate mare de annexină A6 (ANXA6), o proteină asociată membranei care leagă Ca2 +, capabilă să promoveze activarea celulelor endoteliale dependente de NF-κB. Celulele endoteliale activate au mărit expresia CCL2 și recrutarea în consecință a  monocitelor inflamatorii CCR2 + la nișa pre-metastazică pulmonară favorizând astfel stabilirea metastazelor pulmonare [ 112]. Autorii au confirmat aceste constatări în mediul clinic, demonstrând că chimioterapia neo-adjuvantă crește nivelul ANXA6 în EV-urile circulante ale pacienților cu cancer de sân [ 112 ].

S-a dovedit că chimioterapia are un impact profund în reglarea permeabilității vasculare și a angiogenezei care poate influența puternic răspunsul tumorii și progresia metastazelor. Liu și colab. Au demonstrat  in vivo modele pre-clinice de diferite tipuri de tumori, încât o singură doză de paclitaxel și carboplatină a fost suficientă pentru a îmbunătăți metastaza pulmonară la șoarecii purtători de tumori. Răspunsul gazdelor la chimioterapie a indus o eliberare crescută de citokine și factori angiogeni, printre care CXCR2, CXCR4, S1P / S1PR1, PlGF și PDGF-BB, care au putut să promoveze angiogeneza și să crească permeabilitatea vasculară, favorizând, de asemenea, retenția precoce a celulelor tumorale în plămâni. Mai mult, citokinele induse de chimioterapie au, de asemenea, un efect direct asupra celulelor tumorale, prin promovarea viabilității, migrației și inducției EMT, ceea ce a dus la creșterea formării metastazelor.  In vivo inhibarea acestor factori, în special axele SDF-1 / CXCR4 sau S1P / S1PR1, a fost capabilă să prevină metastazarea îmbunătățită de chimioterapie la șoarecii purtători de tumori. În special, repertoriul de citokine induse de chimioterapie și factori angiogenici indentificați în modelele pre-clinice a fost confirmat și în depozitele de expresie genică de la pacienții umani în urma tratamentului chimioterapic [ 113 ].

Importanța modificărilor induse de chimioterapie în permeabilitatea vasculară / funcția în stabilirea metastazelor a fost de asemenea subliniată într-un studiu care a demonstrat că cisplatina și paclitaxelul au crescut semnificativ metastaza pulmonară prin îmbunătățirea aderenței celulelor tumorale la celulele endoteliale. S-a demonstrat că chimioterapia îmbunătățește retenția precoce a celulelor tumorale din plămâni prin reglarea în sus a expresiei celulelor endoteliale a VEGFR-1. Prin urmare, tratamentul cu un anticorp care vizează VEGFR-1 a inversat retenția precoce a celulelor tumorale în plămâni și a împiedicat formarea metastazelor pulmonare induse de chimioterapie [ 28 , 29 ].

În general, aceste dovezi demonstrează clar că răspunsul gazdei la chimioterapie are un impact profund asupra formării metastazelor, exercitat în principal prin creșterea permeabilității / densității vasculare și a recrutării la locul metastatic al celulelor mieloide derivate din măduva osoasă, în special a subsetului monocitelor inflamatorii care favorizează extrasarea celulelor tumorale.

5.2. Contribuția Stromală la supraviețuirea și proliferarea celulelor metastatice în timpul chimioterapiei

Interacțiunea cu celulele stromale reactive induse de chimioterapie poate favoriza, de asemenea, extrăparea celulelor tumorale diseminate (DTC) la țesuturile îndepărtate [ 106 ]. S-a recunoscut că o regiune anatomică localizată, numită nișă perivasculară (PVN), poate proteja DTC-urile de chimioterapie, permițând persistența lor și eventual reactivarea. În special, PVN-urile pot sprijini în mod specific supraviețuirea celulelor tumorale diseminate cu caracteristici asemănătoare tulpinii și fenotipul încetat [ [114] ,  [115] ,  [116] ]. Reactivarea DTC-urilor calme capabile să genereze metastaze suplimentare după anii de îndepărtare completă a tumorii, urmată de chimioterapie, este o problemă clinică foarte relevantă, care încă trebuie să fie abordată pe deplin [ 117 , 118]. Nișele DTC pot sprijini menținerea proprietăților inițiatorilor tumorii și a stării încetate, încurajând capacitatea DTC-urilor de a rezista chimioterapiei standard care vizează celulele divizante [ 37 , 119 ].

Naumov și colab. Au arătat că tratamentul cu doxorubicină a fost capabil să reducă efectiv sarcina tumorii metastatice, dar a fost ineficient în reducerea numărului de celule latente diseminate responsabile de formarea metastazelor târzii [ 120]. Cu toate acestea, potrivnicia nu poate fi singurul mecanism responsabil de chimiresistența DTC-urilor. Recent, Carlson și colab. Au demonstrat într-un model experimental de cancer de sân că chimioterapia a fost de fapt capabilă să reducă substanțial numărul de DTC-uri, dar populația de DTC-uri localizate în vasculatura măduvei osoase (BM) a fost în schimb dublată, arătând că DTC-urile chimio-rezistente erau protejate de terapie de către celulele endoteliale la nișa perivasculară. Inhibând interacțiunile mediate de integrină între DTC-uri și PVN, DTC-urile sensibilizate la chimioterapie fără a induce proliferarea DTC sau exacerbarea toxicităților asociate chimioterapiei, ducând în final la prevenirea metastazelor osoase [ 116 ].

Remarcabil, fenotipul și soarta DTC-urilor depind, de asemenea, în strânsă dependență de microambientul tumoral primar [ 121 ]. Interesant este că s-a dovedit că microambientele hipoxice controlează eterogenitatea celulelor tumorale diseminate în cancerul de la nivelul capului și gâtului și al sânului printr-un mecanism mediat NR2F1 care generează DTC-uri latente capabile să se sustragă chimioterapiei. Aceste dovezi susțin ipoteza că amorsarea pe site-ul tumorii primare ar putea fi un factor determinant crucial al aptitudinii metastatice [ 122 ].

În mod special, existența unei nișe rezistente la chimio-rezistentă care dictează răspuns terapeutic a fost, de asemenea, demonstrată în malignitățile hematopoietice. Într-un model de șoarece al limfomului Burkitt, chimioterapia a cauzat eliberarea IL-6 și Timp-1 de către timus ca răspuns la deteriorarea ADN-ului, creând o nișă protectoare și chimmo-rezistentă care să susțină supraviețuirea bolii reziduale minime responsabile de recidiva tumorii [ 123 ].

Astfel, chimioterapiile convenționale, în ciuda inducerii regresiei tumorale, pot promova simultan în locații anatomice selectate crearea unor nișe rezistente la chimiozistente capabile să protejeze celulele tumorale competente pentru recurența tumorii.

6. Observații finale

În mai multe tipuri de tumori, chimioterapia a demonstrat până în prezent un potențial nesatisfăcător general pentru a contracara și controla diseminarea metastatică chiar și atunci când s-a obținut un răspuns parțial sau complet la locul tumorii primare [ 4 ]. Această problemă clinică ar putea fi în parte legată de răspunsurile gazdei la activarea chimioterapiei care activează mecanisme reactive și reparatorii capabile să încurajeze generarea de CSC-uri, celulele tumorale primare de scăpare și colonizarea la distanță [ 7 ] ( Fig. 2 ).

Fig. 2

CTC izolate în sângele pacientului reprezintă o mare fereastră de oportunitate pentru a evalua modificările cauzate de chimioterapia în tumorile primare / metastaze, fără a fi nevoie de biopsii în serie [ 95 ]. Biopsiile lichide pot oferi posibilitatea unică de a monitoriza în timp real selecția /  generarea de novo a unei populații mai agresive mezenchimale / asemănătoare tulpinelor, probabil indusă de chimioterapie, în asociere cu eliberarea sistemică indusă de chimioterapie de citokine inflamatorii care promovează recrutarea și / sau activarea de celule stromale pro-metastatice ( Fig. 2 ). Microambientul joacă un rol fundamental în promovarea tumorii și afectează puternic toate etapele diferite de formare a metastazelor, precum și chimioresistența [55] ,  [56],  [57] ] ( Fig. 2 ). Prin urmare, modificările reactive ale celulelor stromale după chimioterapie ar putea reprezenta un alt aspect al metastazei paradoxale care promovează activitatea chimioterapiei.

O analiză mai cuprinzătoare a discuției încrucișate a stromalului tumoral, o înțelegere mai profundă a mecanismelor prin care chimioterapia poate selecta și / sau genera grupul de CSC persistente și metastatice și identificarea diferitor mediatori ai micro-mediului activat de chimioterapie cu efecte pro-metastatice poate rezulta în ținte terapeutice noi pentru creșterea eficacității chimioterapiei

Conform răspunsului individual al gazdei, posibilitatea de a selecta acei pacienți care ar putea avea un risc mai mare de a dezvolta metastaza indusă de chimioterapie ar putea fi relevantă din punct de vedere clinic pentru a îmbunătăți conceptul unei strategii terapeutice adaptate, evitând tratamente ineficiente și potențial toxice pentru pacienți și propunând strategii terapeutice mai benefice.

Declarație de interes competitiv

Autorii declară că nu există conflicte de interese

Recunoasteri

Dr. Giulia Bertolini este susținută de Roche Italia și Fondazione Umberto Veronesi. Lucrările din laboratoarele autorilor au fost susținute de Asociația Italiană pentru Cercetarea Cancerului (AIRC) subvenții IG ( LR IG21431 ;  GS IG18812 ) și Ministerul Sănătății italian acordă RF ( SS RF-2018-12367026 ;  LR RF-2016-02362946 ).

Referințe

[1] RL Siegel, KD Miller, A. Jemal Statistici privind cancerul, anul 2019, CA Cancer J. Clin., 69 (1) (2019), p. 7-34 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [2] FP Madorsky Rowdo, A. Baron, M. Urrutia, J. Mordoh Imunoterapie în cancer: o luptă între tumori și sistemul imunitar; câștigi unii, pierzi ceva Front. Immunol., 6 (2015), p. 127 Google Scholar [3] LE Giroux, C. Dumenil, C. Julie, V. Giraud, J. Dumoulin, S. Labrune, T. Chinet Imunoterapia revoluționează terapia cancerului pulmonar cu celule mici: rezultate, perspective și noi provocări Eur . J. Cancer, 78 (2017), p. 16-23 Google Scholar [4]A. Inno, RG Lo, M. Salgarello, G. Corrao, R. Casolino, G. Galli, A. Modena, L. Romano, S. Pusceddu, FG Greco, MC Garassino, S. Gori Peisajul în evoluție a criteriilor pentru evaluarea răspunsului tumoral în era imunoterapiei împotriva cancerului: de la Karnofsky la iRECIST Tumori, 104 (2) (2018), p. 88-95 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [5] KD Miller, RL Siegel, CC Lin, AB Mariotto , JL Kramer, JH Rowland, KD Stein, R. Alteri, A. Jemal Tratamentul cancerului și statistici de supraviețuire, 2016 CA Cancer J. Clin., 66 (4) (2016), p. 271-289 CrossRef View Record în Scopus Google Academic [6] MS Chatwal, T. TanvetyanonChimioterapia combinată și imunoterapia în cancerul pulmonar metastatic non-pulmonar: un regres pentru medicina personalizată? Transl. Lung Cancer Res., 7 (supliment 3) (2018), pp. S208-S210 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [7] JA Wargo, A. Reuben, ZA Cooper, KS Oh, RJ Sullivan Efecte imune ale chimioterapiei, radiațiilor , și terapie țintită și oportunități de combinație cu imunoterapie Semin. Oncol., 42 (4) (2015), p. 601-616 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [8] GS Karagiannis, JS Condeelis, MH Oktay Metastaze induse de chimioterapie: mecanisme și oportunități de translațieClin. Exp. Metastasis, 35 (4) (2018), p. 269-284 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [9] OA Martin, RL Anderson, K. Narayan, MP MacManus Mobilizarea celulelor tumorale circulante în timpul terapiei cancerului cauzează metastaze? Nat. Rev. Clin. Oncol., 14 (1) (2017), p. 32-44 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [10] RA Burrell, C. Swanton Eterogeneitatea tumorii și evoluția rezistenței la medicamente policlonale Mol. Oncol., 8 (6) (2014), p. 1095-1111 Articolul Descarcă PDF CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [11] H. Easwaran, HC Tsai, SB BaylinEpigenetica cancerului: eterogenitatea tumorii, plasticitatea stărilor asemănătoare tulpinii și rezistența la medicamente Mol. Cell, 54 (5) (2014), p. 716-727 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [12] JA Magee, E. Piskounova, SJ Morrison Celulele stem cancerului: impact, eterogenitate și incertitudine Cancer Cell, 21 (3) (2012), p. 283-296 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [13] JP Sullivan, JD Minna, JW Shay Dovadă pentru auto-reînnoirea celulelor stem cu cancer pulmonar și implicațiile lor în inițierea tumorii, progresie, și terapie țintită Cancer Metastasis Rev., 29 (1) (2010), p. 61-72 CrossRefView Record in Scopus Google Scholar [14] JE Visvader, GJ Lindeman Celulele stem Cancer: starea actuală și complexitatea în evoluție Cell Stem Cell, 10 (6) (2012), p. 717-728 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [ 15] TB Steinbichler, J. Dudas, S. Skvortsov, U. Ganswindt, H. Riechelmann, II Skvortsova Rezistența terapiei mediate de celulele stem canceroase Semin. Cancer Biol., 53 (2018), p. 156-167 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [16]V. Adorno-Cruz, G. Kibria, X. Liu, M. Doherty, DJ Junk, D. Guan, C. Hubert, M. Venere, E. Mulkearns-Hubert, M. Sinyuk, A. Alvarado, AI Caplan, J. Rich, SL Gerson, J. Lathia, H. Liu Celulele stem cancerului: vizând rădăcinile cancerului, semințele metastazelor și surse de rezistență la terapie Cancer Res., 75 (6) (2015), p. 924-929 View Record in Scopus Google Scholar [17] Y. An, WM Ongkeko ABCG2: cheia rezistenței la chimiorezistența în celulele stem cancerului? Opinia experților. Metab de droguri. Toxicol., 5 (12) (2009), p. 1529-1542 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [18] R. Januchowski, K. Wojtowicz, M. Zabel Rolul aldehidei dehidrogenazei (ALDH) în rezistența la medicamente împotriva canceruluiBiomed. Pharmacother., 67 (7) (2013), p. 669-680 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [19] W. Chen, J. Dong, J. Haiech, MC Kilhoffer, M. Zeniou Quiescence de celule stem canceroase și plasticitatea ca provocări majore în terapia cancerului Stem Cells Int., 2016 (2016), articolul 1740936 Google Scholar [20] A. Singh, J. Settleman EMT, celulele stem cancerului și rezistența la medicamente: o axa emergentă a răului în războiul din cancer Oncogene, 29 (34) (2010), p. 4741-4751 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [21] T. Shibue, RA WeinbergEMT, CSC și rezistența la medicamente: legătura mecanică și implicațiile clinice Nat. Rev. Clin. Oncol., 14 (10) (2017), p. 611-629 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [22] L. Ombrato, I. Malanchi Universul EMT: spațiu între diseminarea celulelor canceroase și inițierea metastazelor . Crit. Rev. Oncog., 19 (5) (2014), p. 349-361 Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [23] S. Lamouille, J. Xu, R. Derynck Mecanismele moleculare ale tranziției epiteliale-mezenchimale Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 15 (3) (2014), p. 178-196 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [24]T. Brabletz, R. Kalluri, MA Nieto, RA Weinberg EMT în cancer Nat. Rev. Cancer, 18 (2) (2018), p. 128-134 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [25] X. Zheng, J. L. Carstens, J. Kim, M. Scheible, J. Kaye, H. Sugimoto, CC Wu, VS LeBleu, R. Kalluri Tranziția epitelială-la-mezenchimală este dispensabilă pentru metastaze, dar induce chimiresistență în cancerul pancreatic Nature, 527 (7579) (2015), p. 525-530 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [26] MK Jolly, KE Ware, S. Gilja, JA Somarelli, H. Levine EMT și MET: necesare sau permisive pentru metastaze? Mol. Oncol., 11 (7) (2017), p. 755-769 CrossRefView Record in Scopus Google Scholar [27] MK Jolly, M. Boareto, B. Huang, D. Jia, M. Lu, E. Ben-Jacob, J. N. Onuchic, H. Levine Implicații ale fenotipului hibrid epitelial / mezenchimal în metastaze Față. Oncol., 5 (2015), p. 155 Google Scholar [28] LG Daenen, JM Houthuijzen, GA Cirkel, JM Roodhart, Y. Shaked, EE Voest Mecanismele mediate de gazdă induse de tratament, care reduc eficacitatea terapiilor antitumorale Oncogene, 33 (11) (2014), p. 1341 -1347 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [29] LG Daenen, JM Roodhart, M. van Amersfoort, M. Dehnad, W. Roessingh, LH Ulfman, PW Derksen, EE VoestChimioterapia îmbunătățește formarea metastazei prin intermediul celulelor endoteliale care exprimă VEGFR-1 Cancer Res., 71 (22) (2011), p. 6976-6985 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [30] D. Vyas, G. Laput, AK Vyas Chimioterapie -inflamarea îmbunătățită poate duce la eșecul terapiei și metastazelor Onco. Ther., 7 (2014), p. 1015-1023 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [31] G. Bertolini, L. Gatti, L. Roz „tulpina” ciclului celulelor chimiresistenței, 9 (4) (2010), pp. 628-629 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [32] C. Holohan, SS Van, DB Longley, PG JohnstonRezistența la droguri împotriva cancerului: o paradigmă în evoluție Nat. Rev. Cancer, 13 (10) (2013), p. 714-726 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [33] KH Paraiso, KS Smalley Rezistența la droguri mediată de fibroblast în cancerul Biochem. Pharmacol., 85 (8) (2013), p. 1033-1041 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [34] LR Sanchez, L. Borriello, D. Entenberg, J. S. Condeelis, MH Oktay, GS Karagiannis Rolurile emergente de macrofage în metastaza cancerului și răspuns la chimioterapie J. Leukoc. Biol. (2019) Google Scholar [35]AC Obenauf, Y. Zou, AL Ji, S. Vanharanta, W. Shu, H. Shi, X. Kong, MC Bosenberg, T. Wiesner, N. Rosen, RS Lo, J. Massague Secretomele tumorale induse de terapie promovează rezistența și progresie tumorală Nature, 520 (7547) (2015), p. 368-372 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [36] C. DI, Y. Zhao Rezistență la medicamente multiple datorită rezistenței la celulele stem și progresului tratamentului cu celule stem în cancer (Revizuire) Exp. Ther. Med., 9 (2) (2015), p. 289-293 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [37] T. Oskarsson, E. Batlle, J. Massague Celulele stem metastatice: surse, nișe și căi vitale Cell Stem Cell, 14 (3) (2014), p. 306-321Articol Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [38] SM McAuliffe, SL Morgan, GA Wyant, LT Tran, KW Muto, YS Chen, KT Chin, JC Partridge, BB Poole, KH Cheng, J. Daggett Jr, K. Cullen , E. Kantoff, K. Hasselbatt, J. Berkowitz, MG Muto, RS Berkowitz, JC Aster, UA Matulonis, DM Dinulescu Targeting Notch, o cale cheie pentru celulele stem de cancer ovarian, sensibilizează tumorile la terapia cu platină Proc Natl Acad Sci SUA, 109 (43) (2012), p. E2939-E2948 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [39] MD Friedman, DS Jeevan, M. Tobias, R. Murali, M. Jhanwar-UniyalDirecționarea celulelor stem cancerului în glioblastom multiforme folosind inhibitori mTOR și agentul diferențiator al acidului retinoic all-trans Oncol. Rep., 30 (4) (2013), p. 1645-1650 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [40] M. Moro, G. Bertolini, U. Pastorino, L. Roz, G. Sozzi Tratamentul combinat cu all- acidul retinoic împiedică îmbogățirea indusă de cisplatină a celulelor inițiante de tumoră CD133 + și dezvăluie eterogenitatea compartimentului de celule stem Cancer în cancerul pulmonar J. Thorac. Oncol., 10 (7) (2015), p. 1027-1036 Articolul Descarcă PDF CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [41] MT Shekhani, AS Jayanthy, N. Maddodi, V. SetaluriCelulele stem canceroase și transdiferențierea tumorii: implicații pentru strategii terapeutice noi Am. J. Stem Cells, 2 (1) (2013), p. 52-61 Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [42] Y. Li, HA Rogoff, S. Keates, Y. Gao, S. Murikipudi, K. Mikule, D. Leggett, W. Li, AB Pardee, CJ Li Suprimarea recidivei cancerului și a metastazelor prin inhibarea tulburării cancerului Proc Natl Acad Sci SUA, 112 (6) (2015), p. 1839-1844 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [ 43] V. Plaks, N. Kong, Z. Werb Nișa celulelor stem cancerului: cât de esențială este nișa în reglarea tulpinii celulelor tumorale? Cell Stem Cell, 16 (3) (2015), p. 225-238 Articolul Descarcă PDFVizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar [44] FM Vallette, C. Olivier, F. Lezot, L. Oliver, D. Cochonneau, L. Lalier, PF Cartron, D. Heymann Dormant, celule calme, tolerante și persistente: patru sinonime pentru aceeași țintă în cancerul Biochem. Pharmacol., 162 (2019), p. 169-176 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [45] A. Recasens, L. Munoz Targeting Cancerul dormitorului celulelor Tendințe Farmacol. Sci., 40 (2) (2019), p. 128-141 Articol Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [46] ML De Angelis, F. Francescangeli, TF La, A. ZeunerPlasticitatea celulelor stem și dormința în dezvoltarea rezistenței la terapia cancerului Față. Oncol., 9 (2019), pag. 626 Google Scholar [47] JP Thiery, CT Lim Diseminarea tumorilor: o afecțiune EMT Cancer Cell, 23 (3) (2013), p. 272-273 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [48] F. Facchinetti, F . Andriani, G. Bertolini, E. Baldoli, M. Moro, P. Casalini, R. Caserini, M. Milione, G. Leone, G. Pelosi, U. Pastorino, G. Sozzi, L. Roz Conversia la tulpină starea celulară ca răspuns la indicii microambientale este reglată de echilibrul dintre caracteristicile epiteliale și mezenchimale în celulele canceroase pulmonare Mol. Oncol., 10 (2) (2016), p. 253-271 Google Scholar[49] MK Jolly, JA Somarelli, M. Sheth, A. Biddle, SC Tripathi, AJ Armstrong, SM Hanash, SA Bapat, A. Rangarajan, H. Levine Fenotipurile epiteliale / mezenchimale hibride promovează metastaza și rezistența terapiei în carcinoamele Farmacol. Ther., 194 (2019), p. 161-184 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [50] MK Jolly, B. Huang, M. Lu, SA Mani, H. Levine, E. Ben-Jacob Spre elucidare conexiunea dintre tranzițiile epitelial-mezenchimale și tulpina J. R. Soc. Interfață, 11 (101) (2014) 20140962 Google Scholar [51]I. Salmon, I. Pastushenko, A. Brisebarre, A. Sifrim, M. Fioramonti, T. Revenco, S. Boumahdi, KA Van, D. Brown, V. Moers, S. Lemaire, CS De, E. Minguijon, C. Balsat, Y. Sokolow, C. Dubois, CF De, S. Scozzaro, F. Sopena, A. Lanas, N. D’Haene, JC Marine, T. Voet, PA Sotiropoulou, C. Blanpain Identificarea tumorii stări de tranziție apărute în timpul EMT Nature, 556 (7702) (2018), p. 463-468 Google Scholar [52] PG Santamaría, G. Moreno-Bueno, A. Cano Contribuția plasticității epiteliale la rezistența terapiei J. Clin. Med., 8 (5) (2019) Google Scholar [53] D. Allan, D. Jia, L. Li, S. Andrew, X. Li, J. Lee, G. Ji, Z. Yao, S. Gadde , D. Figeys, L. WangO buclă inflamatorie autocrină înainte-feedback după retragerea chimioterapiei facilitează repopularea celulelor canceroase de sân rezistente la medicamente Cell Death Dis., 8 (7) (2017), p. e2932 Google Scholar [54] AV Kurtova, J. Xiao, Q. Mo, S. Pazhanisamy, R. Krasnow, SP Lerner, F. Chen, TT Roh, E. Lay, PL Ho, KS Chan Repopularea tumorii indusă de PGE2 abrogă chemoresistența cancerului vezicii urinare Nature, 517 (7533) (2015), p. 209-213 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [55] S. Duan, Y. Tsai, P. Keng, Y. Chen, SO Lee, Y. ChenSemnalizarea IL-6 contribuie la rezistența la cisplatină în cancerul pulmonar cu celule non-mici prin reglarea în sus a moleculelor asociate reparației anti-apoptotice și ADN-ului Oncotarget, 6 (29) (2015), p. 27651-27660 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [56] CJ Creighton, X. Li, M. Landis, JM Dixon, VM Neumeister, A. Sjolund, DL Rimm, H. Wong, A. Rodriguez, JI Herschkowitz, C. Fan, X. Zhang, X. He , A. Pavlick, MC Gutierrez, L. Renshaw, AA Larionov, D. Faratian, SG Hilsenbeck, CM Perou, MT Lewis, JM Rosen, JC Chang Cancere de sân reziduu după terapia convențională prezintă mesenchimale, precum și caracteristici inițiante de tumori Proc Natl Acad Sci SUA, 106 (33) (2009), p. 13820-13825 CrossRefView Record in Scopus Google Scholar [57] C. Kroger, A. Afeyan, J. Mraz, EN Eaton, F. Reinhardt, YL Khodor, P. Thiru, B. Bierie, X. Ye, CB Burge, RA Weinberg Achiziția de o stare hibridă E / M este esențială pentru tumorigenicitatea celulelor canceroase de sân bazal Proc Natl Acad Sci SUA, 116 (15) (2019), pp. 7353-7362 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [58] G. Sozzi, G. Bertolini, L. Roz, P. Perego, M. Tortoreto, E. Fontanella, L. Gatti, G. Pratesi, A. Fabbri, F. Andriani, S. Tinelli, E. Roz, R. Caserini, S. Lo Vullo , T. Camerini, L. Mariani, D. Delia, E. Calabro, U. Pastorino Celulele CD133 + cancer pulmonar cu un grad ridicat de tumoră prezintă caracteristici asemănătoare tulpinii și sunt salvate de tratamentul cu cisplatinăProc Natl Acad Sci SUA, 106 (38) (2009), p. 16281-16286 Google Scholar [59] G. Sozzi, G. Bertolini, L. D’Amico, M. Moro, E. Landoni, P. Perego, R. Miceli, L. Gatti, F. Andriani, D. Wong, R. Caserini, M. Tortoreto, M. Milione, R. Ferracini, L. Mariani, U. Pastorino, I. Roato, L. Roz Microenvironment-modulated metastatic CD133 + / CXCR4 + / EpCAM- celulele care inițiază cancerul pulmonar susțin diseminarea tumorii și se corelează cu prognostic slab Cancer Res., 75 (17) (2015), p. 3636-3649 Google Scholar [60] L. Monfregola, L. Portella, R. Vitale, LS De, C. D’Alterio, C. Ierano, M. Napolitano, A. Riccio, MN Polimeno, A. Barbieri, A. Luciano, A. Ciarmiello, C. Arra, G. Castello, P. Amodeo, S. ScalaDezvoltarea preclinică a unei clase noi de antagonist CXCR4 care afectează creșterea tumorilor solide și metastaze PLoS One, 8 (9) (2013), articolul e74548 Google Scholar [61] MS Di, FS Di Leva, AM Trotta, D. Brancaccio, L. Portella , M. Aurilio, S. Tomassi, A. Messere, D. Sementa, S. Lastoria, A. Carotenuto, E. Novellino, S. Scala, L. Marinelli Relații structură-activitate și caracterizare biologică a unui roman, potențial și antagonist al receptorului de chemokine CXC stabil 4 seric (CXCR4) J. Med. Chem., 60 (23) (2017), p. 9641-9652 Google Scholar [62] B. Auffinger, AL Tobias, Y. Han, G. Lee, D. Guo, M. Dey, MS Lesniak, AU AhmedConversia celulelor canceroase diferențiate în celule stem similare cancerului într-un model de glioblastom după chimioterapie primară Cell Death Differ., 21 (7) (2014), pp. 1119-1131 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [63] NK Altorki, GJ Markowitz, D. Gao, JL Port, A. Saxena, B. Stiles, T. McGraw, V. Mittal Microambientul pulmonar: un regulator important al creșterii tumorii și al metastazelor Nat. Rev. Cancer, 19 (1) (2019), p. 9-31 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [64] F. Runa, S. Hamalian, K. Meade, P. Shisgal, PC Grey, JA Kelber Microenvironnement Tumor eterogenitate: provocări și oportunitățiCurr. Mol. Biol. Rep., 3 (4) (2017), p. 218-229 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [65] MR Junttila, FJ de Sauvage Influența heterogenității micro-mediului tumoral asupra răspunsului terapeutic Nature, 501 (7467) (2013 ), pp. 346-354 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [66] Y. Sun, J. Campisi, C. Higano, TM Beer, P. Porter, I. Coleman, L. True, PS Nelson Daune indusă de tratament la microambientul tumoral promovează rezistența la terapia cancerului de prostată prin WNT16B Nat. Med., 18 (9) (2012), p. 1359-1368 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [67]WJ Chen, CC Ho, YL Chang, HY Chen, CA Lin, TY Ling, YSS Yu SL, YJ Chen, CY Lin, SH Pan, HY Chou, YJ Chen, GC Chang, WC Chu, YM Lee, JY Lee, PJ Lee, KC Li, HW Chen, PC Yang Fibroblastele asociate cancerului reglează plasticitatea tulburării cancerului pulmonar prin semnalizare paracrină Nat. Commun., 5 (2014), p. 3472 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [68] Y. Shintani, A. Fujiwara, T. Kimura, T. Kawamura, S. Funaki, M. Minami, M. Okumura IL-6 secretat de fibroblastele asociate cancerului mediază chemoresistența în NSCLC prin creșterea semnalului de tranziție epitelial-mezenchimală J. Thorac. Oncol., 11 (9) (2016), p. 1482-1492 Articolul Descarcă PDFView Record in Scopus Google Scholar [69] R. Kanzaki, H. Naito, K. Kise, K. Takara, D. Eino, M. Minami, Y. Shintani, S. Funaki, T. Kawamura, T. Kimura, M. Okumura, N. Takakura Gas6 derivat din fibroblastele asociate cancerului promovează migrarea celulelor canceroase pulmonare care exprimă Axl în timpul chimioterapiei Sci. Rep., 7 (1) (2017), pag. 10613 Google Scholar [70] PA Toste, AH Nguyen, BE Kadera, M. Duong, N. Wu, I. Gawlas, LM Tran, M. Bikhchandani, L. Li, SG Patel, DW Dawson, TR Donahue Inflamatorie indusă de chimioterapie semnătura genei și fenotip protumorigenic în CAF-urile pancreatice prin MAPK Mol -Stress-Associated Mol. Cancer Res., 14 (5) (2016), p. 437-447 CrossRef View Record in ScopusGoogle Scholar [71] KE Richards, AE Zeleniak, ML Fishel, J. Wu, LE Littlepage, R. Hill Exosomii fibroblastici asociați cu cancerul reglează supraviețuirea și proliferarea celulelor canceroase pancreatice Oncogene, 36 (13) (2017), p. 1770 -1778 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [72] O. Fortunato, P. Gasparini, M. Boeri, G. Sozzi Exo-miRNAs ca un nou instrument pentru biopsia lichidă în cancerul de cancer pulmonar (Basel), 11 (6) ( 2019) Google Scholar [73] M. Wang, F. Yu, H. Ding, Y. Wang, P. Li, K. Wang Funcția emergentă și valorile clinice ale microRNA-urilor exosomale în cancerul Mol. Ther. Acide nucleare, 16 (2019), p. 791-804 Articolul Descarcă PDFCrossRef View Record în Scopus Google Scholar [74] JL Hu, W. Wang, XL Lan, ZC Zeng, YS Liang, YR Yan, FY Song, FF Wang, XH Zhu, WJ Liao, WT Liao, YQ Ding, L. Liang CAF-urile exosomelor secretate promovează metastaza și rezistența la chimioterapie prin îmbunătățirea tulpinii celulare și a tranziției epitelial-mezenchimale în cancerul colorectal Mol. Cancer (2019), pag. 18 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [75] CE Lewis, JW Pollard Rolul distinct al macrofagelor în microenvironnementul tumoral Cancer Res., 66 (2) (2006), p. 605-612 View Record in Scopus Google Scholar [76] Premier De, CE LewisReglarea macrofagelor a răspunsurilor tumorale la terapii anticancer Cancer Cell, 23 (3) (2013), p. 277-286 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [77] PM De, CE Lewis Cancer: macrofagele limitează chimioterapia Nature, 472 (7343) (2011), p. 303-304 Google Scholar [78] L. Irlanda, A. Santos, MS Ahmed, C. Rainer, SR Nielsen, V. Quaranta, U. Weyer-Czernilofsky, DD Engle, PA Perez-Mancera, SE Coupland, A. Taktak, T. Bogenrieder, DA Tuveson, F. Campbell, MC Schmid, A. Mielgo Chemoresistența în cancerul pancreatic este determinată de factori de creștere de insulină, derivați de stroma Cancer Res., 76 (23) (2016) , p. 6851-6863 Înregistrare CrossRef View în ScopusGoogle Scholar [79] X. Yin, X. Zhu, H. Shen, M. Yang, H. Wei, Q. Chen, F. Feng, Y. Liu, W. Xu, Y. Li Macrofagii derivați exosomi livrează miR- 223 la celulele canceroase ovariene epiteliale pentru a genera un fenotip chimiresistant J. Exp. Clin. Cancer Res. (2019), pag. 38 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [80] SK Bandari, A. Purushothaman, VC Ramani, GJ Brinkley, DS Chandrashekar, S. Varambally, JA Mobley, Y. Zhang, EE Brown, I. Vlodavsky, RD Sanderson Chimioterapia induce secreția exosomilor încărcați cu heparanază care degradează matricea extracelulară și afectează comportamentul tumorilor și celulelor gazdă Matrix Biol., 65 (2018), p. 104-118 Articolul Descarcă PDFView Record in Scopus Google Scholar [81] B. Sainz Jr., E. Carron, M. Vallespinos, HL Machado Cancerul de celule stem și macrofage: implicații în biologia tumorală și strategiile terapeutice Mediators Inflamm., 2016 (2016), articolul 9012369 Google Scholar [82] JB Mitchem, DJ Brennan, BL Knolhoff, BA Belt, Y. Zhu, DE Sanford, L. Belaygorod, D. Carpenter, L. Collins, D. Piwnica-Worms, S. Hewitt, GM Udupi, WM Gallagher , C. Wegner, BL West, A. Wang-Gillam, P. Goedegebuure, DC Linehan, DG DeNardo Direcționarea macrofagelor care se infiltrează asupra tumorilor scade celulele care inițiază tumora, ameliorează imunosupresia și îmbunătățește răspunsurile chimioterapice Cancer Res., 73 (3) ( 2013), p. 1128-1141 CrossRefVizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [83] DG DeNardo, DJ Brennan, E. Rexhepaj, B. Ruffell, SL Shiao, SF Madden, WM Gallagher, N. Wadhwani, SD Keil, SA Junaid, HS Rugo, ES Hwang, K. Complexitatea leucocită a Jirstrom, BL West, LM Coussens prezice supraviețuirea cancerului de sân și reglementează funcțional răspunsul la chimioterapie Cancer Discov., 1 (1) (2011), p. 54-67 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [84] S. Acharyya T. Oskarsson, S. Vanharanta, S. Malladi, J. Kim, PG Morris, K. Manova-Todorova, M. Leversha, N. Hogg, VE Seshan, L. Norton, E. Brogi, J. Massague A CXCL1 paracrine rețeaua leagă chimiresistența și metastaza cancerului , Cell, 150 (1) (2012), p. 165-178Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [85] MA Venneri, PM De, M. Ponzoni, F. Pucci, C. Scielzo, E. Zonari, R. Mazzieri, C. Doglioni, L. Naldini Identificarea proiegiogenic TIE2- exprimarea monocitelor (TEM) în sângele periferic uman și cancerul Blood, 109 (12) (2007), p. 5276-5285 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [86] ML Squadrito, M. De Palma Reglarea macrofagelor angiogenezei tumorale: implicații pentru terapia cancerului Mol. Aspecte Med., 32 (2) (2011), p. 123-145 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [87]R. Hughes, BZ Qian, C. Rowan, M. Muthana, I. Keklikoglou, OC Olson, S. Tazzyman, S. Danson, C. Addison, M. Clemons, AM Gonzalez-Angulo, JA Joyce, PM De, J.W. Pollard, CE Lewis Macrofagele perivasculare M2 stimulează recidiva tumorală după chimioterapie Cancer Res., 75 (17) (2015), p. 3479-3491 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [88] ES Nakasone, HA Askautrud, T. Kees, J.H. Park, V. Plaks, AJ Ewald, M. Fein, MG Rasch, YX Tan, J. Qiu, J. Park, P. Sinha, MJ Bissell, E. Frengen, Z. Werb, M. Egeblad Imaging Interacțiuni tumora-stroma în timpul chimioterapiei dezvăluie contribuții ale microambientului la rezistență Cancer Cell, 21 (4) (2012), p. 488-503 Articolul Descarcă PDFView Record in Scopus Google Scholar [89] BD Robinson, GL Sica, YF Liu, TE Rohan, FB Gertler, JS Condeelis, JG Jones Microambientul tumoral al metastazelor în carcinomul mamar uman: un marker prognostic potențial legat de diseminarea hematogenă Clin. Cancer Res., 15 (7) (2009), p. 2433-2441 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [90] TE Rohan, X. Xue, HM Lin, TM D’Alfonso, PS Ginter, MH Oktay, B.D. Robinson , M. Ginsberg, FB Gertler, AG Glass, JA Sparano, JS Condeelis, JG Jones Microambientul tumoral al metastazelor și riscul metastazelor îndepărtate ale cancerului de sân J. Natl. Cancer Inst., 106 (8) (2014) Google Scholar [91]GS Karagiannis, JM Pastoriza, Y. Wang, AS Harney, D. Entenberg, J. Pignatelli, VP Sharma, EA Xue, E. Cheng, TM D’Alfonso, JG Jones, J. Anampa, TE Rohan, JA Sparano, J.S. Condeelis, MH Oktay Chimioterapia neoadjuvantă induce metastaza cancerului de sân printr-un mecanism mediat TMEM Sci. Transl. Med., 9 (397) (2017) Google Scholar [92] N. Linde, M. Casanova-Acebes, MS Sosa, A. Mortha, A. Rahman, E. Farias, K. Harper, E. Tardio, TI Reyes , J. Jones, J. Condeelis, M. Merad, JA guirre-Ghiso Macrofagele orchestrate cancer de sân diseminarea precoce și metastaza Nat. Commun., 9 (1) (2018), p. 21 Scholar Google [93] L. Volk-Draper, K. Hall, C. Griggs, S. Rajput, P. Kohio, D. DeNardo, S. RanTerapia Paclitaxel promovează metastaza cancerului de sân într-o manieră dependentă de TLR4 Cancer Res., 74 (19) (2014), p. 5421-5434 Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [94] C. Alix-Panabieres, K. Pantel Aplicații clinice ale celulele tumorale care circulă și ADN-ul tumoral circulant ca biopsie lichidă Cancer Discov., 6 (5) (2016), p. 479-491 Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [95] DT Ting, DT Miyamoto, M. Toner, S. Maheswaran, DA Haber Analiza cu o singură celulă a celulelor tumorale circulante ca o fereastră spre heterogeneitatea tumorii Harb Spring Spring. Symp. Quant. Biol. (2017) Google Scholar [96] TA Yap, D. Lorente, A. Omlin, D. Olmos, JS de BonoCelulele tumorale circulante: un biomarker multifuncțional Clin. Cancer Res., 20 (10) (2014), p. 2553-2568 CrossRef Google Scholar [97] TM Gorges, A. Kuske, K. Rock, O. Mauermann, V. Muller, S. Peine, K. Verpoort, V. Novosadova, M. Kubista, S. Riethdorf, K. Pantel Aderarea heterogenității tumorii prin profilarea transcriptom multiplex a celulelor tumorale unice circulante Clin. Chem., 62 (11) (2016), p. 1504-1515 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [98] C. Agnoletto, F. Corra, L. Minotti, F. Baldassari, F. Crudele, WJJ Cook, d ‘Adamo AP Di LG, P. Gasparini, S. Volinia Eterogeneitate în celulele tumorale circulante: relevanța subsetului de celule stemCancers (Basel), 11 (4) (2019) Google Scholar [99] I. Baccelli, A. Schneeweiss, S. Riethdorf, A. Stenzinger, A. Schillert, V. Vogel, C. Klein, M. Saini, T Bauerle, M. Wallwiener, T. Holland-Letz, T. Hofner, M. Sprick, M. Scharpff, F. Marme, HP Sinn, K. Pantel, W. Weichert, A. Trumpp Identificarea unei populații de sânge care circulă celule tumorale de la pacienți cu cancer de sân care inițiază metastaze într-un test de xenografă Nat. Biotechnol., 31 (6) (2013), p. 539-544 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [100] L. Zhang, LD Ridgway, MD Wetzel, J. Ngo, W. Yin, D. Kumar, J.C. Goodman , MD Groves, D. MarchettiIdentificarea și caracterizarea CTC-urilor de cancer de sân competente pentru metastaza creierului Sci. Transl. Med., 5 (180) (2013), articolul 180ra48 CrossRef Google Scholar [101] CJ Miller, CJ Morrow, F. Trapani, RL Metcalf, G. Bertolini, CL Hodgkinson, G. Khandelwal, P. Kelly, M. Galvin , L. Carter, KL Simpson, S. Williamson, C. Wirth, N. Simms, L. Frankliln, K. Frese, DG Rothwell, D. Nonaka, G. Brady, FH Blackhall, C. Dive Celulă non-mică Tumourigenic celule tumorale mezenchimale care circulă cu cancer pulmonar – un studiu clinic de caz Ann. Oncol. (2016) Google Scholar [102]M. Toner, M. Yu, A. Bardia, BS Wittner, SL Stott, ME Smas, DT Ting, SJ Isakoff, JC Ciciliano, MN Wells, AM Shah, KF Concannon, MC Donaldson, LV Sequist, E. Brachtel, D Sgroi, J. Baselga, S. Ramaswamy, DA Haber, S. Maheswaran Celulele tumorale ale sânului circulant prezintă modificări dinamice în compoziția epitelială și mezenchimică Science, 339 (6119) (2013), pp. 580-584 Google Scholar [103] M.A. Papadaki, G. Stoupis, PA Theodoropoulos, D. Mavroudis, V. Georgoulias, S. Agelaki Celulele tumorale care circulă cu tulpină și epitelial-la-mezenchimal sunt caracteristici chemoresistante și predictive ale rezultatului slab în cancerul de sân metastatic Mol. Cancer Ther., 18 (2) (2019), p. 437-447 CrossRef View Record in ScopusGoogle Scholar [104] EV Kaigorodova, OE Savelieva, LA Tashireva, NA Tarabanovskaya, EI Simolina, EV Denisov, EM Slonimskaya, EL Choynzonov, VM Perelmuter Heterogeneitatea celulelor tumorale circulante în chimioterapia neoadjuvantă a cancerului de sân Molecule, 23 (4) (2018) ) Google Scholar [105] I. Nel, U. Jehn, T. Gauler, AC Hoffmann Profilarea individuală a compoziției de celule tumorale circulante la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici care primesc tratament pe bază de platină . Lung Cancer Res., 3 (2) (2014), p. 100-106 Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [106] S. Kasimir-Bauer, AK Bittner, L. Konig, K. Reiter, T. Keller, R. Kimmig, O. HoffmannTerapia sistemică neoadjuvantă primară eradică boala reziduală minimă? Analiza celulelor tumorale diseminate și circulante înainte și după terapie Breast Cancer Res., 18 (1) (2016), p. 20 Google Scholar [107] D. Hanahan, LM Coussens Accesorii la crimă: funcții ale celulelor recrutate în microenvironnementul tumoral Cancer Cell, 21 (3) (2012), p. 309-322 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [108] JA Joyce, JW Pollard Reglarea microambientală a metastazelor Nat. Rev. Cancer, 9 (4) (2009), pp. 239-252 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [109]B. Qian, Y. Deng, JH Im, RJ Muschel, Y. Zou, J. Li, RA Lang, JW Pollard O populație distinctă de macrofage mediază extrădarea, înființarea și creșterea celulelor cancerului de sân metastatic PLoS One, 4 (8) (2009) ), pag. e6562 CrossRef Google Scholar [110] BZ Qian, J. Li, H. Zhang, T. Kitamura, J. Zhang, LR Campion, EA Kaiser, LA Snyder, JW Pollard CCL2 recrutează monocite inflamatorii pentru a facilita metastaza tumorii la sân Nature, 475 (7355) (2011), p. 222-225 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [111] T. Kitamura, BZ Qian, D. Soong, L. Cassetta, R. Noy, G. Sugano, Y. Kato, J Li, JW PollardCascada de chemokine indusă de CCL2 promovează metastaza cancerului de sân prin îmbunătățirea retenției macrofagelor asociate metastazelor J. Exp. Med., 212 (7) (2015), p. 1043-1059 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [112] I. Keklikoglou, C. Cianciaruso, E. Guc, ML Squadrito, LM Spring, S. Tazzyman, L. Lambein, A. Poissonnier, GB Ferraro, C. Baer, ​​A. Cassara, A. Guichard, ML Iruela-Arispe, CE Lewis, LM Coussens, A. Bardia, RK Jain, JW Pollard, PM De Chemotherapy provoacă pro-metastatic extracelular vezicule la modelele de cancer de sân Nat. Cell Biol., 21 (2) (2019), p. 190-202 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [113]G. Liu, Y. Chen, F. Qi, L. Jia, XA Lu, T. He, Y. Fu, L. Li, Y. Luo Agenții chimioterapeutici specifici induc un comportament metastatic prin citokină stromală și tumorală și angiogenă factor signaling J. Pathol., 237 (2) (2015), p. 190-202 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar [114] CM Ghajar, H. Peinado, H. Mori, IR Matei, KJ Evason, H. Brazier , D. Almeida, A. Koller, KA Hajjar, DY Stainier, EI Chen, D. Lyden, MJ Bissell Nișa perivasculară reglează somnul tumorii la sân Nat. Cell Biol., 15 (7) (2013), p. 807-817 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [115]C. Calabrese, H. Poppleton, M. Kocak, TL Hogg, C. Fuller, B. Hamner, EY Oh, MW Gaber, D. Finklestein, M. Allen, A. Frank, IT Bayazitov, SS Zakharenko, A. Gajjar , A. Davidoff, RJ Gilbertson O nișă perivasculară pentru celulele stem tumorii cerebrale Cancer Cell, 11 (1) (2007), p. 69-82 Articolul Descarcă PDF Vezi înregistrarea în Scopus Google Scholar [116] P. Carlson, A. Dasgupta , CA Grzelak, J. Kim, A. Barrett, IM Coleman, RE Shor, ET Goddard, J. Dai, EM Schweitzer, AR Lim, SB Crist, DA Cheresh, PS Nelson, KC Hansen, CM Ghajar Direcționarea nișei perivasculare sensibilizează diseminarea celulelor tumorale la chimioterapie Nat. Cell Biol., 21 (2) (2019), p. 238-250 CrossRefView Record in Scopus Google Scholar [117] MS Sosa, P. Bragado, JA Aguirre-Ghiso Mecanismele de dormință diseminată a celulelor canceroase: un câmp de trezire Nat. Rev. Cancer, 14 (9) (2014), p. 611-622 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [118] JA Aguirre-Ghiso, P. Bragado, MS Sosa Trezirea metastazelor: țintirea cancerului în stare latentă Nat. Med., 19 (3) (2013), p. 276-277 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [119] D. Paez, M.J. Labonte, P. Bohanes, W. Zhang, L. Benhanim, Y. Ning, T Wakatsuki, F. Loupakis, HJ Lenz Dormanța în cancer: un model de diseminare timpurie și reapariție tardivă a canceruluiClin. Cancer Res., 18 (3) (2012), p. 645-653 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [120] GN Naumov, JL Townson, IC MacDonald, SM Wilson, VH Bramwell, AC Groom, Camerele AF ineficacitatea doxorubicinei tratament pe celulele carcinomului mamar dormitor solitar sau metastaze în curs de dezvoltare tardivă Cancer de sân Res. Treat., 82 (3) (2003), pp. 199-206 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar [121] Biologia sistemelor metastazelor CA Grzelak, CM Ghajar : cum sunt transmise semnalele macro-ecologice în semne de microenvironnement pentru celulele tumorale diseminate. ? Curr. Opin. Cell Biol., 48 (2017), p. 79-86 Articolul Descarcă PDFView Record in Scopus Google Scholar [122] G. Fluegen, A. vivar-Valderas, Y. Wang, M. Padgen, JK Williams, AR Nobre, V. Calvo, JF Cheung, J. J. Bravo-Cordero, D. Entenberg, J. Castracane, V. Verkhusha, PJ Keely, J. Condeelis, JA guirre-Ghiso Eterogeneitatea fenotipică a celulelor tumorale diseminate este presetată de microenvironnementele hipoxice primare ale tumorii Nat. Cell Biol., 19 (2) (2017), p. 120-132 CrossRef View Record în Scopus Google Scholar [123] LA Gilbert, MT Hemann Inducerea mediată de deteriorarea ADN-ului unei nișe chimiresistente Cell, 143 (3) (2010) , pp. 355-366 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.