„Efectul tratamentului cu calcifediol și cea mai bună terapie disponibilă versus cea mai bună terapie disponibilă la admiterea în unități de terapie intensivă și mortalitate la pacienții spitalizați pentru COVID-19: un studiu clinic randomizat pilot”

Jurnalul de biochimie a steroizilor și biologie moleculară

Repere

Sistemul endocrin de vitamina D poate avea o varietate de acțiuni asupra celulelor și țesuturilor implicate în progresia COVID-19.

Administrarea de calcifediol sau 25-hidroxivitamină D la pacienții spitalizați cu COVID-19 și-a redus semnificativ nevoia de admitere la ATI( Terapie Intensivă ; in engleza ICU – Intensive Care Unit )

Calcifediolul / 25hidroxivitamina D pare să poată reduce severitatea bolii.

Abstract

Obiectiv

Sistemul endocrin vitamina D poate avea o varietate de acțiuni asupra celulelor și țesuturilor implicate în progresia COVID-19, în special prin scăderea sindromului de de stres respiratoriu acut. Calcifediolul poate crește rapid concentrația serică de 25OHD. Prin urmare, am evaluat efectul tratamentului cu calcifediol, asupra admiterii la unitatea de terapie intensivă și rata mortalității la pacienții spanioli internați pentru COVID-19.

Proiectare

studiu clinic pilot paralel randomizat, deschis, studiu clinic dublu mascat.

Setare

spital universitar (Spitalul Universitar Reina Sofia, Córdoba Spania.)

Participanți

76 de pacienți consecutivi internați cu infecție COVID-19, tablou clinic al infecției respiratorii acute, confirmat printr-un model radiografic de pneumonie virală și printr-o PCR SARS-CoV-2 pozitivă cu scară de severitate CURB65 (recomandând internarea în spital în cazul scorului total> 1 ).

Proceduri

Toți pacienții spitalizați au primit, ca cea mai bună terapie disponibilă, aceeași îngrijire standard, (pe protocol de spital), a unei combinații de hidroxiclorochină (400 mg la fiecare 12 ore în prima zi și 200 mg la fiecare 12 ore pentru următoarele 5 zile), azitromicină ( 500 mg pe cale orală timp de 5 zile). Pacienții eligibili au fost alocați la un raport de 2 calcifediol: 1 fără calcifediol prin randomizare electronică în ziua admiterii pentru a lua calcifediol oral (0,532 mg) sau nu. Pacienții din grupul de tratament cu calcifediol au continuat cu calcifediol oral (0,266 mg) în zilele 3 și 7, și apoi săptămânal până la externare sau la internarea în UCI.

Rezultate

Din 50 de pacienți tratați cu calcifediol, unul a necesitat internare în ATI (2%), în timp ce din 26 de pacienți netratați, 13 au necesitat admitere ATI (50%) valoare p X 2 test Fischer p <0,001. Univariate Risk Estimate Odds Ratio pentru ATI/ICU la pacienții cu tratament cu calcifediol versus fără tratament cu calcifediol: 0,02 (IÎ 95% 0,002-0,17). Raportul cotelor de evaluare a riscului multivariat pentru ICU la pacienții cu tratament cu calcifediol față de tratament fără calcifediol ICU (ajustare în funcție de hipertensiune și T2DM): 0,03 (IÎ 95%: 0,003-0,25). 

Dintre pacienții tratați cu calcifediol, niciunul nu a murit și toți au fost externați, fără complicații. 

Cei 13 pacienți care nu au fost tratați cu calcifediol, care nu au fost internați la ATI, au fost externați. Dintre cei 13 pacienți internați la ATI, doi au murit, iar restul de 11 au fost externați.

Concluzie

Studiul nostru pilot a demonstrat că administrarea unei doze mari de calcifediol sau 25-hidroxivitamină D, principalul metabolit al sistemului endocrin al vitaminei D, a redus semnificativ nevoia de tratament ICU(ATI) la pacienții care necesită spitalizare datorită COVID-19 dovedit. Calcifediolul pare a fi capabil să reducă severitatea bolii, dar vor fi necesare studii mai mari cu grupuri potrivite corespunzător pentru a arăta un răspuns definitiv.

1. Introducere

O nouă pneumonie indusă de coronavirus a fost numită boala coronavirusului 2019 (COVID-19) de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) la 11 februarie 2020, în același timp, comisia internațională de clasificare a virusului a anunțat că noul coronavirus a fost numit coronavirus 2 sever sindrom respirator acut (SARS-CoV-2) [ 1 ]. Răspândirea epidemiei sale a crescut de când a apărut. La 31 ianuarie 2020, OMS a anunțat că COVID-19 a fost etichetat drept Urgență de Sănătate Publică cu Preocupare Internațională (PHEIC).

Pacienții cu COVID-19 prezintă grupuri clinice de manifestări severe ale bolilor respiratorii, inclusiv febră, tuse neproductivă, dispnee, mialgie, oboseală, număr anormal de leucocite și dovezi radiografice de pneumonie, care sunt similare cu simptomele SRS-CoV și MERS-CoV anterioare – infecții [ 2 ].

Infecția cu SARS-CoV-2 poate rămâne asimptomatică sau poate provoca simptome modeste. Pacienții grav bolnavi necesită internare în spital și aproximativ 20% dintre pacienții spitalizați vor dezvolta Sindromul de stres respiratoriu acut (ARDS) și necesită tratament al unității de terapie intensivă (ATI) [ 3 ]. ARDS, de asemenea, la pacienții cu boala Coronavirus 2019 (COVID-19) este o afecțiune care pune viața în pericol [ 4 , 5 ]. Deși frecvențele variază în funcție de serii, mai mult de 40% dintre pacienții spitalizați din cauza pneumoniei COVID-19 au dezvoltat ARDS, din care peste 50% au murit în cele din urmă [ 6 ]. Debutul ARDS este adesea rapid progresiv și apare la aproximativ nouă zile de la debutul COVID-19 sever [ 2]. Modelele epidemiologice, de morbiditate și de mortalitate ale ARDS sunt similare indiferent de factorul declanșator [ 7 ]. Mai mult, ARDS este o componentă esențială în dezvoltarea disfuncției multiple a organelor și a riscului de mortalitate [ 8 ]. În absența unor tratamente eficiente bine documentate [ 4 ], există un interes puternic în identificarea unei strategii [ 9 ] de reducere a severității COVID-19, deoarece ar reduce morbiditatea și poate mortalitatea și ar reduce nevoia de ATI[ 10 ].

S-a propus că activarea căii de semnalizare a receptorului de vitamina D (VDR) poate genera efecte benefice în ARDS [ 11 ] prin scăderea furtunii de citokine / chemokine, reglarea sistemului renină-angiotensină, modularea activității neutrofilelor și prin menținerea integrității bariera epitelială pulmonară, stimulând repararea epitelială și reducând coagulabilitatea crescută [ 12 , 13 , 14 , 15 , 16 ]. Recent, două studii ecologice au raportat corelații inverse între estimările naționale ale stării de vitamina D și incidența și mortalitatea IDOC-19 în țările europene [ 17 , 18]; concentrații mai mici de 25 (OH) D circulante au fost, de asemenea, raportate a fi asociate cu susceptibilitatea la infecția cu SARS-CoV-2 [ 19 ] și cu severitatea evoluției COVID-19 [ 20 ]. Deficitul de vitamina D este frecvent în timpul iernii, chiar și în sudul Spaniei [ 21 ] și cu atât mai mult la pacienții care necesită tratament ATI / ICU 22 ].

Prin urmare, având în vedere numărul deceselor asociate COVID-19, în special viteza cu care este stabilită ARDS la un număr semnificativ de pacienți, am efectuat un studiu pilot pentru a evalua eficacitatea clinică a tratamentului pacienților spitalizați pentru COVID-19 cu calcifediol ( 25-hidroxivitamina D 3 ) în stadii incipiente pentru a evalua dacă un astfel de tratament poate reduce necesitatea admiterii în ATI și, în consecință, riscul potențial derivat de deces, ca etapă preliminară către un studiu clinic randomizat mai extins.

2. Metode

Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de Farmacie și de Comitetul de Etică pentru Tratamentul COVID-19 al Spitalului Universitar Reina Sofia, Córdoba, Spania UE. (Act-29/2020). Studiul a fost realizat în conformitate cu principiile Declarației de la Helsinki și cu liniile directoare de bună practică clinică ale Conferinței internaționale privind armonizarea. Toți pacienții și / sau reprezentanții legali au fost informați verbal cu privire la obiectivele procesului și la participarea lor, prin obținerea formală a consimțământului și acceptarea acestuia înregistrată în fișa medicală electronică a spitalului.

2.1. Site de proiectare a studiului și participanți

studiul pilot Covidiol a fost un studiu pilot paralel, randomizat, deschis, studiu clinic dublu mascat, care a avut ca scop evaluarea faptului dacă calcifediolul poate reduce necesitatea admiterii la ATI și moartea aferentă, ca parte anterioară a studiului clinic Covidiol (Prevenirea și tratamentul cu calcifediol al Coronavirusului) sindrom respirator acut indus (SARS) COVID-19 (COVIDIOL) ”(NCT04366908)) și facilitează calculul eșantionului. Acest proces pilot a fost realizat la Spitalul Universitar Reina Sofia, Cordoba Spania.

Au fost incluși în studiu șaptezeci și șase de pacienți consecutivi spitalizați cu infecție COVID-19 clinică [ 23 ] [24] imagine a infecției respiratorii acute, confirmată de un model radiografic de pneumonie virală și de o PCR pozitivă cu SARS-CoV-2 cu severitate CURB65 barem (recomandarea internării în spital în cazul scorului total> 1) [ 25 ]. Pacienții cu vârsta sub 18 ani și femeile însărcinate nu au fost incluși ( Fig. 1 ).

Fig. 1

Toți pacienții spitalizați au primit, ca cea mai bună terapie disponibilă, aceeași îngrijire standard, (pe protocol de spital), a unei combinații de hidroxiclorochină (400 mg la fiecare 12 ore în prima zi și 200 mg la fiecare 12 ore pentru următoarele 5 zile), azitromicină ( 500 mg pe cale orală timp de 5 zile) și pentru pacienții cu pneumonie și scor NEWS ≥5, la hidroxiclorochină și azitromicină s-a adăugat un antibiotic cu spectru larg (ceftriaxonă2 g intravenos la fiecare 24 de ore timp de 5 zile).

S-a ales hidroxiclorochina (EC50 = 0,72 μM) deoarece era in vitro mai puternică decât clorochina (EC50 = 5,47 μM). Pe baza rezultatelor modelelor farmacocinetice / farmacodinamice (PBPK / PD) bazate pe fiziologie, se recomandă o doză de încărcare de 400 mg de două ori pe zi de sulfat de hidroxiclorochină administrată oral, urmată de o doză de întreținere de 200 mg administrată de două ori pe zi timp de 4 zile pentru SARS-CoV- 2 (infecție), deoarece a atins de 3 ori potența fosfatului de clorochină când i s-a administrat 500 mg de două ori pe zi cu 5 zile în avans [ 26 ].

Pacienții au fost internați la ATI/ ICU prin aplicarea protocolului riguros al Spitalului Universitar Reina Sofia (vezi materialul suplimentar). Câteva aspecte fundamentale au fost luate în considerare la evaluarea admiterii la ATI / ICU: Prezența comorbidităților, fie individual, fie cuantificate în vârsta modificată Indicele de comorbiditate Charlson; Indicele Barthel pentru evaluarea funcțională. Acesta stabilește nivelul de dependență al unui pacient în funcție de nevoile și criteriile sale clinice: scala CURB-65 și SOFA și criteriile ATS / IDSA [ 27 ]. A fost creat un comitet de selecție multidisciplinar, format din intensiviști, pneumologi, interniști și membri ai comitetului de etică care au decis admiterea la ATI / ICU.

Calculul mărimii eșantionului a fost efectuat pentru un studiu pilot cu 75 de pacienți randomizați în proporție de 2: 1 pentru a efectua studiul definitiv (COVIDIOL) (NCT04366908). Calculul mărimii eșantionului se bazează pe proporția unui participant tratat cu Calcifediol care ar putea îndeplini criteriile de admitere în Unitatea de Terapie Intensivă, care este estimată la 5% (cu intervale de încredere de 90%) și proporția unui participant netratat cu Calcifediol care ar putea fi de 10%. Conform acestor ipoteze, dimensiunea estimată a eșantionului final pentru studiul nostru clinic pilot a fost de 50 de pacienți din brațul pacienților tratați cu calcifediol și de 25 de pacienți din grupul de pacienți care nu au fost tratați cu calcifediol [ 28 ]. Se presupune că rata de uzură este de 12%.

2.2. Proceduri

Pacienții eligibili au fost repartizați la un raport de 2 calcifediol: 1 fără calcifediol, prin randomizare electronică efectuată de statisticienii spitalului ( Fig. 1 ) în ziua internării pentru a lua calcifediol oral (Faes-Farma, Lejona, Spania), în capsule moi (0,532 mg ), sau nu. Pacienții din grupul de tratament cu calcifediol au continuat cu calcifediol oral (0,266 mg) în zilele 3 și 7, și apoi săptămânal până la externare sau la admiterea în UCI [ 22 ] [29]. Pacienții au fost urmăriți până la internarea în UCI, externarea la spital sau decesul.

2.2.1. Randomizare și mascare

O listă de randomizare generată electronic 2: 1 a fost pregătită de statistici independenți. Lista a fost accesibilă numai specialiștilor nemascați din studiu, în încercarea de a minimiza prejudecățile de observare. Datele pacienților au fost înregistrate în fișa medicală electronică a spitalului, cu acces nevăzător de către colecționarii de date tehnice și statisticianul care a efectuat studiul.

2.2.2. Rezultate

Rezultatele eficacității au inclus rata de admitere în ATI? ICU și decesele. Ipoteza de lucru a acestui studiu pilot a fost că tratamentul cu calcifediol ar scădea necesitatea admiterilor la ATI și riscul potențial de deces asociat cu aceste admiteri.

2.3. Analiza de laborator și testul funcției respiratorii

Probele clinice pentru testarea diagnosticului SARS-CoV-2 au fost obținute în conformitate cu orientările OMS [ 30 ]. Pentru fiecare pacient, a fost implementată o strategie de eșantionare în care probele au fost obținute la internare. Probele tractului respirator superior au fost obținute prin prelevare de exudat nazofaringian. Procedurile pentru extracția ARN și RT-PCR în timp real (rtRT-PCR) au fost întreprinse în Laboratorul Central Microbiologie local (Cod 202 MagCore® Kit de extracție a acidului nucleic viral și test Allplex ™ 2019-nCoV de Seegene sau VIASURE SARS-CoV-2 Kit de detectare PCR în timp real).

Analizele hematologice au inclus hemograma (citometrie de flux pe ADVIA 2120i, Siemens Healthineers, Erlangen, Germania) și studiu de coagulare incluzând D-Dimer (coagulare și test imunoturbidimetric pe ACL TOP 700, Instrumentation Laboratory / Werfen). Testele biochimice, inclusiv funcția renală, funcția hepatică, lactatul dehidrogenază (test spectrofotometric pe Advia chimie 2400 XPT, Siemens Healthineers, Erlangen, Germania), feritină și proteină C reactivă (test imunoturbidimetric pe Advia chimie 2400 XPT, Siemens Healthineers, Erlangen, Germania. IL-6 (test imun chimiluminiscent pe Advia Centaur XPT, Siemens Healthineers, Erlangen, Germania)

Funcția respiratorie a fost evaluată prin indicele PaO2 / FiO2 [ 5 ]. O radiografie toracică a fost efectuată la toți pacienții la internare. Toate testele cu raze X au fost evaluate de o echipă de experți din radiologuie toracica.

2.4. Analize statistice

Au fost utilizate statistici descriptive pentru factorii demografici, de laborator și de prognostic clinic asociați cu COVID-19 pentru fiecare braț de tratament.

Comparația între grupurile de variabile cantitative a fost realizată utilizând testul t pentru variabilele calitative, au fost utilizate teste χ2 și teste exacte Fisher (cu frecvențe <5).

Au fost utilizate regresii logistice univariate și multivariate pentru a estima Odds ratio și 95% IC pentru probabilitatea de admitere la ICU. Valoarea p semnificativă a fost luată în considerare atunci când p <0,05.

Toată analiza a fost făcută utilizând software-ul IBM SPSS Statistics (SPSS).

studiul pilot a fost raportat în conformitate cu ghidul de raportare a standardelor consolidate de raportare a studiilor (CONSORT) [ 31 ].

3. Rezultate

Tabelul 1  prezintă caracteristicile demografice ale pacienților din ambele grupuri. Șaptezeci și șase de pacienți (45 de bărbați (59%) și 31 de femei) au fost înrolați în studiu și randomizați: 26 fără tratament cu calcifediol, 50 cu tratament cu calcifediol ( Fig. 1 ). Vârsta medie a fost de 53 ± 10 (medie ± SD) ani, fiind de 54 ± 9 ani pentru bărbați și 51 ± 11 ani pentru femei. Nu a existat o diferență semnificativă de vârstă între pacienții din fiecare grup (p = 0,09).

Tabelul 1. Caracteristicile demografice.

Grup care primește calcifediol (n = 50)Grup fără calcifediol (n = 26)IC 95%P
Vârsta (ani)53,14 +/- 10,7752,77 +/- 9,35-0,34 – 9,600,07
Bărbați [n (%)]27 (54%)18 (69%)-0,38 – 0,070,20
Femele [n (%)]23 (46%)8 (31%)-0,07 – 0,380,20
Vârsta bărbaților (ani)56,30 + / 8,2952,13 +/- 10,05-9,67 – 1,410,14
Vârsta femeii (ani)49,43 +/- 12,2854,13 +/- 7,99-4,87 – 14,250,32

Rezultatele sunt exprimate ca medie +/- Deviație standard.

Factorii de bază asociați cu prognosticul defectuos al COVID-19 sunt enumerați în  Tabelul 2  ca frecvențe absolute și relative pentru variabilele categorice și ca mediană plus deviația standard pentru variabilele numerice. În plus, ambele grupuri au fost comparate pentru omogenitate la momentul inițial.

Tabelul 2. Factori prognostici pentru COVID-19 la momentul inițial.

Factor de risc de prognostic slabGrup care primește calcifediol (n = 50)Grup fără calcifediol (n = 26)IC 95%P
≥ 60 de ani14 (28%)5 (19,23%)-0.11 – 0.280,40
Boli pulmonare anterioare4 (8%)2 (7,69%)´-0,12 – 0,130,96
Anterior Boli renale cronice00
Anterior Diabet zaharat3 (6%)5 (19,23%)-0,30 – 0,030,08
Anterior Hipertensiune arterială11 (24,19%)15 (57,69%)-0,58 – -0,130,002
Boli cardiovasculare anterioare2 (4%)1 (3,85%)-0,09 – 0,090,97
Imunosupresat și transplantat6 (12%)1 (3,85%)-0,03 – 0,200,24
Cel puțin un factor de risc prognostic rău a24 (48%)16 (61,54%)-0,37 – 0,100,26
PaO2 / FiO2 (medie +/- SD)346,57 +/- 73,38334,62 +/- 66,33-22.29 – 46.190,49
Proteină C reactivă (mg / L) (medie +/- SD)82,93 +/- 62,7494,71 +/- 63,64-42,15 – 18,590,44
LDH (U / L) (medie +/- SD)308,12 +/- 83,83345,81 +/- 108,57-82,46 – 7,080,10
D-Dimer (ng / ml) (medie +/- SD)650,92 +/- 405,611333,54 +/- 2570,50-360,29 – 1725,530,19
Limfocite <800 / µL10 (20%)6 (23,08%)-0,16 – 0,230,75
Feritină (ng / ml) (medie +/- SD)691,04 +/- 603,54825,16 +/- 613,95-166,31 – 434,550,36
IL-6 (22/48) (pg / ml) (medie +/- SD)28,88 +/- 75,0519.54 +/- 19.45-41,88 – 23,190,41

SD: Abaterea standard.a

Pacienții cu cel puțin unul dintre următorii factori de risc (vârsta> 60 de ani, afecțiuni pulmonare anterioare, afecțiuni renale cronice, diabet zaharat, hipertensiune arterială, afecțiuni cardiovasculare sau pacienți imunosupresați și transplantați).

La momentul inițial, nu a existat nicio diferență semnificativă în numărul de subiecți cu cel puțin un factor de risc. Pacienții alocați calcifediolului au fost ușor (nu semnificativ) mai în vârstă, în timp ce grupul de control a avut un procent mai mare de hipertensiune ( Tabelul 2 ).

Dintre 26 de pacienți care nu au fost tratați cu calcifediol, treisprezece au necesitat internarea în ATI (50%), în timp ce din cincizeci de pacienți tratați cu calcifediol, doar unul a necesitat internarea în ATI, în timp ce ceilalți pacienți au rămas în spitalizare convențională

Deși la momentul inițial, nu a existat nicio diferență semnificativă în numărul de subiecți cu cel puțin un factor de risc, randomizarea nu a realizat o distribuție omogenă a tuturor variabilelor investigate între cele două grupuri de comparație (cu și fără calcifediol ( Tabelul 2)). O diferență semnificativă statistic a fost identificată pentru hipertensiunea variabilă (26 au avut antecedente de hipertensiune arterială, dintre care 11 (42%) au primit calcifediol și 15 (58%) nu (CI: -0,58 până la -0,13; p: 0,002) și aproape de statistică semnificație pentru diabetul 3 (6%) versus 5 (19%). Prin urmare, a fost efectuată o analiză de regresie logistică multivariată pentru a ajusta modelul prin posibile variabile de confuzie, cum ar fi hipertensiunea și diabetul zaharat de tip 2, pentru probabilitatea admiterii la terapie intensivă Unitate la pacienții cu tratament cu calcifediol vs fără tratament cu calcifediol (cota de raport: 0,03 (IÎ 95%: 0,003-0,25) ( Tabelul 3 ). Variabila dependentă luată în considerare a fost necesitatea de a fi sau nu tratată în terapie intensivă (variabila dihotomică).) CI : -0,30 – 0,03 p: 0,08.

Tabelul 3. Cerințe de admitere la secția de terapie intensivă, la pacienții spitalizați cu COVID-19 (tratați sau nu cu calcifediol).

Fără tratament cu calcifediol (n = 26)Cu tratament cu calcifediol (n = 50)valoarea p ( 1d712; ) Test Fischer
Nevoia de terapie intensivă<0,001
Nu necesită ATI, n (%)13 (50)49 (98)
Necesită ATI, n (%)13 (50)1 (2)

* Raportul cotelor de estimare a riscului univariat pentru ICU la pacienții cu tratament cu calcifediol vs fără tratament cu calcifediol: 0,02 (IÎ 95% 0,002-0,17).

** Raportul cotelor de evaluare a riscului multivariat pentru ICU la pacienții cu tratament cu calcifediol comparativ cu tratament fără terapie cu calcifediol ICU (ajustare în funcție de hipertensiune și T2DM): 0,03 (IC 95%: 0,003-0,25).

Dintre pacienții tratați cu calcifediol, niciunul nu a murit și toți au fost externați, fără complicații. Cei 13 pacienți care nu au fost tratați cu calcifediol, care nu au fost internați la ATI, au fost externați. Dintre cei 13 pacienți internați la ATI, doi au murit, iar restul de 11 au fost externați.

4. Discutie

În conformitate cu ipoteza noastră despre o posibilă legătură între activarea VDR și severitatea ARDS sau COVID-19 [ 11 ], studiul nostru pilot sugerează că administrarea unei doze mari de calcifediol sau 25-hidroxivitamină D 3 , un principal metabolit al vitaminei D sistemul endocrin, a redus semnificativ nevoia de tratament ICU /ATI la pacienții care necesită spitalizare datorită COVID-19 dovedit.

Cel mai bun tratament disponibil care la începutul focarului din spitalul nostru a inclus utilizarea terapiei cu hidroxiclorochină / azitromicină [ 23 , 24 , 26 ]. Cu toate acestea, luând în considerare date mai recente privind siguranța și eficacitatea clorochinei și hidroxiclorochinei în studiile clinice randomizate mici, seriile de cazuri și studiile observaționale, acest tratament nu mai este considerat eficient [ 32 ] în tratamentul COVID-19.

Randomizarea a generat grupuri cu procent comparabil de factori de risc nefavorabili deoarece nu a existat nicio diferență semnificativă la subiecții cu cel puțin un factor de risc, cu excepția tensiunii arteriale crescute și a diabetului zaharat, factori de risc cunoscuți pentru progresia nefavorabilă a bolii [ 2 ], care au fost mai frecvente în pacienți netratați cu calcifediol.

Cu toate acestea, chiar și luând în considerare acești factori, calcifediolul a scăzut semnificativ nevoia de admitere în terapia intensivă la pacienții cu COVID-19 într-un mod care nu a fost raportat anterior în acest proces până acum [ 4 ]. Dintr-o perspectivă mecanicistă, există motive întemeiate să postuleze că sistemul endocrin de vitamina D modulează favorabil răspunsurile gazdei la sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), atât în ​​fazele hiperinflamatorii ulterioare, cât și în cele precoce ale virusului COVID-19. așa cum este subliniat în recenzia noastră anterioară [ 11 ].

Este important de subliniat faptul că celulele cuboidale de acoperire alveolară de tip II (ACII), la fel ca celulele sistemului imunitar, exprimă toată dotarea enzimatică (vezi mai sus), pentru a utiliza calcifediolul ca substrat sintetizează 1,25 (OH) 2D3 sau calcitriol [ 33].]. Cu o expresie bazală ridicată a activării 1α-hidroxilazei și o expresie scăzută a enzimei inactivatoare (24-hidroxilază). Rezultatul este că ACII transformă în mod constitutiv calcifediolul în 1,25-dihidroxivitamină D3, forma hormonală a sistemului endocrin al vitaminei D. Calcitriolul generate de ACII care acționează asupra lor și asupra celulelor sistemului imunitar pot duce apoi la o expresie crescută a genelor cu funcții imune înnăscute importante (peptida catelicidină antimicrobiană, defensinele și co-receptorul TLR CD14 etc …). În plus, într-un model de infecție virală, dsRNA duce la reglarea crescută a 1α-hidroxilazei și se sinergizează cu calcifediol și calcitriol secvențial pentru a induce catelicidina [ 34 ].

Trebuie remarcat faptul că rolul calcifediolului și calcitriolului în modelul animal și celulele ACII [ 12 , 34 ] și sistemul imunitar [ 35 , 36 ] au fost aproximativ echipotent, sugerând că celulele ACII au transformat în mod activ calcifediolul. Interesant, când celulele ACII sunt tratate cu o concentrație de calcifediol ≥ 10-7 M (sau ≥40 ng / ml) se obțin aceleași efecte ca atunci când se utilizează calcitriol, care este un ghid pentru nivelurile serice de 25OHD3 care trebuie atinse în procesul nostru [ 12 , 34 ].

Acest studiu pilot are mai multe limitări, deoarece nu este controlat cu placebo dublu-orb. Pe de altă parte, în primele studii de evaluare a factorilor de risc pentru boli severe și / sau deces prin COVID-19, rolul posibil al obezității nu a fost luat în considerare. Prin urmare, având în vedere caracteristicile de izolare ale pacienților, nu am colectat IMC, ceea ce ne-ar fi permis să adăugăm obezitatea ca factor de risc pentru evoluția severă a COVID-19 [ 37 ] Este izbitor să considerăm că obezitatea se împărtășește cu îmbătrânirea și etnia neagră sau asiatică o suprapunere surprinzătoare ca factori de risc pentru deficitul sever de vitamina D si COVID-19 [ 38 ].

Concentrațiile serice de 25OHD la momentul inițial sau în timpul tratamentului nu sunt disponibile [ 39 , 40 ]. În general, adulții care trăiesc în zona Córdoba sunt relativ deficienți de vitamina D (16 ng / ml în medie) la sfârșitul iernii și la începutul primăverii [ 17 ]. Pacienții cu ARDS severă [ 28 , 29 ] sau care necesită terapie intensivă [ 30 ] sunt [ 17 ] frecvent deficienți de vitamina D. În plus, nivelurile serice scăzute de 25-hidroxivitamină D (25 [OH] D) la pacienții spitalizați cu COVID-19 sunt asociate cu o severitate mai mare a bolii [ 20 ].

Mai mult, pentru corectarea deficitului de vitamina D la pacienții bolnavi grav sunt necesare doze mult mai mari de vitamina D decât de obicei. Studiul nostru nu include o comparație cu colecalciferolul, forma nativă de vitamina D3 și substratul nutrițional pentru calcifediol, astfel încât nu putem concluziona că calcifediolul este superior vitaminei D în sine. Cu toate acestea, calcifediolul poate avea unele avantaje față de vitamina D. nativă. Are o absorbție intestinală mai fiabilă (aproape de 100%) și poate restabili rapid concentrațiile serice de 25OHD, deoarece nu necesită 25-hidroxilare hepatică. Acest lucru este relevant în special în situațiile clinice în care restaurarea rapidă a serului 25OHD este de dorit și   exprimarea CYP2R1 este compromisă. Astfel de CYP2R1 afectat  activitatea a fost bine demonstrată în mai multe modele animale [ 41 ] și a fost observată și la pacienții cu BPOC sau astm [ 42 ]. În plus, calcifediolul este mai puternic în comparație cu vitamina D3 orală [ 43 ]. La subiecții cu o stare deficitară de vitamina D și care administrează doze fiziologice (până la 25 µg sau 1000 UI pe zi, aproximativ 1 din 3 molecule de vitamina D apare ca 25OHD; eficacitatea conversiei este mai mică (aproximativ 1 din 10 molecule) când se utilizează doze farmacologice de vitamina D / 25OHD. [ 42 ]

Efectele tisulare ale restabilirii activării căii de semnalizare a receptorului de vitamina D (VDR) pot fi cauzate de circulația endocrină 1,25 (OH) 2D sau, mai probabil, de conversia locală (para / autocrină) a 25OHD în hormonul activ în celulele alveolare pulmonare, celulele imune sau alte țesuturi țintă potențiale [ 33 ].

5. Concluzii

În concluzie, studiul nostru pilot a demonstrat că administrarea de calcifediol poate îmbunătăți rezultatul clinic al subiecților care necesită spitalizare pentru COVID-19. Nu se cunoaște dacă acest lucru s-ar aplica și pacienților cu un stadiu precoce al bolii și dacă starea inițială a vitaminei D modifică aceste rezultate. Prin urmare, un studiu controlat randomizat multicentric care utilizează calcifediol, corespunzător (Prevenirea și tratamentul cu calcifediol al sindromului respirator acut indus de COVID-19 (COVIDIOL)), în 15 spitale spaniole, finanțat de „Programul de cercetare clinică la COVID-19“ Progreso y Salud ” Fundația pentru Cercetări Biomedice din Córdoba (FIBICO), Spania (înregistrate ca NCT04366908 în baza de date NIH Trialnet) vor fi efectuate cu numărul de pacienți recalculat din datele furnizate de acest studiu.

O perspectivă interesantă a noului studiu COVIDIOL, cu informațiile disponibile recent, ar putea fi evaluarea calcifediolului asociat cu dexametazonă sau alt corticoid față de dexametazonă sau alt corticosteroid, deoarece dexametazonă, care are acțiuni antiinflamatoare puternice, a demonstrat recent că reduce mortalitatea la pacienții spitalizați pe Covid-19 care beneficiază de asistență respiratorie 44 ]; astfel încât ghidurile de tratament au fost actualizate pentru a recomanda utilizarea glucocorticoizilor (inclusiv a dexametasonei) [ 45 ], propus acum ca cel mai bun tratament disponibil în multe spitale din întreaga lume

Mulțumiri

Jose Manuel Quesada Gomez și Luis Manuel Entrenas costa au avut acces deplin la toate datele din studiu și își asumă responsabilitatea pentru integritatea datelor și acuratețea analizei datelor ”. Recunoaștem devotamentul, angajamentul și sacrificiul personalului și al personalului din instituția noastră prin criza Covid-19 și suferința și pierderea pacienților noștri, precum și în familiile lor și în comunitatea noastră. Apreciem munca statistică a lui Ipek Guler și Carmen Molina. Suntem recunoscători COVID-011-2020 „Programul de Investigare clinică în COVID-19 de Andalucía”. Consejería de Salud y Familia. „Fundación Progreso y Salud” și „Fundación para la Investigación Biomédica de Córdoba” (FIBICO). Andalucía. Spania.

Referințe

[1] P. Zhou, X. Lou Yang, XG Wang, B. Hu, L. Zhang, W. Zhang, HR Si, Y. Zhu, B. Li, CL Huang, HD Chen, J. Chen, Y. Luo, H. Guo, R. Di Jiang, MQ Liu, Y. Chen, XR Shen, X. Wang, XS Zheng, K. Zhao, QJ Chen, F. Deng, LL Liu, B. Yan, FX Zhan, YY Wang, GF Xiao, ZL Shi Un focar de pneumonie asociat cu un nou coronavirus de origine probabilă de lilieci Nature., 579 (2020), pp. 270-273,  10.1038 / s41586-020-2012-7 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar 

[ 2] C. Huang, Y. Wang, X. Li, L. Ren, J. Zhao, Y. Hu, L. Zhang, G. Fan, J. Xu, X. Gu, Z. Cheng, T. Yu, J. Xia, Y. Wei, W. Wu, X. Xie, W. Yin, H. Li, M. Liu, Y. Xiao, H. Gao, L. Guo, J. Xie, G. Wang, R. Jiang, Z. Gao, Q. Jin, J. Wang, B. CaoCaracteristici clinice ale pacienților infectați cu coronavirusul nou din 2019 în Wuhan, China Lancet., 395 (2020), pp. 497-506,  10.1016 / S0140-6736 (20) 30183-5 Articol Descărcați PDF Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar

 [3] N. Chen, M. Zhou, X. Dong, J. Qu, F. Gong, Y. Han, Y. Qiu, J. Wang, Y. Liu, Y. Wei, J. Xia, T. Yu, X. Zhang, L. Zhang Caracteristici epidemiologice și clinice ale 99 de cazuri de pneumonie coronavirusă nouă din 2019 în Wuhan, China: un studiu descriptiv Lancet., 395 (2020), pp. 507-513,  10.1016 / S0140-6736 (20) 30211-7 Articol Descărcați PDF Vizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar

 [4] E. Fan, D. Brodie, AS SlutskySindromul de detresă respiratorie acută JAMA., 319 (2018), p. 698,  10.1001 / jama.2017.21907 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar 

[5] VM Ranieri, GD Rubenfeld, BT Thompson, ND Ferguson, E. Caldwell, E. Fan, L. Camporota, AS Slutsky Sindromul de detresă respiratorie acută: definiția de la Berlin JAMA – J. Am. Med. Conf., 307 (2012), pp. 2526-2533,  10.1001 / jama.2012.5669 Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar

 [6] C. Wu, X. Chen, Y. Cai, J. Xia, X. Zhou, S. Xu, H. Huang, L. Zhang, X. Zhou, C. Du, Y. Zhang, J. Song, S. Wang, Y. Chao, Z. Yang, J. Xu, X. Zhou, D. Chen, W. Xiong, L. Xu, F. Zhou, J. Jiang, C. Bai, J. Zheng, Y. SongFactorii de risc asociați cu sindromul de detresă respiratorie acută și decesul la pacienții cu boală coronavirus 2019 Pneumonie în Wuhan, China Intern JAMA. Med. (2020),  10.1001 / jamainternmed.2020.0994 Google Scholar 

[7] G. Bellani, JG Laffey, T. Pham, E. Fan, L. Brochard, A. Esteban, L. Gattinoni, FMP Van Haren, A. Larsson, DF McAuley, M. Ranieri, G. Rubenfeld, BT Thompson, H. Wrigge, AS Slutsky, A. Pesenti Epidemiologie, modele de îngrijire și mortalitate pentru pacienții cu sindrom de detresă respiratorie acută în unitățile de terapie intensivă din 50 de țări JAMA – J. Am . Med. Conf., 315 (2016), pp. 788-800,  10.1001 / jama.2016.0291 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar

 [8]Z. Xu, L. Shi, Y. Wang, J. Zhang, L. Huang, C. Zhang, S. Liu, P. Zhao, H. Liu, L. Zhu, Y. Tai, C. Bai, T. Gao, J. Song, P. Xia, J. Dong, J. Zhao, FS Wang Descoperiri patologice ale COVID-19 asociate cu sindromul de detresă respiratorie acută Lancet Respir. Med., 8 (2020), pp. 420-422,  10.1016 / S2213-2600 (20) 30076-X Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar 

[9] H. Bauchner, PB Fontanarosa Randomized Clinical Trials and COVID-19 : Gestionarea așteptărilor JAMA – J. Am. Med. Conf. Univ. (2020),  10.1001 / jama.2020.8115 Google Scholar

 [10] R. Li, C. Rivers, Q. Tan, MB Murray, E. Toner, M. LipsitchCererea estimată pentru paturile de spitalizare și terapie intensivă din spitalul SUA pentru pacienții cu COVID-19 pe baza comparațiilor cu Wuhan și Guangzhou, China JAMA Netw. Deschis., 3 (2020), p. e208297,  10.1001 / jamanetworkopen.2020.8297 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar

 [11] JM Quesada-Gomez, M. Entrenas-Castillo, R. Bouillon Stimularea receptorului vitaminei D pentru a reduce sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) la pacienții cu coronavirus SARS- Infecții cu CoV-2: revizuită Ms SBMB 2020_166 J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 202 (2020),  10.1016 / j.jsbmb.2020.105719 Google Scholar 

[12] YY Shi, TJ Liu, JH Fu, W. Xu, LL Wu, AN Hou, XD XueSemnalizarea vitaminei D / VDR atenuează leziunile pulmonare acute induse de lipopolizaharide prin menținerea integrității barierei epiteliale pulmonare Mol. Med. Rep., 13 (2016), pp. 1186-1194,  10.3892 / mmr.2015.4685 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar 

[13] YY Shi, TJ Liu, JH Fu, W. Xu, LL Wu, AN Hou, XD Xue Semnalizarea vitaminei D / VDR atenuează leziunile pulmonare acute induse de lipopolizaharide prin menținerea integrității barierei epiteliale pulmonare Mol. Med. Rep., 13 (2016), pp. 1186-1194,  10.3892 / mmr.2015.4685 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar 

[14]J. Kong, X. Zhu, Y. Shi, T. Liu, Y. Chen, I. Bhan, Q. Zhao, R. Thadhani, Y. Chun Li VDR atenuează leziunile pulmonare acute prin blocarea Ang-2-Tie-2 cale și sistem renină-angiotensină Mol. Endocrinol., 27 (2013), pp. 2116-2125,  10.1210 / me.2013-1146 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar 

[15] SX Zheng, JX Yang, X. Hu, M. Li, Q. Wang, RCA Dancer, D. Parekh, F. Gao-Smith, DR Thickett, SW Jin Vitamina D atenuează leziunile pulmonare prin stimularea reparării epiteliale, reducând apoptoza celulelor epiteliale și inhibă tranziția epitelială TGF-β la tranziția mezenchimală Biochem. Pharmacol., 177 (2020),  10.1016 / j.bcp.2020.113955 Google Scholar 

[16]JM Martinez-Moreno, C. Herencia, AM De Oca, JR Muñoz-Castañeda, ME Rodríguez-Ortiz, JM Diáz-Tocados, E. Peralbo-Santaella, A. Camargo, A. Canalejo, M. Rodriguez, F. Velasco- Gimena, Y. Almaden Vitamina D modulează factorul tisular și expresia receptorului activat cu protează 2 în celulele musculare netede vasculare FASEB J., 30 (2016), pp. 1367-1376,  10.1096 / fj.15-272872 CrossRef View Record in Scopus Google Savant 

[17] E. Laird, J. Rhodes, RA Kenny Vitamina D. și inflamație: implicații potențiale pentru severitatea Covid-19 Ir. Med. J., 113 (2020) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32603576/ (Accesat la 13 august 2020) Google Scholar 

[18]PC Ilie, S. Stefanescu, L. Smith Rolul vitaminei D în prevenirea bolii coronavirusului 2019 infecție și mortalitate Clinica de îmbătrânire. Exp. Res., 32 (2020), pp. 1195-1198,  10.1007 / s40520-020-01570-8 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar 

[19] A. D’avolio, V. Avataneo, A. Manca, J. Cusato , A. De Nicolò, R. Lucchini, F. Keller, M. Cantù Concentrațiile de 25-hidroxivitamină D sunt mai mici la pacienții cu PCR pozitivă pentru nutrienții SARS-CoV-2 ., 12 (2020),  10.3390 / nu12051359 Google Scholar 

[20 ] G. Panagiotou, SA Tee, Y. Ihsan, W. Athar, G. Marchitelli, D. Kelly, CS Boot, N. Stock, J. Macfarlane, AR Martineau, G. Burns, R. Quinton

Nivelurile serice scăzute de 25-hidroxivitamină D (25 [OH] D) la pacienții spitalizați cu COVID-19 sunt asociate cu o severitate mai mare a bolii Clin. Endocrinol. (Oxf). (2020),  10.1111 / cen.14276 Google Scholar 

[21] JM Mata-Granados, MD Luque de Castro, JM Quesada Gomez Niveluri serice inadecvate de retinol, α-tocoferol, 25 niveluri de hidroxivitamină D3 și 24,25 dihidroxivitamină D3 în limba spaniolă sănătoasă adulți: evaluare simultană de HPLC Clin. Biochem., 41 (2008), pp. 676-680,  10.1016 / j.clinbiochem.2008.02.003 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar 

[22]JM Mata-Granados, J. Vargas-Vasserot, C. Ferreiro-Vera, MD Luque de Castro, RG Pavón, JM Quesada Gómez Evaluarea statutului sistemului endocrin de vitamina D (VDES) și răspunsul la tratamentul pacienților din unitățile de terapie intensivă (UCI) ) folosind o metodă SPE-LC-MS / MS on-line J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 121 (2010), pp. 452-455,  10.1016 / j.jsbmb.2010.03.078 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar 

[23] Gobierno de España, Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social – Documentos técnicos para profesionales – Coronavirus (2020) https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov-China/documentos.htm (accesat la 22 iunie 2020) Google Scholar

[24] Tratamente disponibile subiecte la condiții speciale de acces pentru manevrarea infecției respiratorii prin SARS-CoV-2 – Agenția Spaniolă de Medicamente și Produse Sanitare, (nd).  https://www.aemps.gob.es/la-aemps/ultima-informacion-de-la-aemps-acerca-del-covid-19/tratamientos-disponibles-para-el-manejo-de-la-infeccion- respiratoria-por-sars-cov-2 /? lang = en  (accesat la 22 iunie 2020). Google Scholar 

[25] WS Lim, MM Van Der Eerden, R. Laing, WG Boersma, N. Karalus, GI Town, SA Lewis, JT Macfarlane Definirea comunității a dobândit severitatea pneumoniei la prezentarea la spital: Un studiu internațional de derivare și validare Thorax. , 58 (2003), pp. 377-382,  10.1136 / torax.58.5.377Vedeți înregistrarea în Scopus Google Scholar 

[26] Activitate antivirală in vitro și proiecție a proiectării optimizate a dozelor de hidroxiclorochină pentru tratamentul sindromului respirator acut sever Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) – PubMed, (nd).  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32150618/  (accesat la 23 iunie 2020). Google Scholar 

[27] LA Mandell, RG Wunderink, A. Anzueto, JG Bartlett, GD Campbell, NC Dean, SF Dowell, TM File, DM Musher, MS Niederman, A. Torres, CG Whitney Infectious Diseases Society of America / American Thoracic Ghidul consensului societății privind gestionarea pneumoniei dobândite în comunitate la Clinica pentru adulți . Infecta. Dis., 44 (2007), pp. S27-S72,  10.1086 / 511159 CrossRefView Record in Scopus Google Scholar 

[28] W. Viechtbauer, L. Smits, D. Kotz, L. Budé, M. Spigt, J. Serroyen, R. Crutzen O formulă simplă pentru calcularea dimensiunii eșantionului în studiile pilot J. Clin. Epidemiol., 68 (2015), pp. 1375-1379,  10.1016 / j.jclinepi.2015.04.014 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar 

[29] S. Russo, L. Carlucci, C. Cipriani, A. Ragno , S. Piemonte, R. Del Fiacco, J. Pepe, V. Fassino, S. Arima, E. Romagnoli, S. Minisola Modificări metabolice după 500 μg administrare lunară de calcidiol: Un studiu la femele normale Calcif. Tissue Int., 89 (2011), pp. 252-257,  10.1007 / s00223-011-9513-1 CrossRefVizualizați înregistrarea în Scopus Google Scholar 

[30] Testarea de laborator pentru noul coronavirus din 2019 (2019-nCoV) în cazuri suspectate la om, (nd).  https://www.who.int/publications/i/item/10665-331501  (accesat la 23 iunie 2020). Google Scholar 

[31] KF Schulz, DG Altman, D. Moher CONSORT Declarație 2010: Ghiduri actualizate pentru raportarea studiilor randomizate de grup paralel BMC Med., 8 (2010),  10.1186 / 1741-7015-8-18 Google Scholar 

[32] J Geleris, Y. Sun, J. Platt, J. Zucker, M. Baldwin, G. Hripcsak, A. Labella, DK Manson, C. Kubin, RG Barr, ME Sobieszczyk, NW Schluger Studiu observațional al hidroxiclorochinei la pacienții spitalizați cu COVID-19N. Engl. J. Med., 382 (2020), pp. 2411-2418,  10.1056 / NEJMoa2012410 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar 

[33] R. Bouillon, C. Marcocci, G. Carmeliet, D. Bikle, JH White, B. Dawson-Hughes, P. Lips, CF Munns, M. Lazaretti-Castro, A. Giustina, J. Bilezikian Acțiuni scheletice și extrascheletice ale vitaminei D: dovezi actuale și întrebări remarcabile Endocr. Rev., 40 (2019), pp. 1109-1151,  10.1210 / er.2018-00126 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar 

[34] S. Hansdottir, MM Monick, SL Hinde, N. Lovan, DC Look, GW Hunninghake Celulele epiteliale respiratorii convertesc vitamina D inactivă în forma sa activă: efecte potențiale asupra apărării gazdeiJ. Immunol., 181 (2008), pp. 7090-7099,  10.4049 / jimmunol.181.10.7090 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar 

[35] A. Rafique, L. Rejnmark, L. Heickendorff, HJ Møller 25 (OH ) D 3 și 1.25 (OH) 2 D 3 inhibă expresia TNF-α în macrofagele derivate din monocite umane PLoS One., 14 (2019),  10.1371 / journal.pone.0215383 Google Scholar 

[36] O. Andrukhov, O. Andrukhova, U. Hulan, Y. Tang, HP Bantleon, X. Rausch-Fan Atât 25-hidroxivitamina-D3, cât și 1,25-dihidroxivitamina-D3 reduce răspunsul inflamator în celulele ligamentului parodontal uman PLoS One, 9 (2014), p. e90301,  10.1371 / journal.pone.0090301 CrossRef Google Scholar 

[37]A. Simonnet, M. Chetboun, J. Poissy, V. Raverdy, J. Noulette, A. Duhamel, J. Labreuche, D. Mathieu, F. Pattou, M. Jourdain, R. Caizzo, M. Caplan, N. Cousin, T. Duburcq, A. Durand, A. El kalioubie, R. Favory, B. Garcia, P. Girardie, J. Goutay, M. Houard, E. Jaillette, N. Kostuj, G. Ledoux, D. Mathieu , AS Moreau, C. Niles, S. Nseir, T. Onimus, E. Parmentier, S. Préau, L. Robriquet, A. Rouze, S. Six, H. Verkindt Prevalență ridicată a obezității în sindromul respirator acut sever Coronavirus- 2 (SARS-CoV-2) care necesită obezitate de ventilație mecanică invazivă ., 28 (2020), pp. 1195-1199,  10.1002 / oby.22831 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar 

[38] AR Martineau, NG Forouhi Vitamina D pentru COVID -19: un caz de răspuns?Lancet. Diabet endocrinol. (2020),  10.1016 / S2213-8587 (20) 30268-0 Google Scholar 

[39] RP Heaney Linii directoare pentru optimizarea proiectării și analizei studiilor clinice ale efectelor nutrienților Nutr. Rev., 72 (2014), pp. 48-54,  10.1111 / nure.12090 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar

 [40] WB Grant, BJ Boucher, HP Bhattoa, H. Lahore De ce studiile clinice cu vitamina D ar trebui să se bazeze pe Concentrații de 25-hidroxivitamină D J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 177 (2018), pp. 266-269,  10.1016 / j.jsbmb.2017.08.009 Articol Descărcare PDF Vizualizare înregistrare în Scopus Google Scholar 

[41] R. Bouillon, D. BikleMetabolismul vitaminei D revizuit: Căderea dogmelor J. Bone Miner. Res., 34 (2019), pp. 1985-1992,  10.1002 / jbmr.3884 CrossRef View Record in Scopus Google Scholar 

[42] DA Jolliffe, C. Stefanidis, Z. Wang, NZ Kermani, V. Dimitrov, JH White, JE McDonough, W. Janssens, P. Pfeffer, CJ Griffiths, A. Bush, Y. Guo, S. Christenson, IM Adcock, KF Chung, KE Thummel, AR Martineau Vitamina D Metabolismul este disregulat în astm și boli pulmonare obstructive cronice Am . J. Respir. Crit. Care Med. (2020),  10.1164 / rccm.201909-1867oc Google Scholar 

[43] JM Quesada-Gomez, R. Bouillon Este calcifediolul mai bun decât colecalciferolul pentru suplimentarea cu vitamina D?Osteoporos. Int., 29 (2018), pp. 1697-1711,  10.1007 / s00198-018-4520-y CrossRef View Record in Scopus Google Scholar 

[44] RECOVERY Collaborative Group, P. Horby, WS Lim, JR Emberson, M. Mafham , JL Bell, L. Linsell, N. Staplin, C. Brightling, A. Ustianowski, E. Elmahi, B. Prudon, C. Green, T. Felton, D. Chadwick, K. Rege, C. Fegan, LC Chappell , SN Faust, T. Jaki, K. Jeffery, A. Montgomery, K. Rowan, E. Juszczak, JK Baillie, R. Haynes, MJ Landray Dexamethasone la pacienții spitalizați cu Covid-19 – Raport preliminar N. Engl. J. Med. (2020),  10.1056 / NEJMoa2021436 Google Scholar 

[45]Corticosteroizi (inclusiv dexametazona). Site-ul NIH. Actualizat la 17 iulie 2020. Accesat în august 2020. 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960076020302764?via%3Dihub

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunere

Marta Entrenas Castillo aLuis Manuel Entrenas Costa aJosé Manuel Vaquero Barrios aJuan Francisco Alcalá Díaz bJosé López Miranda bRoger Bouillon cJosé Manuel Quesada Gomez d

Afișați mai multe

https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2020.105751

Obțineți drepturi și conținut

Sub Creative Commons licențăacces deschis

Un gând despre „„Efectul tratamentului cu calcifediol și cea mai bună terapie disponibilă versus cea mai bună terapie disponibilă la admiterea în unități de terapie intensivă și mortalitate la pacienții spitalizați pentru COVID-19: un studiu clinic randomizat pilot”

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.