Efectele benefice ale metforminei asupra prevenirii și terapiei cancerului: o revizuire cuprinzătoare a progreselor recenteo Draft

Sigla cancmanres

Cancer Manag Res . 2019; 11: 3295–3313.

Publicat online 2019 aprilie 17.

 doi:  10.2147 / CMAR.S200059 PMCID: PMC6497052 PMID: 31114366

Pouya Saraei , Ilia Asadi , Muhammad Azam Kakar , 2 și Nasroallah Moradi-Kor1, 3

Informații despre autor 

Note despre articol

 Informații privind drepturile de autor și licență 

Renunțare

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.

Abstract

Metformina este un medicament utilizat pe scară largă în prescripțiile de astăzi de către medici datorită efectelor sale specifice în tratarea și vindecarea diabetului de tip II. Diabetul este o boală frecventă care poate apărea de-a lungul vieții umane și poate crește probabilitatea apariției diferitelor tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de colon, rect, pancreas și ficat, comparativ cu pacienții non-diabetici. Metformina inhibă activitatea mTOR activând ATM (ataxie telangiectazie mutată) și LKB1 (kinaza ficatului B1) și apoi kinaza activată cu adenozină monofosfat (AMPK) și astfel previne sinteza proteinelor și creșterea celulară. Metformina poate activa p53 activând AMPK și astfel oprind în cele din urmă ciclul celular. Având în vedere potențialul metforminei în tratamentul cancerului, poate fi utilizat în radioterapie, chimioterapie și pentru a îmbunătăți răspunsul la tratamentul cu derivați de androgen (ADT),și, de asemenea, conform dovezilor disponibile, metformina poate fi, de asemenea, utilizată pentru prevenirea diferitelor tipuri de cancer. În general, metformina poate:

1) reduce incidența cancerelor,

2) reduce mortalitatea prin cancer,

3) crește răspunsul la tratament în celulele canceroase atunci când se utilizează radioterapie și chimioterapie,

4) optimizează mișcarea tumorii și reduce malignitatea,

5) reduce probabilitatea de recidivă și

6) reduc efectele dăunătoare ale ADT.

Prin urmare, acest medicament poate fi utilizat ca agent terapeutic complementar pentru tratamentul și prevenirea cancerului. În această revizuire, am rezumat datele din diferite studii experimentale și clinice și am evidențiat posibilele efecte potențiale ale metforminei asupra răspunsurilor terapeutice la cancer.

Introducere

Cancerul este o boală în care proliferarea celulară devine anormală și incontrolabilă și poate implica și țesuturile adiacente din corp. Peste 200 de tipuri diferite de cancer sunt deja diagnosticate, fiecare dintre acestea apar într-un mod specific; totuși, ceea ce împărtășesc toți este faptul că toate sunt declanșate în același mod: o schimbare a structurii interne naturale a unei celule. Caracteristicile comune ale diferitelor tipuri ale acestei boli sunt: ​​1) semnale excesive de creștere; 2) eșecul de a răspunde la semnalele anti-creștere; 3) moarte celulară neprogramată; 4) potențial de proliferare nelimitat; 5) angiogeneza; și 6) invazia și metastaza țesuturilor, astfel încât celulele canceroase se pot răspândi prin sânge sau limfă în alte părți ale corpului. 1 , 2Cancerul este a doua cauză de deces în lume, potrivit OMS; în 2015, 8,8 milioane de oameni au murit din cauza acestuia. Se estimează că aproximativ una din șase persoane mor de cancer în întreaga lume; Aceasta include decese cauzate de diferite tipuri de cancer, cum ar fi ficatul (788.000 de decese), colonul (774.000 de decese), stomacul (754.000 de decese) și cancerul de sân (571.000 de decese). Există tratamente specifice pentru fiecare tip de cancer; cu toate acestea, principalele metode utilizate în tratamentul cancerului includ chirurgia, radioterapia, chimioterapia, terapia hormonală (de exemplu, derivații androgeni; ADT) și terapia genică. Diabetul este o boală frecventă care poate apărea de-a lungul vieții umane și poate fi un factor în apariția diferitelor tipuri de cancer; De asemenea, diabeticii sunt mai predispuși să dezvolte o varietate de tipuri de cancer, cum ar fi colonul, rectul, pancreasul și ficatul,comparativ cu pacienții non-diabetici.3 Incidența diferitelor tipuri de cancer este mai mare la pacienții cu T2DM datorită rezistenței la insulină și a efectelor mitogene cauzate de hiperglicemie. 3 Diabetul zaharat este o boală antică despre care s-a discutat acum cel puțin 3.600 de ani pentru prima dată în papirusul Ebers (Egiptul antic). 4 A fost descrisă și clasificată ca tip 1 și 2 de Sushruta și Charaka între 500 și 600 î.Hr. în India. 4 Descoperirea și studiul diabetului au început cu lucrarea lui Thomas Willis (1675); el a fost primul care a folosit termenul „mellitus”, care însemna „dulce miere” datorită mirosului specific al urinei pacienților diabetici.5 , 6 Metformina a fost introdusă pentru prima dată în scopuri terapeutice în 1922 de către chimiștii din Dublin Emile Werner și James Bell. 7 Au descoperit că acest compus reduce cantitatea de glucoză la iepuri; cu toate acestea, spre deosebire de alți compuși similari, nu afectează tensiunea arterială și ritmul cardiac. 8 Metformina este o biguanidă și este extrasă din planta Galega officinalis (lilia franceză, cunoscută și sub numele de rue de capră sau fitch italian); și obișnuia să trateze pacienții cu diabet de tip II. 9 – 15Biguanidele, inclusiv metformina, fenformina și buformina, au fost inițial utilizate pentru aplicații terapeutice pentru perioade scurte de timp; cu toate acestea, deoarece fenformina și buformina cauzează producția de otravă și acid lactic, acestea nu mai sunt utilizate. 16 , 17 Prin urmare, astăzi, metformina (clorhidrat de NN-dimetibiguanidă,figura 1) este un medicament utilizat frecvent datorită proprietăților sale antidiabetice cunoscute. 16 , 17 , 18figura 1

Structura moleculară a metforminei.

Metformina este un medicament foarte utilizat în societățile actuale datorită efectelor sale specifice în tratarea diabetului de tip II. Metformina scade glucoza post și post post, markerul surogat al controlului glicemic HbA1c (1-1,5%) și rezistența la insulină. 19 Metformina reduce glicogeneza prin semnalizarea kinazei activate cu adenozină monofosfat (AMPK) și astfel crește absorbția glucozei în celulele musculare la pacienții cu diabet zaharat, ceea ce duce la scăderea nivelului de glucoză și insulină. 19 – 25S-a demonstrat că acest medicament poate fi utilizat și la pacienții cu T1DM, diabet gestațional și pre-diabet. Pe baza mai multor studii clinice pe modele animale în diferite atmosfere, metformina a arătat efecte terapeutice benefice asupra sindromului metabolic, NAFLD (boală hepatică grasă nealcoolică) și hiperlipidemie. 26 – 34 Caracteristicile unice ale metforminei care o disting de alte medicamente antidiabetice sunt că este ieftin și inofensiv și are efecte secundare minime; de asemenea, există dovezi ale supraviețuirii crescute în rândul pacienților care iau acest medicament. 10 , 22 Un alt avantaj al metforminei este că poate fi utilizat împreună cu alte medicamente antidiabetice cu probleme. 9Una dintre aplicațiile terapeutice actuale ale metforminei este în tratamentul sindromului ovarian polichistic (SOP). 10 , 20 , 35

Ipoteza că biguanidele pot fi utilizate pentru tratarea cancerului a fost ridicată prin introducerea și utilizarea fenforminei; cu toate acestea, din cauza limitărilor fenforminei (toxicitate), metformina este în prezent candidatul ideal pentru studiile de tratament al cancerului. 20 

Pe baza analizelor și studiilor recente, metformina reduce proliferarea celulelor canceroase și posibilitatea apariției malignităților în diferite tipuri de cancer, inclusiv carcinom gastric, cancer pancreatic, cancer uterin, cancer tiroidian medular 18și o serie de alte tipuri de cancer, cum ar fi prostata, colonul, pancreasul și sânul, așa cum este prezentat în această revizuire. De asemenea, s-a demonstrat că utilizarea metforminei singure sau împreună cu radioterapia a redus creșterea tumorii în diferite tipuri de cancer, cum ar fi ovarianul, melanomul, prostata și cancerul de sân, într-o varietate de modele animale. 18 , 19 În general, metformina inhibă activitatea mTOR activând ATM (ataxia telangiectazie mutată), LKB1 (ficatul kinază B1) și apoi AMPK; și, prin urmare, previne sinteza proteinelor și creșterea celulelor.

În această revizuire, încercăm să descriem diversele explicații pentru metformină și efectele sale terapeutice în următoarele secțiuni: biologia metforminei, mecanismul molecular al metforminei în celulele canceroase, metformina și studiile clinice, metformina și cancerul, studiile clinice ale metforminei în tratamentul cancerului , metformina și radioterapia, concluzia și viziunea viitoare. De asemenea, discutăm metformina și efectele acesteia asupra tratamentului și prevenirii diferitelor tipuri de cancer la pacienții diabetici și non-diabetici, astfel încât să putem observa progresele în prevenirea și tratamentul cancerului. Scopul acestei revizuiri este de a actualiza domeniul de cercetare cu privire la rolurile multiple ale metforminei în prevenirea și tratamentul cancerului. În această recenzie,am căutat bazele de date Web of Science și PubMed și am folosit în cele din urmă un total de 98 de articole publicate pentru a rezuma progresele recente în tratamentul și prevenirea cancerului cu metformină. Toate abrevierile utilizate în această revizuire sunt prezentate în Tabelul 3.

Biologia metforminei

Conform literaturii, efectele anti-carcinom ale metforminei sunt adesea rezultatele următoarelor mecanisme: 1) activarea LKB1 și AMPK și inhibarea activității mTOR; 2) inhibarea sintezei proteinelor; 3) oprirea ciclului celular; 4) declanșarea apoptozei și autofagiei de către p53 și p21; 5) scăderea nivelului de insulină din sânge; 6) inhibarea răspunsului proteic desfășurat (UPR); 7) activarea sistemului imunitar; 8) distrugerea celulelor stem canceroase; 9) prevenirea angiogenezei; și 10) reducerea hiperlipidemiei.

Metformina inhibă activitatea mTOR (ținta mamiferică a rapamicinei) activând AMPK și LKB1, rezultând sinteza proteinelor și creșterea celulară. 15 , 22 , 23 , 24 Bineînțeles, în celulele hiperglicemiante, nivelurile de LKB1 sunt scăzute, iar procesele de producție a glucozei cresc datorită sensibilității scăzute a receptorilor de insulină. Metformina în timpul proceselor de lanț activează LKB1 și, prin urmare, activitatea AMPK, inhibând astfel activitatea mTOR. 18 , 20Toate aceste acțiuni vor reduce probabil sinteza și angiogeneza proteinelor. Rezultatul activității AMPK este întreruperea a două procese care joacă un rol foarte important în creșterea celulară: 1) mTOR; 2) alungirea factorului 2. AMPK inhibă, de asemenea, activitatea mTOR prin două metode: 1) fosforilarea moleculelor de co-semnalizare, 2) activarea TSC2 (complexul de scleroză tuberculoasă 2). AMPK inhibă activitatea mTOR prin fosforilarea TSC2; de asemenea, poate fosforila direct moleculele de co-semnalizare, ceea ce duce la atașarea acestor molecule la mTOR și la inhibarea activității mTOR. 18 , 20 , 36Dovezile sugerează că prezența mTOR este necesară pentru activitatea unui factor numit factor inductibil hipoxic (HIF-1). HIF-1 este un regulator cheie al transcrierii care permite genelor și celulelor să se adapteze la hipoxie și poate provoca rezistența celulelor canceroase în radioterapie. Prin urmare, AMPK poate inhiba indirect activitatea HIF-1 și creșterea celulelor canceroase în hipoxie. 18 , 20

Potrivit lui Anisimov și colab, metformina reduce riscul de cancer. Ei au obținut acest rezultat din experimente pe celule de cancer mamar la șoareci. 37 Unul dintre motivele pentru studii ample asupra celulelor cancerului de sân este tratamentul acestor celule de către metformină, care va putea preveni creșterea celulelor de cancer de sân de către AMPK și LKB1 prin inhibarea traducerii în celulele de cancer de sân. De asemenea, s-a demonstrat că metformina inhibă activitatea mTOR prin reducerea fosforilării S6Ks (proteina ribozomală S6 kinaza). Un punct interesant în ceea ce privește metformina este capacitatea sa de a preveni aromataza, care este implicată în producția de estrogen, care poate preveni apoi dezvoltarea și răspândirea tumorilor în sân. Din acest motiv, metformina poate fi utilizată ca metodă terapeutică complementară pentru tratamentul cancerului de sân.18 , 20 , 38 , 39

Metformina poate preveni, de asemenea, codificarea genelor care sunt responsabile pentru producerea proteinelor ribozomale sau a proteinelor implicate în exprimarea altor gene. Un punct interesant despre celulele canceroase este expresia și îmbunătățirea receptorului factorului de creștere asemănător insulinei (IGF-R). IGF este un factor de creștere similar insulinei, iar activitatea sa duce la creșterea celulelor. Activitatea acestor receptori sau IGF-R în celulă duce la creșterea absorbției de glucoză și la proliferarea ridicată a celulelor. Insulina reduce, de asemenea, proteinele care leagă IGF (cum ar fi IGFBP-I, IGFBP-II, IGFBP-III) și, prin urmare, nivelul IGF crește în sânge, rezultând creșterea și proliferarea celulelor. 17 , 20 , 40În general, hiperinsulinemia provoacă o mulțime de probleme, inclusiv niveluri crescute de IGF, proliferarea țesutului epitelial și creșterea variației hormonilor sexuali steroizi în corpul pacienților. Nivelurile crescute de IGF în sânge provoacă alte probleme, inclusiv angiogeneza crescută.

O altă activitate anticanceroasă a metforminei este prevenirea activității UPR. EPU este o activitate vitală pentru supraviețuirea celulelor. Când celula se află în condiții de stres (reducerea glicemiei), această activitate va crește în celulă și va rezolva nevoile acesteia. Conform studiilor, metformina inhibă activitatea UPR în condiții de stres și forțează celulele canceroase să sufere apoptoză și, în cele din urmă, să moară. 41 De asemenea, s-a demonstrat că metformina a împiedicat creșterea celulelor în carcinomul mamar prin scăderea nivelului HER2 (erb-B2, receptorul factorului de creștere epidermic 2). 3 , 16Mai multe studii sugerează eliminarea selectivă a celulelor stem canceroase datorită utilizării metforminei. De exemplu, Hirsch și colab. Au afirmat că utilizarea dozelor mici de metformină elimină selectiv celulele canceroase. Alți cercetători au arătat, de asemenea, că utilizarea metforminei împreună cu chimioterapia reduce nu numai dimensiunea tumorii, ci și riscul de malignitate și deplasarea tumorii către alte organe din corp. 42 , 43Mergi la:

Mecanismul molecular al metforminei în celulele canceroase

Se consideră că metformina are un efect antitumoral prin scăderea nivelului de insulină și dezactivarea țintei de rapamicină (mTOR) în celule a mamiferelor. Metformina este introdusă în celulă prin OCT-3 și OCT-1 (transportor de cationi organici 1, 3) și afectează complexul I al lanțului de transfer de electroni (ETC) și enzima numită mGPD (glicrofosfat mitocondrial 3 dehidrogenază); 44 – 46 prin aceasta, blochează activitatea complexului I, reduce consumul de oxigen și producția de ATP (adenozin trifosfat) și pune celula în condiții de stres. 47 – 54Odată cu inhibarea activității complexului I și reducerea ATP, nivelul AMP (adenozin monofosfat) va crește în interiorul celulei. Creșterea raportului AMP la ATP sau, cu alte cuvinte, creșterea nivelului de AMP în celulă, activează AMPK, care este un senzor de energie. 48 – 60În general, AMPK joacă un rol semnificativ în reglarea cantității de energie din celulă, iar activitatea sa în celulă îmbunătățește procesele de catabolism (care măresc ATP) și reduce procesele de anabolism (care reduc ATP). ADP previne, de asemenea, defosforilarea AMPK. Un alt efect al creșterii AMP în celulă este inhibarea activității adenilat ciclazei, prin care efectul glucagonului este neutralizat și glicogenoză este redusă. Unul dintre efectele anticanceroase ale metforminei raportate în mai multe studii este activarea ATM și LKB1. 18 , 24 , 61Atât LKB1, cât și ATM sunt proteine ​​care joacă un rol important în controlul și reglarea ciclului celular. LKB1 este un supresor tumoral, iar activitatea sa duce la apoptoză sau autofagie celulară și reglează activitatea AMPK în celulă. ATM, precum și LKB1, este un supresor tumoral. ATM răspunde la introducerea metforminei într-o celulă fosforilând LKB și astfel activează AMPK. 18 , 24 , 61

Aici trebuie menționate câteva aspecte vitale cu privire la mecanismul insulinei la pacienții diabetici. În general, atunci când alimentele intră în corpul uman, celulele hepatice cresc nivelul IGF, al receptorilor IGF și al insulinei. Apoi, mTOR este activat indirect în procesele lanțului de transmitere a semnalului de la IRS (substrat receptor insulinic) la PI3K (fosfoinozidă 3-kinază) și apoi Akt (PKB, protein kinază B) și inactivarea TSC2. 62 TSC2 este un supresor tumoral și mTOR activat îi inhibă activitatea. Odată cu activarea mTOR în celulă, creșterea celulară și proliferarea cresc. Există dovezi ale unui efect anticancer al metforminei prin inhibarea activității mTOR. 17Multe studii indică un risc crescut de cancer ca urmare a creșterii activității mTOR. Pe de o parte, unele studii au arătat că metformina scade nivelul insulinei și al activității mTOR. 18 , 20 , 22 , 23 , 24 Prin urmare, având în vedere aceste dovezi, metformina poate reduce creșterea și proliferarea celulelor canceroase; atunci poate fi folosit pentru tratamentul complementar al cancerului. Conform rezultatelor in vivo și in vitro, metformina, prin reducerea expresiei ciclinelor G1, provoacă o barieră împotriva activității ciclului celular G1 și astfel oprește ciclul celulei. 4 , 24

În general, metformina are efecte antitumorale prin două mecanisme: 1) un mecanism direct (independent de insulină); și 2) un mecanism indirect (insulino-dependent). În mecanismul indirect, metformina activează AMPK, ceea ce are ca rezultat AMPK împiedicând transcripția genei responsabile de glicogeneză în celulele hepatice (Figura 2). În acest proces, glicogeneza scade și, ca urmare, crește absorbția glucozei în celulele musculare. Absorbția de glucoză în celulele musculare duce la scăderea nivelului de glucoză din sânge și ulterior a nivelului de insulină. Deoarece nivelurile ridicate de insulină din sânge, datorită numărului mare de receptori de insulină din celulele canceroase, au efecte mitogene și pot provoca creșterea și proliferarea tumorii, reducerea nivelului de insulină din sânge reduce probabilitatea malignității și previne proliferarea celulelor canceroase20 – 24De asemenea, trebuie remarcat faptul că pacienții cu diabet zaharat de tip II, datorită sensibilității scăzute a celulelor lor la insulină (rezistență la insulină) comparativ cu alți pacienți, sunt mai expuși riscului diferitelor tipuri de cancer din cauza efectelor mitogene ale insulinei care cauzează exces de celule creştere. De exemplu, mai multe studii au arătat utilizarea metforminei pentru scăderea nivelului de insulină din sânge pentru tratamentul cancerului de sân la femei. 10 , 20 Studiile au arătat, de asemenea, că există un risc crescut de apariție a diferitelor tipuri de cancer, inclusiv a cancerului de colon, sân, pancreas și uter la pacienții diabetici și obezi. 20 Efectul direct al metforminei (independent de insulină) este legat de activarea AMPK și de inhibarea activității mTOR. 63 – 66Activarea AMPK în timpul procesului menționat mai sus are ca rezultat activarea TSC2 și, astfel, reducerea activității mTOR. Prevenirea activității mTOR reduce nivelurile de 4E-BP (proteine ​​care leagă 4E) și factorii S6K (proteina ribozomală S6 kinază) și scade sinteza și proliferarea proteinelor. Astfel, metformina afectează AMPK și mTOR și inhibă creșterea și proliferarea celulelor canceroase. 4 , 10 , 21 Alte studii au arătat, de asemenea, că activarea AMPK poate reduce acidul gras sintaza (FAS). 10 , 24 Pe de altă parte, AMPK poate activa ACC (acetil coenzima A carboxilază) și astfel poate crește nivelul de ATP din celulă. 10 , 23ACC este responsabil pentru reglarea metabolismului celular prin reducerea proceselor de anabolism și creșterea proceselor de catabolism. 23Figura 2

Prezentare generală a mecanismului molecular indirect ( A ) și direct ( B ) al metforminei.Mergi la:

Studii clinice ale metforminei pe terapia cancerului

Unul dintre avantajele metforminei, care demonstrează potențialul său ridicat de creștere a răspunsului terapeutic în celulele canceroase observate la mai multe modele animale, este prevenirea proliferării și creșterii tumorilor. De exemplu, există dovezi că metformina previne creșterea celulelor canceroase în plămâni, prostată, colon și genograf. 67 – 70 Din 2005, metformina a raportat că reduce riscul de cancer cu până la 23% în întreaga lume. De exemplu, rezultatele sondajului național de date privind asigurările de sănătate din Taiwan, care a inclus o comunitate de 12.005 pacienți care au luat metformină din 2000 până în 2007 și o populație de 4.597 pacienți care au luat alte medicamente pe cale orală, au indicat faptul că utilizarea metforminei reduce șansa apariției oricărui tip de cancer până la 88%. 9 ,71 Conform rezultatelor lui Decensi și colab. (2010), probabilitatea de a dezvolta cancer la pacienții diabetici de tip II care utilizează metformină este cu 30% mai mică decât cea a pacienților care iau alte medicamente. 18 , 72 Prin urmare, ținând cont de rezultatele menționate mai sus, se poate concluziona că mortalitatea cauzată de cancer la pacienții care iau metformină va fi mai mică. Mai mult, rezultatele studiului ZODIAC au arătat o incidență mai mică a decesului la pacienții care au luat metformină. 20 , 73 

Unul dintre cele mai mari studii privind probabilitatea incidenței cancerului a examinat 60.000 de pacienți și a arătat că pacienții care utilizează insulină sau alte medicamente similare au mai multe șanse de a avea cancere solide în viitor, în comparație cu utilizatorii de metformină. 2074 Într – un studiu similar, Bowker et al examinat trei grupe de pacienti T2DM care au folosit sulfonilureice, insulină și metformin și au raportat că riscul de mortalitate a fost mai mare în primele două grupe de pacienți , comparativ cu pacienții care iau metformin. În studiul lor, incidența decesului la 1000 de pacienți care au luat sulfoniluree, metformină și insulină, care au fost sub observație timp de un an, a fost de 4,9, 3,5 și respectiv 8,8. 20 Potrivit lui Soranna și colab, pacienții care utilizează sulfoniluree au fost mai predispuși la diferite tipuri de cancer decât cei care au folosit metformină pentru a-și controla diabetul. 75Noto și colab. Au studiat raportul de risc (RR) la 21195 de pacienți diabetici și au raportat un risc mai scăzut de a dezvolta cancere și decese din cauza cancerelor la pacienții diabetici care au folosit metformina pentru a-și controla diabetul76

Un studiu recent efectuat de Libby și colab la 8.000 de pacienți cu T2DM a sugerat o incidență mai mică a cancerului pentru cei care utilizează metformină (7,3%) decât cei care nu utilizează metformină10 Conform rezultatelor lui Higurashi și colab, utilizarea metforminei (în doze mici) într-un an a redus probabilitatea apariției adenoamelor colorectale metacronice (MCA) și a polipilor la pacienții care au avut polipectomie77 Alte studii au arătat, de asemenea, că metformina poate inhiba proliferarea celulelor canceroase ale sânului, uterului, ovarului, colonului și prostatei. De exemplu, Joshua și colab., Examinând probele de prostatectomie ale pacienților non-diabetici care au utilizat metformină pentru o perioadă scurtă de timp (41 de zile) înainte de operație, au constatat că Ki67 (un marker pentru proliferarea celulară) în aceste celule a scăzut cu 30% per persoană. 78Conform studiilor efectuate pe femei non-diabetice cu cancer mamar în stadiu incipient, utilizarea metforminei în acest grup a redus cantitatea de insulină cu 22%. Mai mult, potrivit unui studiu realizat de Campagnoli et al asupra femeilor cu cancer de sân, utilizarea metforminei a redus nivelul de testosteron și insulină și efectele sale distructive, cum ar fi rezistența la insulină. 79

Mai mult, un alt studiu realizat de Monami și colab, în ​​urma a 195 de pacienți pe o perioadă de 9,6 ani, a afirmat că expunerea la metformină pentru mai mult de 36 de luni a fost asociată cu o reducere semnificativă a riscului de cancer. 80 Rezultatele analizei datelor dintr-un studiu realizat de Home și colab. Nu au evidențiat nicio diferență în incidența cancerului între pacienții tratați cu metformină și pacienții tratați cu rosiglitazonă, fără a respinge posibilitatea unei diferențe în comparație cu sulfonilureele. 81 Un studiu recent mai amplu realizat de Baur și colab. A arătat că mai mult de 7.000 de pacienți au constatat o prevalență mai mare a tumorilor maligne (66 / 1.308 pacienți) la subiecții cu diabet zaharat de tip 2 comparativ cu subiecții nediabetici (185 / 6.211 pacienți) înainte și după ajustare pentru mai mulți factori de confuzie.82 De asemenea, Li D et al examinat dacă utilizarea metforminului este asociata cu rezultate mai bune după chimioterapieîn diferite tipuri de cancer, si a constatat ca pacientii diabetici care au luat metformin au avut un risc semnificativ mai mic de cancer pancreatic , comparativ cu cei care nu au luat metformin. 83Berstein și colab. Au analizat starea receptorilor carcinoamelor la sân la 90 de femei aflate în postmenopauză afectate de diabet zaharat de tip 2 care fuseseră vindecate, cu cel puțin un an înainte de intervenția chirurgicală, cu diferite moduri de terapie antidiabetică, inclusiv doar un tratament dietetic, preparate de sulfoniluree, insulinoterapie și metformină ca monoterapie sau în combinație cu derivați de sulfoniluree. Rezultatele acestui studiu au recomandat că metformina este un model de tratament mai bun la femei, în comparație cu sulfonilureea sau insulina. 84 Alți cercetători examinează, de asemenea, efectele metforminei la pacienții cu cancer de prostată (diabetici sau non-diabetici). De exemplu, Rieken și colab. Au raportat o mai bună supraviețuire fără recurență (RFS) la 6.863 de pacienți tratați cu prostatectomie radicală85De asemenea, conform rezultatelor Spratt și colab., Utilizarea metforminei poate îmbunătăți PSA, RFS, OS și reduce riscul de dezvoltare a cancerului de prostată86 În cele din urmă, pe baza studiului realizat de Margel și colab., Utilizarea metforminei scade atât probabilitatea de recidivă, cât și mortalitatea la pacienții cu cancer de prostată87 Alte studii clinice sunt sintetizate și prezentate întabelul 1.

tabelul 1

Un rezumat al studiilor clinice ale efectelor metforminei asupra cancerelor

StudiuNumărul de paciențiAnIntervenţieRezultatTipul de cancer
Taiwan National de Asigurari de Sanatate Sondaj de date MS Lee și colab 71Total: 12.005Pacienți care utilizează metformină: 4.5972011Medicament: metformin
(oral)
Metformina reduce șansele de cancer până la 88%Variat
Decensi și colab. 72Total: 4.042 evenimente de cancer și 529 de decese cauzate de cancer2010Medicament: metformin
(oral)
Probabilitatea de a dezvolta cancer la pacienții care utilizează metformină este cu 30% mai mică decât cea a pacienților care iau alte medicamenteVariat
Bowker și colab. 901.0002006Medicament: metformină, sulfoniluree și insulinăIncidența decesului consumatorilor de medicamente: 3,5, 4,9 și respectiv 8,8Variat
Landman și colab. 731.3532010Medicament: metforminMortalitatea a fost mai mică la pacienții care au luat metforminăVariat
Currie și colab. 7460.0002009Medicament: metformină, sulfoniluree și insulinăPacienții care utilizează insulină sau alte medicamente similare în comparație cu utilizatorii de metformină sunt mai predispuși să aibă cancer solid în viitorColon, pancreas, sân și prostată
Soranna și colab. 75Nu e disponibil nu e asigurat nu e prevazut2012Medicament: metformină și sulfonilureeMetformina, dar nu sulfonilurea, pare să reducă riscul ulterior de cancerVariat
Noto și colab. 76Pacienți care utilizează metformină: 21.195Cases of death from cancer in these patients: 9912012Drug: metforminThe use of metformin in diabetic patients was associated with significantly lower risks of cancer mortality and incidenceVarious
Libby et al888,0002009Drug: metforminCancer was diagnosed in 7.3% of metformin users compared with 11.6% of non-usersVarious
Higurashi et al774982016Drug: metforminLow-dose metformin reduced the prevalence and number of metachronous adenomas or polyps after polypectomy and metformin has a potential role in the chemoprevention of colorectal cancerColorectal adenoma or polyps
Joshua et al78242014Drug: metforminNeoadjuvant metformin is well tolerated prior to radical prostatectomy and data to date indicate promising effects on metabolic and tissue proliferation and signalling parametersProstate cancer
Campagnoli et al791252012Drug: metforminUsing of metformin reduced the level of testosterone and insulin and its destructive effects, such as insulin resistanceBreast cancer
Evans et al92Not provided2005Drug: metforminUsing metformin decreased cancer incidenceVarious
Monami et al801952009Drug: metformin and sulfonylureaExposure to metformin for more than 36 months was associated with a significant
reduction in the risk of cancer
Various
Home et al811052010Drug: metformin, rosiglitazone and glibenclamideNo difference in cancer incidence between patients treated with metformin and patients
treated with rosiglitazone
Various
Baur et al827,0002010Drug: metformin and insulinPatients on metformin had a lower prevalence of malignancies, comparable with that among nondiabetic patientsVarious
Li D et al829732009Drug: insulin, insulin secretagogues, metformin, and other antidiabetic medicationsMetformin use was associated with reduced risk, and insulin or insulin secretagogue use was associated with increased risk of pancreatic cancer in diabetic patients.Pancreatic cancer
Berstein et al84902010Drug: metformin, sulfonylurea and insulinBetter treatment in women who were treated with metformin compare with sulfonylurea or insulinBreast cance
Rieken et al85Total: 6,863Patients with T2DM on metformin: 287Patients with T2DM on other antidiabetic medications: 3772014Drug: metforminBetter RFS in patients treated with radical prostatectomy for prostate cancerProstate cancer
Spratt et al86Total: 2901 patients157 on metformin162 diabetic non-metformin2.582 nondiabetic2013Medicament: metforminUtilizarea metforminei poate îmbunătăți PSA, RFS, OS și reduce riscul de dezvoltare a cancerului de prostatăCancer de prostată
Margel și colab. 873.8372013Medicament: metforminUtilizarea metforminei scade atât probabilitatea de recidivă, cât și mortalitateaCancer de prostată

Deschideți într-o fereastră separatăMergi la:

Metformina în prevenirea și terapia cancerului

Există o serie de studii și observații publicate care indică o reducere a riscului de cancer și a mortalității acestuia în rândul pacienților diabetici care utilizează metformină în doze de 1.500-2.250 mg pe zi. 88 – 91 Evans și colab. Au explicat că probabilitatea incidenței cancerului la pacienții care utilizează metformină este mai mică decât cei care nu utilizează acest medicament. 92 În plus, un studiu pe 2.529 de femei cu cancer de sân a sugerat o creștere a pCR (răspuns patologic complet) la pacienții diabetici care utilizează metformină comparativ cu pacienții diabetici și non-diabetici care nu utilizează metformină16Studii recente arată, de asemenea, că și utilizarea unor doze mici de metformină reduce riscul de cancer rectal, deoarece metformina inhibă creșterea celulelor canceroase și reduce proliferarea acestora. De exemplu, conform unor dovezi, s-a demonstrat că metformina inhibă proliferarea celulelor canceroase de sân, prostată, colon, uter, ovarian și gliom37 , 42Efectele anti-proliferative ale metforminei asupra celulelor canceroase sunt asociate cu activarea AMPK, inactivarea mecanismului mTOR, reducerea EFGR (receptorul factorului de creștere epidermic) și MAPK (proteina kinază activată cu mitogen), reducerea expresiei și activității ciclinelor și exprimarea gena p27. Deoarece funcția mTOR în celule este creșterea și sinteza proteinelor și producția de grăsime, prin urmare, metformina inhibă creșterea și proliferarea celulelor prin inhibarea activității mTOR. 36 , 61 , 65 Utilizarea metforminei îmbunătățește indicatorii RFS (n = 623) și OS (n = 1.936) și a supraviețuirii specifice cancerului (CSS) (n = 533) la pacienții cu cancer colorectal93De asemenea, Langley și colab., Unul dintre marii oncologi din Marea Britanie, în ceea ce privește eficacitatea metforminei în tratamentul cancerului, au afirmat că pacienții care au luat metformină au avut un ansamblu și o CSS fără recurență mai bune decât cei care nu au utilizat metformină . 22 Există, de asemenea, dovezi ale reducerii proliferării celulelor canceroase în cancerul de colon. De exemplu, conform lui Hosono și colab., Doze mici de metformină (250 mg / zi) au fost asociate cu distrugerea focarelor de criptă aberante (ECA), care este un marker legat de prezența cancerului de colon. 94

Conform diferitelor studii publicate, utilizarea metforminei (doze mari) reduce probabilitatea de deces la pacienții cu cancer colorectal. Acest studiu a fost realizat în 2001-2006 pe diabetici care au utilizat metformină înainte de diagnosticarea cancerului (n = 207) și pacienți diabetici (n = 108) și non-diabetici (n = 3.501) care nu au utilizat metformină. 21 De asemenea, conform rezultatelor lui Garrett, utilizarea metforminei a redus probabilitatea mortalității la pacienții cu cancer colorectal de gradul unu la patru cu 40%95 Metformina îmbunătățește, de asemenea, indicatorii RFS, OS și CSS la pacienții cu cancer de prostată. 93 Cancerul de prostată este una dintre bolile frecvente în societăți și a doua cauză de deces în rândul bărbaților. 10Conform unor dovezi, metformina poate fi utilizată pentru tratarea cancerelor precum cancerul de prostată. De exemplu, mai multe studii au raportat o creștere a indicelui OS și o reducere a riscului de cancer de prostată datorită utilizării metforminei. 10 Mai mult decât atât, potrivit unui studiu pe pacienți cu cancer de prostata (stadiu incipient), utilizatorii de metformin a avut un mai bun sistem de operare, CSS și RFO. Conform unei analize a pacienților cu cancer de prostată, metformina a redus probabilitatea reapariției bolii cu 18%. 11 Oliveria și colab. Au arătat, de asemenea, că utilizarea metforminei la pacienții diabetici reduce riscul de cancer pancreatic. 96 Ruiter și colab. Au investigat riscul de cancer pancreatic la pacienții care iau metformină și sulfoniluree și au indicat că utilizarea metforminei reduce riscul de cancer pancreatic.97

Metformina îmbunătățește, de asemenea, RFS (n = 271) la pacienții cu cancer de sân; nu s-au raportat modificări ale indicelui OS (n = 2.045) la populația din acest studiu. 93 Conform rezultatelor lui Bodmer și colab, riscul de cancer mamar la persoanele care au luat metformină timp de mai mult de 5 ani a fost scăzut. 98 În plus, conform rezultatelor cercetărilor efectuate de Jiralespnog și colab la pacienții diabetici (n = 155) și nediabetici (n = 2.374) cu cancer de sân, remisia completă patologică (pCR) a pacienților care au luat metformină împreună cu chimioterapie a fost mai mare comparativ la pacienții care nu au primit metformină99 Alte studii conexe au arătat, de asemenea, că metformina a redus probabilitatea de a dezvolta cancer la ficat cu 62% la pacienții cu T2DM17Există studii referitoare la cancerul de cap și gât care arată o creștere a RFS și CSS ca urmare a utilizării metforminei (nu există nicio modificare în OS). 93 Acest studiu indică, de asemenea, o creștere a OS (supravietuire globala) în cancerul pulmonar sau o creștere a sistemului de risc și a sistemului de operare în cancerul de col uterin sau creșterea sistemului de operare și a CSS în cancerul gastric (numit și cancer de stomac)93 Printre factorii importanți care determină rezultatele acestor indici să fie diferite, se pot evidenția diferențele în caracteristicile pacientului, tipul tumorii și biologia tumorii. În general, conform rapoartelor, articolelor conexe, precum și modelelor animale și umane, riscul de cancer este redus prin utilizarea metforminei, în special la pacienții cu diabet zaharat. 18Mergi la:

Studii clinice ale metforminei în terapia cancerului

Au fost efectuate mai multe studii clinice pentru a îmbunătăți răspunsul terapeutic la utilizarea metforminei. 20 , 93 Scopul tuturor acestor experimente a fost de a investiga capacitatea metforminei de a trata cancerul. Unul dintre cele mai mari studii clinice efectuate până în prezent se numește NCT01101438 . NCT01101438 este un experiment în 3 faze care examinează eficacitatea metforminei în tratamentul cancerelor precum cancerul de sân, cancerele non-metastatice și cancerele cu un grad scăzut de malignitate. Conform rezultatelor studiului, metformina a îmbunătățit supraviețuirea fără progresie a pacienților (SFP). 93Acest studiu a avut loc la 3.582 de persoane și a examinat dacă metformina la pacienții cu un stadiu primar, cancer de sân non-metastatic este superioară placebo. Pacienții au primit metformină de două ori pe zi timp de 5 ani după diagnostic. Pacienții cu utilizare anterioară de metformină, insulină sau altă hipoglicemie orală au fost excluși. Rezultatele studiului au arătat că metformina a îmbunătățit SFP la pacienți. 20 , 93 

De asemenea, au fost efectuate două teste de fază II, inclusiv cancer pancreatic. Până în prezent, gemcitabina, combinată cu alți agenți, a arătat un beneficiu modest, dar semnificativ statistic, la OS la pacienții cu boală avansată20 

NCT01167738studiul a înregistrat 82 de pacienți și a examinat o doză zilnică de metformină fără progresie de 6 luni (SFP), pe lângă combinația de chimioterapie (cisplatinum, epirubicină, capecitabină și gemcitabină) comparativ cu chimioterapia combinată singură la pacienții cu metastază a cancerului pancreatic. Pacienții au fost excluși din studiu dacă au folosit anterior metformină.

 NCT01210911 a înregistrat, de asemenea, 120 de pacienți care au fost examinați dacă o doză de 1.000 mg de două ori pe zi în perioada de 6 luni de metformină în combinație cu erlotinib și gemcitabină este mai eficientă decât combinația acestor doi agenți în prelungirea SFP. Consumatorii dinaintea metforminei și pacienții cu diabet necontrolat au fost, de asemenea, excluși din studiu. 20

Un studiu de fază II a angajat 106 pacienți pentru a studia cancerele de prostată rezistente la castrare ( NCT01215032 ) și a testat dacă metformina îmbunătățește răspunsul la antigenul specific prostatei (PSA) (50% sau mai mult) în plus față de derivații de androgen (ADT). Metformina a fost administrată de două ori pe zi timp de 12 luni. În acest studiu, pacienții diabetici sau foști utilizatori de metformină au fost excluși din studiu, iar controlul glicemic a fost un rezultat secundar. 20

 Unul dintre studiile clinice care studiază cât de bine funcționează metformina în comparație cu placebo în tratarea pacienților cu cancer de prostată supus unei intervenții chirurgicale este NCT01433913. Acest studiu randomizat de fază II a raportat că metformina poate activa unele enzime. Aceste enzime pot bloca alte enzime necesare creșterii celulare și pot opri creșterea celulelor tumoraleNCT01433913 a studiat efectele varietale ale metforminei într-o stare diferită, cum ar fi adenocarcinoamele de prostată și cancerul de prostată în stadiile I, IIA și IIB.

De asemenea, NCT00659568 (un studiu de fază I) a studiat efectele secundare și cea mai bună doză de metformină atunci când este administrată împreună cu temsirolimus în tratamentul pacienților cu tumoră solidă sau limfom metastatic sau nerezecabil.

Unul dintre studiile clinice în curs este NCT01666730(studiu de faza II) care studiază efectele metforminei și ale unor medicamente în chimioterapie, cum ar fi calciu leucovorin, fluorouracil și oxaliplatină. Conform acestui studiu, medicamentele utilizate în chimioterapie funcționează în diferite moduri pentru a opri creșterea celulelor tumorale, fie prin uciderea celulelor, fie prin oprirea divizării acestora. Administrarea metforminei împreună cu chimioterapia combinată poate distruge mai multe celule tumorale. Alte studii clinice sunt sintetizate și prezentate în tabelul 2.

tabel 2

Un rezumat al studiilor din studiile clinice ale efectelor metforminei asupra cancerelor

StudiuNumărul NCTstareParticipanțiPerioadăIntervenţieTipul de cancerRezultat
Un studiu randomizat de fază III al metforminei față de placebo în cancerul de sân în stadiu incipientNCT01101438
(L https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01101438 ? Term = NCT01101438 & rank = 1 cerneală)
Activ3.582 (înscriere estimată inițială)18 ani – 74 ani (adult, adult mai în vârstă)Toate sexele9 aprilie 2010 – februarie 2022 (Data estimativă de finalizare primară)Medicament: metformin
(de două ori pe zi timp de 5 ani după diagnostic, administrat oral)Altele: placebo (administrat oral)
Cancer mamarMetformina a îmbunătățit SFP la pacienți
Un studiu randomizat de faza II a chimioterapiei ± metformin în cancerul pancreatic metastaticNCT01167738
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01167738 ? Term = NCT01167738 & rank = 1
Încetat82 (înscriere estimată inițială)18 ani – 75 ani (adult, adult mai în vârstă)Toate sexele21 iulie 2010 – decembrie 2014Medicament: capecitabină, cisplatin, epirubicină, gemcitabină și metforminăCancer pancreaticMetformin improved patients’ PFS with combination of chemotherapy compared to combined chemotherapy alone
A Phase II, randomized, placebo controlled study to evaluate the efficacy of the combination of gemcitabine, erlotinib and metformin in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancerNCT01210911
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01210911?term=NCT01210911&rank=1
Completed12018 years to 80 years (adult, older adult)All sexSeptember 28, 2010 to February 2014Drug: gemcitabine, erlotinib, metformin and placeboPancreatic cancerMetformin improved patients’ PFS
Prospective study of metformin in castration-resistant prostate cancerNCT01215032
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01215032?term=NCT01215032&rank=1
Terminated106 (original estimated enrollment)Child, adult, older adultMaleOctober 4, 2010 to January 2015Drug: metformin
(taken orally twice daily each 28-day cycle, for 12 cycles)
Prostate cancerMetformin improved patients’ PSA
A Phase II single arm study to examine the effects of metformin on cancer metabolism in patients with early stage breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapyNCT01266486
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01266486?term=NCT01266486&rank=1
Completed4118 years and older (adult, older adult)All sexDecember 23, 2010 to May 2014Drug: metformin
(extended release metformin 1,500 mg once daily for 14–21 days)
Breast cancerMetformin activates AMPK and reduces the levels of 4E-BPs and S6Ks
A randomized Phase II, double blind trial of standard chemotherapy with metformin (vs placebo) in women with metastatic breast cancer receiving first, second, third or fourth line chemotherapy with anthracycline, taxane, platinum, capecitabine or vinorelbine based regimensNCT01310231
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01310231?term=NCT01310231&rank=1
Completed4018 years to 75 years (adult, older adult)FemaleFebruary 18, 2011 to July 14, 2016Drug: metformin (metformin 850 mg bid in addition to standard chemotherapy)Other: placebo (placebo bid in addition to standard chemotherapy)Metastatic breast cancerMetformin improved patients’ overall response rate (ORR)
Phase II study evaluating the efficacy of the combination of metformin to neoadjuvant radiochemotherapy in the treatment of locally advanced rectal cancerNCT02437656
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02437656?term=NCT02437656&rank=1
Completed6018 years and older (adult, older adult)All SexMay 5, 2015 to March 2017Drug: metformin (850 mg 2 times/day and 850 mg 3 times/day)Rectal cancerMetformin improved patients’ sphincter preservation rate (SPR)
Clinical and biologic effects of metformin in early stage breast cancerNCT00897884
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00897884?term=NCT00897884&rank=1
Completed4018 years to 70 years (adult, older adult)FemaleMay 8, 2009 to July 2011Drug: metformin (500 mg tablet, taken 3 times a day for 2–3 weeks)Breast cancerMetformin can reduces cell proliferation rates in tumor tissue
A Phase I trial of lapatinib in combination with 1) sirolimus or 2) metformin in advanced cancerNCT01087983
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01087983?term=NCT01087983&rank=1
Completed118Child, adult, older adultAll sexMarch 15, 2010 to September 2015Drug: lapatinib (starting oral dose of 500 mg daily for 21)Drug: sirolimus (starting oral dose 1 mg daily)Drug: metformin (starting oral dose 1,000 mg daily)Advanced cancersLapatinib when used in
combination with metformin will have beneficial effects in advanced cancer
Pre-surgical trial of metformin in patients with operable breast cancerNCT00984490
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00984490?term=NCT00984490&rank=1
Terminated30 (original estimated enrollment)18 years and older (adult, older adult)Not providedSeptember 24, 2009 to July 2010Drug: metformin (metformin: 850 mg orally twice daily for 7–21 days, discontinued 24–36 h prior to surgery)Other: laboratory biomarker analysis (blood and tissue collection to determine the in situ biologic effect of metformin)Breast cancerMetformin changes proliferation
(Ki67) and apoptosis before and after treatment in women with operable
stage I or II breast cancer
APhase II evaluation of metformin, targeting cancer stem cells for the prevention of relapse in patients with stage IIC/III/IV ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancerNCT01579812
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01579812?term=NCT01579812&rank=1
Completed9019 years to 79 years (adult, older adult)FemaleMarch 30, 2012 to June 2017Drug: metforminOvarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancerMetformin improved patients’ RFS
APhase II study of metformin plus modified FOLFOX 6 in patients with metastatic pancreatic cancerNCT01666730
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01666730?term=NCT01666730&rank=1
Active, not recruiting5018 years and older (adult, older adult)All sexAugust 14, 2012 to March 2019 (estimated study completion date)Drug: metformin (given orally) oxaliplatin, leucovorin calcium, and fluorouracil (given IV)Other: laboratory biomarker analysis correlative studies1. Acinar cell adenocarcinoma of the pancreas
2. Duct cell adenocarcinoma of the pancreas
3. Recurrent pancreatic cancer
4. Stage IV pancreatic cancer
Metformin improved patients’ PFS and OS
An exploratory study of metformin with or without rapamycin as maintenance therapy after induction chemotherapy in subjects with metastatic pancreatic adenocarcinomaNCT02048384
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02048384?term=NCT02048384&rank=1
Active, not recruiting2218 years and older (adult, older adult)All SexJanuary 23, 2014 to December 2020Drug: metformin aloneDrug: rapamycin + metforminMetastatic pancreatic adenocarcinomaMetformin inhibits mTOR activity peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of subjects treated with metformin with or without rapamycin
Phase II study of metformin in a pre-prostatectomy prostate cancer cohortNCT01433913
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01433913?term=NCT01433913&rank=1
Completed2018 years and older (adult, older adult)MaleSeptember 9, 2011 to April 2014Drug: metformin and placebo (given orally)Other: laboratory biomarker analysis correlative studies1. Adenocarcinoma of the prostate
2. Recurrent prostate cancer
3. Stage I prostate cancer
4. Stage IIA prostate cancer
5. Stage IIB prostate cancer
Metformin has effects on apoptosis, cell cycle regulation, mTOR regulation, angiogenesis and AMPK activation that lead prevents cancer cells growth
Effect of the addition of metformin hydrochloride on the prognosis of patients with B-cell precursor (Ph+ negative) acute lymphoblastic leukemia with high expression of ABCB1 geneNCT03118128
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03118128?term=NCT03118128&rank=1
Completed10218 years to 70 years (adult, older adult)All sexJanuary 1, 2015 to December 1, 2016Drug: metformin
(metformin 850 mg PO three times a day plus prednisone in one 7-day cycle as pre-treatment and during the 28 days induction remission treatment, consolidation therapy and maintenance)
Acute lymphoblastic leukemiaBeneficial effects of metformin on relapse rate and patients’ RFS
APphase I study of temsirolimus in combination with metformin in advanced solid tumorsNCT00659568
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00659568?term=NCT00659568&rank=1
Completed2818 years and older (adult, older adult)All sexApril 15, 2008 to February 2010Drug: metformin hydrochlorideDrug: temsirolimus1. Breast cancer
2. Endometrial cancer
3. Kidney cancer
4. Lung cancer
5. Lymphoma
6. Unspecified adult solid tumor, protocol specific
Metformin improved patients’ survival and has antitumor activity, including tumor response rate and time to progression
Phase II study of metformin and 5-fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer previously treated with oxaliplatin and irinotecan based chemotherapyNCT01941953
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01941953?term=NCT01941953&rank=1
Completed5016 years and older (child, adult, older adult)All sexSeptember 4, 2013 to November 2014Drug: metformin and fluorouracil (metformin 850 mg PO BID plus 5FU 425 mg/m2+ leucovorin 50 mg IV weekly)Cancer colorectal metastaticMetformina a îmbunătățit sistemul de operare și SFP al pacienților
Un studiu pilot al metforminei ca agent de chimioprevenție în cancerul pulmonar cu celule miciNCT01717482
(Link)
 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01717482 ? Term = NCT01717482 & rank = 1
Activ, fără recrutare2418 ani și peste (adult, adult mai în vârstă)Toate sexele25 octombrie 2012 – iunie 2019Medicament: metforminAltele: comparator placebo (standard de observare a îngrijirii)1. Neoplasme pulmonare
2. Carcinom, plămân cu celule mici
Metformina a scăzut nivelul Ki67

Deschideți într-o fereastră separatăMergi la:

Metformina și radioterapia

Mai multe studii au arătat o sensibilitate intrinsecă crescută a celulelor datorită utilizării metforminei (în combinație cu radioterapia), măsurată prin markeri precum fosforilarea proteinei histone H2AX sau momentul cozii de măslin. 11 Așa cum am menționat anterior, metformina afectează complexul I al lanțului de transfer al electronilor și, prin urmare, reduce consumul de oxigen și crește ROS (specii reactive de oxigen) în celulă. Ca urmare a creșterii ROS în celulă, deteriorarea ADN-ului crește și producția de proteine ​​și grăsimi scade. Există, de asemenea, dovezi ale unei reduceri a glutationului indusă de metformină în celulă. 15 , 19Glutationul, o polipeptidă (trei aminoacizi), se află în categoria antioxidantă și poate preveni deteriorarea ADN-ului. Prin urmare, metformina poate crește probabilitatea de deteriorare a ADN-ului. Prin urmare, în general, metformina atunci când este utilizată în combinație cu radioterapia poate provoca leziuni ale ADN-ului și moartea celulelor canceroase prin creșterea nivelului de ROS. 100 – 103O revizuire a mai multor articole și experimente sugerează că răspunsul la radioterapie în celulele canceroase crește odată cu utilizarea metforminei. De exemplu, într-un studiu pe o populație de 504 de pacienți cu cancer de prostată, probabilitatea reapariției bolii sau a malignității cancerului a fost redusă la pacienții care au utilizat metformină (n = 114). Au fost raportate mai multe cazuri că pacienții cu carcinom cu celule scuamoase la cap și gât (HNSCC) care au fost supuși radioterapiei (după operație) nu au prezentat semne de reapariție a bolii. 19 , 104

Potrivit unui studiu realizat pe două populații statistice diferite, pacienții cu cancer de esofag (n = 285) și pacienții cu cancer de rect (n = 472), care utilizează metformină cu radioterapie sau chimioterapie, au crescut răspunsul celulelor canceroase la tratament. 11 Deci, atunci când metformina este utilizată cu chimioterapie, volumul și greutatea tumorii, precum și creșterea celulelor stem canceroase, scad. 11 La un alt grup de pacienți cu cancer de esofag, răspunsul la radioterapie a fost mai mare la cei care au primit metformină (n = 29) comparativ cu pacienții nediabetici (n = 235) sau diabetici care au utilizat alte medicamente antidiabetice (n = 21). 67 , 104 Rezultate similare sunt disponibile pentru alți pacienți cu cancer rectal. 19Un studiu a fost efectuat pe pacienți cu cancer rectal care au fost supuși tratamentului cu chimioterapie cu metformină în perioada 2007-2021. 63Populația statistică a acestui studiu a inclus trei grupuri, pacienții diabetici care utilizează metformin (n = 42) și pacienții diabetici (n = 29) și non-diabetici (n = 472) care nu au utilizat metformin. Rezultatul studiului a arătat că pacienții care utilizează metformină care au fost tratați cu chimioterapie au avut un răspuns mai bun la tratament decât celelalte două grupuri. Unul dintre factorii care afectează răspunsul pacienților care nu au utilizat metformină este nivelul ridicat de insulină și rezistența la insulină. Mai multe lucrări sugerează că metformina crește sensibilitatea celulelor prin scăderea nivelului de insulină, creșterea apoptozei, creșterea oxigenului în tumoare și creșterea deteriorării ADN-ului, provocând astfel moartea celulelor canceroase. 63

Metformina poate activa p53 activând AMPK, oprind astfel ciclul celular. Expresia genei p53 este reglată de AMPK, iar prezența AMPK duce la expresia acestei gene. Gena P53 este un supresor tumoral, iar activitatea acestei gene duce la autofagie și apoptoză. 4 , 15 , 24 De asemenea, conform altor studii conexe, radioterapia pentru tratamentul celulelor canceroase declanșează o serie de mecanisme de lanț care, în cele din urmă, duc la scăderea sau sfârșitul ciclului celular. 105Acest lucru este foarte similar cu mecanismul metforminei din celulele canceroase; atât radioterapia, cât și metformina activează gena p53. Metformina, la fel ca radioterapia, activează gena p53, rezultând o transcriere rapidă a genei p21, care în sine este un supresor tumoral. Activitatea acestei gene are ca rezultat activitatea inhibitorilor CDK (kinază dependentă de ciclină), cum ar fi CDKN1A, care sunt bariere ale diviziunii celulare. Această genă forțează, de asemenea, celula să apoptozeze. Prin urmare, gena p21 poate reduce proliferarea celulelor canceroase și, de asemenea, poate opri ciclul celular prin reglarea și aplicarea senescenței celulare induse de terapie (TCS). 18 , 20 , 23 , 105

Într-un alt studiu pe trei tipuri de celule MEF (fibroblaste embrionare de șoarece), celule HCT16 (carcinom de colon) și A549 (carcinom pulmonar), utilizarea radioterapiei (4 Gy) împreună cu metformina a redus mortalitatea și a crescut fracția supraviețuitoare. 23 Iliopoulos și colab. Au afirmat că celulele cancerului de sân, de prostată și de plămâni au prezentat un răspuns mai mare atunci când chimioterapia a fost utilizată împreună cu metformina. 10 , 106 Utilizarea radioterapiei împreună cu metformina a redus incidența decesului cu 48%, potrivit unui studiu realizat de Alan dal pra și colab, care a fost realizat pe 4.000 de bărbați diabetici pacienți cu cancer de prostată. 22Mai mult, ei au susținut că metformina provoacă reoxigenarea tumorii și, prin urmare, răspunsul terapeutic la radioterapie va crește în rândul pacienților cu cancer (în ceea ce privește hipoxia tumorii și rezistența la radiații). 22:

Concluzie și viziune de viitor

Conform rezultatelor publicate ale modelelor clinice, experimentale și animale, eficacitatea metforminei în tratamentul cancerului este influențată de patru factori diferiți:

1) hipoxia celulelor canceroase;

2) cantitatea de celule stem canceroase;

3) sensibilitatea intrinsecă a celulelor și,

4) creșterea și proliferarea celulelor canceroase.

Toate materialele și dovezile disponibile reflectă proprietățile antitumorale ale metforminei. Acest medicament poate fi utilizat ca agent terapeutic complementar pentru tratamentul cancerului. Având în vedere potențialul metforminei în tratamentul cancerului, acesta poate fi utilizat în siguranță în radioterapie și chimioterapie pentru a îmbunătăți răspunsul terapeutic în ADT (terapia de deprivare a androgenilor). Conform dovezilor publicate, metformina poate fi utilizată și pentru prevenirea diferitelor tipuri de cancer. Prin urmare, pe baza dovezilor,metformina poate fi utilizată pe scară largă în legătură cu prostata, colonul, rectul, sânul, esofagul, pancreasul, cancerele hepatice etc., care sunt epidemice în societățile moderne, deoarece, conform tuturor datelor și articolelor de renume publicate, metformina poate:

1) reduce probabilitatea incidenței cancerului;

2) reduce mortalitatea cancerelor;

3) crește răspunsul la tratament în celulele canceroase atunci când se utilizează radioterapia și chimioterapia;

4) reduce mișcarea tumorii și malignitatea;

5) reduce probabilitatea de recidivă;

6) reduce efectele dăunătoare ale ADT.

Mai mult, metformina poate fi considerată un candidat ideal pentru prevenirea cancerului, îmbunătățirea tratamentului cancerelor și non-malignitatea tumorilor. Pentru a realiza acest lucru, avem nevoie de cercetări și informații mai ample despre efectele antitumorale ale metforminei la pacienții fără diabet;și sunt necesare mai multe informații despre biologia și genetica diferitelor celule și radioterapie. Acest articol este destinat să facă un pas către un tratament mai bun al cancerului și al afecțiunilor sale conexe, precum și diagnosticarea timpurie sau tratamentul pacienților cu cancer și, în general, să se îmbunătățească, bunăstarea familiilor afectate în special și a societăților în general.

Metformina este o opțiune foarte bună pentru tratarea cancerului în mod complementar. Proprietățile metforminei care au condus la studii ample asupra acesteia includ stabilitatea acesteia (lipsa schimbării), faptul că nu provoacă probleme sau neglijabile în organism, nu are nici o interferență sau mai puțin cu alte terapii, este ieftin și este disponibile în mod obișnuit. Cu toate acestea, efectele antitumorale ale metforminei asupra hiperglicemiei necesită mai multe cercetări și studii. De asemenea, în ceea ce privește eficacitatea metforminei în tratamentul cancerului, avem nevoie de mai multe informații despre procesele AMPK, LKB1, mTOR, supresoare implicate în mecanismul metforminei, cum ar fi p53, p21, nivelurile de insulină și mecanismul său de acțiune în celulă. și indicele de masă corporală al pacienților tratați.

Unul dintre principalele puncte care ar trebui discutate despre utilizarea metforminei în tratamentul cancerului sunt polimorfismele genetice; sunt necesare mai multe informații în acest domeniu și acesta va fi viitorul subiect pentru studii aprofundate. Nu este clar de ce metformina a îmbunătățit răspunsul terapeutic la unii pacienți și nu l-a modificat la alți pacienți. Nu există nicio ambiguitate în răspunsul la tratament. Prin urmare, avem nevoie de mai multe informații despre factorii implicați în eficacitatea metforminei în tratamentul cancerului. Un punct important în ceea ce privește eficacitatea metforminei în tratamentul celulelor este că răspunsul tumorii la tratament depinde în mare măsură de genetică celulară, care are nevoie de o analiză viitoare în cercetarea aprofundată și a proiectelor moderne de terapii în diagnosticul și tratamentul cancerului la nivel mondial.Mergi la:

Abrevieri

4E-BP, proteine ​​de legare 4E; A549, carcinom pulmonar; ACC, acetil coenzima A carboxilază; ACE, focare criptare aberante; ADP, adenozin difosfat; ADT, derivați androgeni; Akt, PKB, protein kinaza B; AMP, adenozin monofosfat; AMPK, kinază activată AMP; ATM, ataxie telangiectazie mutată; ATP, adenozin trifosfat; CDK, kinază dependentă de ciclină; CSS, supraviețuire specifică cancerului; ADN, acid dezoxiribonucleic; ETC, lanț de transfer de electroni; FAS, acizi grași sintaza; HbA1c, hemoglobină glicată; HCT16, carcinom de colon; HER2, erb-B2, receptorul factorului de creștere epidermic 2; HIF-1, factor inductibil hipoxic; HNSCC, carcinom cu celule scuamoase la cap și gât; IGF, factor de creștere asemănător insulinei; IGF-R, receptor al factorului de creștere asemănător insulinei; IRS, substrat al receptorului de insulină; Ki67, un marker pentru proliferarea celulelor; LKB1, ficat kinază B1; MAPK, proteina kinază activată cu mitogen;MCA, adenoame colorectale metacronice; MEF, fibroblaste embrionare de șoarece; mGPD, glicrofosfat mitocondrial 3 dehidrogenază; mTOR, țintă de rapamicină la mamifere; NAFLD, boală hepatică grasă nealcoolică; OCT-1, transportor de cationi organici 1; OCT-3, transportor de cationi organici 3; ORR, rata generală de răspuns; p21, o genă supresoare tumorale; p53, o genă supresoare tumorale; PBMC, celule mononucleare din sânge periferic; SOP, sindrom ovarian polichistic; pCR, răspuns complet patologic; PFS, supraviețuire fără progresie; PI3K, fosfoinozidă 3-kinază; PSA, antigen specific prostatei; RFO, ansamblu fără recurență; RFS, supraviețuire fără recurență; ROS, specii reactive de oxigen; S6Ks, proteina ribozomală S6 kinaza; SPR, rata de conservare a sfincterului; T1DM, diabet zaharat tip 1; T2DM, diabet zaharat tip 2; TCS, senescență celulară indusă de terapie; TSC2,complexul de scleroză tuberculoasă 2; UPR, răspuns proteic desfășurat;Mergi la:

Contribuțiile autorului

Toți autorii au contribuit la analiza datelor, la elaborarea și revizuirea articolului, au dat aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată și sunt de acord să răspundă pentru toate aspectele lucrării.Mergi la:

Dezvăluire

Autorii nu raportează niciun conflict de interese în această lucrare.Mergi la:

Referințe

1. Hanahan D, Weinberg RA. Semne distinctive ale cancerului: generația următoare . Celulă . 2011; 144 ( 5 ): 646-674. doi: 10.1016 / j.cell.2011.02.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Hanahan D, Weinberg RA. Semnele distinctive ale cancerului . Celulă . 2000; 100 ( 1 ): 57-70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Kasznicki J, Sliwinska A, Drzewoski J. Metformin în prevenirea și terapia cancerului . Ann Transl Med . 2014; 2 ( 6 ): 57. doi: 10.3978 / j.issn.2305-5839.2014.06.01 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Algaonker SS. Diabetul zaharat, așa cum se vede în medicina ayurvedică antică. Bajaj AS, editor. Insulina și metabolismul. Bombay (India): Indian Press . 1972; 13-20. [ Google Scholar ]5. Bailey CJ. Metformin: prezentare istorică . Diabetologia . 2017; 60 ( 9 ): 1566–1576. doi: 10.1007 / s00125-017-4318-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Miles JM, Regula AD, Borlaug BA. Utilizarea metforminei în bolile îmbătrânirii . Rep . Curr Diab 2014; 14 ( 6 ): 490. doi: 10.1007 / s11892-014-0490-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Gul W. Metformin: metode de analiză și rolul său în scăderea riscului de cancer . J Bioequiv Disponibil . 2016; 8 : 254–259. doi: 10.4172 / jbb [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Dawes G, Mott J. Reflexele circulatorii și respiratorii cauzate de guanidine aromatice . Br J Pharmacol Chemother . 1950; 5 ( 1 ): 65-76. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Suissa S, Azoulay L. Metformin și cancer: dovezi crescânde împotriva unei asociații . Îngrijirea diabetului . 2014; 37 ( 7 ): 1786–1788. doi: 10.2337 / dc14-0500 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Whitburn J, Edwards CM, Sooriakumaran P. Metformin și cancer de prostată: un rol nou pentru un medicament vechi . Curr Urol Rep . 2017; 18 ( 6 ): 46. doi: 10.1007 / s11934-017-0693-8 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Samsuri NAB, Leech M, Marignol L. Metformin și îmbunătățirea rezultatelor tratamentului în radioterapie – O revizuire . Cancer Treat Rev . 2017; 55 : 150–162. doi: 10.1016 / j.ctrv.2017.03.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Watanabe C. Studii asupra modificărilor metabolice induse de administrarea bazelor de guanidină. II. Influența guanidinei asupra amoniacului urinar și a secreției acide . J Biol Chem . 1918; 34 : 51. [ Google Scholar ]13. Asmal AC, Marmură A. Agenți hipoglicemici orali . Droguri . 1984; 28 ( 1 ): 62-78. doi: 10.2165 / 00003495-198428010-00004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Viollet B, Guigas B, Garcia NS, Leclerc J, Foretz M, Andreelli F. Mecanisme celulare și moleculare ale metforminei: o privire de ansamblu . Clin Sci . 2012; 122 ( 6 ): 253-270. doi: 10.1042 / CS20110386 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Cantoria MJC. Efectele metforminei asupra metabolismului cancerului pancreatic . 2014. [ Google Scholar ]16. Dowling RJ, Goodwin PJ, Stambolic V. Înțelegerea beneficiului utilizării metforminei în tratamentul cancerului . BMC Med . 2011; 9 ( 1 ): 33. doi: 10.1186 / 1741-7015-9-33 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Malek M, Aghili R, Emami Z, Khamseh ME. Riscul de cancer la diabet: efectul metforminei . Endocrinol ISRN . 2013: 2013 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Rêgo DF, Pavan LMC, Elias ST, Canto GDL, Guerra ENS. Efectele metforminei asupra cancerului de cap și gât: o revizuire sistematică . Oncol oral . 2015; 51 ( 5 ): 416-422. doi: 10.1016 / j.oraloncology.2015.01.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Zaharenko L. Farmacogenetica eficienței și toleranței medicamentului antidiabetic peroral Metformin . Riga: Universitatea din Letonia; 2015. [ Google Scholar ]20. Kourelis TV, Siegel RD. Metformina și cancerul: noi aplicații pentru un medicament vechi . Med Oncol . 2012; 29 ( 2 ): 1314-1327. doi: 10.1007 / s12032-011-9846-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. Spillane SC, Bennett K, Sharp L, Barron TI. Un studiu de cohortă privind expunerea și supraviețuirea la metformină la pacienții cu cancer colorectal în stadiul I-III . Cancer Epidemiol Prev Biomarkeri . 2013. cebp. 0347.2013. doi: 10.1158 / 1055-9965.EPI-13-0347 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Foretz M, Guigas B, Bertrand L, Pollak M, Viollet B. Metformin: de la mecanisme de acțiune la terapii . Cell Metab . 2014; 20 ( 6 ): 953–966. doi: 10.1016 / j.cmet.2014.09.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Muaddi H, Chowdhury S, Vellanki R, Zamiara P, Koritzinsky M. Contribuții ale semnalizării AMPK și p53 dependente la răspunsul la radiații în prezența metforminei . Radiother Oncol . 2013; 108 ( 3 ): 446-450. doi: 10.1016 / j.radonc.2013.06.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Cantoria MJ, Patel H, Boros LG, Meuillet EJ; Metformina și metabolismul cancerului pancreatic. Cancerul pancreatic – Perspective asupra mecanismelor moleculare și abordări noi pentru detectarea și tratamentul precoce . Londra, Marea Britanie: IntechOpen ; 2014. [ Google Scholar ]25. Del Barco S, Vazquez-Martin A, Cufí S și colab. Metformina: protecție cu mai multe fațete împotriva cancerului . Oncotarget . 2011; 2 ( 12 ): 896. doi: 10.18632 / oncotarget.241 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G, Dailey G, Gerich JE. Efectele metabolice ale metforminei în diabetul zaharat non-insulino-dependent . N Engl J Med . 1995; 333 ( 9 ): 550–554. doi: 10.1056 / NEJM199508313330903 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Pasquali R, Gambineri A, Biscotti D, și colab. Efectul tratamentului de lungă durată cu metformină adăugat la dieta hipocalorică asupra compoziției corpului, distribuției grăsimilor și nivelurilor de androgen și insulină la femeile obeze abdominale cu și fără sindromul ovarului polichistic . J Clin Endocrinol Metab . 2000; 85 ( 8 ): 2767-2774. doi: 10.1210 / jcem.85.8.6738 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Mazza A, Fruci B, Garinis GA, Giuliano S, Malaguarnera R, Belfiore A. Rolul metforminei în gestionarea NAFLD . Exp Diabetes Res . 2011; 2012 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Ghatak SB, Dhamecha PS, Bhadada SV, Panchal SJ. Investigarea efectelor potențiale ale metforminei asupra factorilor de risc aterotrombotici la șobolanii hiperlipidemici . Eur J Pharmacol . 2011; 659 ( 2-3 ): 213-223. doi: 10.1016 / j.ejphar.2011.03.029 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Ou HY, Cheng JT, Yu E, Wu TJ. Metformina crește sensibilitatea la insulină și β-endorfina plasmatică la subiecții umani . Hormon Metab Res . 2006; 38 ( 02 ): 106-111. doi: 10.1055 / s-2006-925128 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Hundal RS, Krssak M, Dufour S și colab. Mecanism prin care metformina reduce producția de glucoză în diabetul de tip 2 . Diabet . 2000; 49 ( 12 ): 2063–2069. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Schatz H. Metformina în diabetul de tip 1 reduce necesarul de insulină fără a îmbunătăți semnificativ controlul glicemic . Diabetologia . 2010; 53 ( 10 ): 2264-2265. doi: 10.1007 / s00125-010-1844-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP. Metformin versus insulină pentru tratamentul diabetului gestațional . N Engl J Med . 2008; 358 ( 19 ): 2003–2015. doi: 10.1056 / NEJMoa0707193 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Bianchi C, Penno G, Romero F, Del Prato S, Miccoli R. Tratarea sindromului metabolic . Expert Rev Cardiovasc Ther . 2007; 5 ( 3 ): 491-506. doi: 10.1586 / 14779072.5.3.491 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Diamanti ‐ Kandarakis E, Economou F, Palimeri S, Christakou C. Metformin în sindromul ovarului polichistic . Ann NY Acad Sci . 2010; 1205 ( 1 ): 192–198. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05679.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF și colab. Fosforilarea AMPK a raptorului mediază un punct de control metabolic . Mol Cell . 2008; 30 ( 2 ): 214-226. doi: 10.1016 / j.molcel.2008.03.003 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA și colab. Efectul metforminei asupra duratei de viață și asupra dezvoltării tumorilor mamare spontane la șoarecii transgenici HER-2 / neu . Exp Gerontol . 2005; 40 ( 8 ): 685-693. doi: 10.1016 / j.exger.2005.07.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Dowling RJ, Zakikhani M, Fantus IG, Pollak M, Sonenberg N. Metformina inhibă ținta mamiferelor de inițiere a traducerii dependente de rapamicină în celulele cancerului de sân . Cancer Res . 2007; 67 ( 22 ): 10804-10812. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2310 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Alimova IN, Liu B, Fan Z și colab. Metformina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân, formarea coloniei și induce stoparea ciclului celular in vitro . Ciclul celular . 2009; 8 ( 6 ): 909-915. doi: 10.4161 / cc.8.6.7933 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Ooi GT, Tseng L, Tran MQ, Rechler MM. Insulina scade rapid transcripția genei de proteină-1 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei la șobolanii diabetici cu streptozotocină . Mol Endocrinol . 1992; 6 ( 12 ): 2219–2228. doi: 10.1210 / mend.6.12.1283442 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Saito S, Furuno A, Sakurai J, și colab. Genomica chimică identifică răspunsul proteic desfășurat ca o țintă pentru uciderea selectivă a celulelor canceroase în timpul lipsei de glucoză . Cancer Res . 2009; 69 ( 10 ): 4225-4234. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2689 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformina vizează selectiv celulele stem canceroase și acționează împreună cu chimioterapia pentru a bloca creșterea tumorii și a prelungi remisia . Cancer Res . 2009; 69 ( 19 ): 7507-7511. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-2994 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Cufí S, Del Barco S, Martin-Castillo B, Menendez JA. Metformina reglează ntogenia violoncelului stem a cancerului de sân prin reglarea transcripțională a stării tranziției epitelial-mezenchimale (EMT) . Ciclul celular . 2010; 9 ( 18 ): 3831–3838. doi: 10.4161 / cc.9.19.13324 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Choi MK, Jin QR, Jin HE și colab. Efectele compușilor tetraalchilamoniu cu afinități diferite pentru transportorii de cationi organici asupra farmacocineticii metforminei . Eliminarea medicamentelor Biopharm . 2007; 28 ( 9 ): 501-510. doi: 10.1002 / (ISSN) 1099-081X [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Wright SH. Rolul transportatorilor de cationi organici în manipularea renală a agenților terapeutici și xenobiotice . Toxicol Appl Pharmacol . 2005; 204 ( 3 ): 309-319. doi: 10.1016 / j.taap.2004.10.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. Jonker JW, Schinkel AH. Funcțiile farmacologice și fiziologice ale transportorilor de cationi organici polispecifici: OCT1, 2 și 3 (SLC22A1-3) . J Pharmacol Exp Ther . 2004; 308 ( 1 ): 2-9. doi: 10.1124 / jpet.103.053298 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Wheaton WW, Weinberg SE, Hamanaka RB și colab. Metformina inhibă complexul mitocondrial I al celulelor canceroase pentru a reduce tumorogeneza . Elife . 2014; 3 : e02242. doi: 10.7554 / eLife.02242 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y și colab. Metformina suprimă gluconeogeneza prin inhibarea glicerofosfatului dehidrogenazei mitocondriale . Natura . 2014; 510 ( 7506 ): 542. doi: 10.1038 / nature13270 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Zhou G, Myers R, Li Y și colab. Rolul protein kinazei activate de AMP în mecanismul de acțiune al metforminei . J Clin Invest . 2001; 108 ( 8 ): 1167–1174. doi: 10.1172 / JCI13505 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Doran E, Halestrap AP. Dovezi că metformina își exercită efectele antidiabetice prin inhibarea complexului 1 al lanțului respirator mitocondrial . Biochem . 2000; 348 ( 3 ): 607–614. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. Zakikhani M, Dowling RJ, Sonenberg N, Pollak MN. Efectele adiponectinei și metforminei asupra neoplaziei de prostată și colon implică activarea proteinei kinazei activate de AMP . Cancer Prev Res . 2008; 1 ( 5 ): 369-375. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0081 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Todd JN, Florez JC. O actualizare privind farmacogenomica metforminei: progres, probleme și potențial . Farmacogenomică . 2014; 15 ( 4 ): 529-539. doi: 10.2217 / pgs.14.21 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Schäfer G. Decuplarea și inhibarea fosforilării oxidative specifice site-ului de către biguanide. II . Biochim Biophys Acta . 1969; 172 ( 2 ): 334–337. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X. Dimetilbiguanida inhibă respirația celulară printr-un efect indirect care vizează complexul I al lanțului respirator . J Biochem Physiol . 2000; 275 ( 1 ): 223-228. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. Scotland S, Saland E, Skuli N și colab. Starea energetică mitocondrială și statutul AKT mediază efectele metabolice și apoptoza metforminei în celulele leucemice umane . Leucemie . 2013; 27 ( 11 ): 2129. doi: 10.1038 / leu.2013.107 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Dykens JA, Jamieson J, Marroquin L, Nadanaciva S, Billis PA, Will Y. Disfuncția mitocondrială indusă de Biguanide produce producție crescută de lactat și citotoxicitate a celulelor HepG2 pozitive aerobice și a hepatocitelor umane in vitro . Toxicol Appl Pharmacol . 2008; 233 ( 2 ): 203–210. doi: 10.1016 / j.taap.2008.08.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Guigas B, Detaille D, Chauvin C și colab. Metformina inhibă tranziția permeabilității mitocondriale și moartea celulară: un studiu farmacologic in vitro . Biochem . 2004; 382 ( 3 ): 877-884. doi: 10.1042 / BJ20040885 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Whitaker-Menezes D, Martinez-Outschoorn UE, Flomenberg N și colab. Hiperactivarea metabolismului oxidativ mitocondrial în celulele canceroase epiteliale in situ: vizualizarea efectelor terapeutice ale metforminei în țesutul tumoral . Ciclul celular . 2011; 10 ( 23 ): 4047–4064. doi: 10.4161 / cc.10.23.18151 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Steinberg GR, Kemp BE. AMPK în sănătate și boală . Physiol Rev . 2009; 89 ( 3 ): 1025-1078. doi: 10.1152 / physrev.00011.2008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Carling D. AMPK semnalizare în sănătate și boală . Curr Opin Cell Biol . 2017; 45 : 31–37. doi: 10.1016 / j.ceb.2017.01.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Huang X, Wullschleger S, Shpiro N și colab. Rol important al căii LKB1 – AMPK în suprimarea tumorigenezei la șoarecii cu deficit de PTEN . Biochem . 2008; 412 ( 2 ): 211-221. doi: 10.1042 / BJ20080557 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Polivka J Jr, Janku F. Ținte moleculare pentru terapia cancerului în calea PI3K / AKT / mTOR . Pharmacol Ther . 2014; 142 ( 2 ): 164–175. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2013.12.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Oh BY, Park YA, Huh JW și colab. Metformina îmbunătățește răspunsul la radioterapie la pacienții diabetici cu cancer rectal . J Cancer Res Clin Oncol . 2016; 142 ( 6 ): 1377–1385. doi: 10.1007 / s00432-016-2148-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Foretz M, Hebrard S, Leclerc J și colab. Metformina inhibă gluconeogeneza hepatică la șoareci independent de calea LKB1 / AMPK printr-o scădere a stării de energie hepatică . J Clin Invest . 2010; 120 ( 7 ): 2355–2369. doi: 10.1172 / jci40671 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Kalender A, Selvaraj A, Kim SY, și colab. Metformina, independentă de AMPK, inhibă mTORC1 într-o manieră dependentă de GTPază . Cell Metab . 2010; 11 ( 5 ): 390-401. doi: 10.1016 / j.cmet.2010.03.014 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D și colab. Kinaza LKB1 mediază homeostazia glucozei în ficat și efectele terapeutice ale metforminei . Știință (New York, NY) . 2005; 310 ( 5754 ): 1642–1646. doi: 10.1126 / science.1120781 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Zannella VE, Dal Pra A, Muaddi H, și colab. Reprogramarea metabolismului cu metformină îmbunătățește oxigenarea tumorii și răspunsul la radioterapie . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 24 ): 6741-6750. doi: 10.1158 / 1078-0432.ccr-13-1787 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Storozhuk Y, Hopmans SN, Sanli T și colab. Metformina inhibă creșterea și îmbunătățește răspunsul la radiații al cancerului pulmonar cu celule mici (NSCLC) prin ATM și AMPK . Br J Rac . 2013; 108 ( 10 ): 2021–2032. doi: 10.1038 / bjc.2013.187 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Song CW, Lee H, Dings RP și colab. Metformina ucide și radiosensibilizează celulele canceroase și, de preferință, ucide celulele stem canceroase . Sci Rep . 2012; 2 : 362. doi: 10.1038 / srep00362 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Zhang T, Zhang L, Zhang T și colab. Metformina sensibilizează celulele canceroase de prostată la radiații prin EGFR / p-ADN-PKCS in vitro și in vivo . Radiat Res . 2014; 181 ( 6 ): 641-649. doi: 10.1667 / rr13561.1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Lee MS, Hsu -CC, Wahlqvist ML, Tsai HN, Chang YH, Huang YC. Diabetul de tip 2 crește și metformina reduce incidența totală, colorectală, hepatică și a cancerului pancreatic în taiwanezi: un studiu de cohortă reprezentativ al populației reprezentative la 800.000 de indivizi . Cancer BMC . 2011; 11 ( 1 ): 20. doi: 10.1186 / 1471-2407-11-20 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P și colab. Riscul de metformină și cancer la pacienții diabetici: o revizuire sistematică și meta-analiză . Cancer Prev Res . 2010; 3 ( 11 ): 1451–1461. doi: 10.1158 / 1940-6207.capr-10-0157 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ, Groenier KH, Gans RO, Bilo HJ. Metformina asociată cu o mortalitate mai mică a cancerului în diabetul de tip 2: ZODIAC-16 . Îngrijirea diabetului . 2010; 33 ( 2 ): 322-326. doi: 10.2337 / dc09-1380 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. Influența terapiilor care scad glucoza asupra riscului de cancer la diabetul de tip 2 . Diabetologia . 2009; 52 ( 9 ): 1766–1777. doi: 10.1007 / s00125-009-1440-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Soranna D, Scotti L, Zambon A și colab. Riscul de cancer asociat cu utilizarea metforminei și sulfonilureei în diabetul de tip 2: o meta-analiză . Oncolog . 2012; 17 ( 6 ): 813-822. doi: 10.1634 / theoncologist.2011-0462 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M. Riscul de cancer la pacienții diabetici tratați cu metformină: o revizuire sistematică și meta-analiză . PLoS One . 2012; 7 ( 3 ): e33411. doi: 10.1371 / journal.pone.0033411 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H și colab. Metformina pentru chimioprevenția adenomului colorectal metacronic sau a polipilor la pacienții cu post-polipectomie fără diabet: un studiu multicentric dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, de fază 3 . The Lancet Oncol . 2016; 17 ( 4 ): 475-483. doi: 10.1016 / s1470-2045 (15) 00565-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Joshua AM, Zannella VE, Downes MR și colab. Un studiu pilot „fereastră de oportunitate” neoadjuvant al metforminei în cancerul de prostată localizat . Cancer de prostată Dis prostatic . 2014; 17 ( 3 ): 252–258. doi: 10.1038 / pcan.2014.20 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Campagnoli C, Pasanisi P, Abba C, și colab. Efectul diferitelor doze de metformină asupra testosteronului și insulinei serice la femeile non-diabetice cu cancer de sân: un studiu randomizat . Cancer de sân Clin . 2012; 12 ( 3 ): 175–182. doi: 10.1016 / j.clbc.2012.03.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Monami M, Lamanna C, Balzi D, Marchionni N, Mannucci E. Sulphonylureas and cancer: a case-control study . Acta Diabetol . 2009; 46 ( 4 ): 279. doi: 10.1007 / s00592-008-0083-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Home P, Kahn S, Jones N, Noronha D, Beck-Nielsen H, Viberti G. Experiența malignităților cu medicamente orale care scad glucoza în ADOPT controlat randomizat (A Diabetes Outcome Progression Trial) și RECORD (Rosiglitazone Evalued for Cardiovascular) Rezultatele și reglarea glicemiei în diabet) studii clinice . Diabetologia . 2010; 53 ( 9 ): 1838-1845. doi: 10.1007 / s00125-010-1804-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Baur DM, Klotsche J, Hamnvik O-PR și colab. Diabetul zaharat de tip 2 și medicamentele pentru diabetul zaharat de tip 2 sunt asociate cu riscul și mortalitatea cauzată de cancer într-o cohortă germană de asistență primară . Metabolism . 2011; 60 ( 10 ): 1363–1371. doi: 10.1016 / j.metabol.2010.09.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Li D, Yeung S-CJ, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Terapiile antidiabetice afectează riscul de cancer pancreatic . Gastroenterologie . 2009; 137 ( 2 ): 482–488. doi: 10.1053 / j.gastro.2009.04.013 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Berstein LM, Boyarkina MP, Tsyrlina EV, Turkevich EA, Semiglazov VF. Fenotipul receptorului de progesteron mai favorabil al cancerului de sân la diabeticii tratați cu metformină . Med Oncol . 2011; 28 ( 4 ): 1260–1263. doi: 10.1007 / s12032-010-9572-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Rieken M, Kluth LA, Xylinas E și colab. Asocierea utilizării diabetului zaharat și a metforminei cu recurența biochimică la pacienții tratați cu prostatectomie radicală pentru cancer de prostată . Lumea J Urol . 2014; 32 ( 4 ): 999–1005. doi: 10.1007 / s00345-013-1171-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Spratt DE, Zhang C, Zumsteg ZS, Pei X, Zhang Z, Zelefsky MJ. Metformina și cancerul de prostată: dezvoltarea redusă a bolii rezistente la castrare și a mortalității prin cancer de prostată . Eur Urol . 2013; 63 ( 4 ): 709-716. doi: 10.1016 / j.eururo.2012.12.004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Margel D, Urbach DR, Lipscombe LL, și colab. Utilizarea metforminei și mortalitatea specifică pentru toate cauzele și cancerul de prostată la bărbații cu diabet zaharat . J Clin Oncol . 2013; 31 ( 25 ): 3069-3075. doi: 10.1200 / JCO.2012.46.7043 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM. Utilizatorii noi de metformină prezintă un risc scăzut de cancer incident: un studiu de cohortă în rândul persoanelor cu diabet de tip 2 . Îngrijirea diabetului . 2009; 32 ( 9 ): 1620–1625. doi: 10.2337 / dc08-2175 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Monami M, Colombi C, Balzi D și colab. Metformina și apariția cancerului la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu insulină . Îngrijirea diabetului . 2011; 34 ( 1 ): 129-131. doi: 10.2337 / dc10-1287 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Bowker SL, Yasui Y, Veugelers P, Johnson JA. Agenți care scad glucoza și ratele mortalității prin cancer în diabetul de tip 2: evaluarea efectelor expunerii care variază în timp . Diabetologia . 2010; 53 ( 8 ): 1631–1637. doi: 10.1007 / s00125-010-1750-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Bo S, Ciccone G, Rosato R și colab. Reducerea mortalității prin cancer și metformin: un studiu retrospectiv de cohortă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 . Diabet Obes Metab . 2012; 14 ( 1 ): 23-29. doi: 10.1111 / j.1463-1326.2011.01480.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformina și riscul redus de cancer la pacienții diabetici . BMJ (Clinical Research Ed.) . 2005; 330 ( 7503 ): 1304-1305. doi: 10.1136 / bmj.38415.708634.F7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. Coyle C, Cafferty FH, Vale C, Langley RE. Metformina ca tratament adjuvant pentru cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză . Ann Oncol . 2016; 27 ( 12 ): 2184-2195. doi: 10.1093 / annonc / mdw410 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Hosono K, Endo H, Takahashi H și colab. Metformina suprimă focarele criptelor aberante colorectale într-un studiu clinic pe termen scurt . Cancer Prev Res . 2010; 3 ( 9 ): 1077-1083. doi: 10.1158 / 1940-6207.capr-10-0186 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Garrett CR, Hassabo HM, Bhadkamkar NA și colab. Avantajul supraviețuirii observat la utilizarea metforminei la pacienții cu diabet de tip II și cancer colorectal . Br J Rac . 2012; 106 ( 8 ): 1374–1378. doi: 10.1038 / bjc.2012.71 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Oliveria SA, Koro CE, Ulcickas Yood M, Sowell M. Incidența cancerului la pacienții tratați cu farmacoterapie antidiabetică . Diabet Metab Syndr . 2008; 2 ( 1 ): 47–57. doi: 10.1016 / j.dsx.2007.11.002 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP, și colab. Riscul mai scăzut de cancer la pacienții tratați cu metformină în comparație cu cei cu derivați de sulfoniluree: rezultate dintr-un studiu de urmărire amplu bazat pe populație . Îngrijirea diabetului . 2012; 35 ( 1 ): 119–124. doi: 10.2337 / dc11-0857 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Bodmer M, Meier C, Krahenbuhl S, Jick SS, Meier CR. Utilizarea pe termen lung a metforminei este asociată cu un risc scăzut de cancer mamar . Îngrijirea diabetului . 2010; 33 ( 6 ): 1304-1308. doi: 10.2337 / dc09-1791 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Jiralerspong S, Palla SL, Giordano SH și colab. Metformina și răspunsurile patologice complete la chimioterapia neoadjuvantă la pacienții diabetici cu cancer de sân . J Clin Oncol . 2009; 27 ( 20 ): 3297-3302. doi: 10.1200 / jco.2009.19.6410 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Zhang Y, Storr SJ, Johnson K și colab. Implicarea metforminei și a AMPK în radiorespunsul și prognosticul cancerului de sân luminal față de cel bazal, tratat cu radioterapie . Oncotarget . 2014; 5 ( 24 ): 12936–12949. doi: 10.18632 / oncotarget.2683 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Kim EH, Kim MS, Cho CK, Jung WG, Jeong YK, Jeong JH. Sensibilizare la radiații de transfer liniar de energie scăzută și ridicată a celulelor HCC de către metformină . J Radiat Res . 2014; 55 ( 3 ): 432-442. doi: 10.1093 / jrr / rrt131 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Aldea MD, Petrushev B, Soritau O, și colab. Metformina plus sorafenib are un impact puternic asupra celulelor stem asemănătoare glioblastomului rezistent la temozolomidă . J BUON . 2014; 19 ( 2 ): 502-511. [ PubMed ] [ Google Scholar ]103. Haugrud AB, Zhuang Y, Coppock JD, Miskimins WK. Dicloroacetatul îmbunătățește moartea celulelor apoptotice prin deteriorarea oxidativă și atenuează producția de lactat în celulele cancerului de sân tratate cu metformină . Tratamentul pentru cancerul de sân . 2014; 147 ( 3 ): 539-550. doi: 10.1007 / s10549-014-3128-y [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Skinner HD, McCurdy MR, Echeverria AE și colab. Utilizarea metforminei și răspuns îmbunătățit la terapie în adenocarcinomul esofagian . Acta Oncol . 2013; 52 ( 5 ): 1002–1009. doi: 10.3109 / 0284186x.2012.718096 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Baskar R, Dai J, Wenlong N, Yeo R, Yeoh KW. Răspunsul biologic al celulelor canceroase la tratamentul cu radiații . Front Mol Biosci . 2014; 1 : 24. doi: 10.3389 / fmolb.2014.00024 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Iliopoulos D, Hirsch HA, Struhl K. Metformin scade doza de chimioterapie pentru prelungirea remisiei tumorale la xenogrefele de șoareci care implică mai multe tipuri de celule canceroase . Cancer Res . 2011; 71 ( 9 ): 3196-3201. doi: 10.1158 / 0008-5472.can-10-3471 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele din Managementul și cercetarea cancerului sunt furnizate aici prin amabilitatea Dove Press

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.