Eficacitatea metforminei orale la un pacient cu carcinom adrenocortical metastatic: examinarea mecanismelor și a implicațiilor terapeutice

Tumori rare . 2018; 10: 2036361317749645.Publicat online 2018 31 ianuarie 

doi:  10.1177 / 2036361317749645

PMCID: PMC5811989PMID: 31508193

RD Peixoto , 1, 2, 3LM Gomes , TT Sousa , 1, 2 DJ Racy , M Shigenaga , 5 și RA Nagourney 6

Informații despre autor 

Note despre articol 

Informații privind drepturile de autor și licență 

Renunțare

Acest articol a fost citat de alte articole din PMC.Mergi la:

Abstract

Deși rar, carcinomul suprarenocortical se numără printre cele mai frecvente tumori găsite la copiii cu sindrom Li-Fraumeni și sindrom asemănător Li-Fraumeni, asociate cu mutații germinale în gena TP53. În sudul Braziliei, o formă a sindromului Li-Fraumeni, asociată cu carcinomul suprarenocortical al copilăriei, este cauzată de o mutație în domeniul tetramerizării R337H TP53 și este atribuită unui efect fondator familial. Carcinomul suprarenocortical este considerat un neoplasm agresiv, de obicei cu prognostic slab și, în general, nu răspunde la chimioterapia sistemică. Rămân de stabilit regimuri optime de tratament. Raportăm cazul unei tinere cu carcinom adrenocortical metastatic, care a atins o boală stabilă cu mitotan, cisplatină, doxorubicină și etopozid ca terapie de primă linie,dar apoi a avut un răspuns obiectiv la metformina orală care a durat 9 luni. Prezența mutației R337H TP53 sugerează un mecanism pentru răspunsul observat la metformină

Introducere

Carcinomul suprarenocortical (ACC) este o afecțiune tumorală endocrină rară, cu o prevalență anuală estimată de 0,5-2 cazuri pe milion de populație. 1 Majoritatea cazurilor se prezintă fie ca boală avansată local, fie ca boală metastatică. 1 În ciuda terapiei agresive cu multimodalitate, prognosticul bolii metastatice rămâne slab. Incidența ACC este de obicei bimodală, majoritatea cazurilor prezentându-se la copii cu vârsta <5 ani sau la adulți în a patra și a cincea decadă de viață, afectând femeile puțin mai des decât bărbații, cu un raport de 1,2-1,5: 1. 2 , 3 Majoritatea ACC apare ca tumori sporadice, dar un procent mic este asociat cu sindromul ereditar rar Li-Fraumeni (LFS). 4Recunoscând o incidență de 10 ori mai mare a ACC în sudul Braziliei, Ribeiro și co-anchetatorii au identificat o mutație unică a liniei germinale în TP53 care codifică o substituție a aminoacizilor de la arginină la histidină la poziția 337. 5 Spre deosebire de mutațiile TP53 mai frecvente care se grupează în domeniile de legare și transactivare a ADN-ului, mutația R337H apare în domeniul tetramerizării rezultând o proteină mutantă condiționată a cărei funcție este dependentă de pH. 6 , 7

Patogeneza ACC nu este complet înțeleasă. Similar tumorilor suprarenale benigne, ACC poate fi activ hormonal (funcțional) sau inactiv hormonal (nefuncțional), cu aproximativ 70% din ACC activ hormonal, prezentându-se cel mai adesea sindromul Cushing. 8 , 9 Când este inactiv hormonal, ACC prezintă frecvent dureri abdominale. 10 Rezecția chirurgicală completă, atunci când este posibilă, este strategia terapeutică optimă pentru îmbunătățirea supraviețuirii și oferă singura posibilitate de vindecare. 10 În ciuda tratamentului, pacienții cu ACC-stadiu IV au o supraviețuire specifică bolii la 5 ani de numai 13%. 11Stadiul IV ACC este definit ca boală metastatică conform clasificării Rețelei europene pentru studiul tumorilor suprarenale (ENSAT). 11 Eficacitatea limitată a terapiei standard de îngrijire a dus la căutarea de noi opțiuni de tratament. Deoarece metformina a devenit punctul central al unui număr tot mai mare de studii oncologice, această clasă de medicamente a oferit o abordare nouă pentru gestionarea unui pacient cu ACC avansat.Mergi la:

Raport de caz

O femeie în vârstă de 26 de ani, sănătoasă anterior, a solicitat asistență medicală în ianuarie 2015, cu o istorie de 2 luni de creștere în greutate, acnee facială și hirsutism. A fost văzută de un endocrinolog care a obținut un cortizol urinar de 24 de ore la 483 mcg / ml (interval normal: 10–100 mcg / ml). Tomografia computerizată (CT) a toracelui și a abdomenului a relevat mai mulți noduli pulmonari lobulați cu densitate a țesuturilor moi, măsurând între 5 și 15 mm, precum și o masă solidă eterogenă în glanda suprarenală stângă de 14 × 8 × 7 cm, cu calcificări distrofice, îmbunătățirea contrastului, zona centrală a necrozei și extinderea în vena suprarenală stângă. Leziunea era în contact cu polul renal superior, deplasându-l inferior, dar fără semne de invazie. În ficat erau trei focare nodulare compatibile cu hemangioame.Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a abdomenului a confirmat o masă solidă lobulată în suprarenala stângă, măsurând 14 × 9 × 7 cm, cu semnal ridicat pe secvențele T2 și îmbunătățirea contrastului eterogen. A existat invazie în vena suprarenală stângă cu tromboză asociată. La 28 ianuarie 2015, s-a efectuat suprarenalectomia stângă cu nefrectomie radicală în bloc și excizia trombului tumorii venei suprarenale. Recuperarea postoperatorie a fost lipsită de evenimente. Examenul histopatologic a confirmat un ACC de 13 × 10 × 5 cm cu model de arhitectură solidă și difuză, grad nuclear ridicat, rata mitotică mai mare de 15 la 10 câmpuri de putere mare cu mitoză atipică, necroză extinsă, componentă celulară clară de 25%, prezența invazie capsulară și invazie neoplazică în vena suprarenală stângă. Imunohistochimia a arătat pozitivitate pentru alfa-inhibină și sinaptofizină,precum și un Ki-67 de 40% (figura 1). Pacienta a fost văzută pentru prima dată la Centrul nostru de Oncologie în februarie 2015. Datorită numărului mare de mitotici și Ki-67, a început tratamentul cu mitotan combinat cu chimioterapie (doxorubicină, cisplatină și etopozid). După trei cicluri, o tomografie cu emisie de pozitroni-CT (PET-CT) a demonstrat o boală stabilă. Cu toate acestea, din cauza efectelor secundare (în special greață, vărsături, stare generală de rău și alopecie), pacientul a decis să oprească chimioterapia.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrare etc.  Numele obiectului este 10.1177_2036361317749645-fig1.jpg

Figura 1.

(a) Histopatologie care prezintă ACC cu model de arhitectură solidă și difuză, de înalt nivel nuclear și necroză extinsă. (b și c) Imunohistochimie care prezintă pozitivitate pentru alfa-inhibină și Ki-67 de 40%.

Pentru a explora opțiuni de tratament suplimentare, pacientul a călătorit în California și a suferit o biopsie chirurgicală a unui nodul pulmonar periferic care a furnizat țesut viabil pentru analiza ex vivo a morții celulare programate (EVA / PCD). Această platformă fenotipică oferă profiluri de răspuns la medicamente care s-au dovedit a fi corelate semnificativ cu răspunsul, timpul până la progresie și supraviețuirea. 12 Platforma a făcut obiectul unei revizuiri anterioare cu metodele descrise în publicațiile anterioare. 13– 16Pe scurt, eșantioanele chirurgicale sterile sunt trimise din sala de operație în mediu modificat RPMI 1640. În urma dezagregării mecanice și enzimatice, micro-sferoidele de dimensiunea dorită (50-70 celule) sunt izolate prin gradientul de densitate Ficoll-Hypaque. Suspensiile celulare sunt spălate de două ori și ajustate la densitatea celulară dorită cu viabilitate determinată de albastrul Trypan inițial. Un volum de 90 uL de suspensii celulare este apoi distribuit în plăci cu 96 de godeuri cu agenți citotoxici distribuiți ca alicote de 10 uL cu expuneri continue la medicamente timp de 72 de ore. Evenimentele de moarte celulară sunt examinate folosind diferite criterii finale, inclusiv conținutul de adenozin trifosfat (ATP) prin luciferază, metabolismul mitocondrial de bromură de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -2,5-difeniltetrazoliu (MTT), activarea caspazei și întârziată pierderea integrității membranei măsurată prin colorare și morfologie.Deoarece acțiunile metforminei sunt de natură metabolică, utilizăm punctul final al integrității membranei pentru a măsura activitatea sa pentru a preveni introducerea unor posibile artefacte prin perturbații neletale în semnalul mitocondrial.

Fenformina fusese selectată anterior pe platforma noastră ca index biguanidă. Intervalele de concentrație activă (500-31 µΜ) au fost determinate în seturi de antrenament și calibrate pentru a furniza semnale relevante clinic în peste 350 de analize anterioare ale tumorilor umane cu fenformină. Curbele doză-răspuns în cinci puncte, în duplicat, au fost mediate și interpolate pentru a furniza pacientului valoarea LC50 de 39,7 μ. Aceasta a scăzut în intervalul cel mai sensibil pentru fenformină, determinat de Z modificat-scor. Rezultatele au identificat, de asemenea, activitatea pentru inhibitorul kinazei 4/6 dependentă de ciclină, palbociclib și inhibitorul kinazei α-specifică a fosfoinozitolului BYL-719 cu activitate moderată pentru everolimus și sunitinib. Fenformina a fost inclusă în tumoarea acestui pacient ca o moleculă de comparare în cercetările aflate în desfășurare în acel moment pe un inhibitor structural legat de complexul mitocondrial I (observație nedeclarată). Pe baza acestei constatări favorabile cu fenformina, a fost recomandată biguanida structural similară și disponibilă clinic, metformina.

În iunie 2015, pacientul a început tratamentul cu metformină orală la 500 mg de două ori pe zi și a continuat pe mitotan. După 3 luni, o scanare CT repetată a toracelui a arătat o reducere marcată a dimensiunii nodulilor dominanți, cu dispariția completă a mai multor noduli mai mici (Figurile 2 și (…)și 3).3). Răspunsul măsurabil a continuat timp de aproximativ 9 luni.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc.  Numele obiectului este 10.1177_2036361317749645-fig2.jpg

Figura 2.

Scanarea CT a plămânilor care arată reducerea dimensiunii unui nodul pulmonar stâng.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc.  Numele obiectului este 10.1177_2036361317749645-fig3.jpg

Figura 3.

Scanarea CT a plămânilor care arată reducerea dimensiunii a doi noduli pulmonari drepți.

Cu antecedentele familiale pozitive pentru un sarcom retroperitoneal (mamă) și un cancer pulmonar (bunica), pacientul a fost trimis pentru consiliere genetică și a fost testat pozitiv pentru LFS, deoarece o mutație patogenă a fost găsită în TP53: c.1010G> A (p.Arg337His ) (het). Codonii exon și limitele exon – intron ale genelor CHEK2 (22q12.1) și TP53 (17p13.1) au fost amplificate și procesate pentru secvențierea următoarei generații (NGS). Rezultatele secvențierii au fost analizate în software-ul Variant Caller (Ion Torrent; Life Technologies) și comparate cu versiunea genomului GRCh37 / HG19. Nomenclatura mutațiilor detectate a fost făcută în urma recomandărilor HUman Genome Organisation (HUGO) și Human Genome Variation Society (HGVS). Secvențele de referință ale genelor detectate au fost NM_000546.5 (TP53) șiNM_007194.3 (CHEK2). În această analiză, a fost detectată o mutație patogenă în conformitate cu informațiile depuse în bazele de date consultate (ClinVar, dbSNP și / sau IARC LOVD).

Consimțământul informat în scris pentru informații și imagini ale pacientului a fost obținut de la pacient înainte de publicare. Spitalul Alemão Oswaldo Cruz nu necesită aprobare etică pentru raportarea cazurilor individuale sau a seriilor de cazuri.Mergi la:

Discuţie

Chirurgia este singurul tratament curativ pentru ACC. În ciuda tratamentului agresiv, 70% – 85% dintre pacienții supuși adrenalectomiei dezvoltă recurență locală sau metastaze la distanță, rezultând o supraviețuire globală de 5% de 16% – 35% pentru cei cu rezecție completă care scade la mai puțin de 1 an pentru pacienții cu rezecție incompletă. 17 Cele mai frecvente locuri ale metastazelor la distanță sunt plămânii și ficatul. 17

Mitotanul este în prezent o piatră de temelie în gestionarea ACC metastatic. Majoritatea experților recomandă utilizarea acestuia fie ca monoterapie, fie combinată cu chimioterapie citotoxică. 18 , 19 Deși strategia terapeutică optimă nu este încă bine stabilită datorită rarității acestei boli, combinația dintre etopozid, doxorubicină și cisplatină (EDP) cu sau fără mitotan este printre cele mai utilizate regimuri. Într-un studiu de fază II cu 72 de pacienți ACC, 20 această combinație a furnizat o rată de răspuns de 48%, în timp ce un alt studiu mic a raportat răspuns la 15 din 28 (53%) pacienți ACC. 21Într-un studiu ulterior de fază III (FIRM-ACT), 304 pacienți au fost randomizați pentru a primi mitotan fie în combinație cu EDP, fie cu streptozocină. Pacienții din grupul EDP – mitotan au obținut o rată de răspuns semnificativ mai mare decât cei din grupul streptozocină-mitotan (23,2% față de 9,2%, p  <0,001) și supraviețuire mediană mai lungă fără progresie (5,0 luni vs 2,1 luni, p  <0,001) , deși nu a existat nicio diferență semnificativă în supraviețuirea generală între grupuri (14,8 luni față de 12,0 luni, p  = 0,07). 22

Eficacitatea limitată a chimioterapiei sistemice disponibile a dus la căutarea de noi opțiuni de tratament bazate pe mecanismele moleculare de bază implicate în ACC. Au fost explorate mai multe ținte și agenți. 23 Din păcate, inhibitorul tirozin kinazei gefitinib al receptorului factorului de creștere epitelial (EGFR) nu a demonstrat eficacitate ca agent unic în ACC. 24 În mod similar, sunitinibul a prezentat doar o activitate modestă ca un singur agent la pacienții cu ACC expuși la mitotan. 25 Alte căi, cum ar fi cele care implică receptorul factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR) și cascadele de semnalizare Wnt- β- catenină și pierderea funcției p53 au fost implicate în tumorigeneză ACC. 26 Dezvoltarea strategiilor care vizează aceste căi ar trebui exploatată în viitor.

Se știe că factorul de creștere a insulinei 2 (IGF-2) este reglementat în sus în ACC. Semnalizarea IGF-2 este mediată prin interacțiunea sa cu receptorul IGF-1 (IGF-1R), ceea ce duce la activarea în aval a țintei mecaniciste a rapamicinei (mTOR). 26 Cixutumumab este un anticorp monoclonal IgG1 nou, complet uman, îndreptat împotriva IGF-1R. Un studiu continuu de fază I, de extindere a dozei, cu 26 de pacienți cu ACC metastatic puternic pretratat evaluează combinația de temsirolimus și cixutumumab. 27 Rezultatele preliminare indică faptul că 11 pacienți (42%) au avut o boală durabilă (> 6 luni) stabilă. Deși nu au existat răspunsuri parțiale sau complete, acest studiu sugerează că ar putea exista un rol în direcționarea căii IGF-2 în ACC. 27Cu toate acestea, un studiu inițial de fază cu un singur braț pentru evaluarea siguranței cu cixutumumab și mitotan, care ar trebui să fie urmat de o fază randomizată, a fost încheiat înainte de randomizare din cauza acumulării lente și a eficacității limitate. Deși au fost observate efecte terapeutice la 8 din 20 de pacienți, inclusiv un răspuns parțial și șapte boli stabile, rata de răspuns relativ scăzută pune la îndoială eficacitatea acestui regim. 28

Biguanidele (metformina, fenformina și buformina) sunt compuși organici, inițial extrasa din liliacul francez ( Galega officinalis ), care au fost introduși în tratamentul diabetului zaharat în anii 1950. Metformina, singura biguanidă disponibilă comercial, este un agent bine stabilit și eficient pentru gestionarea diabetului zaharat de tip 2. Proprietățile sale hipoglicemiante și de scădere a insulinei pot juca un rol în activitatea sa anticancerigenă, deoarece insulina are efecte mitogene și pro-supraviețuire. În plus, celulele tumorale exprimă adesea niveluri ridicate ale receptorului de insulină, indicând o potențială sensibilitate la efectele hormonului care favorizează creșterea. 29 , 30Deși mecanismele de acțiune ale metforminei nu sunt pe deplin înțelese, s-a sugerat că inhibarea complexului mitocondrial I poate regla mTOR prin activarea protein kinazei activate cu adenozin monofosfat (AMP). 31 Regresia tumorii observate în acest caz poate reflecta, de asemenea, inhibarea căii IGF-2, deoarece aceasta este în mod obișnuit reglată în sus în ACC.

S-a demonstrat că metformina induce efecte semnificative de inhibare a creșterii în mai multe modele de tumori de celule canceroase și șoareci. 32 În cultura celulară, metformina inhibă proliferarea unei game de celule canceroase, inclusiv sân, endometru, ovarian, prostată, colon, pancreatic, gastric și gliom. 32 Efectele metforminei asupra proliferării celulelor canceroase sunt asociate cu activarea AMPK, reducerea țintei de semnalizare rapamicină (mTOR) la mamifere și sinteza proteinelor, precum și o varietate de alte răspunsuri, inclusiv scăderea EGFR, Src și proteina kinază activată mitogen ( MAPK) activare, scăderea expresiei ciclinelor și expresie crescută a p27. 32

P53-nul (p53 (- / -)) celulele canceroase ale colonului se presupune că sunt susceptibile la apoptoza indusă de metformină din cauza incapacității lor de a suferi modificările metabolice impuse de metformină în absența p53, care este un control crucial al mai multor aspecte ale metabolism. 33 Într-un studiu cu linii celulare HCT116 p53 + / + și p53 – / – , celulele tratate cu metformină au compensat suprimarea fosforilării oxidative (OXPHOS) prin creșterea ratei lor de glicoliză într-un mod dependent de p53. Acesta sugerează că tratamentul cu metformină forțează o conversie metabolică pe care celulele p53 (- / -) nu le pot executa, evidențiind potențialul terapeutic al metforminei în tratamentul tumorilor cu deficit de p53. 33Într-un model de șoarece de LFS care exprimă p53 mutant, metformina a inhibat respirația mitocondrială OXPHOS, oferind o dovadă interesantă a modului în care acest medicament poate acționa în inhibarea progresiei cancerului în tumorile inactivate cu p53 legate de LFS. 34 Mecanic, inhibarea funcției mitocondriale la acest model de șoarece a crescut autofagia și a scăzut semnalizarea aberantă a proliferării cauzată de p53 mutant. 34

Alți investigatori au raportat că P53 funcțional este esențial pentru ca metformina să inducă inhibarea creșterii, senescența și apoptoza în celulele cancerului de sân. 35 Au folosit nutlin-3a și CP / 31398 pentru a reactiva p53 și a spori efectul antitumoral al metforminei. Rezultatele cancerului de prostată care au combinat metformina cu 2-dezoxiglucoza au identificat, de asemenea, dependența p53 de apoptoza indusă de metformină. 36 Acest lucru ridică un mecanism alternativ de acțiune pentru biguanide care poate fi operativ la pacientul raportat.

În conformitate cu constatările noastre de tratament de succes cu metformină, anchetatorii italieni au raportat anterior activitatea pentru metformină în două linii celulare ACC, H295R și SW13. 37Folosind testul 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -5- (3-carboximetoxifenil) -2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazoliu (MTS), au identificat un LC50 în linia celulară H295R dintre 23,8 și 58,6 mM, similar cu LC50 identificat în cultura primară a acestui pacient de 39,6 mM. În H295R, s-a demonstrat că metformina induce inhibarea kinazei extracelulare cu semnal reglat (ERK) ½ și mTOR, asociată cu stimularea AMPK care a dus la apoptoză măsurată prin anexina V și caspaza-3, o reducere a Ki-67 și inhibarea creșterii într-un model de șoareci xenogrefă. De interes, linia celulară H295R poartă ștergeri p53 în codonii 8 și 9 care determină o deplasare a cadrului la codonul 261 rezultând un codon stop la poziția 271. 38 În modelul celulei H295R, se pare că metformina își exercită acțiunile independent de funcția p53 .

Recent, analiza morfoproteomică cu utilizarea microscopiei în câmp luminos și a imunohistochimiei îndreptate împotriva diferiților analiți proteici a fost efectuată pentru un caz al unei femei tinere cu ACC chemoresistant care avea o boală metastatică la ficat (rezecată) și plămân stâng. 39 Profilarea morfoproteomică a sugerat o combinație de metformină, melatonină și statină ca terapie de întreținere după rezecție, pe care a folosit-o timp de 2 ani, când s-a găsit o nouă leziune metastatică în plămânul drept și a fost biopsiată. Prin comparație cu specimenul de pretratare din ficat, tumoarea metastatică din lobul superior drept al plămânului cu pacientul în terapia de întreținere cu metformină și melatonină a prezentat dovezi moleculare și morfometrice ale inhibării creșterii. Nu a fost raportat dacă acest pacient a avut LFS.39

Cazul nostru diferă de raportul menționat anterior, în care am observat morfologia apoptotică în celulele ACC ale pacientului nostru în cultura primară după 72 de ore de expunere la fenformină, biguanida strâns legată. Pe baza gradului observat de morfologie apoptotică în micro-sferoidele tumorale ale pacientului, metformina a fost recomandată pentru terapie. În timp ce mecanismele exacte prin care metformina și-a exercitat efectele antitumorale la acest pacient rămân neclare, alegerea metforminei reprezintă o aplicație clinică interesantă a unei platforme fenotipice pentru procesul de selecție a medicamentelor. Deoarece această abordare este un mecanism agnostic, are capacitatea de a discerne activitățile medicamentoase relevante clinic, indiferent de modurile lor de acțiune presupuse. În acest caz, rezultatul final, citoliza tumorii,a furnizat cunoștințele necesare pentru selectarea tratamentului, rezultând în aplicarea eficientă a unei terapii noi și bine tolerate pentru un pacient cu o afecțiune malignă rară pentru care există puține opțiuni de tratament bune. Din câte știm, acesta este primul raport de răspuns la metformină la un pacient cu ACC metastatic și LFS.

În concluzie, cursul pacientului nostru a fost remarcabil pentru mijloacele prin care metformina a fost identificată și pentru gradul impresionant și durabil de citoreducție obținut cu această intervenție simplă, non-toxică. Rezultatele noastre susțin un rol al metforminei în tratamentul ACC metastatic, în concordanță cu studiile raportate de Poli și colab. 37 Studiile clinice care aplică metformina la pacienții cu ACC vor permite anchetatorilor să interogheze mai bine mecanismul de acțiune și dependența p53 de activitatea metforminei în probele pacienților.

Deoarece ACC apare la o incidență demonstrabil mai mare în provinciile sudice braziliene Parana și Sao Paulo, metformina poate oferi o intervenție unică și bine tolerată pentru pacienții care suferă mutația TP53 R337H și sunt necesare studii suplimentare în ACC. Sunt în curs de discuții pentru a investiga studiul clinic al metforminei la alți pacienți din sudul Braziliei care sunt afectați de această formă rară de ACC asociată cu LFS.Mergi la:

Mulțumiri

Laboratórios Progenética, Hermes Pardini, Av. Presidente Vargas, 962 – 3o andar – Centro Rio de Janeiro – RJ – 20071- 002 – Fone (21) 2540-5529 rb.moc.acitenegorp@acitenegorp – www.progenetica.com.brMergi la:

Note de subsol

Conflict de interese: Autorii nu au declarat potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.

Finanțare: Autorul (autorii) nu a primit niciun sprijin financiar pentru cercetarea, autorul și / sau publicarea acestui articol.Mergi la:

Referințe

1. Kebebew E, Reiff E, Duh QY și colab. Amploarea bolii la prezentare și rezultatul pentru carcinomul suprarenocortical: am făcut progrese? World J Surg 2006; 30 ( 5 ): 872-878. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. Wajchenberg BL, Albergaria Pereira MA, Medonca BB, și colab. Carcinomul suprarenocortical: observații clinice și de laborator . Cancer 2000; 88 ( 4 ): 711-736. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. Dackiw AP, Lee JE, Gagel RF și colab. Carcinom cortical suprarenal . World J Surg 2001; 25 ( 7 ): 914-926. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. Loncar Z, Djukic V, Zivaljevic V și colab. Supraviețuirea și factorii de prognostic pentru carcinomul suprarenocortical: o singură experiență instituțională . BMC Urol 2015; 15 : 43. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. Ribeiro RC, Sandrini F, Figueiredo B și colab. O mutație p53 moștenită care contribuie într-o manieră specifică țesutului la carcinomul cortical suprarenal pediatric . Proc Natl Acad Sci SUA 2001; 98 ( 16 ): 9330–9335. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. DiGiammarino EL, Lee AS, Cadwell C și colab. Un mecanism nou de tumorigeneză care implică destabilizarea dependentă de pH a unui tetramer p53 mutant . Nat Struct Biol 2002; 9 ( 1 ): 12-16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. Giacomazzi J, Selistre S, Duarte J, și colab. TP53 p.R337H este o mutație condițională predispozantă la cancer: dovezi suplimentare de la un pacient homozigot . BMC Cancer 2013; 13 : 187. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. Icard P, Goudet P, Charpenay C și colab. Carcinoamele suprarenocorticale: tendințe chirurgicale și rezultate ale unei serii de 253 de pacienți din grupul de studiu al Asociației franceze a chirurgilor endocrini . World J Surg 2001; 25 ( 7 ): 891–897. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. Tauchmanovà L, Colao A, Marzano LA, și colab. Carcinoamele suprarenale: experiență prospectivă de 12 ani . World J Surg 2004; 28 ( 9 ): 896-903. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. Lee JE, Berger DH, el-Naggar AK și colab. Managementul chirurgical, conținutul de ADN și supraviețuirea pacientului în carcinomul cortical suprarenal . Chirurgie 1995; 118 ( 6 ): 1090-1098. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M, și colab. Valoarea prognostică limitată a clasificării în stadii de uniune internațională împotriva cancerului din 2004 împotriva carcinomului suprarenocortical: propunere pentru o clasificare revizuită a TNM . Cancer 2009; 115 ( 2 ): 243-250. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. Apfel C, Souza K, Hornuss C și colab. Acuratețea și utilitatea clinică a profilării citometrice in vitro pentru personalizarea chimioterapiei: constatări preliminare ale unei revizuiri sistematice și meta-analize . J Clin Oncol 2013; 31 ( Supliment. 15 ): e22188. [ Google Scholar ]13. Nagourney RA. Moartea celulară programată ex vivo și predicția răspunsului la chimioterapie . Curr Treat Options Oncol 2006; 7 ( 2 ): 103-110. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. Nagourney RA, Link JS, Blitzer JB și colab. Gemcitabină plus cisplatină care repetă terapia cu dublet la pacienții cu cancer de sân recidivați tratați anterior . J Clin Oncol 2000; 18 ( 11 ): 2245-2249. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. Nagourney RA, Brewer CA, Radecki S și colab. Studiu de fază II a gemcitabinei plus cisplatină care repetă terapia cu dublet la pacienții cu cancer ovarian recidivați tratați anterior . Gynecol Oncol 2003; 88 ( 1 ): 35-39. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. Nagourney RA, Blitzer JS, Shuman RL și colab. Profilare funcțională pentru selectarea chimioterapiei în cancerul pulmonar cu celule mici, netratate, avansate sau metastatice . Anticancer Res 2012; 32 ( 10 ): 4453-4460. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. Veytsman I, Nieman L, Fojo T. Managementul manifestărilor endocrine și utilizarea mitotanului ca agent chimioterapeutic pentru carcinomul suprarenocortical . J Clin Oncol 2009; 27 ( 27 ): 4619–4629. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. Terzolo M, Zaggia B, Allasino B și colab. Tratament practic cu mitotan pentru carcinomul suprarenocortical . Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2014; 21 ( 3 ): 159-165. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. Fassnacht M, Kroiss M, Allolio B. Actualizare în carcinomul suprarenocortical . J Clin Endocrinol Metab 2013; 98 ( 12 ): 4551–4564. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. Berruti A, Terzolo M, Sperone P, și colab. Etopozid, doxorubicină și cisplatină plus mitotan în tratamentul carcinomului adrenocortical avansat: un studiu prospectiv mare de fază II . Endocr Relat Cancer 2005; 12 ( 3 ): 657-666. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. Berruti A, Terzolo M, Pia A și colab. Mitotan asociat cu etopozid, doxorubicină și cisplatină în tratamentul carcinomului suprarenocortical avansat. Grupul italian pentru studiul cancerului suprarenalian . Rac 1998; 83 ( 10 ): 2194-2200. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B și colab. Chimioterapie combinată în carcinomul suprarenocortical avansat . N Engl J Med 2012; 366 : 2189–2197. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. Almeida MQ, Fragoso MC, Lotfi CF și colab. Exprimarea factorului II de creștere asemănător insulinei și a receptorului său în tumorile adrenocorticale pediatrice și adulte . J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 ( 9 ): 3524–3531. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. Samnotra V, Vassilopoulou-Sellin R, Fojo AT și colab. Un studiu de fază II al monoterapiei cu gefitinib la pacienții cu carcinom adrenocortical nerezecabil (ACC) . J Clin Oncol 2007; 25 ( Supliment. 18 ): 15527. [ Google Scholar ]25. Kroiss M, Quinkler M, Johanssen S și colab. Sunitinib în carcinomul adrenocortical refractar: ​​un studiu de fază II, cu un singur braț, deschis . J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 ( 10 ): 3495-3503. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. Demeure MJ, Bussey KJ, Kirschner LS. Terapii vizate pentru carcinomul suprarenocortical: IGF și nu numai . Cancerul hormonal 2011; 2 ( 6 ): 385-392. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. Naing A, LoRusso P, Fu S și colab. Anticorpul cixutumumab al receptorului factorului de creștere a insulinei (IGF-1R) combinat cu inhibitorul mTOR temsirolimus la pacienții cu carcinom adrenocortical metastatic . Br J Cancer 2013; 108 ( 4 ): 826-830. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. Lerario AM, Worden FP, Ramm CA și colab. Combinația de anticorp cixutumumab cu factor de creștere asemănător insulinei (IGF1R) și mitotan ca terapie de primă linie pentru pacienții cu carcinom adrenocortical recurent / metastatic: un studiu multi-instituțional sponsorizat de NCI . Cancerul hormonal 2014; 5 ( 4 ): 232–239. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. Belfiore A, Frasca F. Semnalizarea IGF și a receptorilor de insulină în cancerul de sân . J Mammary Gland Biol Neoplasia 2008; 13 ( 4 ): 381-406. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. Mulligan AM, O’Malley FP, Ennis M, și colab. Receptorul de insulină este un predictor independent al unui rezultat favorabil în cancerul de sân în stadiu incipient . Cancerul de sân Res Treat 2007; 106 ( 1 ): 39-47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. Pryor R, Cabreiro F. Metformin reutilizant : un medicament vechi cu noi trucuri în buzunarele sale obligatorii . Biochem J 2015; 471 ( 3 ): 307-322. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. Dowling RJ, Goodwin PJ, Stambolic V. Înțelegerea beneficiului utilizării metforminei în tratamentul cancerului . BMC Med 2001; 9 : 33. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. Buzzai M, Jones RG, Amaravadi RK și colab. Tratamentul sistemic cu metformina antidiabetică afectează selectiv creșterea celulelor tumorale cu deficit de p53 . Cancer Res 2007; 67 ( 14 ): 6745-6752. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. Wang PY, Li J, Walcott FL și colab. Inhibarea respirației mitocondriale previne cancerul la un model de șoarece cu sindrom Li-Fraumeni . J Clin Invest 2017; 127 ( 1 ): 132-136. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. Li P, Zhao M, Parris AB și colab. p53 este necesar pentru inhibarea creșterii indusă de metformină, senescență și apoptoză în celulele cancerului de sân . Biochem Biophys Res Commun 2015; 464 ( 4 ): 1267-1274. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. Ben Sahra I, Laurent K, Giuliano S și colab. Direcționarea metabolismului celulelor canceroase: combinația de metformină și 2-deoxiglucoză induce apoptoza dependentă de p53 în celulele canceroase de prostată . Cancer Res 2010; 70 ( 6 ): 2465-2475. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. Poli G, Cantini G, Armignacco R și colab. Metformina ca un nou medicament anti-cancer în carcinomul suprarenocortical . Oncotarget 2016; 7 ( 31 ): 49636–49648. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. Sampaoli C, Cerquetti L, El Gawhary R și colab. Stabilizarea p53 induce inhibarea creșterii celulare și afectează calea IGF2 ca răspuns la radioterapie în celulele canceroase suprarenale . PLoS ONE 2012; 7 : e45129. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. Brown RE, Buryanek J, McGuire MF. Metformina și melatonina în carcinomul suprarenocortical: morfoproteomica și analiza biomedicală oferă dovada conceptului într-un studiu de caz . Ann Clin Lab Sci 2017; 47 ( 4 ): 457-465. [ PubMed ] [ Google Scholar ]


Articolele din tumorile rare sunt furnizate aici prin amabilitatea publicațiilor SAGE

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5811989/

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.