Metformin: aplicații clinice actuale la pacienții cu cancer fara diabet zaharat

Sigla îmbătrânirii

Kailin Chen , 1, Yajun Li , 2, Zhen Guo , 3, Yong Zeng , 5, Wei Zhang , 3, 4 și Hui Wang 1Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență RenunțareMergi la:

Abstract

Metformina este unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente orale de primă linie pentru diabetul zaharat de tip 2. Studii observaționale multiple, revizuite în numeroase analize sistematice, au arătat că tratamentul cu metformină nu numai că poate reduce riscul de cancer, ci poate îmbunătăți și eficacitatea tratamentului cancerului la pacienții diabetici. Au fost efectuate studii recente pentru a determina dacă un efect protector similar poate fi demonstrat la pacienții cu cancer nondiabetic. Cu toate acestea, rezultatele sunt controversate. Doza optimă potențială, programul și durata tratamentului cu metformină și eterogenitatea subtipurilor histologice și a genotipurilor la pacienții cu cancer ar putea contribui la diferitele beneficii clinice. În plus, pe măsură ce a fost investigată proprietatea imună a metforminei,ar trebui luate în considerare și alte studii privind efectul imunomodulator al metforminei asupra celulelor canceroase pentru a optimiza utilizarea clinică a acesteia. În această revizuire, prezentăm și discutăm cele mai recente constatări cu privire la potențialul anticancer al metforminei la pacienții nediabetici cu cancer.

INTRODUCERE

Cancerul, o problemă majoră de sănătate la nivel mondial, este acum principala cauză de deces în majoritatea zonelor, conform datelor raportate de Centrul Național al Cancerului din China și Societatea Americană a Cancerului [ 1 , 2 ]. Pentru a îmbunătăți rezultatele cancerului, au fost investigate o serie de medicamente stabilite cu proprietăți anticanceroase cunoscute.

Metformina, o biguanidă semisintetică, derivă din planta de liliac franceză. A fost aprobat pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (T2DM) și este, de asemenea, utilizat frecvent ca tratament off-label pentru sindromul ovarian polichistic (SOP) și sindromul metabolic. Se absoarbe în decurs de 1-3 ore după administrarea orală, iar 90% se excretă metabolizat din rinichi. Efectul său antihiperglicemic este mediat prin reducerea gluconeogenezei, a absorbției glucozei și a producției hepatice de glucoză. Metformina reduce, de asemenea, rezistența la insulină prin creșterea absorbției periferice de glucoză [ 3]. Este un medicament relativ sigur, cu un risc scăzut de acidoză lactică și o toxicitate ușoară legată de funcția renală. Cele mai frecvente efecte secundare ale metforminei sunt tipurile de suferință gastro-intestinală, cum ar fi anorexia, greața, disconfortul abdominal și diareea [ 4 ]. În plus, deficitul de vitamina B12 nu este comun în practica clinică [ 5 ].

În plus față de efectul antihiperglicemic, există un interes tot mai mare pentru beneficiile potențiale ale metforminei în cancer. Studii observaționale multiple, analizate în numeroase analize sistematice, au arătat că tratamentul cu metformină nu numai că poate reduce riscul și mortalitatea cancerului, ci poate îmbunătăți și eficacitatea tratamentului cancerului la pacienții diabetici 6 – 8 ]. În general, incidența și mortalitatea cancerului au scăzut cu aproximativ 10% până la 40% la pacienții diabetici care au utilizat metformină la doze de 1.500-2.250 mg pe zi 9 ]. Recent, au fost efectuate mai multe studii pentru a determina dacă un efect protector similar poate fi demonstrat la pacienții cu cancer nondiabetic sau la pacienții cu tulburări de glucoză la jeun [ 10].]. În această revizuire, vom prezenta și discuta cele mai recente constatări cu privire la potențialul rol anticancerigen al metforminei la pacienții nediabetici cu cancer.

Metformina joacă un rol potențial în prevenirea cancerului la pacienții fără diabet

Diabetul și cancerul sunt boli frecvente și complexe și împărtășesc mulți factori de risc, cum ar fi îmbătrânirea, obezitatea, dieta nesănătoasă și inactivitatea fizică. Hiperinsulinemia, hiperglicemia și inflamația pot fi mecanisme posibile între cancer și diabet [ 11 ]. Diabetul este o variabilă confuză în dezvoltarea cancerului. Poate crește probabilitatea apariției diferitelor tipuri de cancer, cum ar fi cancerele de colon, rect, pancreas și ficat, comparativ cu pacienții nondiabetici. Ratele de supraviețuire ale pacienților cu cancer sunt foarte afectate de anomalii ale glucozei. Diabeticii care iau metformină par să aibă un risc mai scăzut de a dezvolta cancer și a mortalității din toate cauzele decât cei care nu au fost tratați cu metformină [ 12 , 13]. Aceste dovezi indică faptul că metformina ar putea fi un medicament candidat pentru prevenirea cancerului la pacienții cu diabet zaharat. Deoarece diabetul în sine este un factor de risc independent pentru cancer, tratamentul diabetului ar putea reduce acest risc. Rămâne neclar dacă efectul supresiv al metforminei asupra cancerului este cauzat de un efect preventiv direct al medicamentului sau se datorează asocierii cancer-diabet. În plus, nu știm dacă merită administrată metformină pacienților fără diabet pentru a preveni cancerul, deși rolul său în inhibarea carcinogenezei a fost demonstrat în diferite tulpini de rozătoare [ 14 ].

Cercetătorii au demonstrat anterior că metformina suprimă creșterea polipului intestinal și focarele criptelor aberante colorectale induse de azoximetan în modele in vivo [ 15 , 16 ]. Mai târziu, un studiu clinic pe termen scurt a confirmat că doza mică de metformină (250 mg / zi) a suprimat formarea focarelor criptelor aberante colorectale17].]. Aceste descoperiri sugerează un rol potențial al metforminei în chimioprevenția carcinogenezei colonului. Apoi, a fost efectuat un studiu de fază 3 randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a evalua efectele protectoare ale metforminei asupra cancerului colorectal sporadic la pacienții cu un risc ridicat de recurență a adenomului. Rezultatele au arătat că tratamentul cu metformină la aceeași doză mică a redus prevalența și numărul de adenoame metacronice sau polipi la pacienții nediabetici după polipectomie. Metformina are potențial chimiopreventiv împotriva cancerului colorectal18 ]. Datele preclinice au arătat că metformina a redus semnificativ dimensiunea și numărul leziunilor tumorale orale induse de cancerigen și a împiedicat conversia din leziuni precanceroase în carcinoame cu celule scuamoase [ 19].]. Mai mult, Michael și colab. a raportat că 3 cazuri de pacienți nondiabetici cu antecedente de cancer la cap și gât care au continuat să prezinte mucoase displazice multiple. După tratamentul cu metformină 500 mg de două ori pe zi, leziunile mucoasei au prezentat regresie completă sau parțială și nu au necesitat intervenții chirurgicale suplimentare20 ]. În plus, constatarea că proliferarea în probele de țesut a fost mai mică atunci când a fost tratată cu metformină a fost confirmată și la femeile cu carcinom ductal pozitiv receptor-2 (HER2) factor de creștere epidermic uman in situ21 ].

Rezultatele cercetărilor de mai sus sugerează că metformina este o terapie promițătoare pentru prevenirea directă a progresiei bolii precanceroase către carcinom la pacienții nondiabetici. Sunt necesare studii pe termen lung care implică eșantioane mai mari, sunt necesare mai multe instituții și grupuri etnice. Cu toate acestea, alte studii s-au concentrat asupra persoanelor nediabetice cu anumiți factori de risc, cum ar fi obezitatea.

Femeile obeze aflate în postmenopauză prezintă un risc crescut de cancer endometrial. S-a demonstrat că metformina împiedică proliferarea endometrială mediată de estrogeni într-un model animal in vivo de hiperinsulinemie și rezistență la insulină, ceea ce indică faptul că metformina poate fi utilă clinic pentru prevenirea cancerului endometrial la femeile obeze [ 22 ]. Mai mult, la pacienții cu cancer endometrial condus de obezitate, utilizarea preoperatorie pe termen scurt a metforminei la o doză de 850 mg de două ori pe zi a scăzut proliferarea celulară în tumori 23 ]. Un studiu prospectiv a confirmat, de asemenea, efectele metforminei zilnice cu doze mici (850 mg / zi) asupra endometrului la femeile cu cancer endometrial nou diagnosticat prin evaluarea modificărilor biomarkerilor serici / tumorali24].]. Ulterior, a fost efectuat un studiu clinic randomizat prospectiv pentru a evalua impactul metforminei asupra riscului de cancer endometrial și a biomarkerilor asociați cu obezitatea riscului de cancer endometrial la femeile obeze postmenopauzale cu prediabet. Metformina la 1700 mg / zi a arătat tendințe către efecte pozitive asupra markerilor serici ai cancerului endometrial și asupra compoziției corpului25]. Cu toate acestea, dacă metformina reduce riscul de cancer endometrial la o populație nondiabetică, ar trebui evaluat în viitor într-un mod mai intuitiv. În plus, Kalinsky și colab. au studiat, de asemenea, pacienții cu cancer mamar supraponderali sau obezi nou diagnosticați. Studiul lor a demonstrat că utilizarea preoperatorie a metforminei la 1500 mg zilnic are ca rezultat o schimbare semnificativă a unui număr de markeri proteomici care reflectă o gamă largă de activitate oncologică la acești pacienți [ 26 ]. Totuși, tratamentul cu 1000 mg / zi cu metformină a avut, de asemenea, un efect favorabil asupra controlului nivelurilor de glucoză și hemoglobină glicată (HbA1C) la pacienții cu cancer de sân obez nondiabetic, comparativ cu tratamentul cu placebo și cu metformină la 500 mg / zi27].], iar metformina s-a dovedit a fi mai eficientă decât controlul la pacienții cu cancer de sân nondiabetic cu un indice de masă corporală ridicat (IMC).

Vârsta și ovulația s-au dovedit a fi corelate cu riscul de cancer ovarian. S-a constatat că fibroza ovariană asociată vârstei apare în ovarele murine și în ovarele umane postmenopauzale [ 28 , 29 ]. Fibroza organelor a fost asociată cu tumorigeneză și metastază. Un studiu recent a observat că utilizarea metforminei la femeile aflate în postmenopauză poate inversa sau preveni fibroza, indicând faptul că utilizarea metforminei poate preveni fibroza ovariană asociată vârstei, scăzând riscul de cancer ovarian 29 ]. Deși o meta-analiză a demonstrat că metformina a fost semnificativ asociată cu o incidență mai mică a cancerului ovarian la pacienții cu diabet zaharat30 ], studiile privind utilizarea metforminei pentru prevenirea cancerului ovarian la pacienții nediabetici lipsesc.

Luate împreună, rezultatele studiilor de mai sus indică faptul că metformina poate avea un impact biologic direct asupra cancerului endometrial și a cancerului de sân la pacienții supraponderali sau obezi fără diabet și cu fibroza ovariană asociată vârstei la femeile aflate în postmenopauză. Mai sunt necesare mai multe studii pentru a furniza dovezi clare și directe care să confirme efectul metforminei asupra prevenirii dezvoltării cancerului.

Efectul metforminei asupra prognosticului la pacienții nediabetici cu cancer

Cancer de plamani

Cancerul pulmonar rămâne principala cauză a mortalității cauzate de cancer, în ciuda dezvoltării diferitelor terapii țintite noi și a inhibitorilor de control imuni [ 1 , 31 ]. Chimioterapia cu dublet pe bază de platină cu sau fără bevacizumab urmată de terapia de întreținere până la progresia bolii este recomandată ca terapie de primă linie pentru cancerul pulmonar avansat sau metastazat cu celule mici (NSCLC) cu absența unei mutații oncogene țintite sau a morții programate ridicate -expresia liga 1. Prin urmare, cercetătorii sunt dedicați găsirii unui mod sigur, eficient și economic de a îmbunătăți beneficiile clinice ale acestor pacienți. În modelele de șoareci nediabetici, metformina ar putea preveni tumorigeneză pulmonară indusă de cancer de tutun [ 32]. Cu toate acestea, rezultatele studiilor clinice ulterioare sunt controversate.

Mutațiile enzimei supresoare tumorale a ficatului kinazei B1 (LKB1) pot defini un subtip NSCLC specific și mai agresiv. Un studiu anterior a demonstrat că un analog al metforminei, fenformina, ar putea induce apoptoza în celulele cu cancer pulmonar cu deficit de LKB1 [ 33 ]. Important, metformina se sinergizează cu cisplatina împotriva tumorilor mutate cu LKB1 și este, de asemenea, capabilă să prevină sau să întârzie rezistența dobândită la cisplatină prin reducerea numărului de celule care inițiază tumora [ 34]. Studiul FAME a fost conceput pentru a exploata o dietă care mimează postul și metformina pentru a îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei cu platină-pemetrexed în adenocarcinomul pulmonar inactivat cu LKB1 avansat. Principala ipoteză a studiului a fost că combinația va îmbunătăți supraviețuirea mediană fără progresie de la 7,6 luni în datele istorice numai cu chimioterapie la 12 luni. Un alt studiu a arătat că adăugarea metforminei la o doză de 500 mg o dată pe zi la chimioterapia cu gemcitabină și cisplatină a redus apariția greaței induse de chimioterapie la pacienții nediabetici cu NSCLC în stadiul IV, dar nu au existat îmbunătățiri semnificative statistic ale ratei de răspuns obiectiv (ORR) , au fost găsite supraviețuirea fără progresie (SFP) și supraviețuirea globală (OS) [ 35 ].

Un studiu de fază 2 cu un singur braț a înrolat 14 pacienți NSCLC avansați necvamici pentru a evalua utilizarea metforminei cu chimioterapie standard pe bază de platină [ 36 ]. Nu au fost identificate mutații LKB1 / STK11 în acest studiu clinic. Doza maximă de metformină a fost de 1000 mg de două ori pe zi. Metformina a fost administrată la 1000 mg / zi în săptămâna 1, 1500 mg / zi în săptămâna 2 și apoi 2000 mg / zi după aceea, în doze divizate. S-a observat că metformina este sigură și bine tolerată. Rata de răspuns obiectivă a fost de 23%, iar supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea generală au fost de 3,9 luni și respectiv 11,7 luni. Acest studiu clinic nu a inclus un grup de control fără utilizarea metforminei și nu a existat nicio diferență semnificativă în rezultatele clinice comparativ cu controlul istoric [ 36]. Un studiu clinic prospectiv realizat de Marrone și colab. au înrolat pacienți nediabetici cu NSCLC necoamică avansată sau metastatică naivă pentru chimioterapie și i-au randomizat la grupuri care primesc chimioterapie dublată pe bază de platină și bevacizumab cu sau fără metformină urmată de terapie de întreținere cu bevacizumab și metformină combinată sau bevacizumab singur. Doza de metformin în timpul studiului clinic a fost de 1000 mg de două ori pe zi. Un total de 25 de pacienți au fost înrolați. Acest studiu a arătat un beneficiu clinic semnificativ în supravietuirea fara progresia bolii SFP cu adăugarea de metformină la tratamentul standard de primă linie la pacienții NSCLC nediabetici37]. PFS mediană a fost de 9,6 luni pentru pacienții nondiabetici care au adăugat metformină și de 6,7 luni pentru pacienții fără metformină. Cele două studii clinice menționate mai sus au fost încheiate devreme din cauza dificultății de înscriere. Ulterior, a fost efectuată o analiză combinată a acestor două studii [ 38]. PFS median pentru toți pacienții care au primit metformină plus chimioterapie pe bază de platină cu sau fără bevacizumab a fost de 6 luni, ceea ce arată o îmbunătățire semnificativă comparativ cu controalele istorice ale regimurilor de chimioterapie pe bază de platină și este proporțional cu regimurile de control istorice recente care conțin bevacizumab.supravietuirea medie OS mediana pentru toți pacienții a fost de 14,8 luni, ceea ce reprezintă o îmbunătățire în comparație cu controalele istorice înainte de apariția inhibiției punctului de control imun pentru pacienții cu mutație driver negativă.

Deoarece accentul terapeutic al NSCLC trece la imunoterapie și interacțiunea metforminei și a sistemului imunitar, este necesară o investigație suplimentară asupra sinergismului inhibării punctului de control imun și a metforminei.

Pentru pacienții cu NSCLC mutant EGFR avansat, un inhibitor al tirozin kinazei receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR-TKI) este terapia standard de primă linie, dar rezistența dobândită la EGFR-TKIs apare după o mediană de 10 luni [ 39 ] . Studiile anterioare au arătat că metformina a avut un efect sinergic în combinație cu gefitinib în liniile celulare NSCLC de tip sălbatic LKB1 [ 40 ]. Mai mult, metformina a crescut în mod eficient sensibilitatea celulelor canceroase pulmonare rezistente la TKI la gefitinib sau erlotinib in vitro și in vivo [ 41].]. El și colab. a proiectat un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo, pentru a evalua siguranța și eficacitatea metforminei în combinație cu gefitinib ca terapie de primă linie la pacienții nediabetici cu NSCLC și recrutarea a fost finalizată [ 42 ]. Din păcate, adăugarea metforminei a dus la PFS sau OS prelungit nesemnificativ la pacienții NSCLC nediabetici, netratați anterior, care aveau mutații EGFR [ 43 ]. În plus, siguranța și activitatea metforminei combinate cu erlotinib ca tratament de linia a doua au fost, de asemenea, evaluate la pacienții NSCLC nediabetici cu EGFR de tip sălbatic [ 44]. Doza recomandată de metformină a fost definită ca 1500 mg / zi atunci când a fost asociată cu erlotinib, iar activitatea preliminară a acestei combinații a fost foarte încurajatoare, cu o supraviețuire mediană fără progresie de 20 de săptămâni, deși numărul pacienților din acest studiu a fost mic.

Recent, un studiu clinic de fază 2 a arătat un rezultat interesant că adăugarea metforminei la terapia standard EGFR-TKI la pacienții cu adenocarcinom pulmonar avansat îmbunătățește semnificativ SFP și OS. Un total de 139 de pacienți au fost repartizați aleatoriu să primească EGFR-TKI sau EGFR-TKI plus metformină (500 mg de două ori pe zi) [ 45 ]. Mai mult, pacienții cu LKB1 pozitivi păreau să aibă un OS mai bun atunci când sunt tratați cu o combinație de terapie cu metformină și EGFR-TKI decât atunci când sunt tratați numai cu EGFR-TKI. Mai multe studii de fază 3, controlate cu placebo, cu mărimi mai mari ale eșantionului sunt justificate pentru a confirma aceste concluzii.

Cancer mamar

Studiile au arătat că tratamentul cu metformină 1000 mg / zi a fost mai eficient în controlul factorilor de prognostic legați de cancerul de sân glicemie și niveluri de HbA1C decât tratamentele cu placebo și metformină 500 mg / zi la pacienții obezi nondiabetici cu cancer de sân27 ]. Într-un alt studiu clinic de control randomizat, metformina administrată cu 850 mg de două ori pe zi a scăzut semnificativ numărul de cazuri metastatice după 6 luni de terapie hormonală46 ]. Rezultatele acestor studii par să indice că metformina ar putea aduce beneficii clinice pacienților nediabetici cu cancer de sân.

Yam și colab. a efectuat un studiu de fază 2 pentru a evalua eficacitatea și siguranța combinației de metformină, everolimus și exemestan la femeile în postmenopauză supraponderale și obeze cu cancer de sân metastatic, receptor hormonal pozitiv, HER2 negativ. Douăzeci și doi de pacienți înrolați în acest studiu [ 47]. Metforminei i s-au administrat 1000 mg de două ori pe zi. Din păcate, PFS mediană și OS au fost de 6,3 luni, respectiv 28,8 luni. Rezultatele supraviețuirii nu au îmbunătățit comparativ cu studiile anterioare. Deși acest studiu a avut pacienți pretratați mai mult și o proporție mai mare de pacienți cu boală viscerală, ORR a fost de 22,7%, ceea ce a fost mai mare decât cel din datele istorice raportate într-un studiu clinic de fază 3, sugerând că adăugarea metforminei conferă un potențial beneficiu. Într-un alt studiu clinic de control randomizat, șaizeci de femei aflate în postmenopauză, cu cancer de sân local avansat sau metastatic, au primit în mod aleatoriu inhibitor de aromatază cu sau fără metformină 500 mg de două ori pe zi. De asemenea, nu a reușit să demonstreze o eficacitate îmbunătățită cu adăugarea de metformină [ 48]. Indiferent dacă doza de metformină a fost de 1000 mg sau 500 mg de două ori pe zi, rezultatele clinice nu par să fie satisfăcătoare la pacienții cu receptori hormonali pozitivi care au primit inhibitori de aromatază. Mai mult, un rezultat negativ a fost obținut și atunci când metformina plus chimioterapia a fost utilizată ca tratament de primă linie pentru cancerul de sân metastatic HER2-negativ comparativ cu chimioterapia singură. În acest studiu, o sută douăzeci și doi de pacienți nediabetici cu cancer de sân metastatic negativ HER2 au fost randomizați pentru a primi chimioterapie combinată cu metformină (2000 mg / zi) sau chimioterapie singură [ 49 ]. Metformina nu a prezentat niciun efect semnificativ asupra ORR, PFS sau OS la pacienții nediabetici cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie standard [ 50 ].

Efectul metforminei combinat cu terapia țintită la pacienții nondiabetici cu cancer de sân a fost investigat în continuare. Studiul METTEN a demonstrat că rata răspunsului patologic complet a fost mai mare la femeile cu pacienți cu cancer de sân HER2-pozitiv tratați cu chimioterapie neoadjuvantă plus trastuzumab combinat cu metformină decât la pacienții tratați cu chimioterapie plus trastuzumab51 ]. Cu toate acestea, procesul a fost închis înainte de prima analiză intermediară programată din cauza recrutării lente, iar calitatea dovezilor ar trebui interpretată cu prudență. În general, din cercetările actuale, aplicarea metforminei la pacienții nondiabetici cu cancer de sân nu pare să obțină rezultatele scontate.

Cancer de prostată

Cancerul de prostată este cel mai frecvent diagnosticat tip de malignitate la bărbați, clasându-se printre primele cinci tipuri de cancer în ceea ce privește mortalitatea la nivel mondial [ 52 ]. Pacienții cu cancer de prostată localizat au o rată de recurență de până la 30%, în ciuda terapiei locale definitive. Cercetătorii caută întotdeauna noi tratamente neoadjuvante pentru a îmbunătăți rezultatele, dar rezultatele au fost dezamăgitoare [ 53 ]. Un studiu cu un singur braț, cu o dimensiune mică a eșantionului, a evaluat efectele metforminei asupra cancerului de prostată localizat în specimene de pretratare și prostatectomie pereche. O reducere a markerului de proliferare Ki-67 a fost observată după terapia cu metformină la doza de 500 mg de trei ori pe zi54]]. Un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, care investighează efectele biologice ale metforminei în cancerul de prostată localizat este în desfășurare [ 55 ]. Doza de metformin în acest studiu crește de la 500 mg o dată pe zi (ziua 1-2), la 500 mg de două ori pe zi (ziua 3-4) și 1000 mg de două ori pe zi, începând cu ziua 5, timp de 4 săptămâni până la operație.

Pentru bărbații cu cancer de prostată metastatic, pilonul actual al tratamentului se bazează pe manipulări hormonale. Terapia privării de androgeni este eficientă, dar boala devine în cele din urmă rezistentă la castrare, de obicei în primul an de terapie de deprivare a androgenilor. Inhibarea rezistenței dobândite sau restabilirea sensibilității la medicamente pot fi o modalitate de a prelungi supraviețuirea fără progresie. Prin urmare, cercetătorii au încercat să evalueze efectul metforminei singur sau în combinație pentru a îmbunătăți rezultatele legate de cancerul de prostată. Un studiu multicentric de fază 2 a înscris patruzeci și patru de bărbați cu cancer de prostată progresiv rezistent la castrare metastatică. Pacienții au primit metformină 1000 mg de două ori pe zi până la progresia bolii. Metformina era sigură și prezenta o activitate modestă,care au avut o oarecare influență asupra nivelului de antigen specific prostatei la pacienții nondiabetici [56 ]. În plus, acetat de abirateronă, un inhibitor al semnalului androgeni, este unul dintre tratamentele de primă linie preferate în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare. Ca terapie combinată, adăugarea metforminei la abirateronă la pacienții cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare nu a arătat niciun beneficiu clinic semnificativ. Metformina a fost, de asemenea, administrată la 1000 mg de două ori pe zi în acest studiu [ 57 ]. Cu toate acestea, aceste studii au fost limitate de eșantioane mici. Recrutează un studiu mai amplu în care metformina este adăugată terapiei de deprivare a androgenilor la pacienții cu pacienți sensibili la castrare, avansați local sau metastatici ( NCT00268476 ) [ 58 ]. Data estimativă de finalizare a studiului va fi 2024.

Cancer endometrial endometrioid

Cancerul endometrioid endometrial arată o asociere puternică cu obezitatea și rezistența la insulină [ 59 ]. Studiile preclinice au demonstrat că metformina a redus proliferarea și a favorizat apoptoza în celulele endometrioide endometriale [ 60 , 61 ]. Unele studii clinice preoperatorii mici, non-randomizate, deschise pentru cancerul endometrial au constatat o reducere a proliferării celulelor canceroase, măsurată prin expresia imunohistochimică a Ki-67 la pacienții tratați cu metformină24 , 62 – 64]. Deși utilizarea și dozarea metforminei au variat de la 850 mg pe zi, 850 mg de două ori pe zi, 500 mg de trei ori pe zi până la 2250 mg pe zi în aceste studii, rezultatele au fost consecvente între ele. Pentru a oferi dovezi de înaltă calitate ale unui efect antiproliferativ al metforminei, a fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Optzeci și opt de femei cu hiperplazie atipică sau cancer endometrial endometrioid au fost randomizate pentru a primi metformină sau placebo. Doar doi pacienți au fost diagnosticați cu diabet în grupul placebo, iar ceilalți au fost pacienți non-diabetici. Cu toate acestea, tratamentul pe termen scurt timp de 1 până la 5 săptămâni până la intervenția chirurgicală cu doze diabetice standard de metformină 850 mg de două ori pe zi nu a redus proliferarea tumorii la femeile cu cancer endometrial care așteaptă histerectomia [ 65]]. În ceea ce privește terapia combinată, douăzeci și unu de pacienți cu cancer avansat / refractar au primit temsirolimus în asociere cu metformină. Dintre aceștia, unsprezece pacienți au avut tumori ginecologice, iar 56% au avut boala stabilă ca cel mai bun răspuns. În general, terapia combinată a fost bine tolerată cu o eficiență modest promițătoare [ 66 ].

Cancer tiroidian

Obezitatea a fost, de asemenea, legată de un risc crescut de cancer tiroidian [ 67 ]. Metformina singură inhibă invazia și metastaza cancerului tiroidian activat de obezitate la un model de șoarece, dar nu și creșterea tumorii tiroidiene. Metformina combinată cu JQ1, un inhibitor al activității proteinei 4 care conține bromodominiu, a suprimat creșterea tumorii tiroidiene în același model de șoarece [ 68 ]. În plus, metformina și inhibitorul multikinazei sorafenib au scăzut sinergic rata de creștere a liniilor celulare de cancer tiroidian anaplazic și excrescența celulelor stem canceroase derivate [ 69]. Într-un studiu de cohortă retrospectiv recent, aceste efecte protectoare ale metforminei asupra dezvoltării cancerului tiroidian au fost observate în special la persoanele cu diabet care iau metformină pe o durată mai lungă sau cu o doză cumulativă mai mare70 ]. Pentru pacienții obezi sau pacienții nediabetici, rolul preventiv și terapeutic al metformin singur sau în combinație cu alți agenți în cancerul tiroidian trebuie confirmat.

Diferite linii celulare de cancer tiroidian au susceptibilități diferite la efectele antiproliferative ale metforminei [ 71 , 72 ]. Metformina inhibă secreția CXCL8, care este asociată cu creșterea și progresia tumorilor, în celulele tiroidiene umane primare normale și celulele diferențiate ale cancerului tiroidian [ 73 ]. S-a raportat, de asemenea, că metformina inhibă creșterea celulelor cancerului tiroidian medular într-o manieră dependentă de doză și timp și induce apoptoza [ 74 ]. Expresia mGPDH poate prezice susceptibilitatea la efectele inhibitoare ale creșterii metforminei in vivo [ 72]. Dacă efectul metforminei asupra pacienților nondiabetici cu diferite tipuri histologice de cancer tiroidian este în concordanță cu studiile preclinice și predictorul efectului semnificativ trebuie investigat în continuare.

Alte tipuri de cancer

În era imunoterapiei și a terapiei țintite, prognosticul pacienților cu melanom avansat a fost îmbunătățit semnificativ. Din păcate, rezistența primară și secundară la medicamente este încă observată, ducând la eșecul tratamentului. Prin urmare, identificarea noilor agenți anti-melanom este urgentă. S-a raportat că metformina suprimă creșterea și motilitatea celulelor melanomului [ 75 ]. A fost efectuat un studiu pilot, prospectiv și multicentric pentru a investiga efectul metforminei (1000 mg de trei ori pe zi) la pacienții cu melanom metastatic care au progresat după tratamentul de primă linie și nu au fost eligibili sau nu au răspuns la ipilimumab și a arătat o lipsă de eficacitate. Rata obiectivă de răspuns în acest studiu a fost de 0%, deoarece niciun pacient nu a obținut CR sau PR la 6 luni [ 76]. De asemenea, s-a raportat că combinația de metformină și paclitaxel ca tratament de linia a doua a fost slab tolerată la pacienții cu adenocarcinom avansat refractar la gemcitabină al pancreasului, toți pacienții prezentând o boală stabilă77 ].

Există, de asemenea, un interes crescut în utilizarea metforminei pentru glioblastom. Faza 1 a condus la un studiu factorial de fază 2 a arătat că temozolomidă plus memantină, mefloquină și metformină sunt fezabile și, în general, bine tolerate ca terapie adjuvantă după radiație pentru glioblastom nou diagnosticat78 ]. În prezent, un studiu clinic de fază 1b / 2 cu metformină și clorochină recrutează pacienți cu tumori solide mutate cu IDH1 sau IDH2, inclusiv gliom [ 79 ].

Datele preclinice au arătat că metformina a inhibat proliferarea și a indus apoptoza în celulele carcinomului cu celule scuamoase orale in vitro și in vivo [ 80 ]. Un studiu clinic cu o dimensiune mică a eșantionului realizat de Joseph și colab. a demonstrat că metformina are efecte anticanceroase în carcinomul cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului prin inducerea apoptozei, modificarea markerilor stromali de metabolism și senescență și creșterea infiltratului imun 81 ]. Mai mult, au descoperit că apoptoza indusă de metformină a fost mai mare în carcinomul cu celule scuamoase cu cap și gât HPV negativ decât în ​​carcinomul cu celule scuamoase orofaringiene cu HPV pozitiv 82].]. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a evalua efectul metforminei asupra micromediului tumoral al carcinomului cu celule scuamoase al capului și gâtului.

În plus, metformina și 5-fluorouracilul au prezentat, de asemenea, o activitate modestă generală la pacienții cu cancer colorectal metastatic refractar într-un studiu de fază 2. Cu toate acestea, a existat o tendință de supraviețuire mediană prelungită la pacienții obezi83 ]. Rezultatele la doi pacienți sugerează că combinația de metformină și bromocriptină ar putea fi un nou tratament pentru prolactinoamele rezistente, inclusiv un pacient cu toleranță la glucoză afectată84 ].Mergi la:

DISCUŢIE

În ciuda apariției de noi medicamente anticanceroase care pot modifica drastic paradigma tratamentului și pot îmbunătăți rezultatele cancerului, costul financiar considerabil și timpul necesar pentru implementarea de noi medicamente sunt probleme realiste care trebuie confruntate. Prin urmare, reutilizarea terapiilor noncancer cu potențiale proprietăți antitumorale pentru tratamentele împotriva cancerului oferă șansa de a îmbunătăți supraviețuirea, economisind în același timp timp și bani. Având în vedere costul redus, profilul de toxicitate favorabil și dovezile acumulate cu privire la eficacitatea anticancerigenă, metformina poate avea potențialul de a fi candidat în ultimii zece sau mai mulți ani.

Mecanismele exacte de acțiune ale metforminei nu sunt clar identificate. Poate influența diferite mecanisme în funcție de modul în care folosește. Poate fi utilizat singur sau combinat cu medicamente chimioterapeutice sau țintite [ 85 , 86]. Indiferent de tipul de utilizare, cele mai puternice proprietăți anticanceroase ale metforminei provin din activarea căii de semnalizare LKB1-AMP-protein kinază activată (AMPK). Metformina crește raportul dintre AMP și ATP prin vizarea complexului I al lanțului respirator mitocondrial, ceea ce duce la activarea kinazei din amonte LKB1 care fosforilează și activează AMPK. Activarea AMPK poate suprima ținta mamiferelor din complexul 1 de rapamicină (mTORC1), care joacă un rol central în creșterea, proliferarea și metabolismul celular. În plus, metformina poate inhiba, de asemenea, activitatea complexului mitocondrial I sau mTORC1 într-un mod independent de AMPK [ 87]. In plus, activarea indusă de metformin AMPK promovează PD-L1 fosforilare, având ca rezultat degradarea proteinei endoplasmatic asociate reticulului PD-L1, care permite moartea limfocitelor T citotoxice mediate de celule tumorale [ 88 alineatul – 90 la ]. Posibilele mecanisme de acțiune ale metforminei în terapia cancerului sunt prezentate înfigura 1. Metformina a arătat mai multe funcții țintă în ceea ce privește mecanismul de acțiune. Efectul său antitumoral a fost confirmat și de experimente in vitro și in vivo ; cu toate acestea, rezultatele din studiile clinice, în special pentru pacienții cu diabet zaharat cu cancer, nu sunt atât de satisfăcătoare pe cât se aștepta. Nu toți indivizii tratați cu metformină prezintă beneficiul de supraviețuire clinică și unii dezvoltă, de asemenea, efecte secundare slab tolerate. Posibilele motive pentru aceste diferențe de eficacitate și toxicitate rămân neclare.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este aging-12-102787-g001.jpg

figura 1

Posibile mecanisme de acțiune a metforminei în terapia cancerului.Metformina crește raportul dintre AMP și ATP prin inhibarea complexului I de mitocondrie, activează calea de semnalizare a proteinei kinazei activate cu adenozină monofosfat (AMPK) și reprimă calea receptorului factorului de creștere insulină-like (IGF-1R). Mai mult, activarea AMPK scade nivelul de expresie al PD-L1, ceea ce permite moartea celulelor tumorale mediată de limfocitele T citotoxice. În cele din urmă, metformina ar putea crește numărul de limfocite CD8 + T care se infiltrează în tumori. IGF-1, factor de creștere asemănător insulinei-1; IGF-1R, receptor al factorului de creștere asemănător insulinei-1; IR, receptor de insulină; LKB1, ficat kinază B1; mTORC1, țintă mamiferă a complexului 1 de rapamicină; OCT, transportator de cationi organici; PI3K, fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat 3-kinază; PD-1, proteina-1 a morții celulare programate; PD-L1, ligand de moarte programat-1.

O explicație potențială este că doza potențială optimă, programul și durata sunt neclare. Există diferite utilizări ale metforminei în fiecare studiu clinic. Pentru prevenirea cancerului la pacienții nondiabetici menționați mai sus, doza de metformină variază de la 250 mg / zi, 850 mg / zi, 500 mg de două ori pe zi până la 1700 mg / zi, iar diversitatea dozei de metformină în aplicarea cancerului există și tratament. Durata metforminei variază, de asemenea, de la studii clinice la studii clinice. De exemplu, un program de dozare relativ scurt a fost ales în unele studii pentru a evita afectarea managementului chirurgical. Un studiu anterior a arătat că metformina a inhibat proliferarea și a indus apoptoza celulelor tumorale într-un mod semnificativ dependent de timp și doză. Reducerea tumorii legate de doză a fost confirmată și la un model de șoarece,care a evidențiat potențial o componentă dependentă de doză a efectului clinic al metforminei în general [91 ]. În plus, este, de asemenea, necesar să se ia în considerare faptul că doza de metformină necesară pentru a acționa pe căi diferite este diferită. De exemplu, studiile au arătat că sunt necesare concentrații mult mai mari de metformină pentru a-și exercita efectele directe asupra căii AMPK-mTOR [ 91 , 92 ]. În majoritatea cazurilor, dozele de metformină utilizate în studiile preclinice in vitro și vivo nu sunt comparabile cu dozele realizabile în studiile clinice la om, care pot fi de 10-100 de ori mai mari decât nivelurile serice maxime de metformină realizate la om14 , 93 ] . Concentrația efectivă a metforminei pe organele țintă este probabil unul dintre obstacolele majore pentru aceste rezultate nesatisfăcătoare [ 94]. S-a raportat că nivelurile plasmatice de metformină au fost semnificativ mai mari după injecție decât administrarea orală la un model de șoarece [ 91 ]. Căile de administrare neconvenționale, cum ar fi inhalarea pentru carcinoamele pulmonare sau supozitoarele rectale pentru cancerul rectal, pot fi un canal eficient pentru a realiza expunerea pe termen scurt la doze mari în țesuturile canceroase 94 ]. În plus, metformina la doza utilizată în mod obișnuit în diabet uneori nu a îmbunătățit rezultatul la pacienții cu diabet zaharat. Cu toate acestea, s-au efectuat puține studii clinice care conțin niveluri diferite ale dozei de metformină cu creșterea dozei.

În general, este acceptat faptul că evenimentele adverse au crescut în funcție de doză, iar o doză mare de metformină este asociată cu riscul de apariție a acidozei lactice și a efectelor gastrointestinale adverse. În general, programul de dozare a metforminei utilizat a fost bine tolerat, arătând că tratamentul pe termen lung cu metformină a fost asociat cu puține efecte adverse la populațiile de pacienți nediabetici. Pentru unele terapii combinate, metformina s-a dovedit a fi capabilă să reducă cardiotoxicitatea indusă de doxorubicină [ 95 ] și să inhibe absorbția renală de radiotracere peptidilice, protejând rinichiul de nefrotoxicitate in vivo [ 96]], dar există o lipsă de dovezi privind studiile clinice la pacienții fără diabet. Există, de asemenea, câteva cazuri de reacții adverse care sunt puțin tolerate, cum ar fi everolimus combinat cu metformină în tratamentul cancerului avansat [ 97 ]. S-a raportat că a existat o rată crescută a deficitului biochimic de VitB12 după 6 luni de metformină la pacienții cu diabet zaharat nondiabetic [ 98 ]. Deși acest lucru nu a fost asociat cu anemia, monitorizarea VitB12 la pacienții tratați cu metformină ar trebui implementată [ 99 ].

Eterogenitatea subtipurilor histologice și a genotipurilor la pacienții cu cancer ar fi putut contribui, de asemenea, la diferitele beneficii clinice. Acest punct este susținut de observația că metformina a indus apoptoză semnificativă numai în linia celulară de carcinom cu celule mici, dar nu și în alte linii celulare de cancer pulmonar uman, inclusiv carcinoame scuamoase, adeno și cu celule mari. Metformina și cisplatinul ar putea fi, de asemenea, parțial antagoniste în diferite subtipuri histologice ale liniilor celulare ale cancerului pulmonar uman, dar nu și în linia celulară a adenocarcinomului [ 100 ]. Sensibilitatea a două linii celulare de carcinom cu celule renale cu celule clare la metformină s-a dovedit a fi, de asemenea, diferită [ 101 ].

Mai mult, s-a demonstrat că nu numai stratificarea histologică poate diferi, ci și mutațiile genetice întâlnite în tumori pot afecta și răspunsul. Celulele canceroase prezintă diferite mutații. Expresia K-ras este crescută în mod semnificativ la o treime din toate tumorile. Cercetătorii au observat că metformina a indus apoptoza și a inhibat proliferarea celulară în tumorile mutante K-ras, dar nu și în tumorile de tip sălbatic K-ras [ 102 ]. În afară de mutația genei K-ras, alte modificări genetice, inclusiv p53, LKB1 și fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K), pot afecta, de asemenea, eficiența anticancer a metforminei [ 103]. Diferite genotipuri pot avea, de asemenea, impacturi diferite asupra răspunsului la terapia combinată. S-a raportat că metformina în combinație cu pemetrexed a modificat semnificativ distribuția ciclului celular al unei anumite linii celulare de adenocarcinom [ 104]. Profilarea genetică a tumorilor este necesară pentru a identifica pacienții cu cea mai mare probabilitate de a beneficia de tratamentul cu metformină. În plus, eficiența metforminei poate fi influențată și de IMC și dacă există rezistență la insulină la pacienții nediabetici. Majoritatea studiilor au indicat că metformina este cea mai eficientă la pacienții cu IMC ridicat și rezistență la insulină. Cu toate acestea, sunt necesare teste suplimentare pentru a determina nivelurile optime de metformină necesare pentru a maximiza beneficiile la pacienții nediabetici și la acea doză, care efecte moleculare și modificări ale expresiei genice sunt predominante.

Recent, metformina s-a dovedit a fi capabilă să moduleze interacțiunea dintre celulele tumorale și micro-mediul lor și să aibă un efect antitumoral mediat imun. Metformina poate spori imunitatea antitumorală prin multe abordări, afectând astfel generarea de celule T antitumorale, funcția efectoră a celulelor T antitumorale și formarea memoriei celulelor T [ 88 , 105 – 108 ]. Imunoterapia a devenit una dintre cele mai importante descoperiri în tratamentul cancerului. S-a demonstrat că inhibitorii imuni ai punctelor de control îmbunătățesc răspunsurile imune antitumorale prin recuperarea funcției celulelor T [ 109 , 110]. Un studiu retrospectiv de analiză a graficelor realizat de Keisuke Shirai și colab. a arătat că există o tendință generală către rezultate mai bune la pacienții cărora li se administrează ipilimumab, nivolumab și / sau pembrolizumab plus metformină111 ]. Un studiu recent realizat de Han et al. a demonstrat că metformina a inversat tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) indusă de inhibitorul PARP și expresia PD-L1, care a sensibilizat celulele rezistente la inhibitori PARP la celulele T citotoxice, sugerând că combinația poate crește sensibilitatea tumorii la imunoterapie [ 112 ]. În prezent, numeroase studii clinice care implică metformină și inhibitori ai punctului de control imun la pacienții cu cancer nondiabetic sunt active în întreaga lume. Informațiile au fost obținute de la un serviciu al Institutelor Naționale de Sănătate din Statele Unite (http://clinicaltrials.gov/ ). Studiile clinice în curs ale metforminei și ale tratamentului combinat cu inhibitori ai punctului de control imun la pacienții cu diabet zaharat cu cancer sunt rezumate întabelul 1. Astfel, s-ar putea obține rezultate promițătoare în curând.

tabelul 1

Rezumatul studiilor clinice în curs privind metformina și terapia combinată a inhibitorilor punctului de control imun la pacienții nediabetici cu cancer.

Nu.Numărul NCTTitluDesign de studiuÎnscrierestareBoliIntervențiiSponsorData de început
1NCT03994744Evaluarea siguranței și eficacității terapiei combinate Sintilimab și Metformin în SCLCEtapa 2 Etichetă deschisă68RecrutarePacienți SCLC în stadiu ED rezistenți la sau recidivați după chimioterapie standardInhibitor PD-1 Sintilimab plus MetforminSpitalul de Cancer Hunan, China20 august 2019
2NCT03800602Nivolumab și Metformin la pacienții cu tratament refractar MSS Cancer colorectalEtapa 2 Etichetă deschisă28RecrutareMSS cancer colorectal în stadiul IVNivolumab plus MetforminSpitalul Universitar Emory, Spitalul Emory Saint Joseph, Statele Unite15 ianuarie 2019
3NCT03618654Durvalumab cu sau fără metformină în tratarea participanților cu carcinom cu celule scuamoase la cap și gâtEtapa 1 Etichetă deschisă randomizată38RecrutareCarcinom cu celule scuamoase la cap și gâtDurvalumab vs Durvalumab plus MetforminCentrul de cancer Sidney Kimmel de la Universitatea Thomas Jefferson, Statele Unite1-noiembrie-2018
4NCT03311308Un proces de Pembrolizumab și Metformin versus Pembrolizumab singur în melanomul avansatEtapa 1 Etichetă deschisă ne-randomizată30RecrutareMelanom avansatPembrolizumab vs Pembrolizumab plus MetforminUniversitatea din Pittsburgh Medical Center Hillman Cancer Center, Statele Unite6 decembrie 2017
5NCT03048500Nivolumab și clorhidrat de metformină la tratarea pacienților cu cancer pulmonar cu celule non-mici în stadiul III-IV care nu poate fi eliminat prin intervenție chirurgicalăEtapa 2 Etichetă deschisă51RecrutareNSCLC recurent sau în etapa III-IVNivolumab plus MetforminUniversitatea Northwestern, Statele Unite6 iunie 2017
6NCT04114136Modulator metabolic anti-PD-1 mAb Plus în afecțiuni tumorale solideEtapa 2 Etichetă deschisă108Încă nu recruteziTumori maligne solideAnti-PD-1 mAb (nivolumab sau pembrolizumab) plus Metformin versus Anti-PD-1 mAb (nivolumab sau pembrolizumab) plus RosiglitazonăUPMC Hillman Cancer Center, Statele Unite15 octombrie 2019

Deschideți într-o fereastră separată

Abreviere: SCLC: cancer pulmonar cu celule mici, stadiul ED: boală în stadiu extins, PD-1: proteina programată 1 a morții celulare, MSS: stabil microsatelitic, NSCLC: cancer pulmonar fără celule mici.Mergi la:

CONCLUZII

Metformina este un medicament ieftin, cu un profil de siguranță excelent, dar efectele sale anticancerigene la pacienții cu diabet zaharat cu cancer sunt controversate. Mai multe studii raportează o tendință spre scăderea incidenței mai multor tipuri de cancer. Rezultate îmbunătățite au fost, de asemenea, demonstrate la pacienții cu cancer nondiabetic cu un anumit subtip histologic sau genotip care au fost tratați cu metformină singură sau în combinație cu o altă terapie. Cu toate acestea, rezultatele raportate ale studiilor prospective și randomizate sunt limitate. Un număr mare de studii clinice sunt în curs de desfășurare și așteptăm cu nerăbdare rezultate promițătoare pentru îmbunătățirea managementului pacienților cu cancer nondiabetic. Mai mult, pe măsură ce a fost investigată proprietatea imună a metforminei,ar trebui luate în considerare și alte studii privind efectul imunomodulator al metforminei asupra celulelor canceroase pentru a optimiza utilizarea clinică a acesteia.Mergi la:

Note de subsol

CONFLICTE DE INTERES: Autorii declară că nu există conflicte de interese.

FINANȚARE: Această lucrare este susținută de Laboratorul cheie de oncologie radiațională translațională, provincia Hunan (nr. 2015TP1009), Programul provincial de cercetare și dezvoltare cheie din provincia Hunan (2018SK2123), Proiectele de construcții clinice cheie provinciale din provincia Hunan, Cercetarea cheie și proiect de dezvoltare al Departamentului de Știință și Tehnologie din Hunan (Nr. 2018SK2126), Proiect cheie al Biroului de Știință și Tehnologie Changsha (Nr. kq1706046), Proiect de cercetare al Centrului Național al Cancerului pentru Cancer (Nr. NCC2017A21), Proiect de cercetare al Comisiei pentru sănătate și planificare familială din provincia Hunan (nr. B2017098).Mergi la:

REFERINȚE

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistici despre cancer, 2019. CA Cancer J Clin . 2019; 69 : 7–34. 10.3322 / caac.21551 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. Feng RM, Zong YN, Cao SM, Xu RH. Situația actuală a cancerului în China: vești bune sau proaste din Statisticile globale ale cancerului din 2018? Cancer Commun (Lond) . 2019; 39 : 22. 10.1186 / s40880-019-0368-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. Grzybowska M, Bober J, Olszewska M. [Metformin – mecanisme de acțiune și utilizare pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2]. Postepy Hig Med Dosw . 2011; 65 : 277-85. 10.5604 / 17322693.941655 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. Kim MJ, Han JY, Shin JY, Kim SI, Lee JM, Hong S, Kim SH, Nam MS, Kim YS. Acidoza lactică asociată metforminei: factori predispozanți și rezultat. Endocrinol Metab (Seul) . 2015; 30 : 78–83. 10.3803 / EnM.2015.30.1.78 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. Greibe E, Miller JW, Foutouhi SH, Green R, Nexo E. Metformina crește acumularea ficatului de vitamina B12 – un studiu experimental la șobolani. Biochimie . 2013; 95 : 1062–65. 10.1016 / j.biochi.2013.02.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. Heckman-Stoddard BM, DeCensi A, Sahasrabuddhe VV, Ford LG. Reformarea metforminei pentru prevenirea cancerului și reapariția cancerului. Diabetologia . 2017; 60 : 1639–47. 10.1007 / s00125-017-4372-6 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Dulskas A, Patasius A, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. Un studiu de cohortă asupra expunerii și supraviețuirii la medicamente antihiperglicemice la pacienții cu cancer gastric. Îmbătrânire (Albany NY) . 2019; 11 : 7197–205. 10.18632 / aging.102245 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8. Thakur S, Daley B, Klubo-Gwiezdzinska J. Rolul medicamentului antidiabetic metformin în tratamentul tumorilor endocrine. J Mol Endocrinol . 2019; 63 : R17 – R35. 10.1530 / JME-19-0083 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9. Saraei P, Asadi I, Kakar MA, Moradi-Kor N. Efectele benefice ale metforminei asupra prevenirii și terapiei cancerului: o revizuire cuprinzătoare a progreselor recente. Cancer Manag Res . 2019; 11 : 3295–313. 10.2147 / CMAR.S200059 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. Coperchini F, Leporati P, Rotondi M, Chiovato L. Extinderea spectrului terapeutic al metforminei: de la diabet la cancer. J Endocrinol Invest . 2015; 38 : 1047–55. 10.1007 / s40618-015-0370-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabet și cancer: un raport de consens. CA Cancer J Clin . 2010; 60 : 207-21. 10.3322 / caac.20078 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, DeCensi A, Szabo E. Metformin și risc și mortalitate de cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză luând în considerare prejudecățile și confuzii. Cancer Prev Res (Phila) . 2014; 7 : 867-85. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0424 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, Gandini S. Metformina și riscul de cancer la pacienții diabetici: o analiză sistematică și meta-analiză. Cancer Prev Res (Phila) . 2010; 3 : 1451–61. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0157 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. Anisimov VN. Metformina pentru prevenirea cancerului și a îmbătrânirii: este timpul să facem povestea lungă scurtă? Oncotarget . 2015; 6 : 39398–407. 10.18632 / oncotarget.6347 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Uchiyama T, Suzuki K, Nozaki Y, Yoneda K, Fujita K, Yoneda M, Inamori M, Tomatsu A, Chihara T, et al .. Metformin suprimă azoxymethane indusă focare criptice aberante colorectale prin activarea proteinei kinazei activate de AMP. Mol Carcinog . 2010; 49 : 662–71. 10.1002 / mc.20637 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. Tomimoto A, Endo H, Sugiyama M, Fujisawa T, Hosono K, Takahashi H, Nakajima N, Nagashima Y, Wada K, Nakagama H, Nakajima A. Metformin suprimă creșterea polipului intestinal la șoarecii ApcMin / +. Știința cancerului . 2008; 99 : 2136–41. 10.1111 / j.1349-7006.2008.00933.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Sakai E, Uchiyama T, Suzuki K, Iida H, Sakamoto Y, Yoneda K, Koide T, Tokoro C, Abe Y și colab. Metformin suprimă cripta aberantă colorectală focare într-un studiu clinic pe termen scurt. Cancer Prev Res (Phila) . 2010; 3 : 1077–83. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0186 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, Komiya Y, Umezawa S, Sakai E, Uchiyama T, Taniguchi L, Hata Y, Uchiyama S, Hattori A, Nagase H, Kessoku T și colab. Metformin pentru chemoprevenția metacronelor adenom colorectal sau polipi PMID la pacienții cu post-polipectomie fără diabet: un studiu multicentric dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat de fază 3. Lancet Oncol . 2016; 17 : 475–83. 10.1016 / S1470-2045 (15) 00565-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. Vitale-Cross L, Molinolo AA, Martin D, Younis RH, Maruyama T, Patel V, Chen W, Schneider A, Gutkind JS. Metformina previne dezvoltarea carcinoamelor orale cu celule scuamoase din leziunile premaligne induse de carcinogen. Cancer Prev Res (Phila) . 2012; 5 : 562–73. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-11-0502 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. Lerner MZ, Mor N, Paek H, Blitzer A, Strome M. Metformin previne progresia mucoasei displazice a capului și gâtului la carcinom la pacienții nondiabetici. Ann Otol Rhinol Laringol . 2017; 126 : 340–43. 10.1177 / 0003489416688478 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. DeCensi A, Puntoni M, Guerrieri-Gonzaga A, Cazzaniga M, Serrano D, Lazzeroni M, Vingiani A, Gentilini O, Petrera M, Viale G, Cuzick J, Bonanni B, Pruneri G. Effect of Metformin on Breast Ductal Carcinoma Proliferarea in situ într-un proces presurgical randomizat. Cancer Prev Res (Phila) . 2015; 8 : 888-94. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-15-0048 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. Zhang Q, Celestino J, Schmandt R, McCampbell AS, Urbauer DL, Meyer LA, Burzawa JK, Huang M, Yates MS, Iglesias D, Broaddus RR, Lu KH. Efectele chemopreventive ale metforminei asupra proliferării endometriale asociate obezității. Sunt J Obstet Gynecol . 2013; 209 : 24.e1–24.e12. 10.1016 / j.ajog.2013.03.008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. Sivalingam V, McVey R, Gilmour K, Ali S, Roberts C, Renehan A, Kitchener H, Crosbie E. Un studiu pre-chirurgical cu fereastră de oportunitate a metforminei în cancerul endometrial condus de obezitate. Lancet . 2015. (Supliment 1 ); 385 : S90. 10.1016 / S0140-6736 (15) 60405-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. Soliman PT, Zhang Q, Broaddus RR, Westin SN, Iglesias D, Munsell MF, Schmandt R, Yates M, Ramondetta L, Lu KH. Evaluarea prospectivă a efectelor moleculare ale metforminei asupra endometrului la femeile cu cancer endometrial nou diagnosticat: o fereastră de studiu de oportunitate. Gynecol Oncol . 2016; 143 : 466–71. 10.1016 / j.ygyno.2016.10.011 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. Yates MS, Coletta AM, Zhang Q, Schmandt RE, Medepalli M, Nebgen D, Soletsky B, Milbourne A, Levy E, Fellman B, Urbauer D, Yuan Y, Broaddus RR, și colab .. Studiu prospectiv al biomarkerului randomizat al Metformina și intervenția la stilul de viață pentru prevenirea femeilor obeze cu risc crescut de cancer endometrial. Cancer Prev Res (Phila) . 2018; 11 : 477–90. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-17-0398 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. Kalinsky K, Zheng T, Hibshoosh H, Du X, Mundi P, Yang J, Refice S, Feldman SM, Taback B, Connolly E, Crew KD, Maurer MA, Hershman DL. Modularea proteomică în tumorile mamare după expunerea la metformină: rezultatele unui studiu „fereastră de oportunitate”. Clin Transl Oncol . 2017; 19 : 180–88. 10.1007 / s12094-016-1521-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. Ko KP, Ma SH, Yang JJ, Hwang Y, Ahn C, Cho YM, Noh DY, Park BJ, Han W, Park SK. Intervenție cu metformină la pacienții obezi non-diabetici cu cancer de sân: faza II randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo. Tratamentul pentru cancerul de sân . 2015; 153 : 361-70. 10.1007 / s10549-015-3519-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. Briley SM, Jasti S, McCracken JM, Hornick JE, Fegley B, Pritchard MT, Duncan FE. Fibroza reproductivă asociată vârstei în stroma ovarului de mamifer. Reproducerea . 2016; 152 : 245-60. 10.1530 / REP-16-0129 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. McCloskey CW, Cook DP, Kelly BS, Azzi F, Allen CH, Forsyth A, Upham J, Rayner KJ, Gray DA, Boyd RW, Murugkar S, Lo B, Trudel D și colab. Metformina abrogă asocierea vârstei fibroza ovariană. Clin Cancer Res . 2019; 26: 632-642. 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-0603 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. Shi J, Liu B, Wang H, Zhang T, Yang L. Asocierea utilizării metforminei cu incidența și prognosticul cancerului ovarian: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int J Cancer ginecol . 2019; 29 : 140–46. 10.1136 / ijgc-2018-000060 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. Jain P, Jain C, Velcheti V. Rolul inhibitorilor punctului de control imunitar în cancerul pulmonar. Ther Adv Respir Dis . 2018; 12 : 1753465817750075. 10.1177 / 1753465817750075 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. Quinn BJ, Dallos M, Kitagawa H, Kunnumakkara AB, Memmott RM, Hollander MC, Gills JJ, Dennis PA. Inhibarea tumorigenezei pulmonare de către metformină este asociată cu scăderea IGF-I plasmatică și cu o diminuare a semnalizării receptorului tirozin kinazei. Cancer Prev Res (Phila) . 2013; 6 : 801-10. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0058-T [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. Shackelford DB, Abt E, Gerken L, Vasquez DS, Seki A, Leblanc M, Wei L, Fishbein MC, Czernin J, Mischel PS, Shaw RJ. Inactivarea LKB1 dictează răspunsul terapeutic al cancerului pulmonar cu celule mici la medicamentul metabolismului fenformină. Celula cancerului . 2013; 23 : 143–58. 10.1016 / j.ccr.2012.12.008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. Moro M, Caiola E, Ganzinelli M, Zulato E, Rulli E, Marabese M, Centonze G, Busico A, Pastorino U, de Braud FG, Vernieri C, Simbolo M, Bria E, și colab. Metformin Îmbunătățește Cisplatin- Apoptoza indusă și previne rezistența la cisplatină în NSCLC KRAS / LKB1 co-mutant. J Thorac Oncol . 2018; 13 : 1692–704. 10.1016 / j.jtho.2018.07.102 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. Sayed R, Saad AS, El Wakeel L, Elkholy E, Badary O. Adăugarea metforminei la chimioterapie în cancerul pulmonar cu celule non-mici în stadiul IV: un studiu controlat randomizat cu etichetă deschisă. Asian Pac J Cancer Prev . 2015; 16 : 6621–26. 10.7314 / APJCP.2015.16.15.6621 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. Parikh AB, Kozuch P, Rohs N, Becker DJ, Levy BP. Metformina ca terapie reutilizată în cancerul pulmonar avansat cu celule mici (NSCLC): rezultatele unui studiu de fază II. Investiți noi medicamente . 2017; 35 : 813-19. 10.1007 / s10637-017-0511-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. Marrone KA, Zhou X, Forde PM, Purtell M, Brahmer JR, Hann CL, Kelly RJ, Coleman B, Gabrielson E, Rosner GL, Ettinger DS. Un studiu aleatorizat de fază II a metforminei plus Paclitaxel / Carboplatin / Bevacizumab la pacienții cu cancer de plămâni non-mic cu celule mici, avansate sau metastazate, fără tratament chimioterapic. Oncolog . 2018; 23 : 859-65. 10.1634 / theoncologist.2017-0465 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. Parikh AB, Marrone KA, Becker DJ, Brahmer JR, Ettinger DS, Levy BP. O analiză combinată a două studii de fază II care evaluează metformina plus chimioterapia pe bază de platină în cancerul pulmonar avansat cu celule mici. Cancer Treat Res Commun . 2019; 20 : 100150. 10.1016 / j.ctarc.2019.100150 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. Remon J, Morán T, Majem M, Reguart N, Dalmau E, Márquez-Medina D, Lianes P. rezistență la Dobândite tirozinei receptorului factorului de creștere epidermal kinazei inhibitori in EGFR mutant de cancer pulmonar cu celule non-mici: începe o nouă eră . Cancer Treat Rev . 2014; 40 : 93–101. 10.1016 / j.ctrv.2013.06.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. Morgillo F, Sasso FC, Della Corte CM, Vitagliano D, D’Aiuto E, Troiani T, Martinelli E, De Vita F, Orditura M, De Palma R, Ciardiello F. Efectele sinergice ale tratamentului cu metformină în combinație cu gefitinib, un inhibitor selectiv al tirozin kinazei EGFR, în liniile celulare NSCLC de tip sălbatic LKB1. Clin Cancer Res . 2013; 19 : 3508-19. 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-2777 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. Li L, Han R, Xiao H, Lin C, Wang Y, Liu H, Li K, Chen H, Sun F, Yang Z, Jiang J, He Y. Metformina sensibilizează celulele cancerului pulmonar uman rezistente la EGFR-TKI în vitro și in vivo prin inhibarea semnalizării IL-6 și inversarea EMT. Clin Cancer Res . 2014; 20 : 2714-26. 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-2613 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. Li KL, Li L, Zhang P, Kang J, Wang YB, Chen HY, He Y. Un studiu multicentric dublu-orb în faza II a metforminei cu Gefitinib ca terapie de primă linie a cancerului pulmonar non-celular mic avansat local . Cancerul pulmonar Clin . 2017; 18 : 340–43. 10.1016 / j.cllc.2016.12.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. Li L, Jiang L, Wang Y, Zhao Y, Zhang XJ, Wu G, Zhou X, Sun J, Bai J, Ren B, Tian K, Xu Z, Xiao HL și colab. Combinație de metformină și gefitinib ca terapie de primă linie pentru pacienții NSCLC avansați nediabetici cu mutații EGFR: Un studiu randomizat, dublu-orb de fază 2. Clin Cancer Res . 2019; 25 : 6967-75. 10.1158 / 1078-0432.CCR-19-0437 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. Morgillo F, Fasano M, Della Corte CM, Sasso FC, Papaccio F, G Viscardi, Esposito G, Di Liello R, Normanno N, Capuano A, Berrino L, Vicidomini G, Fiorelli A, et al .. Rezultatele siguranța parte a studiului METAL (METformin în cancerul pulmonar avansat): un studiu multicentric, deschis, de fază I-II a metforminei cu erlotinib în terapia de linia a doua a pacienților cu cancer pulmonar cu celule mici, în stadiul IV. ESMO Open . 2017; 2 : e000132. 10.1136 / esmoopen-2016-000132 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. Arrieta O, Barrón F, Padilla MS, Avilés-Salas A, Ramírez-Tirado LA, Arguelles Jiménez MJ, Vergara E, Zatarain-Barrón ZL, Hernández-Pedro N, Cardona AF, Cruz-Rico G, Barrios-Bernal P , Yamamoto Ramos M, Rosell R. Efectul Metformin Plus inhibitori ai tirozin kinazei comparativ cu inhibitorii tirozin kinazei singuri la pacienții cu factor de creștere epidermică Adenocarcinom pulmonar mutat de receptor: un studiu clinic randomizat de fază 2. JAMA Oncol . 2019; 5 : e192553. 10.1001 / jamaoncol.2019.2553 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. El-Haggar SM, El-Shitany NA, Mostafa MF, El-Bassiouny NA. Metformina poate proteja femeile cu cancer de sân nondiabetic de metastaze. Clin Exp Metastaze . 2016; 33 : 339–57. 10.1007 / s10585-016-9782-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. Yam C, Esteva FJ, Patel MM, Raghavendra AS, Ueno NT, Moulder SL, Hess KR, Shroff GS, Hodge S, Koenig KH, Chavez Mac Gregor M, Griner RL, Yeung SJ și colab. Eficacitate și siguranță a combinației de metformină, everolimus și exemestan la pacienții supraponderali și obezi postmenopauzi cu cancer de sân metastatic, receptor hormonal pozitiv, HER2-negativ: un studiu de fază II. Investiți noi medicamente . 2019; 37 : 345–51. 10.1007 / s10637-018-0700-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. Zhao Y, Gong C, Wang Z, Zhang J, Wang L, Zhang S, Cao J, Tao Z, Li T, Wang B, Hu X. Un studiu randomizat de fază II a inhibitorilor de aromatază plus metformin în postmenopauză pretratată pacienți cu cancer de sân metastatic cu receptor hormonal pozitiv. Oncotarget . 2017; 8 : 84224–36. 10.18632 / oncotarget.20478 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. Nanni O, Amadori D, De Censi A, Rocca A, Freschi A, Bologna A, Gianni L, Rosetti F, Amaducci L, Cavanna L, Foca F, Sarti S, Serra P, și colab., Și investigatori MYME. Metformin plus chimioterapie versus chimioterapie singură în tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic HER2-negativ. Studiul clinic randomizat de fază 2 MYME. Tratamentul pentru cancerul de sân . 2019; 174 : 433-42. 10.1007 / s10549-018-05070-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50. Pimentel I, Lohmann AE, Ennis M, Dowling RJ, Cescon D, Elser C, Potvin KR, Haq R, Hamm C, Chang MC, Stambolic V, Goodwin PJ. Un studiu clinic randomizat de fază II privind efectul metforminei versus placebo asupra supraviețuirii fără progresie la femeile cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie standard. Sân . 2019; 48 : 17–23. 10.1016 / j.breast.2019.08.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51. Martin-Castillo B, Pernas S, Dorca J, Álvarez I, Martínez S, Pérez-Garcia JM, Batista-López N, Rodríguez-Sánchez CA, Amillano K, Domínguez S, Luque M, Stradella A, Morilla I, et. al .. Un studiu de fază 2 a metforminei neoadjuvante în combinație cu trastuzumab și chimioterapie la femeile cu cancer mamar precoce HER2-pozitiv: studiul METTEN. Oncotarget . 2018; 9 : 35687-704. 10.18632 / oncotarget.26286 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52. Pernar CH, Ebot EM, Wilson KM, Mucci LA. Epidemiologia cancerului de prostată. Cold Spring Harb Perspect Med . 2018; 8 : 8. 10.1101 / cshperspect.a030361 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53. Womble PR, VanVeldhuizen PJ, Nisbet AA, Reed GA, Thrasher JB, Holzbeierlein JM. Un studiu clinic de fază II al chetoterapiei cu ketoconazol neoadjuvant și docetaxel înainte de prostatectomia radicală la pacienții cu risc crescut. J Urol . 2011; 186 : 882-87. 10.1016 / j.juro.2011.04.087 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54. Joshua AM, Zannella VE, Downes MR, Bowes B, Hersey K, Koritzinsky M, Schwab M, Hofmann U, Evans A, van der Kwast T, Trachtenberg J, Finelli A, Fleshner N, și colab .. Un pilot ” fereastra oportunității ‘studiu neoadjuvant al metforminei în cancerul de prostată localizat. Cancer de prostată Dis prostatic . 2014; 17 : 252–58. 10.1038 / pcan.2014.20 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55. Crawley D, Chandra A, Loda M, Gillett C, Cathcart P, Challacombe B, Cook G, Cahill D, Santa Olalla A, Cahill F, George G, Rudman S, Van Hemelrijck M. Metformin și longevitate (METAL): o fereastră de studiu de oportunitate care investighează efectele biologice ale metforminei în cancerul de prostată localizat. Cancer BMC . 2017; 17 : 494. 10.1186 / s12885-017-3458-3 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56. Rothermundt C, Hayoz S, Templeton AJ, Winterhalder R, Strebel RT, Bärtschi D, Pollak M, Lui L, Endt K, Schiess R, Rüschoff JH, Cathomas R, Gillessen S. Metformin în prostata rezistentă la castrare cu chimioterapie cancer: un studiu multicentric de fază 2 (SAKK 08/09). Eur Urol . 2014; 66 : 468-74. 10.1016 / j.eururo.2013.12.057 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57. Mark M, Klingbiel D, Mey U, Winterhalder R, Rothermundt C, Gillessen S, von Moos R, Pollak M, Manetsch G, Strebel R, Cathomas R. Impactul adăugării metforminei la abirateronă în cancerul de prostată rezistent la castrare metastatică Pacienții cu boală care progresează în timp ce primesc tratament cu abirateronă (MetAb-Pro): Studiu pilot de fază 2. Cancer Clin Genitourin . 2019; 17 : e323-28. 10.1016 / j.clgc.2018.12.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58. Gillessen S, Gilson C, James N, Adler A, Sydes MR, Clarke N și STAMPEDE Trial Management Group. Refacerea Metforminei ca terapie pentru cancerul de prostată în cadrul platformei de încercare STAMPEDE. Eur Urol . 2016; 70 : 906–08. 10.1016 / j.eururo.2016.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59. Mu N, Zhu Y, Wang Y, Zhang H, Xue F. Rezistența la insulină: un factor de risc semnificativ al cancerului endometrial. Gynecol Oncol . 2012; 125 : 751–57. 10.1016 / j.ygyno.2012.03.032 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60. Cantrell LA, Zhou C, Mendivil A, Malloy KM, Gehrig PA, Bae-Jump VL. Metformina este un inhibitor puternic al proliferării celulelor cancerului endometrial – implicații pentru o nouă strategie de tratament. Gynecol Oncol . 2010; 116 : 92–98. 10.1016 / j.ygyno.2009.09.024 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61. Takahashi A, Kimura F, Yamanaka A, Takebayashi A, Kita N, Takahashi K, Murakami T. Metformina afectează creșterea celulelor canceroase endometriale prin stoparea ciclului celular și autofagie și apoptoză concomitente. Cancer Cell Int . 2014; 14 : 53. 10.1186 / 1475-2867-14-53 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62. Sivalingam VN, Kitson S, McVey R, Roberts C, Pemberton P, Gilmour K, Ali S, Renehan AG, Kitchener HC, Crosbie EJ. Măsurarea efectului biologic al tratamentului pre-chirurgical cu metformină în cancerul endometrial. Br J Rac . 2016; 114 : 281-89. 10.1038 / bjc.2015.453 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63. Laskov I, Drudi L, Beauchamp MC, Yasmeen A, Ferenczy A, Pollak M, Gotlieb WH. Dozele antidiabetice de metformină scad markerii de proliferare la tumorile pacienților cu cancer endometrial. Gynecol Oncol . 2014; 134 : 607-14. 10.1016 / j.ygyno.2014.06.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64. Mitsuhashi A, Kiyokawa T, Sato Y, Shozu M. Efectele metforminei asupra creșterii celulelor cancerului endometrial in vivo : un studiu prospectiv preoperator. Rac . 2014; 120 : 2986-95. 10.1002 / cncr.28853 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65. Kitson SJ, Maskell Z, Sivalingam VN, Allen JL, Ali S, Burns S, Gilmour K, Latheef R, Slade RJ, Pemberton PW, Shaw J, Ryder WD, Kitchener HC, Crosbie EJ. Metformina PRE-chirurgicală în malignitate uterină (PREMIUM): un studiu de fază III multi-centru, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Clin Cancer Res . 2019; 25 : 2424–32. 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-3339 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66. Khawaja MR, Nick AM, Madhusudanannair V, Fu S, Hong D, McQuinn LM, Ng CS, Piha-Paul SA, Janku F, Subbiah V, Tsimberidou A, Karp D, Meric-Bernstam F, et al .. Faza Studiu de creștere a dozei de temsirolimus în combinație cu metformină la pacienții cu cancer avansat / refractar. Cancer Chemother Pharmacol . 2016; 77 : 973–77. 10.1007 / s00280-016-3009-7 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67. Kitahara CM, Platz EA, Freeman LE, Hsing AW, Linet MS, Park Y, Schairer C, Schatzkin A, Shikany JM, Berrington de González A. Risc de obezitate și cancer tiroidian în rândul bărbaților și femeilor din SUA: o analiză combinată a cinci studii prospective. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev . 2011; 20 : 464-72. 10.1158 / 1055-9965.EPI-10-1220 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68. Park S, Willingham MC, Qi J, Cheng SY. Metformina și JQ1 inhibă sinergic cancerul tiroidian activat de obezitate. Cancerul Endocr Relat . 2018; 25 : 865-77. 10.1530 / ERC-18-0071 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69. Chen G, Nicula D, Renko K, Derwahl M. Efect sinergic anti-proliferativ al metforminei și sorafenibului asupra creșterii celulelor canceroase tiroidiene anaplastice și a celulelor stem ale acestora. Oncol Rep . 2015; 33 : 1994–2000. 10.3892 / sau.2015.3805 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70. Cho YY, Kang MJ, Kim SK, Jung JH, Hahm JR, Kim TH, Nam JY, Lee BW, Lee YH, Chung JH, Song SO, Kim SW. Efectul protector al metforminei împotriva dezvoltării cancerului tiroidian: un studiu bazat pe populație în Coreea. Tiroida . 2018; 28 : 864-70. 10.1089 / thy.2017.0550 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71. Bikas A, Jensen K, Patel A, Costello J Jr, McDaniel D, Klubo-Gwiezdzinska J, Larin O, Hoperia V, Burman KD, Boyle L, Wartofsky L, Vasko V. Privarea de glucoză crește sensibilitatea celulelor cancerului tiroidian la metformin. Cancerul Endocr Relat . 2015; 22 : 919–32. 10.1530 / ERC-15-0402 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72. Thakur S, Daley B, Gaskins K, Vasko VV, Boufraqech M, Patel D, Sourbier C, Reece J, Cheng SY, Kebebew E, Agarwal S, Klubo-Gwiezdzinska J. Metformin urmărește glicerofosfatul dehidrogenază mitocondrială pentru a controla rata oxidantă Fosforilarea și creșterea cancerului tiroidian in vitro și in vivo . Clin Cancer Res . 2018; 24 : 4030–43. 10.1158 / 1078-0432.CCR-17-3167 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73. Rotondi M, Coperchini F, Pignatti P, Magri F, Chiovato L. Metformina revine la secreția CXCL8 indusă de TNF-α în culturile primare de celule tiroidiene umane: un efect suplimentar anti-tumoral indirect al medicamentului. J Clin Endocrinol Metab . 2015; 100 : E427–32. 10.1210 / jc.2014-3045 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74. Klubo-Gwiezdzinska J, Jensen K, Costello J, Patel A, Hoperia V, Bauer A, Burman KD, Wartofsky L, Vasko V. Metformin inhibă creșterea și scade rezistența la anoikis în celulele canceroase ale tiroidei medulare. Cancerul Endocr Relat . 2012; 19 : 447–56. 10.1530 / ERC-12-0046 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75. Tseng HW, Li SC, Tsai KW. Tratamentul cu metformină suprimă creșterea și motilitatea celulelor melanomului prin modularea expresiei microARN. Racii (Basel) . 2019; 11 : 11. 10.3390 / cancers11020209 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76. Montaudié H, Cerezo M, Bahadoran P, Roger C, Passeron T, Machet L, Arnault JP, Verneuil L, Maubec E, Aubin F, Granel F, Giacchero D, Hofman V și colab. Monoterapia cu metformină în melanom: un studiu pilot, deschis, prospectiv și multicentric nu indică niciun beneficiu. Melanom celular pigmentar Res . 2017; 30 : 378–80. 10.1111 / pcmr.12576 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77. Braghiroli MI, de Celis Ferrari AC, Pfiffer TE, Alex AK, Nebuloni D, Carneiro AS, Caparelli F, Senna L, Lobo J, Hoff PM, Riechelmann RP. Studiu de fază II cu metformină și paclitaxel la pacienții cu adenocarcinom avansat refractar la gemcitabină al pancreasului. Știința ecancermedicală . 2015; 9 : 563. 10.3332 / ecancer.2015.563 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78. Maraka S, Groves MD, Mammoser AG, Melguizo-Gavilanes I, Conrad CA, Tremont-Lukats IW, Loghin ME, O’Brien BJ, Puduvalli VK, Sulman EP, Hess KR, Aldape KD, Gilbert MR, și colab. . Faza 1 conduce la un studiu factorial de fază 2 a temozolomidei plus memantină, mefloquină și metformină ca terapie adjuvantă după radiație pentru glioblastom nou diagnosticat. Rac . 2019; 125 : 424–33. 10.1002 / cncr.31811 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79. Molenaar RJ, Coelen RJ, Khurshed M, Roos E, Caan MW, van Linde ME, Kouwenhoven M, Bramer JA, Bovée JV, Mathôt RA, Klümpen HJ, van Laarhoven HW, van Noorden CJ, și colab. Protocol de studiu a unui studiu clinic de fază IB / II cu metformină și clorochină la pacienții cu tumori solide mutate cu IDH1 sau IDH2 . BMJ Open . 2017; 7 : e014961. 10.1136 / bmjopen-2016-014961 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80. Luo Q, Hu D, Hu S, Yan M, Sun Z, Chen F. Efect antitumoral in vitro și in vivo al metforminei ca agent terapeutic nou în carcinomul cu celule scuamoase orale umane. Cancer BMC . 2012; 12 : 517. 10.1186 / 1471-2407-12-517 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81. Curry J, Johnson J, Tassone P, Vidal MD, Menezes DW, Sprandio J, Mollaee M, Cotzia P, Birbe R, Lin Z, Gill K, Duddy E, Zhan T, și colab. Efectele metforminei asupra capului și micro-mediu carcinom scuamos gât: fereastră de încercare de oportunitate. Laringoscop . 2017; 127 : 1808-15. 10.1002 / lary.26489 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82. Curry JM, Johnson J, Mollaee M, Tassone P, Amin D, Knops A, Whitaker-Menezes D, Mahoney MG, South A, Rodeck U, Zhan T, Harshyne L, Philp N, și colab .. Metformin Clinical Trial în HPV + și HPV- Carcinom cu celule scuamoase pentru cap și gât: impact asupra apoptozei celulelor canceroase și a infiltratului imun. Front Oncol . 2018; 8 : 436. 10.3389 / fonc.2018.00436 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83. Miranda VC, Braghiroli MI, Faria LD, Bariani G, Alex A, Bezerra Neto JE, Capareli FC, Sabbaga J, Lobo Dos Santos JF, Hoff PM, Riechelmann RP. Faza 2 Procesul de metformină combinat cu 5-fluorouracil la pacienții cu cancer colorectal metastatic refractar. Cancerul colorectal Clin . 2016; 15 : 321-328.e1. 10.1016 / j.clcc.2016.04.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84. Liu X, Liu Y, Gao J, Feng M, Bao X, Deng K, Yao Y, Wang R. Tratament combinat cu bromocriptină și metformină la pacienții cu prolactinoame rezistente la bromocriptină: studiu pilot. World Neurosurg . 2018; 115 : 94–98. 10.1016 / j.wneu.2018.02.188 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85. Deng J, Peng M, Wang Z, Zhou S, Xiao D, Deng J, Yang X, Peng J, Yang X. Noua aplicare a metforminei combinată cu medicamente țintite în tratamentul anticancerigen. Știința cancerului . 2019; 110 : 23-30. 10.1111 / cas.13849 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86. Peng M, Darko KO, Tao T, Huang Y, Su Q, He C, Yin T, Liu Z, Yang X. Combinație de metformină cu medicamente chimioterapeutice prin diferite mecanisme moleculare. Cancer Treat Rev . 2017; 54 : 24–33. 10.1016 / j.ctrv.2017.01.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87. Soukas AA, Hao H, Wu L. Metformin ca terapie anti-îmbătrânire: este pentru toată lumea? Tendințe endocrinol Metab . 2019; 30 : 745–55. 10.1016 / j.tem.2019.07.015 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88. Cha JH, Yang WH, Xia W, Wei Y, Chan LC, Lim SO, Li CW, Kim T, Chang SS, Lee HH, Hsu JL, Wang HL, Kuo CW și colab. Metformina promovează imunitatea antitumorală prin Degradarea endoplasmatică-reticulică asociată PD-L1. Mol Cell . 2018; 71 : 606–620.e7. 10.1016 / j.molcel.2018.07.030 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89. Verdura S, Cuyàs E, Martin-Castillo B, Menendez JA. Metformina ca adjuvant imuno-metabolic arhetip pentru imunoterapia cancerului. OncoImmunology . 2019; 8 : e1633235. 10.1080 / 2162402X.2019.1633235 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90. Dreher LS, Hoppe T. ERADicate progresia tumorii cu Metformin. Mol Cell . 2018; 71 : 481-82. 10.1016 / j.molcel.2018.08.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91. Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, Kawabata S, Fox SD, Dennis PA. Metformina previne tumorigenia pulmonară indusă de carcinogenul tutunului. Cancer Prev Res (Phila) . 2010; 3 : 1066–76. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0055 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92. Algire C, Amrein L, Bazile M, David S, Zakikhani M, Pollak M. Dieta și expresia tumorii LKB1 interacționează pentru a determina sensibilitatea la efectele anti-neoplazice ale metforminei in vivo . Oncogene . 2011; 30 : 1174–82. 10.1038 / onc.2010.483 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93. He L, Wondisford FE. Acțiunea metforminei: concentrațiile contează. Cell Metab . 2015; 21 : 159–62. 10.1016 / j.cmet.2015.01.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94. Menendez JA, Quirantes-Piné R, Rodríguez-Gallego E, Cufí S, Corominas-Faja B, Cuyàs E, Bosch-Barrera J, Martin-Castillo B, Segura-Carretero A, Joven J. Oncobiguanides: Legea lui Paracelsus și căi neconvenționale de administrare a diabetobiguanidelor pentru tratamentul cancerului. Oncotarget . 2014; 5 : 2344–48. 10.18632 / oncotarget.1965 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95. Ashour AE, Sayed-Ahmed MM, Abd-Allah AR, Korashy HM, Maayah ZH, Alkhalidi H, Mubarak M, Alhaider A. Metformin salvează miocardul de la înfometarea energiei indusă de doxorubicină și daunele mitocondriale la șobolani. Oxid Med Cell Longev . 2012; 2012 : 434195. 10.1155 / 2012/434195 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96. Xiong C, Yin D, Li J, Huang Q, Ravoori MK, Kundra V, Zhu H, Yang Z, Lu Y, Li C. Metforminul reduce absorbția renală de radiotrascătoare și protejează rinichii de daunele provocate de radiații. Mol Pharm . 2019; 16 : 808-15. 10.1021 / acs.molpharmaceut.8b01091 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97. Molenaar RJ, van de Venne T, Weterman MJ, Mathot RA, Klümpen HJ, Richel DJ, Wilmink JW. Un studiu de fază Ib asupra everolimus combinat cu metformină la pacienții cu cancer avansat. Investiți noi medicamente . 2018; 36 : 53–61. 10.1007 / s10637-017-0478-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98. Lohmann AE, Liebman MF, Brien W, Parulekar WR, Gelmon KA, Shepherd LE, Ligibel JA, Hershman DL, Rastogi P, Mayer IA, Hobday TJ, Lemieux J, Thompson AM, și colab., Și From CCTG, Grupuri Cooperative Alliance, SWOG, ECOG, NSABP. Efectele metforminei versus placebo asupra metabolismului vitaminei B12 la pacienții cu cancer de sân non-diabetici în CCTG MA.32. Tratamentul pentru cancerul de sân . 2017; 164 : 371–78. 10.1007 / s10549-017-4265-x [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99. Mastroianni A, Ciniselli CM, Panella R, Macciotta A, Cavalleri A, Venturelli E, Taverna F, Mazzocchi A, Bruno E, Muti P, Berrino F, Verderio P, Morelli D, Pasanisi P. Monitoring Vitamina B 12 la femei Tratat cu Metformin pentru prevenirea primară a cancerului de sân și a bolilor cronice legate de vârstă. Nutrienți . 2019; 11 : 11. 10.3390 / nu11051020 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100. Ashinuma H, Takiguchi Y, Kitazono S, Kitazono-Saitoh M, Kitamura A, Chiba T, Tada Y, Kurosu K, Sakaida E, Sekine I, Tanabe N, Iwama A, Yokosuka O, Tatsumi K. Acțiunea antiproliferativă a metforminei în liniile celulare ale cancerului pulmonar uman. Oncol Rep . 2012; 28 : 8-14. 10.3892 / sau.2012.1763 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101. Pasha M, Sivaraman SK, Frantz R, Agouni A, Munusamy S. Metformin induce răspunsuri diferite în carcinomul cu celule clare renale Linii de celule Caki. Biomolecule . 2019; 9 : 9. 10.3390 / biom9030113 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102. Ma Y, Guo FC, Wang W, Shi HS, Li D, Wang YS. Mutația genei K-ras ca predictor al reacției celulelor canceroase la metformină. Mol Med Rep . 2013; 8 : 763-68. 10.3892 / mmr.2013.1596 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103. Aldea M, Craciun L, Tomuleasa C, Berindan-Neagoe I, Kacso G, Florian IS, Crivii C. Repoziționarea metforminei în cancer: genetică, ținte medicamentoase și noi modalități de livrare. Tumora Biol . 2014; 35 : 5101-10. 10.1007 / s13277-014-1676-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104. Zhang Y, Feng X, Li T, Yi E, Li Y. Metformina sinergică pemetrexed suprimă proliferarea și invazia celulelor de cancer pulmonar cu celule mici, in vitro . Cancer Med . 2017; 6 : 1965–75. 10.1002 / cam4.1133 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, Harms GM, Shen H, Wang LS, Jones RG, Choi Y. Îmbunătățirea memoriei celulelor T CD8 prin modularea metabolismului acizilor grași. Natura . 2009; 460 : 103–07. 10.1038 / nature08097 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106. Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, Yamazaki C, Nakayama E, Udono H. Efect antitumoral mediat imun de către medicamentul pentru diabetul de tip 2, metformina. Proc Natl Acad Sci SUA . 2015; 112 : 1809–14. 10.1073 / pnas.1417636112 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107. de Oliveira S, Houseright RA, Graves AL, Golenberg N, Korte BG, Miskolci V, Huttenlocher A. Metformina modulează inflamația înnăscută mediată de imunitate și progresia timpurie a carcinomului hepatocelular asociat NAFLD la peștele zebră. J Hepatol . 2019; 70 : 710-21. 10.1016 / j.jhep.2018.11.034 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108. Alsaab HO, Sau S, Alzhrani R, Tatiparti K, Bhise K, Kashaw SK, Iyer AK. Inhibarea semnalizării punctului de control PD-1 și PD-L1 pentru imunoterapia cancerului: mecanism, combinații și rezultate clinice. Farmacol frontal . 2017; 8 : 561. 10.3389 / fphar.2017.00561 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109. Buchbinder EI, Desai A. Căi CTLA-4 și PD-1: asemănări, diferențe și implicații ale inhibării lor. Sunt J Clin Oncol . 2016; 39 : 98–106. 10.1097 / COC.0000000000000239 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110. Scharping NE, Menk AV, Whetstone RD, Zeng X, Delgoffe GM. Eficacitatea blocadei PD-1 este potențată de reducerea hipoxiei tumorale indusă de metformină. Cancer Immunol Res . 2017; 5 : 9–16. 10.1158 / 2326-6066.CIR-16-0103 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111. Afzal MZ, Mercado RR, Shirai K. Eficacitatea metforminei în combinație cu inhibitori ai punctului de control imun (anti-PD-1 / anti-CTLA-4) în melanomul malign metastatic. J Imunother Cancer . 2018; 6 : 64. 10.1186 / s40425-018-0375-1 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112. Han Y, Li CW, Hsu JM, Hsu JL, Chan LC, Tan X, He GJ. Metformina inversează tranziția epitelial-mezenchimală indusă de inhibitori de PARP și reglarea ascendentă a PD-L1 în cancerul de sân triplu negativ. Am J Cancer Res . 2019; 9 : 800–15. 10.1200 / JCO.2019.37.15_suppl.1063 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]


Articolele de la Aging (Albany NY) sunt furnizate aici prin amabilitatea Impact Journals, LLC

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.