Metformina și melatonina în carcinomul suprarenocortical: morfoproteomica și analiza biomedicală oferă dovada conceptului într-un studiu de caz

  1. Robert E. Brown  , 
  2. Jamie Buryanek 1 și 
  3. Mary F. McGuire 2
  1. 1 Departamentul de patologie și medicină de laborator la UT Health McGovern Medical School, Houston, TX, SUA
  2. 2 Analize biomedicale, Houston, TX, SUA
  3. Adresa corespondenței către Robert E. Brown, MD; Departamentul de patologie și medicină de laborator la UT Health McGovern Medical School, 6431 Fnnin Street, Houston, TX, SUA; e-mail: robert.brown {at} uth.tmc.edu

Abstract

Metformina a fost propusă ca un medicament anticancer pentru carcinomul suprarenocortical (ACC) bazat pe recentele studii preclinice ale lui Poli că 1. metformina „ in vitro” modulează celula ACC model H295R și 2. „ in vivo ” metformina inhibă creșterea tumorii într-un model de xenogrefă confirmat de o reducere semnificativă a Ki67 [ 1]. Aici vom raporta studiul nostru de caz clinic anterior, care oferă dovada conceptului pentru studiile Poli. Ni s-a cerut să efectuăm analize morfoproteomice pentru a defini în continuare biologia și pentru a ridica opțiunile terapeutice țintite, pentru un caz de post-tratament și ACC chimiorezistent metastatic la ficat și plămân. Profilarea ACC a pacientului din ficat a dus la recomandarea metforminei ca terapie de întreținere, care a fost susținută de analiza datelor biomedicale. Pacientul rămâne în tratament de întreținere cu metformină și melatonină și este lipsit de boală la aproximativ 7 ani după diagnostic, subliniind astfel recomandarea pentru studiile clinice care utilizează acești agenți terapeutici.

Introducere

ACC este o boală relativ rară, cu o incidență raportată de 0,7-2,0 cazuri / milion de locuitori / an [ 2 ]. Supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu ACC a fost raportată de la 28% la 38,6%, aceasta din urmă pentru cei care au suferit rezecție chirurgicală [ 3 , 4 ]. Mai mult, s-a observat că 30-70% dintre pacienții cu ACC prezintă boală avansată cu prognostic foarte slab și fără opțiuni terapeutice eficiente, în ciuda analizelor genomice extinse care au relevat numeroase aberații ale căii de transducție a semnalului care joacă un rol central în fiziopatologia ACC. [ 5 ].

Recent, Poli și colegii săi au raportat efectele in vitro ale metforminei, care au inclus reducerea viabilității celulare și a proliferării celulei ACC model H295R în asociere cu: activarea AMPK, inhibarea semnificativă a fosforilării / activării ERK1 / 2 și mTOR , interferența cu bucla autocrină proliferativă a IGF2 / IGF-1R și declanșarea căii apoptotice. Într-o aplicare in vivo, cu xenogrefă a modelului ACC-H295R, au demonstrat, de asemenea, că administrarea de metformină inhibă creșterea tumorii, confirmată de o reducere semnificativă a Ki67 [ 1 ].

Scopul acestui raport este impartit patru:

1. să documenteze impactul asupra progresiei ciclului celular [ 1 , 3 , 6 ] și căilor tumorigenice în ACC, cum ar fi amplificatorul omologului Zeste 2 (EZH2) care promovează progresia acestuia [ 7]], ulterior instituirii unui regim terapeutic care a inclus metformină și melatonină; 

2. să utilizeze analize biomedicale în cuantificarea constatărilor morfoproteomice în tumorile pacientului și în consolidarea rolului metforminei și melatoninei în biologia ACC, determinat de analiza morfoproteomică și date din Analiza căilor de ingeniozitate (IPA) și MEDLINE / PubMed; 

3. să furnizeze corelații ale efectelor anti-ACC ale metforminei în acest studiu de caz și studiile preclinice; și

4. pentru a ilustra aplicarea morfoproteomicii în definirea biologiei ACC metastatic și în creșterea opțiunilor terapeutice suplimentare pentru a viza biologia sa.Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Materiale si metode

Am analizat dosarul medical al unui pacient cu ACC recurent, ale cărui specimene de țesut au fost trimise la Departamentul de patologie și medicină de laborator, UT Health McGovern Medical School, Houston, Texas pentru analize morfoproteomice. Consimțământul informat, colectarea datelor și analiza moleculară au fost efectuate în conformitate cu liniile directoare ale Comitetului de revizuire instituțională (IRB). Au fost efectuate analize moleculare și analize biomedicale (Laboratorul Consultativ de Proteomică certificat de CL Brown și CAP de RE Brown) pentru a analiza biologia tumorilor pacientului, pentru a stabili opțiunile terapeutice țintite și pentru a evalua semnătura răspunsului la terapiile ghidate morfoproteomice.

Morfoproteomica

Utilizarea microscopiei cu câmp luminos și a imunohistochimiei îndreptate împotriva diferiților analiți proteici poate defini mai bine biologia unui proces neoplazic și aparițiile patogenetice care ar putea fi responsabile pentru dezvoltarea acestuia, chimiorezistență și tendința de reapariție. Aceasta este aplicarea morfoproteomicii [ 8 , 9]. În acest scop, am aplicat sonde imunohistochimice împotriva următorilor analiți proteici în secțiuni nepătate ale ACC recurente ale pacientului metastatic la ficat și înainte de terapia țintită ghidată morfoproteomic, iar în metastaza ulterioară la plămâni în timp ce pe morfoproteomă, metformină și melatonină : factorul total de creștere asemănător insulinei (IGF) -1 receptor (R), la tirozină 1165/1166 (GenWay Biotech Inc. San Diego, CA); fosforilat (p) -c-Met (Tyr 1234/1235; Cell Signaling Technology, Inc, Danvers, MA), țintă mamiferă de rapamicină (mTOR) fosforilată pe serină 2448 (Cell Signaling Technology Inc), p-Akt (Ser 473) (Cell Signaling Technology Inc); Ki-67 (fazele G1, S, G2 și M ale ciclului celular;DakoCytomation Carpentaria, California), amplificator al zeste homolog2 (EZH2; Cell Signaling Technology, Inc); beta-catenină nucleară (BDPharmingen, Becton Dickinson San Jose, California), ciclooxigenază (COX) -2 (DakoCytomation) și proteine ​​secretate, acide și bogate în cisteină (SPARC, osteonectină; Novocastra, New Castle Upon Tyne, Regatul Unit). Nivelul de expresie al analitelor a fost gradat pe o scară de la 0 la 3+ pe baza intensității semnalului indicată de un semnal cromogenic (maro) 3,3′- tetrahidroclorură (DAB) și estimarea nucleară a procentelor Ki-67 și EZH2 și a mitotice indicele bazat pe cifre mitotice / 10 câmpuri de putere mare a fost realizat de doi patologi chirurgicali (REB și JB) cu consens.Detaliile procedurii de colorare morfoproteomică au fost descrise anterior [8 , 9 ].

Analize biomedicale

Analiza biomedicală dezvoltă și aplică metode din matematică și informatică pentru a obține informații despre procesele biologice bazate pe date personalizate și cercetări biomedicale publicate. În acest studiu, analiza biomedicală a integrat analiza morfoproteomică a carcinoamelor adrenocorticale ale pacientului în ficat (pre-tratament) și plămân (în timpul tratamentului cu metformină și melatonină într-un mod de întreținere) și a generat o rețea de căi evocate pentru a demonstra interconectarea și eficacitatea a terapiilor cu metformină și melatonină pe analiți cheie în semnătura moleculară de pre-tratament (2012) a pacientului.

Datele pacientului au fost normalizate și ponderate de un algoritm personalizat pentru patologul de evidență. Scorul rezultat pentru fiecare analit a fost introdus, împreună cu ID-ul său UNIPROT, în Analiza căii de ingeniozitate (IPA, www.ingenuity.com ). Rețelele de cale și interacțiunile lor cu terapiile propuse au fost evocate pe baza datelor IPA existente. Din aceste grafice și extragerea suplimentară a datelor din baza de date MEDLINE a Bibliotecii Naționale a Medicinii, a fost construit un singur model de rețea folosind IPA Pathway Designer pentru a reprezenta modulația cheie și răspunsurile adaptive în procesele de transducție a semnalului.Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Raport de caz

Cursul clinic al pacientului și istoricul tratamentului

O femeie albă în vârstă de 31 de ani a fost diagnosticată inițial cu carcinom adrenocortical (ACC) la vârsta de 24 de ani. Ulterior a început chimioterapia care include doxorubicină, cisplatină, etopozid și mitotan și metyrapone la MD Anderson Cancer Center, cu o oarecare contracție a tumorii care duce la apariția acestuia. îndepărtarea chirurgicală prin suprarenalectomie dreaptă și hepatectomie dreaptă. Cu toate acestea, ACC a revenit câteva luni mai târziu cu boală metastatică în partea stângă a ficatului și lobul inferior stâng al plămânului, iar tumoarea recurentă a fost rezistentă la chimioterapia standard. Când pacientul avea 26 de ani, tumora metastatică din ficat a fost excizată prin hepatectomie parțială stângă și o parte a fost supusă analizei morfoproteomice [8 , 9]. Analiza morfoproteomică a dus la considerațiile terapeutice recomandate care includeau statina, metformina (500 mg de două ori pe zi) și melatonina (20 mg o dată pe zi la culcare), iar acești agenți au fost inițiați ca parte a unui plan de tratament personalizat al medicului oncolog . Acest lucru a adus controlul clinic al bolnavului pacientului, iar starea de sănătate îmbunătățită i-a permis să își întemeieze familia. La 27 de ani, pacienta era însărcinată, lucra cu jumătate de normă și lucra din nou la sală. În timpul sarcinii și după aceea, a oprit statina, dar a continuat metformina la 500 mg de 4 ori pe săptămână și melatonina la 20 mg de 3 ori pe săptămână ca regim de întreținere. Ea și soțul ei și-au întâmpinat fiica,născut mai târziu în acel an. Ulterior, la vârsta de 28 de ani, a fost confirmată o „pată” în lobul superior drept al plămânului și a fost îndepărtată și supusă analizei morfoproteomice. Prin comparație cu specimenul de pretratare din ficat, tumoarea metastatică din lobul superior drept al plămânului cu pacientul în terapia de întreținere cu metformină și melatonină a prezentat dovezi moleculare și morfometrice ale inhibării creșterii (vide infra ). La 29 de ani, scanările repetate nu au evidențiat nicio dovadă de tumoare, iar ea și soțul ei au salutat nașterea fiului lor. La aproximativ 7 ani după diagnostic, pacientul a reluat o viață clinică sănătoasă și rămâne pe melatonină și metformină ca terapie de tip întreținere pentru a reduce riscul de boală recurentă.

Constatări morfoproteomice

Studiul comparativ al metastazei hepatice a ACC înainte de terapia morfoproteomică ghidată și „pata” eliminată prin rezecția de pană din lobul superior drept al plămânului în timp ce se afla pe terapie de întreținere cu metformină și melatonină a relevat următoarele în tumorile sale pe analiza microanatomică și morfoproteomică: „metaplazie lipomatoasă” aparentă [ 10 ] a tumorii în specimenul pulmonar post-tratament pe colorarea hematoxilin-eozinei (H&E) cu o progresie mai evidentă în faza mitotică în specimenul de pretratament ( Figura 1A-C); și expresii nucleare reduse ale EZH2 (amplificator al omologului zeste2) și procentului Ki-67 și indicelui mitotic în specimenul pulmonar în timpul tratamentului cu metformină și melatonină față de metastaza hepatică de pretratament (adică EZH2 la un interval de 13 % la 25% față de 50% la 70%, Ki-67 la ~ 11% față de ~ 33% și indicele mitotic la <2 cifre mitotice / 10 câmpuri de putere ridicată versus până la 13 cifre mitotice / 10 câmpuri de putere ridicată ( Figura 2A- D , respectiv pentru expresia EZH2 și Ki-67 și graficul cu bare normalizate în secțiunea Analiza biomedicală, vedeți infra). Cu toate acestea, expresia comparabilă a următorilor analiți proteici a fost păstrată atât în ​​eșantioanele de pretratare, cât și de post-tratament cu metformină și melatonină: receptorul factorului de creștere insulinic -1 (IGF-1R), fosforilat (p) -c-Met (Tyr 1234 / 1235), țintă mamiferă a rapamicinei (mTOR) fosforilată pe serină 2448, p-Akt (Ser 473), beta-catenină nucleară, ciclooxigenază (COX) -2 ( Figura 3A-F ) și proteine ​​secretate, acide și bogate în cisteină (SPARC, osteonectină) ( Figura 4A și B ).Vizualizați versiunea mai mare:

figura 1

Prelucrarea probelor de biopsie a pacientului și în timpul post-tratamentului cu metformină și melatonină. Secțiunile colorate cu H&E ale specimenului de pretratare prezintă caracteristici microanatomice ale carcinomului adrenocortical metastatic (A), dar cu „metaplazie lipomatoasă” [ 10 ] în ACC metastatic după și în timpul terapiei cu metformină și melatonină (B) și cu o progresie mitotică mai evidentă în specimenul de pretratament ( C , vezi săgeata). Mărirea originală x 200 pentru A și B și x 400 pentru C .Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 2

Expresia nucleară a EZH2 la un interval de 13% până la 25% în eșantionul post-tratament după metformină și melatonină (A) versus 50% până la 70% în eșantionul de pretratare (B) și Ki-67 la ~ 11% în post -proba de tratament cu metformină și melatonină (C) versus un Ki-67 la ~ 33% în specimenul de pretratare (D) . Semnal cromogenic maro DAB (3,3′-diaminobenzidină); magnifications originale × 200 pentru A-D .Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 3

Niveluri comparabile de expresie ale următorilor analiți proteici au fost păstrate atât în ​​specimenul de pretratare, cât și în specimenul de post-tratament cu metformină și melatonină: receptorul factorului de creștere insulinic -1 (IGF-1R, A ), fosforilat (p) – c- Met (Tyr 1234/1235, B ), țintă mamiferă a rapamicinei (mTOR) fosforilată pe serină 2448 (C) , p-Akt (Ser 473, D ), ciclooxigenază (COX) -2 (E) și β-catenină nucleară ( F) . Vezi imaginile digitale ale Figura 3 analiți post-tratament, A-F ). Semnal cromogenic maro DAB (3, 3′-diaminobenzidină); măriri originale × 400 pentru A – E și × 600 pentru F..Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 4

Proteina secretată, acidă și bogată în cisteină (SPARC; osteonectină) este extrem de exprimată atât în ​​specimenul de pretratare metastatic cu ficatul (contrastează expresia ridicată a SPARC în tumoare față de parenchimul hepatic, A ), cât și în specimen de tratament după metformină și melatonină (B) . Semnal cromogenic maro DAB (3,3′-diaminobenzidină); mărire originală x 100 pentru A și x 400 pentru B .

Analize biomedicale

Pentru a oferi o comparație vizuală a probelor ACC de pre-tratament și post-tratament (acesta din urmă în timp ce pacientul era în doze de întreținere de metformină și melatonină), analiza biomedicală a generat un scor normalizat al analizelor comparative pentru EZH2, Ki67 și indicele mitotic. Acest lucru este ilustrat în graficul cu bare ( Figura 5 ). Analiza căii care încorporează rezultatele probelor de post-tratament versus pretratare și se concentrează pe indicii EZH2 și proliferare, Ki-67 (MK167) și relațiile cu beta-catenina (CTNNB1) și calea mTORC / Akt demonstrează grafic interconectarea și eficacitatea a terapiilor cu metformină și melatonină ( Figura 6).Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 5

La doi ani după tratament, scorurile normalizate ale pacientului pentru EZH2 și indicii de proliferare (Ki67 și indicele mitotic) scăzuseră cu mai mult de 60%.Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 6

Această rețea de căi evocate demonstrează interconectarea și eficacitatea metforminei și a terapiilor pe analiți cheie în semnătura moleculară a pre-tratamentului pacientului (2012). Medicamentele cu metformină și melatonină pe stânga (galben). Moleculele evocate unice pentru pacient sunt în portocaliu. Rozul / roșul sunt molecule marcate. Moleculele albastre (CASP3 mir-26a) au fost adăugate la această rețea pe baza exploatării manuale a datelor. (Liniile roșii = reglare descendentă; Liniile verzi, reglarea ascendentă. Liniile albastre = interacțiuni obligatorii sau bidirecționale.)Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Discuţie

Acest raport documentează impactul asupra progresiei ciclului celular [ 1 , 3 , 6 ] și căilor tumorigenice în ACC, cum ar fi amplificatorul omologului Zeste 2 (EZH2) care promovează progresia acestuia [ 7]], ulterior instituirii unui regim terapeutic care a inclus metformină și melatonină. Mai exact, aceste ultime terapii ghidate de analiza morfoproteomică au fost asociate cu o reducere a Ki-67 (care reflectă fazele G1, S și G2 și M ale ciclului celular), indicele mitotic și nivelul expresiei EZH2 în situl metastatic. ulterior implementării metforminei și melatoninei ca terapie de întreținere; și a fost asociată cu o remisie clinică completă la pacient la aproximativ 7 ani de la diagnosticul inițial. Acest lucru este în concordanță cu studiile preclinice ale lui Poli și colab. [ 1] în susținerea unui rol pentru metformin în tratamentul ACC. Mai mult, coincide cu literatura privind capacitatea metforminei de a provoca o oprire parțială a ciclului celular, inclusiv în faza G1 / G0 a ciclului în unele tumori [ 11 , 12 ] și de a inhiba EZH2 prin reglarea farmacogenomică a miR-26a și miR101 [ 13 , 14 ] care suprimă EZH2.

Reținerea expresiei IGF-1R, pc-Met, calea mTORC / Akt, COX-2, beta-catenină nucleară și expresia SPARC în specimenul pacientului tratat cu metformină și melatonină oferă posibilitatea de a lua în considerare alte terapii combinatorii cu metformină și melatonină în ACC la cei care nu răspund la metformină și melatonină singuri și împreună cu expresia căilor menționate anterior care contribuie la biologia lor. Mai exact, deși s-a demonstrat că metformina inhibă atât mTORC1, cât și componentele căii mTORC2 / Akt [ 12]], nu pare că a reușit să realizeze acest lucru singur. Agenți precum celecoxib care are atât efecte COX-2 dependente, cât și independente pot avea aplicare împotriva ACC din următoarele motive: celecoxibul induce apoptoza, parțial prin blocarea activării Akt [ 15 , 16 ]; celecoxib inhibă calea factorului de creștere asemănător insulinei cu reglarea descendentă a expresiei IGF-1R și a fosforilării Akt [ 17 ] și, de asemenea, reglează în sus proteina de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP-3) în unele studii pentru a antagoniza o astfel de semnalizare [ 18]]; și celecoxib inhibă atât translocația nucleară și expresia beta-cateninei, cât și transcrierea genelor asociate beta-cateninei [ 19 , 20 ] și inhibă, de asemenea, activitatea și expresia kinazei c-Met și transcripția asociată beta-cateninei [ 21 , 22 ] . În cele din urmă, expresia SPARC la ambele specimene la acest pacient este în concordanță cu faptul că acționează ca un mecanism pentru eficacitatea crescută a nab-paclitaxelului [ 23].] și studii preclinice anterioare care utilizează nab-paclitaxel în celule de cancer cortical suprarenal care exprimă SPARC, care au prezentat inhibiție in vitro la concentrații mai mici de IC50 comparativ cu mitotan și o scădere mai mare a greutății tumorale la modelele de xenogrefă decât mitotan [ 24 ]. Astfel de terapii combinatorii cu metformină, celecoxib și nab-paclitaxel sunt descrise în Figura 7 .Vizualizați versiunea mai mare:

Figura 7

Rezumat schematic al căilor de transducție a semnalului persistente în carcinomul adrenocortical metastatic (ACC) al pacientului care nu răspund total la metformină și melatonină într-un mod de întreținere. Descrie mecanisme cunoscute patogenetice și de colaborare responsabile de creșterea și recurența tumorii ACC (litere roșii și (+) →). Oportunitățile de intervenție terapeutică care vizează astfel de mecanisme patogenetice includ combinația de metformină și celecoxib (litere albastre și ((-) ⊣). În plus, expresia SPARC prezintă o opțiune pentru terapia nab-paclitaxel. Efectele SPARC au crescut absorbția nab-paclitaxelului cu β -stabilizarea tubulinei, stop mitotic ulterior și apoptoză (litere albastre și (+) →).Consultați secțiunea Discuții pentru documentație și referințe științifice.

În analiza răspunsului terapeutic, analiza biomedicală a evocat 15 molecule unice pentru pacient ( Figura 5 ) și 15 unice pentru controlul exploatării datelor și lipsă la pacient în modelul de pretratare. Proporția mare de molecule unice implică faptul că căile moleculare subiacente ale pacientului pot conține indicii cu privire la motivul pentru care această persoană a răspuns bine la această terapie; alți pacienți, cu semnături morfoproteomice similare și căi evocate, pot beneficia, de asemenea, de această terapie. Recunoaștem că acesta este un studiu N de 1, iar datele trebuie confirmate într-un eșantion mai mare de pacienți. Cercetările viitoare sunt planificate pentru a investiga aceste descoperiri.

În rezumat, constatările morfoproteomice / morfometrice din probele ACC metastatice ale pacientului înainte și după terapia țintită morfoproteomică cu metformină și melatonină într-un mod de întreținere, relevă o reducere a progresiei ciclului celular (Ki-67 și indicele mitotic) și a tumorigenului Calea EZH2 în specimenul post-tratament. Aceasta oferă dovada conceptului pentru studiile preclinice ale Poli și ale colegilor de muncă [ 1] în sugerarea unui rol pentru metformin în tratamentul ACC. Mai mult, morfoproteomica a identificat căi suplimentare în acest studiu pentru a sprijini direcționarea combinatorie a căilor IGF-1R, c-Met, mTORC / Akt, COX-2 și beta-catenină în ACC cu metformină, celecoxib și melatonină, și ca un adjuvant chimioterapeutic, utilizarea nab-paclitaxelului pe baza expresiei SPARC în ACC pentru acei pacienți individuali ale căror tumori nu răspund la metformină, celecoxib și melatonină.Secțiunea anterioarăUrmătoarea secțiune

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc lui Pamela Johnston, HT (ASCP) pentru asistență tehnică și doamnei Bheravi Patel pentru sprijin secretariat și ajutor pentru grafică.Secțiunea anterioară

Referințe

  1.  
    1. Poli G , 
    2. Cantini G , 
    3. Armignacco R , 
    4. Fucci R , 
    5. Santi R , 
    6. Canu L , 
    7. Nesi G , 
    8. Mannelli M , 
    9. Luconi M
    . Metformina ca un nou medicament anticancer în carcinomul suprarenocortical . Oncotarget . 2 august 2016 ; 7 ( 31 ): 49636 – 49648 . Google Scholar
  2.  
    1. Libé R
    . Carcinomul suprarenocortical (ACC): diagnostic, prognostic și tratament . Front Cell Dev Biol . 2015 3 iulie ; 3 : 45 . Google Scholar
  3.  
    1. Choi YM , 
    2. Kwon H , 
    3. Jeon MJ , 
    4. Cântat TY , 
    5. Hong SJ , 
    6. Kim TY , 
    7. Kim WB , 
    8. Shong YK , 
    9. Lee JL , 
    10. Cântecul DE , 
    11. Kim WG
    . Caracteristici clinicopatologice asociate cu prognoza pacienților cu carcinom cortical suprarenal: utilitatea indicelui Ki-67 . Medicină (Baltimore) . 2016 mai ; 95 ( 21 ): e3736 . Google Scholar
  4.  
    1. Bilimoria KY , 
    2. Shen WT , 
    3. Elaraj D , 
    4. Bentrem DJ , 
    5. Winchester DJ , 
    6. Kebebew E , 
    7. Sturionul C
    . Carcinomul suprarenocortical în Statele Unite: utilizarea tratamentului și factorii de prognostic . Rac . 1 Decembrie 2008 ; 113 ( 11 ): 3130 – 3136 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  5.  
    1. Costa R , 
    2. Carneiro BA , 
    3. Tavora F , 
    4. Pai SG , 
    5. Kaplan JB , 
    6. Chae YK , 
    7. Chandra S , 
    8. Kopp PA , 
    9. Giles FJ
    . Provocarea terapiei de dezvoltare pentru carcinomul suprarenocortical . Oncotarget . 2016 19 iulie ; 7 ( 29 ): 46734 – 46749 . Google Scholar
  6.  
    1. Beuschlein F1 , 
    2. Weigel J , 
    3. Saeger W , 
    4. Kroiss M , 
    5. Wild V , 
    6. Daffara F , 
    7. Libé R , 
    8. Ardito A , 
    9. Al Ghuzlan A , 
    10. Quinkler M , 
    11. Oßwald A , 
    12. Ronchi CL , 
    13. de Krijger R , 
    14. Feelders RA , 
    15. Waldmann J , 
    16. Willenberg HS , 
    17. Deutschbein T , 
    18. Stell A , 
    19. Reincke M , 
    20. Papotti M , 
    21. Baudin E , 
    22. Tissier F , 
    23. Haak HR , 
    24. Loli P , 
    25. Terzolo M , 
    26. Allolio B , 
    27. Müller HH , 
    28. Fassnacht M
    . Rol pronostic major al Ki67 în carcinomul adrenocortical localizat după rezecție completă . J Clin Endocrinol Metab . 2015 Mar ; 100 ( 3 ): 841 – 849 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  7.  
    1. Ip JC , 
    2. Pang TC , 
    3. Glover AR , 
    4. În curând P , 
    5. Zhao JT , 
    6. Clarke S , 
    7. Robinson BG , 
    8. Gill AJ , 
    9. Sidhu SB
    . Validarea imunohistochimică a genelor supraexprimate identificate prin microarrays de expresie globală în carcinomul adrenocortical relevă potențiali biomarkeri predictivi și prognostici . Oncolog . 2015 Mar ; 20 ( 3 ): 247 – 256 . Text complet abstract / GRATUIT
  8.  
    1. Brown RE
    . Morfoproteomica: expunerea circuitelor proteice în tumori pentru a identifica potențiale ținte terapeutice la pacienții cu cancer . Expert Rev Proteomics . 2005 iunie ; 2 ( 3 ): 337 – 348 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  9.  
    1. Brown RE
    . Morfogenomică și morfoproteomică: un rol pentru patologia anatomică în medicina personalizată . Arch Pathol Lab Med . 2009 apr ; 133 ( 4 ): 568 – 579 . MedlineGoogle Scholar
  10.  
    1. Izumi M , 
    2. Serizawa H , 
    3. Iwaya K , 
    4. Takeda K , 
    5. Sasano H , 
    6. Mukai K
    . Un caz de carcinom adrenocortical mixoid cu metaplazie lipomatoasă extinsă . Arch Pathol Lab Med . 2003 februarie ; 127 ( 2 ): 227 – 230 . MedlineGoogle Scholar
  11.  
    1. Alimova IN , 
    2. Liu B , 
    3. Fan Z , 
    4. Edgerton SM , 
    5. Dillon T , 
    6. Lind SE , 
    7. Thor AD
    . Metformina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân, formarea coloniei și induce stoparea ciclului celular in vitro . Ciclul celular . 15 mar 2009 ; 8 ( 6 ): 909 de – 915 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  12.  
    1. Liu B , 
    2. Fan Z , 
    3. Edgerton SM , 
    4. Deng XS , 
    5. Alimova IN , 
    6. Lind SE , 
    7. Thor AD
    . Metformina induce răspunsuri biologice și moleculare unice în celulele de cancer mamar triple negative . Ciclul celular . 2009 1 iulie ; 8 ( 13 ): 2031 – 2040 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  13.  
    1. Bao B , 
    2. Wang Z , 
    3. Ali S , 
    4. Ahmad A , 
    5. Azmi AS , 
    6. Sarkar SH , 
    7. Banerjee S , 
    8. Kong D , 
    9. Li Y , 
    10. Thakur S , 
    11. Sarkar FH
    . Metformina inhibă proliferarea celulară, migrația și invazia prin atenuarea funcției CSC mediată de dereglarea miARN în celulele cancerului pancreatic . Cancer Prev Res (Phila) . 2012 mar ; 5 ( 3 ): 355 de – 364 . Text complet abstract / GRATUIT
  14.  
    1. Zheng M , 
    2. Jiang Y.P , 
    3. Chen W , 
    4. Li K.D , 
    5. Liu X , 
    6. Gao S.Y , 
    7. Feng H , 
    8. Wang S.S , 
    9. Jiang J , 
    10. Ma X.R , 
    11. Cen X , 
    12. Tang Y.J , 
    13. Chen Y , 
    14. Lin Y.F , 
    15. Tang Y.L , 
    16. Liang X.H.
    Snail și Slug colaborează la EMT și metastaze tumorale prin axa EZH2 mediată de miR-101 în carcinomul cu celule scuamoase ale limbii orale . Oncotarget . 30 martie 2015 ; 6 ( 9 ): 6797 – 6810 . Google Scholar
  15.  
    1. Hsu AL , 
    2. Ching TT , 
    3. Wang DS , 
    4. Cântecul X , 
    5. Rangnekar VM , 
    6. Chen CS
    . Celecoxib, inhibitorul ciclooxigenazei-2, induce apoptoza prin blocarea activării Akt în celulele cancerului de prostată uman, independent de Bcl-2 . J Biol Chem . 14 aprilie 2000 ; 275 ( 15 ): 11397 – 11403 . Text complet abstract / GRATUIT
  16.  
    1. Arico S , 
    2. Pattingre S , 
    3. Bauvy C , 
    4. Gane P , 
    5. Barbat A , 
    6. Codogno P , 
    7. Ogier-Denis E
    . Celecoxibul induce apoptoza prin inhibarea activității protein kinazei-1 dependente de 3-fosfoinozidide în linia celulară HT-29 a cancerului de colon uman . J Biol Chem . 2 august 2002 ; 277 ( 31 ): 27613 – 27621 . Text complet abstract / GRATUIT
  17.  
    1. Liu CH , 
    2. Bao HG , 
    3. Ge YL , 
    4. Wang SK , 
    5. Shen Y , 
    6. Xu
    . Celecoxibul inhibă creșterea și invazia induse de factorul de creștere asemănător insulinei în cancerul pulmonar cu celule mici . Oncol Lett . 2013 iunie ; 5 ( 6 ): 1943 – 1947 . Google Scholar
  18.  
    1. Levitt RJ , 
    2. Buckley J , 
    3. Blouin MJ , 
    4. Schaub B , 
    5. Triche TJ , 
    6. Pollak M
    . Inhibarea creșterii celulelor epiteliale mamare de către celecoxib este asociată cu reglarea în sus a expresiei proteinei 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei . Biochem Biophys Res Commun . 2 aprilie 2004 ; 316 ( 2 ): 421 – 428 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  19.  
    1. Sareddy GR , 
    2. Kesanakurti D , 
    3. Kirti PB , 
    4. Babu PP
    . Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene diclofenac și celecoxib atenuează calea de semnalizare Wnt / β-catenină / Tcf în celulele glioblastomului uman . Neurochem Res . 2013 noiembrie ; 38 ( 11 ): 2313 – 2322 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  20.  
    1. Xia JJ , 
    2. Pei LB , 
    3. Zhuang JP , 
    4. Ji Y , 
    5. Xu GP , 
    6. Zhang ZP , 
    7. Li N , 
    8. Yan JL
    . Celecoxibul inhibă supraviețuirea dependentă de β-catenină a liniei celulare de osteosarcom uman MG-63 . J Int Med Res . 2010 iulie – august ; 38 ( 4 ): 1294 – 1304 . MedlineGoogle Scholar
  21.  
    1. Tuynman JB , 
    2. Vermeulen L , 
    3. Boon EM , 
    4. Kemper K , 
    5. Zwinderman AH , 
    6. Peppelenbosch MP , 
    7. Richel DJ
    . Inhibarea ciclooxigenazei-2 inhibă activitatea kinazei c-Met și activitatea Wnt în cancerul de colon . Cancer Res . 15 februarie 2008 ; 68 ( 4 ): 1213 – 1220 . Text complet abstract / GRATUIT
  22.  
    1. Yin J , 
    2. Liu B , 
    3. Li B , 
    4. Liu Z , 
    5. Xie X , 
    6. Lv Z , 
    7. Gao S , 
    8. Guang J
    . Celecoxib, inhibitorul ciclooxigenazei-2, atenuează creșterea carcinomului hepatocelular și expresia c-Met într-un model de șoarece ortotopic . Oncol Res . 2011 ; 19 ( 3-4 ): 131 – 139 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  23.  
    1. Desai N , 
    2. Trieu V , 
    3. Damascelli B , 
    4. În curând-Shiong P
    . Expresia SPARC se corelează cu răspunsul tumoral la paclitaxelul legat de albumină la pacienții cu cancer de cap și gât . Traducere Oncol . 2009 mai ; 2 ( 2 ): 59 – 64 . CrossRefMedlineGoogle Scholar
  24.  
    1. Demeure MJ , 
    2. Stephan E , 
    3. Sinari S , 
    4. Muntele D , 
    5. Gately S , 
    6. Gonzales P , 
    7. Hostetter G , 
    8. Komorowski R , 
    9. Kiefer J , 
    10. Grant CS , 
    11. Han H , 
    12. Von Hoff DD , 
    13. Bussey KJ
    . Investigația preclinică a paclitaxelului legat de nanoparticule albuminice ca tratament potențial pentru cancerul suprarenocortical . Ann Surg . 2012 ianuarie ; 255 ( 1 ): 140 – 146 . CrossRefMedlineGoogle Scholar

http://www.annclinlabsci.org/content/47/4/457.long

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.