Relațiile dintre hiperinsulinemie, magneziu, vitamina D, tromboză și COVID-19: justificare pentru managementul clinic

  1. http://orcid.org/0000-0001-7374-4340Isabella D Cooper 1 ,
  2. http://orcid.org/0000-0001-6109-8513Catherine AP Crofts 2 ,
  3. http://orcid.org/0000-0002-7888-1528James J DiNicolantonio 3 ,
  4. Aseem Malhotra 4 ,
  5. http://orcid.org/0000-0003-4295-3785Bradley Elliott 1 ,
  6. http://orcid.org/0000-0002-8883-2228Yvoni Kyriakidou 1 și
  7. http://orcid.org/0000-0002-3088-9897Kenneth H Brookler 5

Afilierile Autorului

Abstract

Factorii de risc pentru pacienții cu COVID-19 cu rezultate mai slabe includ afecțiuni preexistente: obezitate, diabet zaharat de tip 2, boli cardiovasculare (BCV), insuficiență cardiacă, hipertensiune arterială, capacitate scăzută de saturație a oxigenului, cancer, crescute: feritină, proteină C reactivă (CRP) ) și dimerul D. Un numitor comun, hiperinsulinemia, oferă un mecanism de acțiune plauzibil, care stă la baza BCV, a hipertensiunii și a accidentelor vasculare cerebrale, toate condițiile caracterizate cu trombi. Știința de bază oferă un algoritm de management teoretic pentru practicienii de pe front.

Activarea vitaminei D necesită magneziu. Hiperinsulinemia favorizează: depleția/epuizarea de magneziu prin excreție renală crescută, niveluri intracelulare reduse, scade starea vitaminei D prin sechestrarea în adipocite și inhibarea activării hidroxilării. Hiperinsulinemia mediază dezvoltarea trombilor prin: inhibarea fibrinolizei, disregularea producției de anticoagulare, creșterea speciilor reactive de oxigen, scăderea capacității antioxidante prin epuizarea nicotinamidei adenine dinucleotidice, oxidarea hemului și catabolism, producând monoxid de carbon, creșterea riscului de tromboză venoasă profundă și embolii pulmonare. Cererea crescută de sinteză a hemului reglează în sus producția de dioxid de carbon, scăzând capacitatea de saturație a oxigenului. Hiperinsulinemia scade sulfurilarea colesterolului la sulfat de colesterol,întrucât reglarea scăzută a vitaminei D din cauza depleției de magneziu și / sau a sechestrării vitaminei D și / sau a capacității de activare scăzute scade activitatea enzimei sulfotransferazei SULT2B1b, reducând astfel sarcina negativă a membranei plasmatice între celulele roșii din sânge, trombocite și celulele endoteliale, crescând astfel aglutinarea și tromboza.

Pacienții cu COVID-19 admiși cu hiperglicemie și / sau hiperinsulinemie trebuie să urmeze o dietă restrânsă cu carbohidrați rafinați, cu utilizarea limitată a soluțiilor de dextroză intravenoasă. Gradul / nivelul de restricție este determinat de testarea în serie a glicemiei, insulinei și cetonelor. Trebuie administrate suplimente de magneziu, vitamina D și zinc. Prin implementarea restricției rafinate de carbohidrați, sunt gestionați rapid trei factori de risc primari, hiperinsulinemia, hiperglicemia și hipertensiunea arterială, care cresc riscul inflamației, coagulării și trombozei.

Introducere

Persoanele cu cel mai mare risc de rezultate mai slabe ale infecției cu SARS-CoV-2 care cauzează COVID-19 includ persoanele cu vârsta ≥ 65 de ani și / sau cele cu afecțiuni preexistente, cum ar fi: obezitatea, diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) sau creșterea D- dimer 1 2 și indivizi negri, asiatici și etnici minoritari (BAME). 1 3 Un numitor comun al acestor prezentări, hiperinsulinemia, are o explicație a științei de bază care oferă teoria algoritmului nostru de management propus pentru practicienii de pe front.

Există o corelație clară între creșterea vârstei și creșterea prevalenței bolilor metabolice, inclusiv hipertensiune arterială, accident vascular cerebral, T2DM, BCV și apariții ale cancerului. Cu toate acestea, această corelație nu este cauzalitate. Aceste condiții, cunoscute în mod tradițional ca „boli ale îmbătrânirii”, apar la rate mai mari la grupurile de populație mai tinere. 2 4 Hiperinsulinemia cronică oferă un mecanism de acțiune plauzibil care stă la baza creșterii acestor morbidități. 5 Acest mecanism poate ajuta, de asemenea, să explice de ce aceste persoane au rezultate mai slabe asociate cu infecții cu SARS-CoV-2.

Hiperglicemia crește secreția de citokine interleukină 6 (IL-6) și coagularea sângelui proinflamatoare prin creșterea factorilor de coagulare hepatică. În schimb, hiperinsulinemia perturbă fibrinoliza prin ridicarea inhibitorului activatorului plasminogenului de tip 1 (PAI-1). 6 7 Creșterea trombilor / embolilor a fost detectată în constatările post-mortem în cazurile de COVID-19. 8-12 De fapt, trombii pulmonari pot fi cauza desaturării oxigenului și a suferinței respiratorii acute în multe cazuri de COVID-19. Astfel, strategiile care pot reduce riscul de coagulopatie intravasculară diseminată pot îmbunătăți oxigenarea și rezultatele COVID-19. 13 14

Știința care stă la baza motivării managementului clinic propus

Hiperglicemia crește afectarea glicării hemoglobinei. 15 16 Un studiu publicat în Diabetes Research and Clinical Practice a analizat 132 de pacienți cu COVID-19, clasificați în trei grupe pe baza nivelurilor de hemoglobină A1c (HbA1c); rezultate a găsit o corelație semnificativă negativă liniară între saturația în oxigen a hemoglobinei (sao 2 ) și HbA1c, p = 0,01. 16 Hiperinsulinemia inhibă beta-oxidarea și cetoliza, „impunând” astfel generarea de ATP celular din substratul de glucoză. 17 Oxidarea glucozei consumă patru nicotinamide adenină dinucleotidă (NAD +) pentru a produce două părți acetil, în timp ce beta-oxidarea consumă două, ketoliza una și acetoacetat niciunul ( apendicele suplimentar online A); în consecință, oxidarea glucozei epuizează bazinul intracelular NAD + mai mult decât celelalte trei substraturi combinate, scăzând astfel disponibilitatea NAD + pentru activitatea sirtuinei 3 diacetilazei mitocondriale (SIRT3). 18 19 SIRT3 dependent de NAD + activează superoxidul dismutazei 2 de mangan (MnSOD2) prin acetilarea reziduului de lizină 68 (K68) și crește producția de NADPH prin izocitrat dehidrogenază (IDH2) pentru a determina reducerea glutationului oxidat (GSSG) la glutation redus (GSH) . Împreună cu efectul de alimentare cu glucoză asupra sistemului redox celular, insulina crește producția mitocondrială a speciilor reactive de oxigen (ROS) prin generarea de ceramide. 20 Hiperglicemia și hiperinsulinemia sunt lamele gemene ale producției și managementului neregulat al ROS (figura 1 ).

Material suplimentar

[openhrt-2020-001356supp001.pdf]

figura 1

figura 1

Reprezentarea schematică a rolului hiperinsulinemiei în inflamația endotelială / vasculară, globulele roșii (RBC) și coagularea trombocitelor, sechestrarea și / sau inhibarea activării vitaminei D și consecințele sale din aval, cum ar fi scăderea sulfatului de colesterol (Ch-S), a sulfatului de heparan proteoglicani (HSPG) și sinteza catelicidinei. Dioxid de carbon (CO 2), monoxid de carbon (CO), tromboză venoasă profundă (TVP), oxid nitric sintetic endotelial (eNOS), glutation redus (GSH), glutation oxidat (GSSG), hemoglobină A1c (HbA1c), hemo-oxigenază (HO), superoxid de mangan dismutaza 2 (MnSOD2), nicotinamidă adenină dinucleotidă (NAD +), membrană plasmatică (PM), inhibitor activator plasminogen tip 1 (PAI-1), embolie pulmonară (PE), specii reactive de oxigen (ROS), saturație de oxigen (SpO2), sirtuină 3 (SIRT3) și diabetul zaharat de tip 2 (T2DM).

Partea hem a hemoglobinei este sintetizată în mitocondrii. Ca urmare a glicării crescute a hemoglobinei și a daunelor oxidative ale hemului intracelular, rezultă o cerere crescută de sinteză a hemului nou pentru a menține reaprovizionarea hemului deteriorat. Acest lucru poate contribui la creșterea nivelului de dioxid de carbon independent de respirație, deoarece sinteza extramitocondrială a etapei 5 produce patru molecule de dioxid de carbon prin decarboxilarea uroporfirinogenului III la coproporfirinogenul III, taxând în continuare sistemul de respirație extern. În plus, etapa 7 a sintezei haem generează producerea de trei peroxid de hidrogen (H 2 O 2) Molecule ROS. Astfel, creșterea deteriorării hemului care ar necesita o reglare crescută a sintezei hemului poate pune o sarcină suplimentară asupra sistemului redox intracelular. Pentru a agrava problema, complexele lanțului de transport al electronilor mitocondriale (ETC), complexele II și III necesită hem b (protohem IX). Hiperglicemia și hiperinsulinemia au crescut producția intracelulară de ROS, împreună cu capacitatea redusă de gestionare a stresului mitocondrial, crește fosforilarea oxidativă mitocondrială (mt-OxPhos), oxidarea hemului, reducând capacitatea mt-OxPhos. 21

Defalcarea hemului deteriorat activează semnale pentru sinteza hemului nou. Haem-oxigenaza (HO) induce activitatea hepatică a acidului aminolevulinic sintază (ALAS1) (enzimă în prima etapă a sintezei hemului). Haemul este catabolizat / degradat de HO (gena Hmox1 / Hmox2), producând fier feros, biliverdin și monoxid de carbon, rezultând creșterea feritinei plasmatice și a bilirubinei. S-a dovedit că acești markeri sunt semnificativ crescuți la pacienții cu COVID-19 cu rezultate mai slabe. 22

Creșterea descompunerii hemului cu HO produce monoxid de carbon endogen, care are o afinitate de legare mai mare cu hemoglobina în comparație cu oxigenul. Acest lucru ar duce la o capacitate scăzută de saturație a oxigenului. Apariția trombozei venoase profunde crește semnificativ cu concentrații crescute de monoxid de carbon, crescând riscul de emboli pulmonari (PE) și sindrom coronarian acut. 23 24 Hiperinsulinemia determină patogeneza obezității, BCV, T2DM, hipertensiunii arteriale, creșterea oxidării hemului, descompunerea hemului, producția endogenă de monoxid de carbon și, prin urmare, riscul crescut de trombi. Mai mult decât atât, dimerul-D găsit a fi marcat crescut la pacienții cu COVID-19 este un marker direct pentru activitatea fibrinolitică și de coagulare. 25 26Pacienții cu COVID-19 care prezintă un risc ridicat de tromboembolism venos suferă de rezultate mai slabe. 22 Măsurarea carboxihemoglobinei (COHb sau HbCO) pentru a evalua nivelurile de monoxid de carbon la pacienții cu COVID-19 pozitive este justificată și poate oferi informații suplimentare.

Starea vitaminei D a atras un mare interes și dezbateri în ceea ce privește riscul / prevenirea infecției și prognosticul la cei cu COVID-19. 1 27 28 Dovezile susțin argumentul conform căruia nivelurile bune ale stării vitaminei D scad riscul de a contracta un agent patogen infecțios respirator 29 , posibil datorită creșterilor induse de vitamina D în producția epitelială lichidă a suprafeței căilor respiratorii de peptidă antimicrobiană și imunomodulatoare de apărare a gazdei, catelicidina. 30–32

Într-un studiu retrospectiv pe 107 de pacienți din Elveția, rezultatele au arătat că nivelurile de 25-hidroxicolecalciferol D-calcidiol (25OHD, D3 inactiv) au fost semnificativ mai mici la pacienții care au avut o PCR pozitivă pentru SARS-CoV-2, valoare mediană 11,1 ng / ml versus COVID -19 pacienți negativi, care au avut niveluri semnificativ mai mari de 25OHD la 24,6 ng / ml, p = 0,004. Acest studiu indică rolul vitaminei D în asociere cu riscul de infecție, spre deosebire de severitatea și / sau mortalitatea bolii, susținând un rol antiviral pentru vitamina D3. 33 În plus, un studiu publicat în Irish Medical Journalau constatat rate crescute ale deficitului de vitamina D3 în țări cu latitudine mai mică, cum ar fi Spania și Italia, în ciuda faptului că sunt de obicei mai însorite. Autorii atribuie acest lucru practicilor de fortificare și suplimentare din vecinii lor din nordul Europei, precum și pigmentării pielii mai întunecate și evitarea soarelui la locuitorii din sudul climatului mai cald. 34 Infecțiile respiratorii acute epidemice rezultă din lipsa de vitamina D generată de expunerea la soare în timpul iernii și primăvara devreme; aceasta include cel mai probabil infecția respiratorie virală COVID-19. 35 Cannell și colab 35a demonstrat că grupurile cu niveluri scăzute de vitamina D, inclusiv: obezi, vârstnici, hiperinsulinemici, cu pielea închisă la culoare și cei cu afecțiuni cronice de sănătate, au necesitat 5000 UI de vitamina D în fiecare zi pentru a obține niveluri plasmatice de 125 nmol / L (50 ng / ml) de 25OHD care pare a fi protectoare împotriva infecției respiratorii virale și a sechelelor. Investigații suplimentare asupra relației dintre nivelurile de vitamina D, vârstă și rezultatele COVID-19 ar fi valoroase.

O meta-analiză din 2017 a 25 de studii randomizate controlate (ECA) publicată în BMJ , care a studiat 11 000 de participanți cărora li s-a administrat vitamina D sau placebo, a concluzionat că suplimentarea cu vitamina D este sigură și protejează împotriva infecțiilor acute ale tractului respirator, unde cel mai mare beneficiu a fost observat în cele mai deficitare și cele mai benefice au fost, de asemenea, cele mai mari la subiecții care iau vitamina D zilnic. 36 Studiul a evidențiat faptul că numai patru persoane cu deficit de vitamina D trebuie tratate pentru a preveni un caz de infecție acută. În plus, cercetările de îngrijire critică au demonstrat eficacitatea și importanța contribuției vitaminei D la supraviețuirea pacienților cu unități de terapie intensivă (UCI) cu sindrom de detresă respiratorie acută. 37Vitamina D funcționează prin mai multe mecanisme care sunt critice în apărarea imunitară, printre care: menținerea joncțiunilor strânse, promovează producția de peptide antimicrobiene catelicidină și defensine în epitelii și macrofage ale căilor respiratorii 31 și moderează răspunsul inflamator. 38 Întrebarea aprins dezbătută este: este un statut scăzut de vitamina D un marker sau un factor de sănătate slabă?

O stare scăzută de vitamina D este asociată cu patologiile hiperinsulinemiei (obezitate, T2DM, BCV și cancere metabolice). 39 Insulina mediază lipogeneza de novo și adipogeneza. 40 Hiperinsulinemia sechestrează vitamina D3 lipofilă în adipocite. 41 Insulina stimulează resorbția osoasă și eliberarea de calciu (Ca 2+ ) și fosfat. Ca 2+ plasmatic crescut și fosfatul inhibă activarea enzimatică renală 25OHD-1α-hidroxilare (CYP27B1) activarea 25OHD-calcidiolului inactiv la 1,25 (OH) 2D-calcitriol activ biologic. 42CYP27B1 este un citocrom mitocondrial P450 hidroxilază situat pe partea matricială a membranei mitocondriale interne. Funcția CYP27B1 depinde de producția OxPhos NADPH și de utilaje sănătoase de transport de electroni mitocondriale.

Hiperglicemia și hiperinsulinemia cresc ambele producția mitocondrială de ROS (mtROS) în timp ce scad capacitatea de gestionare a ROS prin epuizarea NAD +, rezultând diminuarea MnSOD2 și o scădere a raportului GSH: GSSG. 19 43–47O capacitate scăzută de hidroxilare și, astfel, de a activa 25OHD-calcidiol la forma sa activă 1,25 (OH) 2D-calcitriol, din cauza sănătății ETC slabe și a scăderii generației de NADPH, poate complica rezultatele cercetărilor în măsurătorile plasmatice care măsoară de obicei 25OHD-calcidiol. În plus, nu ia în considerare legarea de vitamina D legată de proteina 25OHD-calcidiol. Mai mult, o anumită hidroxilare a vitaminei D inactive până la active are loc intracelular în alte țesuturi și poate fi inhibată de epuizarea excesivă a metabolismului glucozei ROS și NAD +. Acest aspect al metabolismului vitaminei D nu poate fi preluat prin măsurători ale plasmei sanguine, unde 25OHD total inactiv al plasmei este forma tipică de măsurare. 42 Interesant, într-un studiu de intervenție de pierdere în greutate de un an, 56 de obezi (indicele de masă corporală> 30 kg / m2 ) participanții au fost randomizați la o dietă ketogenică foarte scăzută în carbohidrați (VLCKD) sau o dietă mediteraneană hipocalorică standard (SHMD). Ambele grupuri au avut creșteri semnificative ale stării lor serice de 25OHD-calcidiol cu ​​pierderea în greutate, măsurată prin chemiluminescență. Cu toate acestea, grupul VLCKD a avut o creștere semnificativă mai mare față de SHMD, de la 18,4 la 29,3 ng / ml, p <0,0001 față de 17,5 la 21,3 ng / ml, p = 0,067, precum și scăderi ale proteinei C reactive. 48 Aceste rezultate indică rolul distribuției macronutrienților dietetici asupra stimulului de secreție de insulină și efectul său asupra activității de hidroxilare a vitaminei D mitocondriale și a epuizării (utilizării) mediate de inflamație a vitaminei D.

Vitamina D poate fi creată în piele prin expunerea la radiațiile ultraviolete B (UVB) din lumina soarelui și consumată în dietă. Spectrul de acțiune pentru generarea vitaminei D este UVB 280-320 nm. Cel mai bun moment de expunere la soare pentru generarea optimă de vitamina D din lumina soarelui, cu un risc minim de melanom cutanat malign, este prânzul. 49Alte aspecte mai puțin investigate ale rolului vitaminei D, ale expunerii la soare și ale coagulabilității sângelui pot juca un rol crucial în riscul crescut de rezultate mai slabe observate la persoanele cu risc crescut COVID-19, ai căror factori de risc sunt, probabil, markeri ai hiperinsulinemiei. Anii de hiperinsulinemie care ar manifesta patologii evidente, cum ar fi obezitatea, BCV, hipertensiunea și cancerul, ar veni cu o listă de sarcini deja cu risc ridicat, care include: daune crescute ale glicării hemoglobinei, hemoxidare intracelulară cu capacitate antioxidativă redusă, hem hemoxigenază crescută catabolismul producând astfel o creștere a producției endogene de monoxid de carbon, ducând la un risc crescut de TVP și PE ulterior și la scăderea activării mitocondriale a vitaminei D hidroxilază.

Fotocatalizările bazate pe expunerea la lumina soarelui au efecte potențiale asupra altor roluri mai puțin investigate în sănătatea umană. Unul este acela de a ajuta la producerea de sulfat de colesterol (Ch-S). Majoritatea Ch-S este sintetizată în epidermă și alimentată în sânge. Ch-S constituie majoritatea sulfatilor de sterol din sânge, având o sarcină ionică negativă care îi conferă proprietatea amfifilică, permițând solubilitatea în apă și libera circulație prin citoplasmă intracelulară și plasmă extracelulară. Celulele roșii din sânge (RBC) și trombocitele produc Ch-S care ajută la menținerea sarcinii negative a membranei plasmatice laterale extracelulare, prevenind astfel trombii și aglutinarea prin menținerea dispersiei electrorepulsive. 50Celulele endoteliale sintetizează, de asemenea, Ch-S; enzima endotelială oxid nitric sintază (eNOS) este considerată în mod tradițional că mediază sinteza oxidului nitric (NO); cu toate acestea, sa stabilit că atunci când eNOS este legat de membrană, nu mai este capabil să sintetizeze NO. 51-54ENOS legat de membrană nu are asociere cu legarea intracelulară a calmodulinei; aceasta are ca rezultat o conformație închisă a enzimei heterodimer. Conformația închisă a eNOS are potențialul de a transfera simultan doi electroni față de conformația deschisă care transferă un electron. Apa din zona de excludere extracelulară este sensibilă la spectrul infraroșu al soarelui de 270 nm. La această frecvență, expunerea la lumina soarelui ridică electronii la un nivel de excitație mai ridicat, facilitând activarea apei implicate în oxidarea tiosulfatului în sulfat, primul pas în producerea sulfatului necesar pentru sinteza Ch-S. 55 56 Utilizarea și deficiența de zinc afectate sunt asociate cu T2DM și CVD. 57Activitatea catalitică a eNOS este dependentă de zinc, o deficiență a zincului ar duce la inhibarea sintezei sulfatului eNOS și inhibarea eNOS poate duce la coagularea crescută. 58

După sinteza sulfatului eNOS, enzima sulfotransferază SULT2B1b catalizează sulfurilarea colesterolului, producând Ch-S. Vitamina activată 1,25 (OH) 2D-calcitriol induce expresia și activitatea SULT2B1b. 59 60 Astfel, completând un cerc, în care hiperinsulinemia scade biodisponibilitatea vitaminei D, activarea hidroxilării și, prin urmare, scăderea sulfurilării SULT2B1b a sulfatului în colesterol, reducând astfel sarcina negativă care ajută la dispersia în jurul globulelor eritrocitare, trombocite și celule endoteliale, crescând astfel aglutinarea și tromboza. Mai mult, producția de sulfat eNOS expusă la lumina soarelui asigură o disponibilitate crescută a sulfatului pentru sinteza proteoglicanului heparan sulfat (HSPG); HSPG-urile sunt anticoagulante robuste și afectează glicarea tampon. 61Ch-S este necesar pentru ca eritrocitii să se poată deforma pentru a putea călători prin spații vasculare înguste permițând în același timp traficul de colesterol între celule către HDL-A1. În plus, sulfatul oferă o metodă non-hem de livrare a oxigenului către celulele dependente de fosforilarea oxidativă. „Strategiile globale de blocare” pot fi redus din greșeală expunerea incidentală la soare și, prin urmare, au redus sinteza vitaminei D și a sulfatului.

Hiperinsulinemia crește ROS mitocondrial, cu consecințe de mare amploare. Mitocondriile sănătoase și robuste reglează bazinele de magneziu intracelular (Mg 2+ ) și modulează concentrațiile de Mg 2+ între compartimentul citosol și cel mitocondrial. 62 Hiperinsulinemia determină o excreție renală crescută de magneziu, iar rezistența la insulină (IR) reduce nivelurile de magneziu intracelular. 63 Un deficit de Mg 2+ (MgD) poate exista în absența hipomagnezemiei. 64MgD a fost implicată în perturbări ale funcției celulelor beta pancreatice, hiperinsulinemie, IR și BCV datorită rolurilor sale diverse și esențiale într-o listă extinsă de căi metabolice celulare, nu în ultimul rând luând în considerare transportul ATP, capacitatea de reparare a ADN-ului și viabilitatea celulară. Mg 2+ este necesar pentru a transporta vitamina D în sânge, iar activarea vitaminei D în forma sa activă prin hidroxilare hepatică și renală este dependentă de Mg 2+ . 65 Manifestările clinice ale MgD includ, dar nu se limitează la, patologiile metabolice ale hiperinsulinemiei, cum ar fi T2DM, osteoporoză, tulburări ale metabolismului vitaminei D, BCV și hiperglicemie. 66 67Există o relație puternică între MgD și stresul oxidativ crescut. MgD determină scăderea expresiei și activității enzimelor de apărare antioxidante glutation peroxidază, SOD și catalază și scăderea producției de glutation, taxând în continuare sănătatea mitocondrială și producția crescută ulterioară de ROS și, prin urmare, deteriorarea oxidativă a proteinelor, membranelor și hemului. 68 69 MgD crește producția de citokine: IL-1β, IL-6, factor de necroză tumorală α și PAI-1. 64 70 Hiperinsulinemia crește producția de PAI-1, împreună cu producția crescută de PAI-1 indusă de MgD, care inhibă fibrinoliza, împreună, acestea compun riscul de coagulare. Magneziul seric inferior este asociat cu un risc trombotic crescut și fibrinoliza încetinită. 71–73Mai mult, experimentele in vivo au arătat că magneziul are efecte antitrombotice și reduce mortalitatea în tromboembolismul pulmonar indus. 74

O persoană al cărei sistem este într-o stare cronică de hiperinsulinemie are deja un risc crescut de trombi / cheaguri. CVD și loviturile sunt caracterizate de trombi. Astfel, asocierea cu vitamina D scăzută poate fi atât un marker, cât și un factor de sănătate slabă, datorită hiperinsulinemiei care induce starea / disponibilitatea scăzută a vitaminei D, ca urmare a sechestrării vitaminei D în adipocite și a prevenirii hidroxilării prin ROS mitocondrial sensibil 1α-25OHD- hidroxilază. Chiar și cu suplimentarea sau expunerea adecvată la soare, o stare de vitamina K2 scăzută nepotrivită necesară pentru a muta Ca 2+ în oase ar duce în continuare la creșterea Ca 2+ a plasmeiinhibarea activării vit D. Hiperinsulinemia mediază dezvoltarea trombilor prin mai multe modalități, acestea includ, dar probabil nu se limitează la: (A) inhibarea fibrinolizei, (B) creșterea producției de mtROS cu capacitate antioxidantă scăzută, ceea ce duce la o oxidare suplimentară a hemului, (C) creșterea carbonului produsului de degradare a hemului monoxid care mărește tromboza și scade capacitatea de saturație a oxigenului, (D) crește cererea de sinteză a hemului rezultând o producție crescută de H 2 O 2 și OxPhos independentă de CO 2 , împovărând din nou sistemul respirator extern pentru îndepărtarea CO 2 și (E) scăderea producției de Ch-S prin sulfurilare prin sulfotransferază SULT2B1b din cauza hiperinsulinemiei care determină reglarea scăzută activată a vitaminei D pe SULT2B1b, ducând la creșterea aglutinării RBC și a trombocitelor.

Atunci când starea de sănătate sistemică este deja la limită din cauza hiperinsulinemiei, atunci provocată suplimentar cu un factor de stres suplimentar, cum ar fi COVID-19, este posibil să nu mai poată face față. Persoanele care se află deja într-o stare excesivă coagulabilă, încă o paie adăugată în SARS-CoV-2 poate fi paiul care rupe spatele cămilei.

Motivarea ipotezelor de management clinic

Având în vedere teoriile de mai sus, în care hiperinsulinemia agravează progresul bolii SARS-CoV-2, strategiile stilului de viață care s-au dovedit a fi eficiente pentru gestionarea hiperinsulinemiei și / sau a diabetului de tip 2 ar trebui, de asemenea, să atenueze teoretic progresia bolii SARS-CoV-2. Restricția glucozei ar trebui să fie un obiectiv principal; acest lucru duce la o necesitate / cerință scăzută de insulină endogenă și / sau exogenă, astfel direcționând și gestionând două probleme într-un singur pas. 75 76Importanța gestionării hiperglicemiei prin mediatorul său, în mare parte dietetic, în amonte, mai degrabă decât gestionarea nivelului ridicat de glucoză plasmatică odată ce a fost deja crescută, nu poate fi subliniată în exces. Într-un RCT efectuat de grupul ACCORD, 10 251 pacienți cu o vârstă medie de 63 de ani și HbA1c median de 8,1% au fost randomizați într-unul din cele două grupuri, unul pentru a viza scăderea HbA1c la 6%, prin tratament intensiv (insulină) , iar celălalt grup pentru a viza un HbA1c de 7,0% -7,9% după terapia standard. Rezultatele primare măsurate au fost accident vascular cerebral non-fatal, infarct de miocard non-fatal și deces prin BCV. Grupul de intervenție care a primit terapie intensivă (insulină) pentru a-și normaliza HbA1c a avut o mortalitate mai mare, în măsura în care după 3,5 ani, această intervenție a fost oprită. HbA1c a fost scăzut cu succes prin terapia intensivă; in orice caz,nu a existat o reducere a evenimentelor majore de BCV în timp ce a existat o creștere a deceselor.15 Punerea în aplicare în managementul hiperglicemiei ar trebui să fie orientate spre ceea ce cauzeaza glucozei din sange pentru a ridica, efectori din amonte, dintre care marea majoritate este din surse alimentare. Prin restricționarea glucozei (trebuie luată în considerare glucoza intravenoasă), aceasta scade ulterior secreția de insulină. 75

Metodele pot include implementarea unei diete ketogenice bine formulate (WFKD), dietă cu conținut scăzut de carbohidrați în grăsimi sănătoase (LCHF), dietă cu sarcină glicemică redusă (GL) și restricție dietetică în carbohidrați într-un mod cât mai practic posibil. Alegerea abordării poate varia din nenumărate motive; în timp ce cetoza nutrițională s-a dovedit a fi sigură, nu este neapărat accentul principal în acest caz. În timp ce scăderea hiperglicemiei și hiperinsulinemiei sunt în fruntea dezvoltării fiziopatologice a factorilor de risc în creștere pentru rezultate mai slabe la persoanele cu risc.

Implementarea unei metode care ajută pacienții într-o „stare de mimare a postului” utilizând oricare dintre aceste diete de mimare a postului, care are un fenotip de glucoză din sânge sănătoasă (3,5-6,0 mmol / L), insulină (<200 pmol / L) și cetone ( <7,0 mmol / L la persoanele sănătoase, cetone la ≤ 3,0 mmol / L este o concentrație respectabilă la pacienții nesănătoși din punct de vedere metabolic), 77-79 , unde nu există un stimulent pentru restricționarea caloriilor. Din nou, având în vedere, în timpul setărilor de îngrijire acută, accentul se pune pe scăderea atât a glucozei, cât și a insulinei prin restricție de carbohidrați, în timp ce accentul nu se pune pe atingerea vreunui obiectiv al cetozei, în afară de asigurarea evitării cetoacidozei – cetone ≥7,0 mmol / L 78și / sau prezența cetonelor plus bicarbonat seric redus <15-18 mmol / L, cu hiperglicemie concomitentă (niveluri de glucoză> 13,8 mmol / L (250 mg / dL)) – triada cetoacidozei diabetice. 80-82 

Monitorizarea bicarbonatului seric oferă un test de sensibilitate pentru orice acidoză metabolică cu prezență a cetonelor. Cetoacidoza nu apare decât dacă există prezența cetonelor cu hiperglicemie și nivelurile de bicarbonat începe să tendă în jos, indicând insuficiență de insulină, așa cum se observă la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 (T1DM) care nu produc suficient, dacă există insulină pentru a regla ketogeneza cu hiperglicemie.

Este important de menționat, în cazul T2DM, dacă carbohidrații sunt ingerați, glicemia va crește, iar cetonele vor scădea sau vor lipsi din cauza producției de insulină la indivizii hiperinsulinemici T2DM, care inhibă cetogeneza. În cazul T1DM, dacă carbohidrații sunt ingerați și insulina și / sau medicamentele hipoglicemiante orale sunt oprite, acești pacienți pot prezenta atât cetoza / cetoacidoza, cât și hiperglicemia. Deși restricția de carbohidrați va gestiona hiperglicemia (și hiperinsulinemia la persoanele cu T2D), nu se recomandă niciodată oprirea insulinei la pacienții cu T1D. Cu toate acestea, restricția carbohidraților va necesita probabil reducerea insulinei bazale și / sau reducerea / încetarea insulinei cu acțiune scurtă / rapidă.

Concentrarea în managementul clinic la pacienții cu COVID-19 în spital este de a ține în evidență progresia în UCI. Restricția carbohidraților, cu maximum 90 g de carbohidrați la 24 de ore, dietele LCHF și WFKD implementate în spitale și în mediile clinice s-au dovedit a fi sigure și eficiente. 79 83 În plus, hrănire parenterală și enterală restricționată-glucoză s- au dovedit a fi sigure și ar trebui acestea să fie necesare eficiente. 76 84 În plus, împreună cu deprescriptarea monitorizată de la distanță a medicamentelor 83 , atât siguranța, cât și eficacitatea au fost, de asemenea, demonstrate în mediul acasă. 79Pe baza datelor clinice actuale și a mecanismelor de acțiune plauzibile care determină un risc crescut de infecție, factorul de risc al trombozei și posibila creștere a „încărcăturii” trombilor la persoanele cu risc, poate fi prudent ca medicii să recomande șederea la domiciliu la risc și pacienții COVID-19 pozitivi pentru a implementa o dietă cu restricție de carbohidrați.

Nu există un domeniu clar de referință pentru insulină; practica actuală a fost utilizarea concentrațiilor de insulină în raport cu glucoza ca proxy pentru determinarea IR, care nu ține cont de hiperinsulinemie. În timp ce pacienții cu HbA1c> 40 mmol / L pot fi presupuși a fi hiperinsulinemici în mod implicit, o concentrație de glucoză cu aspect sănătos se poate datora nivelurilor periculoase de insulină (hiperinsulinemie) care reglează nivelul glicemiei, ducând la un rezultat fals negativ. 85 Dacă trigliceridele sunt crescute (> 1,7 mmol / L) sau pacientul prezintă alte semne ale sindromului metabolic, atunci ar trebui să existe o suspiciune mai mare de hiperinsulinemie. Hiperinsulinemia precede hiperglicemia cu până la 24 de ani. 86 Insulina reglează lipoliza, oxidarea acizilor grași și, prin urmare, ketogeneza 17și, în timp ce T1DM insulino-dependentă necesită insulină exogenă pentru a preveni cetoacidoza în care cetonele plasmatice depășesc> 25,0 mmol / L concomitent cu hiperglicemia, 78 o stare de hiperinsulinemie previne ketogeneza. La persoanele sănătoase, prezența cetonelor sub 7,0 mmol / L (absentă de hiperglicemie) s-a dovedit a fi sigură și chiar terapeutică. 19 87Cu toate acestea, la pacienții instabili din punct de vedere metabolic, mai ales atunci când poate fi necesară inducerea cetozei, poate fi preferabilă reducerea intervalului de referință superior la 3,0 mmol / L, asigurând în același timp o monitorizare atentă a bicarbonatului seric și nu o tendință descendentă. Concentrațiile de beta-hidroxibutirat (BHB) ale glucozei, insulinei și cetonelor asigură o capacitate rafinată de a stabili concentrația de insulină fiziologică a pacientului, unde prezența cetonelor 0,5-3,0 mmol / L, concentrația de glucoză în repaus alimentar ≤5,6 mmol / L și analiza insulinei (dacă practice) rezultatele pot furniza informațiile valoroase necesare pentru a determina gradul de restricție a carbohidraților de care are nevoie un pacient. Prezența BHB chiar și la 0,5 mmol / L cu concentrație de glucoză în repaus alimentar ≤5,6 mmol / L este un marker proxy pentru nivelurile de insulină care se află într-un interval care este probabil să fie nepatologic pentru pacient77 și indică gama de homeostazie a insulinei fiziologice.

Insulina are un model secretor pulsativ de 5-15 minute și un ritm oscilator ultradian. 88 O singură probă de sânge în repaus alimentar poate pierde vârful; atunci când este posibil, practica standard de aur ar fi luarea a trei eșantioane, la o distanță de 5 minute sau luarea în considerare a unui nivel postprandial de 2 ore, mai ales dacă nivelurile de insulină în post sunt <180 pmol / L. 85Pentru a determina gradul de restricție a carbohidraților și de depreciere a medicamentelor pe care un pacient le poate solicita, trebuie efectuate mai multe măsurători sanguine ale glucozei, insulinei și BHB efectuate la intervale regulate de timp, în decursul mai multor zile. Acest lucru permite apoi determinarea concentrației de insulină fiziologică a unui pacient individual, abordând în același timp hiperinsulinemia și hiperglicemia în acest proces. Dacă insulina nu poate fi măsurată, atunci un nivel normal de glucoză din sânge (3,5-6,0 mmol / L) în combinație cu niveluri fiziologic sănătoase de BHB (0,5-3,0 mmol / L) ar putea fi considerat un proxy pentru un control bun al insulinei. Vă rugăm să rețineți că acest lucru poate să nu fie corect dacă este luat în decurs de 2 ore de la masă.

HbA1c, glicemia, insulina, BHB și bicarbonatul trebuie măsurate la intrarea în spital sau în terapia intensivă. HbA1c crescut (> 40 mmol / mol, 5,8%) fără acidoză (bicarbonat inferior <18 mmol / L) 80-82 trebuie tratat ca hiperinsulinemie. Atunci când este necesar, rezultatele trebuie utilizate pentru a determina gradul de restricție a carbohidraților necesar fie pentru controlul enteral, fie parenteral. Eșantionarea orară a sângelui pentru a determina ( figura 2 ):

Figura 2

Figura 2

Schema de management clinic. Beta-hidroxibutirat (BHB), lipoproteine ​​de înaltă densitate (HDL), dietă cu conținut scăzut de carbohidrați cu grăsimi sănătoase (LCHF), dietă cu sarcină glicemică scăzută (LG), cotransportor de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), dietă ketogenică bine formulată (WFKD) și limita superioară tolerabilă (UTL).

  1. Glicemia (cu înregistrare detaliată a consumului de masă și băutură).
  2. Cetonă BHB.
  3. Insulina dacă este fezabilă (în mod ideal, obțineți o medie din trei probe prelevate peste 15 minute).
  4. În funcție de nivelurile postprandiale inițiale și ulterioare, aceasta va informa cât de frecvent ar trebui efectuate măsurătorile.
  5. Glucoza din sânge este de așteptat să răspundă mai întâi la restricția carbohidraților, în funcție de gradul de restricție și de gradul și durata IR și hiperinsulinemie, nivelurile de insulină pot dura mai mult până la scădere.
  6. Dacă controlul pare să fie în desfășurare, măsurătorile pot fi reduse la fiecare 2 ore, apoi de 4 ore sau de patru ori pe zi, în funcție de nivelul de control văzut.
  7. Dacă nivelurile măsurate nu par să răspundă la gradul de restricție a carbohidraților, atunci poate fi necesar să se mărească gradul de restricție.
  8. Dacă nivelurile de glucoză cresc și există îngrijorări cu privire la orice formă de acidoză metabolică (inclusiv cetoacidoza), se recomandă monitorizarea serică a bicarbonatului seric.

Trebuie acordată o atenție deosebită nevoii de deprescribare a medicamentelor atunci când se pune în aplicare un WFKD foarte scăzut în carbohidrați. După cum se determină prin studii intervenționale non-randomizate și aplicații clinice ale dietelor cu conținut scăzut de carbohidrați la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, medicamentele cu acțiune rapidă pentru insulină, sulfoniluree și megalitinide sunt oprite imediat la inducerea unei restricții foarte scăzute de carbohidrați pentru a preveni evenimentele hipoglicemice bruște. Dacă nu se termină complet insulina bazală prescrisă imediat, este necesară o reducere a dozei între 50% și 80%. 79 89Citirile orare ale glucozei permit o monitorizare atentă pentru a preveni hipoglicemia în absența cetozei nutriționale și a ceto-adaptării, unde s-a demonstrat că valori ale glucozei considerabil mai mici pot fi bine tolerate la persoanele care se află în cetoză nutrițională. Medicamentul cu inhibitori de cotransporter-2 (SGLT2) 90-92 Sodiu-glucoză trebuie, de asemenea, întrerupt la începutul restricției de carbohidrați pentru a preveni cetoacidoza euglicemică-diabetică. 77

Medicamentele suplimentare de luat în considerare includ:

  • Gliptine sau glitazone – adaptate și titrate pe o abordare individualizată.
  • Agoniștii receptorilor de tip peptidă-1 (GLP1) de tip glucagon – pot fi continuați.
  • Metformina – continuată dacă este bine tolerată, sa dovedit că îmbunătățește sensibilizarea la insulină și, astfel, poate reduce necesarul mai mare de insulină, alături de a permite scăderea glucozei fără un risc ridicat de hipoglicemie. Dacă apare un risc de acidoză lactică, întrerupeți tratamentul.

Abordarea hipertensiunii și a medicamentelor antihipertensive: restricția rafinată de carbohidrați duce la scăderea necesităților de insulină endogenă și / sau exogenă; acest lucru duce la creșterea secreției renale de sodiu și a diurezei, rezultând hipotensiune. Monitorizarea vigilentă și frecventă a tensiunii arteriale pentru a evita hipotensiunea este vitală, cu ajustări corespunzătoare la medicamentele antihipertensive. Este posibil să fie necesară creșterea aportului de sodiu și / sau a monitorizării hiponatremiei dacă pacienții au dureri de cap sau senzație de amețeală. 79 De asemenea, este important să întrerupeți recomandările privind restricțiile de sodiu atunci când implementați restricția de carbohidrați, deoarece s-a demonstrat că dietele cu conținut scăzut de sodiu cresc MgD și IR, potențând astfel hiperglicemia. 93 94

S-a demonstrat că medicamentele cu metformină, diuretice și inhibitori ai pompei de protoni (PPI) cresc incidența hipomagneziemiei și sunt prescrise frecvent pacienților cu T2DM, o afecțiune a hiperinsulinemiei. O reducere a producției de aciditate gastrică de către medicamentele PPI scade solubilitatea Mg 2+ , scăzând astfel potențialul de absorbție în tractul gastrointestinal (GI); metformina determină pierderea GI Mg 2+ , în timp ce diureticele și hiperglicemia scad reabsorbția tubulară renală a Mg 2+ . 95-97 Pacienților care au implementat o restricție foarte scăzută a carbohidraților, în cazul în care conformitatea a fost confirmată prin prezența BHB capilară, într-un cadru la distanță, intervenție ne-randomizată cu supraveghere medicală online, li s-au prescris doze zilnice de suplimentare pentru vitamina D3 și Mg2+ la: 1000-2000 UI vitamina D3, 500 mg oxid de magneziu sau 200 mg clorură de magneziu. 79

Alte terapii benefice și sigure includ suplimentarea cu zinc (11 mg pentru bărbați și 8 mg pentru femei, cu o limită tolerabilă superioară de 40 mg, indiferent de sex) 98 și expunerea sensibilă la soare la prânz (fără protecție solară), mai ales având în vedere că aceste terapii au s-au demonstrat a fi în siguranță. Având în vedere raționamentul gestionării clinice a COVID-19, ar fi potențial benefic pentru clinici să sfătuiască pacienții și persoanele cu risc care se află acasă să pună în aplicare aceste practici, deoarece prevenirea și gestionarea anterioară vor fi mai eficiente. 76 79 83 89

Discuţie

Deși nu este clar ce concentrație de insulină este ideală pentru un pacient individual, în ceea ce privește concentrațiile funcționale care funcționează în homeostazia fiziologică sănătoasă spre deosebire de concentrațiile cronice crescute care funcționează în homeostazia adaptativă patologică și determină inflamația și rezultatele celulare patologice; concentrațiile sănătoase de glucoză la costul hiperinsulinemiei sunt la un preț ridicat. Abordări pentru a realiza atât o reglare sănătoasă a glucozei, cât și o secreție minimă de insulină, unde „foarte puțin face treaba” ar trebui gestionate dintr-o abordare de sus în jos, în care modificările mari ale concentrațiilor de glucoză din sânge sunt determinate în principal de surse dietetice, rezultând în necesitatea ulterioară insulină, conducând în consecință la un nivel inițial mai ridicat de insulină.Restricționarea logică a glucidelor alimentare duce la oscilații mai puțin extreme ale nivelului de glucoză din sânge și la stimulul ulterior și la necesitatea insulinei. Testarea răspunsurilor dinamice ale insulinei la mese și / sau a încărcăturilor controlate de glucoză trebuie să devină practica normală, în care accentul nu se pune în mod specific pe IR, care poate fi economisitor de glucoză fiziologic în cazul persoanelor cu aderență scăzută în carbohidrați, ci pentru a stabili dacă există și mai multă hiperinsulinemie. permite reglarea fină a gradului de restricție de carbohidrați ideal pe baze individuale.care poate fi economisitor de glucoză fiziologic în cazul persoanelor cu aderență scăzută în carbohidrați, dar pentru a stabili dacă există hiperinsulinemie și pentru a permite în continuare reglarea fină a gradului de restricție a carbohidraților ideal pe baze individuale.care poate fi economisitor de glucoză fiziologic în cazul persoanelor cu aderență scăzută în carbohidrați, dar pentru a stabili dacă există hiperinsulinemie și pentru a permite în continuare reglarea fină a gradului de restricție a carbohidraților ideal pe baze individuale.

Hiperinsulinemia determină producția de mtROS și diminuează contramăsurile antioxidante celulare; efectele pot fi subtile, dar profunde. Cum ar fi scăderea producției de NADPH duce la o capacitate redusă de a activa 25OHD-calcidiol inactiv la forma sa biologic activă, care afectează ulterior procesele active dependente de 1,25 (OH) 2D-calcitriol, cum ar fi activitatea de sulfurilare necesară pentru a sintetiza Ch-S în scopul pentru a preveni aglutinarea și tromboza prin furnizarea forței electronegative de repulsie în jurul globulelor eritrocitare, trombocite și celule endoteliale. În plus, producția de antioxidanți GSH este dependentă de NADPH. Hiperinsulinemia afectează biodisponibilitatea vitaminei D ca urmare a sechestrării în adipocite. Sinteza vitaminei D,funcțiile de disponibilitate și activare în scăderea riscului de a contracta infecții respiratorii și scăderea coagulării / trombozei. Hiperinsulinemia determină creșterea taxelor de producție a mtROS sinteza hem, rezultând o disponibilitate mai mică a hem pentru procesele dependente de hem, cum ar fi menținerea unui ETC sănătos și pentru ca hemoglobina să transporte oxigen, conducând în continuare la hipoxie și scăderea capacității de saturație a oxigenului. Hiperinsulinemia și hiperglicemia cresc hemul oxidat, ceea ce mărește catabolismul hemului, rezultând o creștere cronică a producției de CO. Nivelurile cronice crescute de CO, la rândul lor, scad capacitatea de saturație a oxigenului și cresc riscul de TVP ducând la un risc crescut de PE, în timp ce capacitatea de saturație a oxigenului redusă pe termen lung consolidează hipoxia și mtROS în continuare.rezultând o disponibilitate mai redusă a hem pentru procesele dependente de hem, cum ar fi menținerea unui ETC sănătos și pentru hemoglobină să transporte oxigen, conducând în continuare la hipoxie și scăderea capacității de saturație a oxigenului. Hiperinsulinemia și hiperglicemia cresc hemul oxidat, ceea ce mărește catabolismul hemului, rezultând o creștere cronică a producției de CO. Nivelurile cronice crescute de CO, la rândul lor, scad capacitatea de saturație a oxigenului și cresc riscul de TVP ducând la un risc crescut de PE, în timp ce capacitatea de saturație a oxigenului redusă pe termen lung consolidează hipoxia și mtROS în continuare.rezultând o disponibilitate mai redusă a hem pentru procesele dependente de hem, cum ar fi menținerea unui ETC sănătos și pentru hemoglobină care transportă oxigen, conducând în continuare la hipoxie și scăderea capacității de saturație a oxigenului. Hiperinsulinemia și hiperglicemia cresc hemul oxidat, ceea ce mărește catabolismul hemului, rezultând creșterea cronică a producției de CO. Nivelurile cronice crescute de CO, la rândul lor, scad capacitatea de saturație a oxigenului și cresc riscul de TVP ducând la un risc crescut de PE, în timp ce capacitatea de saturație a oxigenului redusă pe termen lung consolidează hipoxia și mtROS în continuare.rezultând o creștere cronică a producției de CO. Nivelurile cronice crescute de CO, la rândul lor, scad capacitatea de saturație a oxigenului și cresc riscul de TVP ducând la un risc crescut de PE, în timp ce capacitatea de saturație a oxigenului redusă pe termen lung consolidează hipoxia și mtROS în continuare.rezultând o creștere cronică a producției de CO. Nivelurile cronice crescute de CO, la rândul lor, scad capacitatea de saturație a oxigenului și cresc riscul de TVP ducând la un risc crescut de PE, în timp ce capacitatea de saturație a oxigenului redusă pe termen lung consolidează hipoxia și mtROS în continuare.

Implementarea ajutoarelor de restricție a glucozei pentru a rezolva hiperinsulinemia și hiperglicemia și efectele lor duble în rezultate mai slabe la pacienții cu risc sau cu COVID-19. Stimulul cronic al secreției de insulină are ca rezultat hiperinsulinemia și sechelele sale patologice din aval. Glucoza determină secreția de insulină, carbohidrații excesivi cu conținut ridicat de GL consumați frecvent și determină în mod cronic dezvoltarea patologică a hiperinsulinemiei. Managementul clinic ar trebui să se concentreze pe scăderea consumului de carbohidrați pentru a gestiona atât hiperinsulinemia, cât și hiperglicemia, împreună cu scăderea și descrierea administrării glucozei și a medicamentelor antihipertensive, precum insulina cu acțiune rapidă și insulina bazală. O scădere a carbohidraților din dietă și efectele sale ulterioare asupra scăderii secreției de insulină duc la modificări rapide ale tensiunii arteriale,necesitarea unei monitorizări vigilente cu descrierea medicamentelor antihipertensive, deoarece restricția carbohidraților și scăderea rezultată a insulinei facilitează revenirea reglării homeostatice a tensiunii arteriale. Astfel, prin restricția carbohidraților, sunt gestionați rapid trei factori primari – hiperinsulinemie, hiperglicemie și hipertensiune arterială – care cresc riscul inflamației, coagulării și trombozei.

Limitări

În timpul admiterii, glicemia și / sau insulina pot reflecta un rezultat normal ridicat, acest lucru nu poate fi normal pentru acea persoană. Insulina de post nu identifică întotdeauna hiperinsulinemia, un prim test pentru glucoză și insulină poate apărea sănătos, întrucât nivelurile de glucoză se situează în intervalul de referință sănătos, iar insulina nu depășește valorile observate la non-diabetici. Furnizarea unui exemplu ipotetic pentru a demonstra punctul, fără un interval de referință clar pentru insulina de post, utilizând un interval de referință ipotetic de insulină de post de 21-153 pmol / L (3,5-25,5 μU / mL), unde 1 μU / mL = 6 pmol / L 99: rezultatele primelor analize de sânge ale unui pacient pot arăta, glucoză 5 mmol / L cu insulină 144 pmol / L (24 μU / mL), în consecință acest pacient nu ar fi considerat hiperinsulinemic și, prin urmare, nu ar fi trecut la managementul clinic al restricției carbohidraților pentru a scădea riscul de complicații ale coagulării și trombozei COVID-19. În acest exemplu, pacientul poate menține o concentrație sănătoasă de glucoză printr-o concentrație pernicioasă cronică mai mare decât cea ideală de insulină pentru acel individ. În timp ce o persoană cu adevărat non-hiperinsulinemie poate avea, de asemenea, o glucoză în sânge de 5 mmol / L cu insulină 24 pmol / L (4 μU / mL),unde menținerea unei glucozei sănătoase de post nu este susținută de un nivel bazal mai ridicat de insulină, ci de menținerea unui consum redus de carbohidrați, care menține nivelurile sănătoase de glucoză și nu stimulează frecvent secreția de insulină. În ambele cazuri, glucoza și insulina par sănătoase. Singura modalitate de a ști dacă cineva este hiperinsulinaemic (cu excepția celor care au hiperglicemie evidentă și / sau niveluri de insulină evident crescute) este prin testarea dinamică postprandială. În exemplul nostru de mai sus, dacă ambii pacienți au fost reevaluați la 2 ore postprandial, glucoza primului pacient ar putea fi revenită la 6,5 ​​mmol / L, în timp ce insulina poate fi crescută la> 1000 pmol / L (166 μU / mL), în timp ce al doilea pacient este mai probabil să aibă o glicemie de 5,3 mmol / L și o concentrație de insulină de 144 pmol / L (24 μU / mL).Limitarea primelor lecturi luate poate determina un clinician să creadă că un pacient nu este nici hiperglicemic, nici hiperinsulinaemic, dacă trec doar prin primul test și nu efectuează mai multe teste în primele zile de internare. Testarea dinamică postprandială este necesară pentru a stabili cu adevărat hiperinsulinemia, de aceea clinicienii trebuie să extrapoleze înapoi după tratamentul restricției carbohidraților pentru a stabili ulterior dacă insulina a fost crescută cronic la acel pacient și pentru a determina care este o concentrație sănătoasă de insulină specifică pentru fiecare pacient.prin urmare, clinicienii trebuie să extrapoleze înapoi după tratamentul restricției de carbohidrați pentru a stabili ulterior dacă insulina a fost crescută cronic la pacientul respectiv și pentru a determina care este o concentrație sănătoasă de insulină, care este specifică pentru fiecare pacient.prin urmare, clinicienii trebuie să extrapoleze înapoi după tratamentul restricției de carbohidrați pentru a stabili ulterior dacă insulina a fost crescută cronic la acel pacient și pentru a determina care este o concentrație sănătoasă de insulină, care este specifică pentru pacienții individuali.

De asemenea, trebuie subliniat faptul că strategia noastră de management propusă este teoretică bazată pe principii biochimice și strategii practice de la controlul dietetic al diabetului de tip 2. SARS-CoV-2 a pus o presiune fără precedent pe multe sisteme de sănătate ale națiunii, dar a subliniat, de asemenea, că sănătatea metabolică este cheia pentru o bună sănătate imunologică. O strategie dietetică bine formulată care restricționează carbohidrații ar trebui să fie ieftină de implementat, complementară strategiilor actuale de tratament și poate fi considerată ca parte a tratamentelor de acasă. Deși am putea fi prea atenți cu frecvența de monitorizare, este necesară o monitorizare suplimentară, dar poate depinde de starea de sănătate a pacientului; practicienii cu experiență vor putea rafina recomandările noastre.

Concluzie

Pe baza științei de bază, pacienții cu COVID-19 admiși cu hiperglicemie și / sau hiperinsulinemie ar trebui triați teoretic către un algoritm restrâns de gestionare a carbohidraților, fie enteral, fie parenteral. Gradul de restricție și nivelul care urmează să fie determinat prin testarea în serie a glicemiei, insulinei și cetonelor. Soluțiile intravenoase care conțin dextroză trebuie limitate acolo unde este posibil. În plus, trebuie administrată suplimentar vitamina D, magneziu și zinc.

Mulțumiri

Multe mulțumiri lui Eleonore de Bizemont pentru editarea limbii și dovada citirii manuscrisului.

Referințe

    1. Khunti K ,
    2. Singh AK ,
    3. Pareek M , și colab
    . Este etnia legată de incidența sau rezultatele Covid-19? BMJ 2020 ; 369 : m1548 . doi: 10.1136 / bmj.m1548 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32312785OpenUrlText integral GRATUITGoogle Scholar
    1. Menke A ,
    2. Casagrande S ,
    3. Geiss L , și colab
    . Prevalența și tendințele diabetului zaharat în rândul adulților din Statele Unite, 1988-2012 . JAMA 2015 ; 314 : 1021 – 9 . doi: 10.1001 / jama.2015.10029 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26348752OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Malhotra A ,
    2. Kamepalli RK ,
    3. Bamrah JS
    . Perspectivă: o sănătate metabolică slabă este o problemă majoră pentru creșterea mortalității COVID-19 în grupurile BamE . The Physician 2020 ; 6 : 1 – 4 . doi: 10.38192 / 1.6.2.4OpenUrlGoogle Scholar
    1. Araújo J ,
    2. Cai J ,
    3. Stevens J
    . Prevalența sănătății metabolice optime la adulții americani: sondaj național de examinare a sănătății și nutriției 2009-2016 . Metab Syndr Relat Disord 2019 ; 17 : 46 – 52 . doi: 10.1089 / met.2018.0105 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30484738OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Crofts CAP
    . Hiperinsulinemia: o teorie unificatoare a bolilor cronice? Diabetism 2015 ; 1 : 34 . doi: 10.15562 / diabesity.2015.19OpenUrlGoogle Scholar
    1. Stegenga ME ,
    2. van der Crabben SN ,
    3. Levi M , și colab
    . Hiperglicemia stimulează coagularea, în timp ce hiperinsulinemia afectează fibrinoliza la oamenii sănătoși . Diabet 2006 ; 55 : 1807 – 12 . doi: 10.2337 / db05-1543 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16731846OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Perkins JM ,
    2. Joy NG ,
    3. Tate DB , et al
    . Efectele acute ale hiperinsulinemiei și hiperglicemiei asupra biomarkerilor inflamatori vasculari și a funcției endoteliale la oamenii supraponderali și obezi . Am J Physiol Endocrinol Metab 2015 ; 309 : E168 – 76 . doi: 10.1152 / ajpendo.00064.2015 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26015434OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Ackermann M ,
    2. Verleden SE ,
    3. Kuehnel M , și colab
    . Endotelialită vasculară pulmonară, tromboză și angiogeneză în Covid-19 . N Engl J Med 2020 ; 383 : NEJMoa2015432 . doi: 10.1056 / NEJMoa2015432 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32437596OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Magro C ,
    2. Mulvey JJ ,
    3. Berlin D , et al
    . Complementează leziunile microvasculare asociate și tromboza în patogeneza infecției severe cu COVID-19: un raport de cinci cazuri . Transl Res 2020 ; 220 : 1-13 . doi: 10.1016 / j.trsl.2020.04.007 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32299776OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Middeldorp S ,
    2. Coppens M ,
    3. van Haaps TF , și colab
    . Incidența tromboembolismului venos la pacienții spitalizați cu COVID-19 . J Thromb Haemost 2020 ; 18 : 1995 – 2002 . doi: 10.1111 / jth.14888 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32369666OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Wang T ,
    2. Chen R ,
    3. Liu C , și colab
    . Trebuie acordată atenție profilaxiei tromboembolismului venos în tratamentul COVID-19 . Lancet Haematol 2020 ; 7 : e362 – 3 . doi: 10.1016 / S2352-3026 (20) 30109-5 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32278361OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Xie Y ,
    2. Wang X ,
    3. Yang P , et al
    . COVID-19 complicat de embolie pulmonară acută . Radiologie 2020 ; 2 : e200067 . doi: 10.1148 / ryct.2020200067Google Scholar
    1. Gattinoni L ,
    2. Coppola S ,
    3. Cressoni M , și colab
    . COVID-19 nu duce la un „tipic” sindrom de detresă respiratorie acută . Am J Respir Crit Care Med 2020 ; 201 : 1299 – 300 . doi: 10.1164 / rccm.202003-0817LE pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32228035OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Oudkerk M ,
    2. Büller HR ,
    3. Kuijpers D , et al
    . Diagnosticul, prevenirea și tratamentul complicațiilor tromboembolice în COVID-19: raport al Institutului Național pentru Sănătate Publică din Olanda . Radiologie 2020 ; 201629 : 201629 . doi: 10.1148 / radiol.2020201629 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32324101OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Gerstein HC ,
    2. Miller ME , și colab. , Acțiune pentru controlul riscului cardiovascular în grupul de studiu al diabetului
    . Efectele scăderii intensive a glucozei în diabetul de tip 2 . N Engl J Med 2008 ; 358 : 2545 – 59 . doi: 10.1056 / NEJMoa0802743 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18539917OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Wang Z ,
    2. Du Z ,
    3. Zhu F
    . Hemoglobina glicozilată este asociată cu inflamația sistemică, hipercoagulabilitatea și prognosticul pacienților cu COVID-19 . Diabetes Res Clin Pract 2020 ; 164 : 108214 . doi: 10.1016 / j.diabres.2020.108214Google Scholar
    1. Veech RL
    . Implicațiile terapeutice ale corpurilor cetonice: efectele corpurilor cetonice în condiții patologice: cetoză, dietă ketogenică, stări redox, rezistență la insulină și metabolism mitocondrial . Prostaglandine Leukot Essent Fatty Acids 2004 ; 70 : 309 – 19 . doi: 10.1016 / j.plefa.2003.09.007 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14769489OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Newman JC ,
    2. Verdin E
    . Corpurile cetonice ca metaboliți de semnalizare . Trends Endocrinol Metab 2014 ; 25 : 42 – 52 . doi: 10.1016 / j.tem.2013.09.002 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24140022OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Newman JC ,
    2. Verdin E
    . β-Hidroxibutirat: un metabolit de semnalizare . Annu Rev Nutr 2017 ; 37 : 51 – 76 . doi: 10.1146 / annurev-nutr-071816-064916OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Hansen ME ,
    2. Tippetts TS ,
    3. Anderson MC , și colab
    . Insulina crește sinteza ceramidei în mușchiul scheletic . J Diabetes Res 2014 ; 2014 : 1 – 9 . doi: 10.1155 / 2014/765784 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24949486OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Swenson SA ,
    2. Moore CM ,
    3. Marcero JR , și colab
    . De la sinteză la utilizare: intrările și ieșirile hemului mitocondrial . Celule 2020 ; 9 : 579 . doi: 10.3390 / cells9030579 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32121449OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Petrilli CM ,
    2. Jones SA ,
    3. Yang J , și colab
    . Factori asociați cu internarea în spital și bolile critice la 5279 de persoane cu boală coronavirus 2019 în New York: studiu prospectiv de cohortă . BMJ 2020 ; 369 : m1966 . doi: 10.1136 / bmj.m1966 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32444366OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Chung W-S ,
    2. Lin C-L ,
    3. Kao C-H
    . Intoxicația cu monoxid de carbon și riscul de tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară: un studiu de cohortă retrospectiv la nivel național . J Epidemiol Community Health 2015 ; 69 : 557 – 62 . doi: 10.1136 / jech-2014-205047 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25614638OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Kobayashi A ,
    2. Mizukami H ,
    3. Sakamoto N , și colab
    . Concentrația endogenă de monoxid de carbon în sânge crește în sindromul coronarian acut al populației nefumători . Fukushima J Med Sci 2015 ; 61 : 72 – 8 . doi: 10.5387 / fms.2015-1 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26135664OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Nwose UE ,
    2. Richards RS ,
    3. Jelinek HF , și colab
    . D-Dimer identifică etapele progresiei diabetului zaharat de la antecedentele familiale de diabet la complicațiile cardiovasculare . Patologie 2007 ; 39 : 252 – 7 . doi: 10.1080 / 00313020701230658 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17454757OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Johnson ED ,
    2. Schell JC ,
    3. Rodgers GM
    . Testul-D dimer . Am J Hematol 2019 ; 94 : 833 – 9 . doi: 10.1002 / ajh.25482 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30945756OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Brown R ,
    2. Sarkar A
    . Deficitul de vitamina D: un factor în COVID-19, progresie, severitate și mortalitate? -Un apel urgent de cercetare . MitoFit Preprint Arch 2020 ; 1 .Google Scholar
    1. Brown R ,
    2. Rhein H ,
    3. Alipio M , și colab
    . Răspuns rapid: riscul „ICU” COVID-19 – de 20 de ori mai mare în deficitul de vitamina D. BAME, afro-americanii, cei mai în vârstă, instituționalizați și obezi, prezintă cel mai mare risc. Soare și „D’-suplimentare – Schimbători de jocuri? Cercetarea este necesară de urgență . BMJ 2020 ; 369 .Google Scholar
    1. Grant WB ,
    2. Lahore H ,
    3. McDonnell SL , și colab
    . Dovezi că suplimentarea cu vitamina D ar putea reduce riscul de gripă și infecții și decese COVID-19 . Nutrienți 2020 ; 12 : 988 . doi: 10.3390 / nu12040988Google Scholar
    1. Gombart AF
    . Calea peptidei antimicrobiene a vitaminei D și rolul său în protecția împotriva infecțiilor . Viitorul Microbiol 2009 ; 4 : 1151 – 65 . doi: 10.2217 / fmb.09.87 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19895218OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Vargas Buonfiglio LG ,
    2. Cano M ,
    3. Pezzulo AA , și colab
    . Efectul vitaminei D 3 asupra activității antimicrobiene a lichidului de la suprafața căilor respiratorii umane: rezultate preliminare ale unui studiu randomizat dublu-orb controlat cu placebo . BMJ Open Respir Res 2017 ; 4 : e000211 . doi: 10.1136 / bmjresp-2017-000211 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28883932OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. van Harten RM ,
    2. van Woudenbergh E ,
    3. van Dijk A , et al
    . Catelicidine: antimicrobiene imunomodulatoare . Vaccinuri 2018 ; 6 : 63 . doi: 10.3390 / vaccines6030063 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30223448OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. D’Avolio A ,
    2. Avataneo V ,
    3. Manca A , et al
    . Concentrațiile de 25-hidroxivitamină D sunt mai mici la pacienții cu PCR pozitivă pentru SARS-CoV-2 . Nutrienți 2020 ; 12 : 1359 . doi: 10.3390 / nu12051359 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32397511OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Laird E ,
    2. Rhodes J ,
    3. Kenny RA , și colab
    . Vitamina D și inflamația: implicații potențiale pentru severitatea Covid-19 . Ir Med J 2020 ; 113 : 81 . pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32603576OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Cannell JJ ,
    2. Vieth R ,
    3. Umhau JC , și colab
    . Epidemia de gripa si vitamina D . Epidemiol Infect 2006 ; 134 : 1129 – 40 . doi: 10.1017 / S0950268806007175 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16959053OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Martineau AR ,
    2. Jolliffe DA ,
    3. Hooper RL , ș.a.
    . Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea infecțiilor acute ale tractului respirator: revizuire sistematică și meta-analiză a datelor individuale ale participanților . BMJ 2017 ; 356 : i6583 . doi: 10.1136 / bmj.i6583 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28202713OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Dansator RCA ,
    2. Parekh D ,
    3. Lax S , și colab
    . Deficitul de vitamina D contribuie direct la sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) . Torace 2015 ; 70 : 617 – 24 . doi: 10.1136 / thoraxjnl-2014-206680 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25903964OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Haussler MR ,
    2. Whitfield GK ,
    3. Kaneko I , și colab
    . Mecanisme moleculare de actiune de vitamina D . Calcif Tissue Int 2013 ; 92 : 77 – 98 . doi: 10.1007 / s00223-012-9619-0 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22782502OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. De Pergola G ,
    2. Nitti A ,
    3. Bartolomeo N , și colab
    . Rolul posibil al hiperinsulinemiei și rezistenței la insulină la niveluri mai scăzute de vitamina D la pacienții supraponderali și obezi . Biomed Res Int 2013 ; 2013 : 1 – 6 . doi: 10.1155 / 2013/921348 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23509804OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Bradley RL ,
    2. Cheatham B
    . Reglarea expresiei genei ob și a secreției de leptină de insulină și dexametazonă în adipocitele de șobolan . Diabet 1999 ; 48 : 272 – 8 . doi: 10.2337 / diabet.48.2.272 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10334301OpenUrlAbstractGoogle Scholar
    1. Carrelli A ,
    2. Bucovsky M ,
    3. Horst R , și colab
    . Depozitarea vitaminei D în țesutul adipos al femeilor obeze și cu greutate normală . J Bone Miner Res 2017 ; 32 : 237 – 42 . doi: 10.1002 / jbmr.2979 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27542960OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Bikle D
    Vitamina D: producție, metabolism și mecanisme de acțiune . MDText.com, Inc , 2017 .Google Scholar
    1. Veech RL ,
    2.  PC-ul Bradshaw ,
    3. Clarke K , et al
    . Corpurile cetonice imită durata de viață care extinde proprietățile restricției calorice . IUBMB Life 2017 ; 69 : 305 – 14 . doi: 10.1002 / iub.1627 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28371201OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Elamin M ,
    2. Ruskin DN ,
    3. Masino SA , ș.a.
    . Terapia metabolică bazată pe cetonă: NAD crescut este un mecanism primar? Front Mol Neurosci 2017 ; 10 : 377 . doi: 10.3389 / fnmol.2017.00377Google Scholar
    1. Gao J ,
    2. Feng Z ,
    3. Wang X , și colab
    . SIRT3 / SOD2 menține diferențierea osteoblastelor și formarea osoasă prin reglarea stresului mitocondrial . Cell Death Differ 2018 ; 25 : 229 – 40 . doi: 10.1038 / cdd.2017.144 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28914882OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Xin L ,
    2. Ipek Özlem ,
    3. Beaumont M , și colab
    . Cetoza nutrițională crește raportul NAD + / NADH în creierul uman sănătos: un studiu in vivo realizat de 31 P-MRS . Front Nutr 2018 ; 5 : 62 . doi: 10.3389 / fnut.2018.00062 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30050907OpenUrlPubMedGoogle Scholar
  1. Reglarea metabolismului glucozei prin NAD + și ADP-ribozilare . Celule 2019 ; 8 : 890 . doi: 10.3390 / cells8080890OpenUrlCrossRefGoogle Scholar
    1. Perticone M ,
    2. Maio R ,
    3. Sciacqua A , et al
    . Scăderea în greutate indusă de dieta ketogenică este asociată cu o creștere a nivelului de vitamina D la adulții obezi . Molecule 2019 ; 24 : 2499 . doi: 10.3390 / molecules24132499 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31323907OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Moan J ,
    2. Dahlback A ,
    3. Porojnicu AC
    . La ce oră ar trebui să ieși la soare? Adv Exp Med Biol 2008 ; 624 : 86 – 8 . doi: 10.1007 / 978-0-387-77574-6_7 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18348449OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Strott CA ,
    2. Higashi Y
    . Sulfatul de colesterol în fiziologia umană: despre ce este vorba? J Lipid Res 2003 ; 44 : 1268 – 78 . doi: 10.1194 / jlr.R300005-JLR200 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12730293OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Marletta MA
    . Un alt comutator de activare pentru oxidul nitric sintetic endotelial: de ce trebuie să fie atât de complicat? Trends Biochem Sci 2001 ; 26 : 519 – 21 . doi: 10.1016 / S0968-0004 (01) 01937-5 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11551775OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Dudzinski DM ,
    2. Igarashi J ,
    3. Greif D , et al
    . Reglarea și farmacologia oxidului nitric sintetic endotelial . Annu Rev Pharmacol Toxicol 2006 ; 46 : 235 – 76 . doi: 10.1146 / annurev.pharmtox.44.101802.121844 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16402905OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Rafikov R ,
    2. Fonseca FV ,
    3. Kumar S , și colab
    . Activarea eNOS și funcția NO: motive structurale responsabile pentru controlul posttranslațional al activității endoteliale de oxid nitric sintază . J Endocrinol 2011 ; 210 : 271 – 84 . doi: 10.1530 / JOE-11-0083 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21642378OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Seneff S ,
    2. Lauritzen A ,
    3. Davidson R , și colab
    . Oxidul de azot endotelial sintază este o proteină de lumină a lunii a cărei activitate zilnică este sinteza sulfatului de colesterol? implicații pentru transportul colesterolului, diabetul și bolile cardiovasculare . Entropie 2012 ; 14 : 2492 – 530 . doi: 10.3390 / e14122492OpenUrlGoogle Scholar
    1. Pollack GH ,
    2. Figueroa X ,
    3. Zhao Q
    . Molecule, apă și energie radiantă: noi indicii pentru originea vieții . Int J Mol Sci 2009 ; 10 : 1419 – 29 . doi: 10.3390 / ijms10041419 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19468316OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Voeikov V ,
    2. Del Giudice E
    . Respirația apei – baza stării de viață. . Jurnalul Apei 2009 ; 1 : 52 – 75 .OpenUrlGoogle Scholar
    1. Foster M ,
    2. Samman S ,
    3. Zinc SS
    . Semnalizarea zincului și redox: perturbări asociate bolilor cardiovasculare și diabetului zaharat . Antioxid Redox Signal 2010 ; 13 : 1549 – 73 . doi: 10.1089 / ars.2010.3111 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20568953OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Yanai H ,
    2. Javitt NB ,
    3. Higashi Y , și colab
    . Exprimarea colesterolului sulfotransferază (SULT2B1b) în trombocitele umane . Tiraj 2004 ; 109 : 92 – 6 . doi: 10.1161 / 01.CIR.0000108925.95658.8D pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14676143OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Seo Y-K ,
    2. Mirkheshti N ,
    3. Song CS , și colab
    . Sult2B1B sulfotransferaza: inducție de receptorul vitaminei D și expresie redusă în cancerul de prostată . Mol Endocrinol 2013 ; 27 : 925 – 39 . doi: 10.1210 / me.2012-1369 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23579488OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Elias PM ,
    2. Williams ML ,
    3. Choi E-H , și colab
    . Rolul sulfat de colesterol în structura epidermei și funcția: lecții din ihtioza X-legate . Biochim Biophys Acta 2014 ; 1841 : 353 – 61 . doi: 10.1016 / j.bbalip.2013.11.009 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24291327OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. de Agostini AI ,
    2. Dong J-C ,
    3. de Vantéry Arrighi C , și colab
    . Fluidul folicular uman heparan sulfat conține abundente lanțuri 3-O-sulfatate cu activitate anticoagulantă . J Biol Chem 2008 ; 283 : 28115 – 24 . doi: 10.1074 / jbc.M805338200 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18669628OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Yamanaka R ,
    2. Tabata S ,
    3. Shindo Y , și colab
    . Homeostazia mitocondrială Mg2 + decide metabolismul energiei celulare și vulnerabilitatea la stres . Sci Rep 2016 ; 6 : 1 – de 12 . doi: 10.1038 / srep30027OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. DiNicolantonio JJ ,
    2. O’Keefe JH ,
    3. Wilson W
    . Deficitul subclinic de magneziu: un factor principal al bolilor cardiovasculare și o criză de sănătate publică . Open Heart 2018 ; 5 : e000668 . doi: 10.1136 / openhrt-2017-000668 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29387426OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Kostov K
    . Efectele deficitului de magneziu asupra mecanismelor de rezistență la insulină în diabetul de tip 2: concentrarea asupra proceselor de secreție și semnalizare a insulinei . Int J Mol Sci 2019 ; 20 : 1351 . doi: 10.3390 / ijms20061351 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30889804OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Uwitonze AM ,
    2. Razzaque MS
    . Rolul magneziului in activarea vitaminei D și funcția . J Am Osteopath Conf. 2018 ; 118 : 181 – 9 . doi: 10.7556 / jaoa.2018.037 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29480918OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. de Baaij JHF ,
    2. Hoenderop JGJ ,
    3. Bindels RJM
    . Magneziu la om: implicații pentru sănătate și boli . Physiol Rev 2015 ; 95 : 1 – 46 . doi: 10.1152 / physrev.00012.2014 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25540137OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Rosique-Esteban N ,
    2. Guasch-Ferré M ,
    3. Hernández-Alonso P , și colab
    . Magneziul dietetic și bolile cardiovasculare: o revizuire cu accent în studiile epidemiologice . Nutrienți 2018 ; 10 : 168 . doi: 10.3390 / nu10020168 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29389872OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Barbagallo M ,
    2. Dominguez LJ ,
    3. Tagliamonte MR , și colab
    . Efectele glutationului asupra magneziului intracelular al globulelor roșii . Hipertensiune arterială 1999 ; 34 : 76 – 82 . doi: 10.1161 / 01.HYP.34.1.76OpenUrlGoogle Scholar
    1. Bhattacharyya A ,
    2. Chattopadhyay R ,
    3. Mitra S , și colab
    . Stresul oxidativ: un factor esențial în patogeneza bolilor mucoasei gastrointestinale . Physiol Rev 2014 ; 94 : 329 – 54 . doi: 10.1152 / physrev.00040.2012 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24692350OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Zheltova AA ,
    2. Kharitonova MV ,
    3. Iezhitsa IN , și colab
    . Deficitul de magneziu și stresul oxidativ: o actualizare . Biomedicină 2016 ; 6 : 8 – pe 14 . doi: 10.7603 / s40681-016-0020-6 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27854048OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Çiçek G ,
    2. Açıkgoz SK ,
    3. Yayla Çağrı , și colab
    . Magneziul ca predictor al trombozei stent acute la pacienții cu infarct miocardic cu creștere a segmentului ST care au suferit angioplastie primară . Coron Artery Dis 2016 ; 27 : 47 – 51 . doi: 10.1097 / MCA.0000000000000318 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26513291OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Gromova OA ,
    2. Torshin IY ,
    3. Kobalava ZD , și colab
    . Deficitul de magneziu și stările de hipercoagulare: analiza intelectuală a datelor obținute de la un eșantion de pacienți cu vârste cuprinse între 18 și 50 de ani de la unitățile medicale și preventive din Rusia . Kardiologiia 2018 ; 58 : 22 – 35 . doi: 10.18087 / cardio.2018.4.10106 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30704380OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Sobczak AIS ,
    2. Phoenix FA ,
    3. Pitt SJ , și colab
    . Nivelurile reduse de magneziu plasmatic în diabetul de tip 1 se asociază cu modificări protrombotice ale coagulării fibrinei și fibrinolizei . Thromb Haemost 2020 ; 120 : 243 – 52 . doi: 10.1055 / s-0039-3402808 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31942750OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Sheu JR ,
    2. Hsiao G ,
    3. Shen MY , și colab
    . Efectele antitrombotice ale sulfatului de magneziu în experimentele in vivo . Int J Hematol 2003 ; 77 : 414 – 9 . doi: 10.1007 / BF02982655 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12774935OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. DiNicolantonio JJ ,
    2. OKeefe JH
    . Zaharurile adăugate determină boala coronariană prin rezistență la insulină și hiperinsulinemie: o nouă paradigmă . Open Heart 2017 ; 4 : e000729 . doi: 10.1136 / openhrt-2017-000729 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29225905OpenUrlText integral GRATUITGoogle Scholar
    1. Kelly T ,
    2. Unwin D ,
    3. Finucane F
    . Dietele cu conținut scăzut de carbohidrați în gestionarea obezității și a diabetului de tip 2: o revizuire din partea clinicienilor care utilizează abordarea în practică . Int J Environ Res Health Public 2020 ; 17 : 2557 . doi: 10.3390 / ijerph17072557 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32276484OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Min SH ,
    2. Oh TJ ,
    3. Baek S-I , și colab
    . Gradul de cetonemie și asocierea sa cu rezistența la insulină după tratamentul cu dapagliflozin în diabetul de tip 2 . Diabet Metab 2018 ; 44 : 73 – 6 . doi: 10.1016 / j.diabet.2017.09.006 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29074329OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Shimazu T ,
    2. Hirschey MD ,
    3. Newman J , și colab
    . Suprimarea stresului oxidativ de către β-hidroxibutirat, un inhibitor endogen al histonei deacetilazei . Știința 2013 ; 339 : 211 – 4 . doi: 10.1126 / science.1227166 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23223453OpenUrlText complet abstract / GRATUITGoogle Scholar
    1. Hallberg SJ ,
    2. McKenzie AL ,
    3. Williams PT , și colab
    . Eficacitatea și siguranța unui nou model de îngrijire pentru gestionarea diabetului de tip 2 la 1 an: un studiu deschis, non-randomizat, controlat . Diabet Ther 2018 ; 9 : 583 – 612 . doi: 10.1007 / s13300-018-0373-9 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29417495OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Gosmanov AR ,
    2. Nematollahi LR
    . Cetoacidoza diabetică – Simptome, diagnostic și tratament . BMJ Best Practice 2020 .Google Scholar
    1. Savage MW ,
    2. Sinclair-Hammersley M ,
    3. Rayman G , și colab
    . Managementul cetoacidozei diabetice la adulți 2010 .Google Scholar
    1. Seetho IW ,
    2. Wilding JPH
    . Managementul clinic al diabetului zaharat . Clin Biochem Metab Clin Asp Third Ed 2014 : 305 – 32 .Google Scholar
    1. Athinarayanan SJ ,
    2. Adams RN ,
    3. Hallberg SJ , și colab
    . Efectele pe termen lung ale unei noi intervenții continue de îngrijire la distanță, inclusiv cetoza nutrițională pentru gestionarea diabetului de tip 2: un studiu clinic non-randomizat de 2 ani . Endocrinol frontal 2019 ; 10 : 348 . doi: 10.3389 / fendo.2019.00348 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31231311OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Dressler A ,
    2. Haiden N ,
    3. Trimmel-Schwahofer P , și colab
    . Nutriție parenterală cetogenă la 17 pacienți pediatrici cu epilepsie . Epilepsia Open 2018 ; 3 : la 30 – 9 . doi: 10.1002 / epi4.12084 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29588985OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Crofts CAP ,
    2. Schofield G ,
    3. Wheldon MC , și colab
    . Determinarea unui algoritm de diagnostic pentru hiperinsulinemie . Jurnalul de rezistență la insulină 2019 ; 4 : 1 – 7 . doi: 10.4102 / jir.v4i1.49OpenUrlGoogle Scholar
    1. Crofts C ,
    2. Schofield G ,
    3. Zinn C , et al
    . Identificarea hiperinsulinemiei în absența toleranței la glucoză afectată: o examinare a bazei de date Kraft . Diabetes Res Clin Pract 2016 ; 118 : de 50 – 7 . doi: 10.1016 / j.diabres.2016.06.007 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27344544OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Miller VJ ,
    2. Villamena FA ,
    3. Volek JS
    . Cetoza nutrițională și Mitohormesis: implicații potențiale pentru funcția mitocondrială și sănătatea umană . J Nutr Metab 2018 ; 2018 : 1 – 27 . doi: 10.1155 / 2018/5157645 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29607218OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Satin LS ,
    2.  PC Butler ,
    3. Ha J , și colab
    . Secreția pulsatilă de insulină, toleranța la glucoză afectată și diabetul de tip 2 . Mol Aspects Med 2015 ; 42 : 61 – 77 . doi: 10.1016 / j.mam.2015.01.003 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25637831OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Murdoch C ,
    2. Unwin D ,
    3. Cavan D , et al
    . Adaptarea medicamentelor pentru diabet pentru tratamentul scăzut al carbohidraților în diabetul de tip 2: un ghid practic . Br J Gen Practica 2019 ; 69 : 360 – 1 . doi: 10.3399 / bjgp19X704525 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31249097OpenUrlText integral GRATUITGoogle Scholar
    1. Cahill GF ,
    2. Herrera MG ,
    3. Morgan AP , și colab
    . Relațiile hormon-combustibil în timpul postului . J Clin Invest 1966 ; 45 : 1751 – 69 . doi: 10.1172 / JCI105481 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5926444OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Cahill G ,
    2. Aoki T
    Utilizarea alternativă a combustibilului în creier . Baltimore : Williams & Wilkins , 1980 .Google Scholar
    1. Cahill GF ,
    2. Veech RL
    . Cetoacizi? medicament bun? Trans Am Clin Climatol Assoc 2003 ; 114 : 149 – 61 . pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12813917OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Garg R ,
    2. Williams GH ,
    3. Hurwitz S , și colab
    . Dieta cu conținut scăzut de sare crește rezistența la insulină la subiecții sănătoși . Metabolism 2011 ; 60 : 965 – 8 . doi: 10.1016 / j.metabol.2010.09.005 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21036373OpenUrlCrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
    1. Nishimuta M ,
    2. Kodama N ,
    3. Yoshitake Y , și colab
    . Necesarul de sare dietetică (clorură de sodiu) și efectele adverse ale restricției de sare la om . J Nutr Sci Vitaminol 2018 ; 64 : de 83 – 9 . doi: 10.3177 / jnsv.64.83 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29710036OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Florentin M ,
    2. Elisaf MS ,
    3. Heguilen RM
    . Hipomagneziemia indusă de inhibitorul pompei de protoni: o nouă provocare . World J Nephrol 2012 ; 1 : 151 – 4 . doi: 10.5527 / wjn.v1.i6.151 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24175253OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Peters KE ,
    2. Chubb SAP ,
    3. Davis WA , și colab
    . Relația dintre hipomagneziemie, terapia cu metformină și bolile cardiovasculare care complică diabetul de tip 2: studiul Fremantle despre diabet . PLoS One 2013 ; 8 : e74355 . doi: 10.1371 / journal.pone.0074355 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24019966OpenUrlCrossRefPubMedGoogle Scholar
    1. Crizant SG
    . Hipomagneziemia indusă de inhibitorul pompei de protoni complicată cu aritmii cardiace grave . Expert Rev Cardiovasc Ther 2019 ; 17 : 345 – 51 . doi: 10.1080 / 14779072.2019.1615446 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31092056OpenUrlPubMedGoogle Scholar
    1. Panoul Institutului de Medicină (SUA) privind micronutrienții
    Aporturi de referință dietetice pentru vitamina A, vitamina K, arsenic, bor, crom, cupru, iod, fier, mangan, molibden, nichel, siliciu, vanadiu și zinc . National Academies Press , 2001 .Google Scholar
    1. Knopp JL ,
    2. Titular-Pearson L ,
    3. Chase JG
    . Unități de insulină și factori de conversie: o poveste de adevăr, cizme și jumătăți de adevăr mai rapide . J Diabetes Sci Technol 2019 ; 13 : 597 – 600 . doi: 10.1177 / 1932296818805074 pmid: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30318910OpenUrlPubMedGoogle Scholar

Vizualizați rezumatul

Note de subsol

  • Twitter @I_mitochondria, @PharmacistCath, @DrAseemMalhotra, @ brads.science, @Yvoni_Kyr, @kenbrookler
  • Contribuții IDC au efectuat căutarea literaturii, au scris proiectul original și au proiectat imaginile și au revizuit și editat manuscrisul final. KHB a contribuit la scrierea și dezvoltarea managementului clinic și a revizuit și editat manuscrisul final. CC a ghidat diagnosticul și gestionarea medicamentelor și a revizuit și editat manuscrisul final. JJD a contribuit la scriere și editare și a revizuit și editat manuscrisul final. AM, BE și YK au analizat și editat manuscrisul final.
  • Finanțare Autorii nu au declarat o subvenție specifică pentru această cercetare de la nicio agenție de finanțare din sectoarele public, comercial sau non-profit.
  • Interese concurente JJD este Director Afaceri Științifice la Analize. Investi. Dezvolta. Partener.
  • Consimțământul pacientului pentru publicare Nu este necesar.
  • Proveniență și evaluare inter pares Necomandat ; extern evaluat de colegi.
  • Declarație privind disponibilitatea datelor Nu există date în această lucrare.

Solicitați permisiuni

Dacă doriți să refolosiți unul sau toate aceste articole, vă rugăm să utilizați linkul de mai jos, care vă va duce la serviciul RightsLink al Centrului de autorizare a drepturilor de autor Veți putea obține un preț rapid și permisiunea instantanee pentru a reutiliza conținutul în mai multe moduri diferite.

Informații privind drepturile de autor: 

© Autor (i) (sau angajatorul (lor)) 2020. Reutilizarea permisă conform CC BY-NC. Fără reutilizare comercială. Consultați drepturile și permisiunile. Publicat de BMJ. http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu licența Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), care permite altora să distribuie, să remixeze, să adapteze, să construiască pe această lucrare necomercial și să licențieze lucrările derivate pe diferite condiții, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător, să se acorde creditul corespunzător, să se indice orice modificare făcută și utilizarea nu este comercială. A se vedea:  http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ .

https://openheart.bmj.com/content/7/2/e001356

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.