Plasma convalescentă în gestionarea covid-19 moderat la adulți în India: studiu controlat randomizat multicentric de fază II de tip deschis (studiu PLACID)

BMJ  2020; 371 doi:  https://doi.org/10.1136/bmj.m3939  (Publicat la 22 octombrie 2020) Citați acest lucru ca:  BMJ  2020; 371: m3939 Opinie BMJ legată Povestea procesului PLACID – o democratizare a cercetării Editura legată Plasma validă este ineficientă pentru covid-19 Citiți cea mai recentă acoperire a focarului de coronavirus

Acest articol are o corecție. Te rog vezi:

  1. Anup Agarwal, consultant 1 ,   
  2. Aparna Mukherjee, om de știință E 1 ,   
  3. Gunjan Kumar, om de știință C 1 ,   
  4. Pranab Chatterjee, om de știință B 1 ,   
  5. Tarun Bhatnagar, om de știință E 2 ,   
  6. Pankaj Malhotra, profesor 3
  7. în numele colaboratorilor PLACID Trial
  8. Corespondență către: A Mukherjee  aparna.sinha.deb@icmr.gov.in
  • Acceptat la  12 octombrie 2020

Abstract

Obiectiv  Investigarea eficacității utilizării plasmei convalescente pentru tratarea bolii coronavirus moderate 2019 (covid-19) la adulții din India.

Design  Open label, brațe paralele, faza II, studiu multicentric, controlat randomizat.

Locatii  39 de spitale publice și private din India.

Participanți  464 adulți (≥18 ani) internați la spital (selectați 22 aprilie – 14 iulie 2020) cu raport covid-19 moderat confirmat (presiunea parțială a oxigenului în sângele arterial / fracția de oxigen inspirat (PaO 2 / FiO 2 ) raport între 200 mm Hg și 300 mm Hg sau o frecvență respiratorie mai mare de 24 / min cu saturație de oxigen 93% sau mai puțin pe aerul din cameră): 235 au fost repartizați plasmei convalescente cu cel mai bun standard de îngrijire (braț de intervenție) și 229 la cel mai bun standard de îngrijire numai (brațul de control).

Intervenții  Participanții la brațul de intervenție au primit două doze de 200 ml de plasmă convalescentă, transfuzate la 24 de ore distanță. Prezența și nivelurile de anticorpi neutralizanți nu au fost măsurate a priori; probele stocate au fost analizate la sfârșitul studiului.

Principala masura rezultatul  compozit de progresie a bolii severe (PaO 2 / FIO 2  <100 mm Hg) sau mortalitatea de orice cauză la 28 de zile post-înscriere.

Rezultate  Progresia către boală severă sau mortalitate cauzată la 28 de zile după înscriere a avut loc la 44 (19%) participanți la brațul de intervenție și 41 (18%) la brațul de control (diferență de risc 0,008 (95% interval de încredere -0,062 până la 0,078) ; raport de risc 1,04, interval de încredere de 95% 0,71 până la 1,54).

Concluzie  Plasma convalescentă nu a fost asociată cu o reducere a progresiei la covid-19 sever sau cu toate cauzele de mortalitate. Acest studiu are o generalizabilitate ridicată și aproximează utilizarea plasmei convalescente în condiții de viață reală cu capacitate limitată de laborator. Măsurarea a priori a titrurilor de anticorpi neutralizanți la donatori și participanți ar putea clarifica în continuare rolul plasmei convalescente în gestionarea covid-19.

Înregistrarea  studiilor Registrul studiilor clinice din India CTRI / 2020/04/024775.

Introducere

Cu puține opțiuni de tratament disponibile pentru gestionarea bolii coronavirus 2019 (covid-19), boala prezintă un set unic de provocări pentru furnizorii de asistență medicală la nivel global. În plus față de utilizarea intervențiilor non-medicamentoase, sistemele de sănătate au conceput strategii pentru a gestiona covid-19 folosind medicamente reutilizate și revizuirea strategiilor mai vechi, cum ar fi plasma convalescentă. În trecut, plasma convalescentă a fost utilizată ca strategie de imunizare pasivă pentru tratarea bolilor virale, ridicând așteptările că potențial ar putea fi utilizată pentru tratarea sindromului respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), virusul responsabil pentru covid-19 și o boală fără intervenții dovedite și eficiente. 1

Plasma convalescentă este o sursă de anticorpi neutralizanți antivirali. Alte căi imune, cum ar fi citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi, activarea complementului sau fagocitoza sunt mecanisme presupuse prin care plasma convalescentă își poate exercita efectul terapeutic la pacienții cu covid-19. 2  În plus, citokinele antiinflamatorii, defensinele, pentraxinele și alte proteine ​​imunomodulatoare ar putea avea un rol în ameliorarea sindromului de răspuns inflamator sistemic, principala bază fiziopatologică a sindromului de detresă respiratorie acută și a mortalității prin pneumonia asociată cu covid-19. 2 În era pre-vaccin, plasma convalescentă a fost utilizată pentru tratarea bolilor virale precum poliomielita, rujeola, oreionul și gripa și, mai recent, gripa, boala virusului Ebola și sindromul respirator acut sever epidemii de coronavirus, cu diferite grade de succes . 6  Dovezile sugerează că plasma convalescentă colectată de la supraviețuitorii covid-19 conține anticorpi specifici domeniului de legare a receptorilor cu activitate antivirală puternică. 7 Cu  toate acestea, titrurile eficiente de anticorpi neutralizanți antivirali, momentul optim pentru tratament cu plasmă convalescent, calendarul optim pentru donare de plasmă, iar clasa severitatea pacientii care sunt susceptibile de a beneficia de plasma convalescent rămâne neclar.

De la publicarea primei serii de cazuri din China, au fost publicate mai multe studii observaționale, unele pe servere de preimprimare, raportând asocierea dintre plasma convalescentă și mortalitatea redusă, șederea în spital și încărcătura virală la pacienții cu covid-19. 10 11 12  Au fost publicate doar două studii controlate randomizate cu privire la utilizarea plasmei convalescente în covid-19, unul din China și celălalt din Olanda. 13 14 Ambele au fost oprite prematur – studiul din China din cauza înscrierii inadecvate a pacienților și studiul olandez, deoarece constatările intermediare au evidențiat necesitatea unei reproiectări a studiului. Niciunul dintre studii nu a găsit un beneficiu de mortalitate, iar studiul olandez a ridicat incertitudini cu privire la starea anticorpilor de pretransfuzie a pacienților ca factor potențial în identificarea candidaților corespunzători pentru tratamentul cu plasmă convalescentă. 14  Această incertitudine în dovezile publicate s-a reflectat într-o revizuire sistematică recentă, care a rămas nehotărâtă atât asupra siguranței, cât și a eficacității plasmei convalescente ca opțiune de tratament la pacienții internați în spital cu covid-19. 15 Între timp, tratamentul cu plasmă convalescentă a primit aprobarea de reglementare pentru utilizare la pacienții din mai multe țări. Acest lucru a dus la adoptarea sa pe scară largă în practica clinică din lumea reală, unde este utilizat pentru a trata pacienții cu un spectru larg de severitate covid-19. 16 17  Având în vedere aceste incertitudini, am determinat eficacitatea și siguranța plasmei convalescente la pacienții cu covid-19 moderat internați în spitale din India pentru a limita progresia la boală severă.

Metode

Design de studiu

Studiul nostru (Procesul PLACID) a fost un studiu deschis, cu braț paralel, faza II, multicentric, controlat randomizat, efectuat în 39 de spitale de îngrijire terțiară din India (figura suplimentară 1 arată locația locurilor studiului). Dintre acestea, 29 predau spitale publice și 10 erau spitale private răspândite în 14 state și teritorii ale uniunii reprezentând 25 de orașe. Tabelul suplimentar 1 oferă o listă detaliată a siturilor de studiu.

Participanți

Pacienții cu vârsta de cel puțin 18 ani care au confirmat covid-19 pe baza unui rezultat pozitiv al reacției în lanț cu transcriptază inversă polimerază (RT-PCR) pentru SARS-CoV-2 și au fost internați la spitalele participante au fost examinați pentru eligibilitate. Criteriile de incluziune au fost boli moderate, fie cu o presiune parțială a oxigenului în sângele arterial / fracțiunea de oxigen inspirat (PaO 2 / FiO 2 ) raport între 200 mm Hg și 300 mm Hg sau o rată respiratorie mai mare de 24 / min cu saturație de oxigen ( SpO 2 ) 93% sau mai puțin la aerul din cameră, 17 și disponibilitatea unui donator potrivit pentru plasmă convalescentă la momentul înscrierii. Aceste criterii au fost similare cu cele pentru pacienții cu boli severe în studiile din alte țări. Am exclus femeile însărcinate și care alăptează, pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la produsele din sânge, primitorii de imunoglobulină în ultimele 30 de zile, pacienții cu afecțiuni care exclud perfuzia de produse din sânge, participanții la orice alte studii clinice și pacienții cu afecțiuni critice cu PaO 2 / FiO 2  <200 mm Hg sau șoc (necesitând vasopresori să mențină o presiune arterială medie (MAP) ≥65 mm Hg sau MAP <65 mm Hg).

Donatorii eligibili au fost bărbați sau femei nulipare, cu vârste cuprinse între 18 și 65 de ani, cu o greutate mai mare de 50 kg, care au primit un diagnostic de covid-19 confirmat printr-un rezultat al testului RT-PCR și au prezentat simptome de covid-19 cu cel puțin febră și tuse. În plus, simptomele trebuie să se fi rezolvat complet timp de 28 de zile consecutive înainte de donație sau o perioadă de 14 zile înainte de donație, cu două rezultate negative ale testului RT-PCR pentru SARS-CoV-2 din tampoane nazofaringiene colectate la 24 de ore distanță. Toate testele de screening de rutină, inclusiv gruparea sanguină ABO; Fenotip Rhesus; hemoleucograma completa; screening pentru HIV, virusul hepatitei B sau C, sifilis și malarie; și proteinele serice totale au fost efectuate în conformitate cu Regulile privind medicamentele și produsele cosmetice (al doilea amendament), 2020. 18

Toți participanții sau membrii familiei lor sau reprezentanții autorizați legal au primit informații despre proces într-o limbă cu care erau familiarizați și s-a obținut consimțământul scris în scris înainte de recrutare.

Randomizare și mascare

Un biostatistician independent de la Indian Council Medical Research-Institutul Național de Epidemiologie, Chennai, India, a generat secvența de randomizare utilizând modulul RALLOC din STATA v.14 (College Station, TX). O strategie stratificată de randomizare a blocurilor a fost utilizată pentru a aloca participanții într-un raport 1: 1 pentru a primi fie plasmă convalescentă cu cel mai bun standard de îngrijire (braț de intervenție), fie cel mai bun standard de îngrijire singur (braț de control). Stratificarea a fost făcută de site-uri; randomizarea blocului s-a făcut cu dimensiuni de bloc inegale. După obținerea consimțământului scris și informat de la pacienții eligibili, anchetatorii site-ului au examinat participanții pentru recrutare și au contactat un membru al echipei centrale de coordonare a studiului pentru a primi secvența de randomizare, asigurând ascunderea alocării.

Proceduri

Pacienții înscriși în brațul de control au primit cel mai bun standard de îngrijire pentru covid-19, în conformitate cu protocolul instituțional, care a fost dictat de cele mai bune dovezi disponibile la momentul respectiv și de liniile directoare pentru gestionarea covid-19 emise de autoritățile sanitare ale guvernului indian . Gama de protocoale de tratament urmată de site-urile clinice participante pentru managementul pacienților cu covid-19 a inclus antivirale (hidroxiclorochină, remdesivir, lopinavir / ritonavir, oseltamivir), antibiotice cu spectru larg, imunomodulatori (steroizi, tocilizumab) și management de susținere (oxigen printr-o canulă nazală, mască de față, mască de față fără respirație; ventilație mecanică neinvazivă sau invazivă; proning treaz). Decizia de a se transfera la secția de terapie intensivă a depins de politicile locurilor de testare individuale.

Participanții la brațul de intervenție au primit două doze de 200 ml de plasmă convalescentă, transfuzate la 24 de ore distanță, în plus față de cel mai bun standard de îngrijire. Prima doză de plasmă convalescentă a fost transfuzată la randomizare. Cele două unități de plasmă au fost colectate de preferință de la donatori diferiți în funcție de disponibilitate și compatibilitatea ABO pentru a crește șansele de a primi plasmă convalescentă cu anticorpi neutralizanți. 19 Dacă doi donatori diferiți nu erau disponibili, ambele unități erau colectate de la un singur donator. Plasma convalescentă a fost colectată de la pacienții care s-au recuperat din covid-19 prin separare centrifugă folosind echipamentul de afereză disponibil la unitate după obținerea consimțământului scris în scris de la donatori. Cel puțin 20 ml din plasma donată au fost depozitați la -80 ° C pentru măsurarea titrurilor de anticorpi neutralizanți SARS-CoV-2, deoarece testele calitative și cantitative fiabile și aprobate nu erau disponibile la începutul studiului. Imunoanalizele calitative comerciale pentru anticorpii SARS-CoV-2 pe imunoanaliză chemiluminiscentă sau platforme de test imunosorbent legate de enzime aprobate de Consiliul Indian de Cercetare Medicală au devenit disponibile la jumătatea procesului.Site-urile de testare au fost încurajate să le utilizeze odată disponibile înainte de colectarea plasmei convalescente.

Toți participanții au fost supuși examenului clinic și o serie de investigații de laborator, inclusiv analiza gazelor arteriale din sânge, hemoleucograma completă, teste ale funcției renale și hepatice și un profil de coagulare în ziua înscrierii (ziua 0) și ulterior în zilele 1, 3, 5 , 7 și 14. S-a efectuat imagistica toracică și biomarkeri incluzând feritină serică, lactat dehidrogenază, proteină C reactivă și dimer D obținut în zilele 0, 3 și 7. Serul pentru testele de titru de anticorpi a fost colectat în zilele 0, 3 și 7; aceste probe au fost depozitate la -80 ° C până la analize suplimentare la Consiliul Indian de Cercetări Medicale-Institutul Național de Virologie, Pune, India. RT-PCR pentru anticorpi SARS-CoV-2 din tampoane nazofaringiene a fost repetat în zilele 3 și 7. Toți participanții au fost contactați telefonic în ziua 28 pentru a evalua starea de sănătate.

S-a efectuat un test de micro-neutralizare pentru SARS-CoV-2 pentru determinarea titrurilor de anticorpi neutralizanți în plasma convalescentă a donatorului și serul participant din zilele 0, 3 și 7 la instalația de nivel de biosecuritate-3 de la Indian Council of Medical Research-National Institutul de Virologie, Pune urmând metode standardizate. 20  SARO-CoV-2 adaptat Vero CCL-81 (tulpina NIV2020770) a fost izolat la Institutul Național de Virologie, Pune. 21  Gama de detecție a titrurilor de anticorpi neutralizanți a fost de la 1:20 la 1: 1280. Valorile raportate ca mai mici de 1:20 au fost considerate ca titruri de anticorpi neutralizanti nedetectabili; valori mai mari de 1: 1280 au fost considerate ca 1: 1280 pentru analiză. Fișierul suplimentar oferă detalii complete.

Rezultate

Rezultatul principal al studiului a fost un compozit de progresie a bolii severe (PaO 2 / FIO 2  raport <100 mm Hg) , în orice moment în termen de 28 de zile de înscriere sau mortalitatea de orice cauză la 28 de zile. Dacă progresia către o boală severă sau mortalitatea cauzată de toate cauzele ar putea fi prevenită în cele 28 de zile de la înscriere, rezultatul primar a fost considerat „bun” și, în caz contrar, a fost considerat „slab”.

Rezultatele secundare au fost timpul până la rezolvarea simptomelor, măsurată ca proporție de participanți care prezintă rezolvarea simptomelor de febră, dificultăți de respirație sau oboseală în ziua 7; modificarea necesității de oxigen după transfuzia de plasmă, măsurată ca variație a fracției de oxigen inspirat în zilele 1, 3, 5, 7 și 14; durata totală a suportului respirator în timpul internării în spital și durata post-înscriere a suportului respirator până în ziua 28 sau externare, oricare dintre acestea a fost mai devreme; proporția de participanți care necesită ventilație invazivă sau neinvazivă după înscriere; scor secvențial de evaluare a insuficienței organelor în zilele 0, 3 și 7; conversia la un rezultat negativ pentru SARS-CoV-2 ARN în zilele 3 și 7; nivelurile biomarkerilor după înscriere, măsurate ca variație a nivelurilor în zilele 0, 3 și 7 în ambele grupuri; și cerința sprijinului vasopresor. De asemenea,am comparat îmbunătățirea clinică la scara ordinală a Organizației Mondiale a Sănătății în zilele 0, 1, 3, 5, 7, 14 și 28 între cele două brațe de studiu.22  Scala ordinală a OMS nu a fost menționată în protocolul de studiu inițial, dar a fost adăugată la jumătatea procesului, deoarece am considerat că va fi un obiectiv cheie în viitoarele metaanalize.

Rezultatele de siguranță au fost frecvența evenimentelor adverse minore și grave (deces și ventilație mecanică invazivă, instabilitate hemodinamică) în decurs de șase ore de la transfuzia plasmatică convalescentă. Legătura unui eveniment advers grav cu studiul a fost evaluată conform definițiilor publicate. 23

analize statistice

Presupunând că 18% din brațul de intervenție ar îndeplini rezultatul primar compozit în ipoteza nulă și 9% în ipoteza alternativă, pentru o putere de 80% și un nivel de semnificație de 5%, am calculat că am avea nevoie de un eșantion de 226 participanți la fiecare braț, totalizând 452 de participanți la studiu. Presupunerea că 18% dintre participanții la brațul de control ar îndeplini rezultatul primar compus s-a bazat pe cele mai bune dovezi disponibile la momentul proiectării studiului. 24

Analiza descriptivă a fost făcută prin tabelarea datelor și prezentarea variabilelor continue ca mijloace și abateri standard sau mediane și intervale intercuartile, după caz, și variabile categorice ca proporții.

Am efectuat o analiză a intenției de a trata după ce am imputat rezultatele compuse lipsă pentru progresia la boală severă sau mortalitate. Pentru rezultatul compozit am calculat raporturile de risc cu intervale de încredere de 95%. 25  A priori, s-a decis să se adapteze pentru locurile de testare și pentru orice covariabilă prognostică cunoscută care ar putea rămâne dezechilibrată între cele două brațe după randomizare.

În mod similar, am calculat rapoarte de risc neajustate și ajustate pentru rezultatele secundare. Ajustarea a fost făcută pentru locurile de testare și prezența diabetului zaharat. O analiză per protocol a fost efectuată pentru rezultatele secundare. Am comparat modificările variabilelor continue, cum ar fi necesarul de oxigen (FiO 2), variabile de laborator (niveluri de biomarkeri, titruri de anticorpi neutralizanți) pe perioada de spitalizare între ambele brațe, utilizând ecuații de estimare generalizate. Pentru a evalua clearance-ul viral, am comparat proporția de participanți negativă pentru SARS-CoV-2 ARN între brațele procesului în zilele 3 și 7. Pentru variabile continue, cum ar fi durata suportului respirator sau șederea în spital, am aplicat testul U Mann-Whitney . Scorul mediu pe scala ordinală a OMS a fost reprezentat grafic pentru cele două brațe de probă pentru zilele 0, 1, 3, 5, 7 și 14.

O analiză modificată a intenției de a trata a fost efectuată pe un subgrup de participanți pe baza duratei simptomelor la înscriere, detectarea anticorpilor neutralizanți la destinatari sau plasma convalescentă transfuzată. O analiză de subgrup post hoc a comparat rezultatul compozit dintre participanții care au primit plasmă convalescentă cu anticorpi neutralizanți detectabili și participanții la brațul de control. Am comparat participanții care au primit plasmă convalescentă cu un titru de anticorp neutralizant de 1:80 sau mai mare cu participanții de control pentru rezultatul primar. S-a făcut o analiză stratificată pentru rezultatul primar între intervenția și brațele de control pe baza stratelor, cum ar fi anticorpii neutralizanți detectabili la înscriere și durata simptomelor la înscriere. Pentru a evalua efectul transfuziei plasmei convalescente la începutul covid-19,am efectuat o analiză a subgrupului pentru rezultatul compozit la participanții care au avut simptome timp de trei zile sau mai puțin la înscriere. Interacțiunea a fost verificată prin includerea unui termen de interacțiune în modele.

Datele au fost colectate în formulare structurate de hârtie de înregistrare a cazurilor și apoi introduse în sistemul de cercetare electronică de captare a datelor (REDCap, versiunea 8.5 Universitatea Vanderbilt, TN). Analiza datelor a fost făcută folosind STATA v14 (College Station, TX). Un consiliu independent de monitorizare a datelor și siguranței a supravegheat studiul. Protocolul studiului a fost înregistrat la Registrul de studii clinice din India (CTRI / 2020/04/024775).

Implicarea pacientului și a publicului

Nici pacienții și nici publicul nu au fost implicați în proiectarea, desfășurarea, raportarea sau planurile de diseminare a cercetării noastre.

Rezultate

Din 1210 pacienți admiși în 39 de locuri de testare și examinați între 22 aprilie și 14 iulie 2020, 464 pacienți eligibili au fost recrutați în studiu; 235 au fost randomizați pentru a primi plasma convalescentă și cel mai bun standard de îngrijire (braț de intervenție) și 229 au fost randomizați pentru a primi doar cel mai bun standard de îngrijire (brațul de control). Rezultatul primar la 28 de zile nu a fost disponibil pentru doi pacienți (câte unul în fiecare braț) care au fost pierduți la urmărire după externarea din spital; nouă pacienți (cinci în brațul de intervenție, patru în brațul de control) și-au retras consimțământul după randomizare. Doi pacienți nu au primit intervenția, plasmă convalescentă, după randomizare, deoarece nu a fost disponibilă o potrivire pentru un donator.  figura 1 arată fluxul participanților prin studiu. Toți cei 464 de participanți au fost incluși în analiza intenției de a trata rezultatul primar. O analiză per protocol a fost efectuată pentru rezultatele secundare la 451 de participanți. Tabelul suplimentar 1 oferă detalii despre înscrierea la locurile de studiu, iar figura suplimentară 1 arată răspândirea geografică a siturilor de studiu în India.

Fig 1

Fig 1

Profil de încercare

Caracteristicile personale și clinice inițiale, disponibile pentru toți cei 464 de participanți, au fost similare în toate brațele studiului, cu excepția prevalenței diabetului zaharat și a tusei ( tabelul 1  și  tabelul 2 ). Managementul pacienților pe toate brațele studiului a fost similar, cu excepția tratamentului cu plasmă convalescentă ( tabelul 2 ). tabelul 1

Caracteristicile personale și inițiale ale participanților la studiu cu boală coronavirus moderată 2019 atribuite terapiei cu plasmă convalescentă (brațul de intervenție) sau cel mai bun standard de îngrijire (brațul de control). Valorile sunt numere (procente), cu excepția cazului în care se specifică altfel

masa 2

Constatări clinice și de laborator la participanții la studiu cu boală coronavirus moderată 2019 atribuite terapiei cu plasmă convalescentă (brațul de intervenție) sau la cel mai bun standard de îngrijire (brațul de control) la momentul inițial și medicamentele primite în timpul spitalizării. Valorile sunt numere (procente), cu excepția cazului în care se specifică altfel

Plasma convalescentă a fost utilizată de la 262 din 433 de donatori în studiu. Majoritatea donatorilor au fost bărbați (n = 247, 94%), cu o vârstă medie de 34,3 (SD 9,3) ani. Durata mediană a bolii a fost de 6 zile (interval interquartilic 3-11 zile) și majoritatea donatorilor (n = 245, 94%) au avut o boală ușoară. Aproape două treimi (n = 161, 64%) dintre donatori au avut un titru de anticorpi neutralizanți mai mare de 1:20, cu un titru mediu de 1:40 (interval intercuartil 1: 30-1: 80). Plasma a fost donată după o mediană de 41 (interval interquartil 31-51) zile de la RT-PCR diagnosticul confirmat de covid-19 (a se vedea figura suplimentară 2 și tabelul 2 pentru detalii).

Rezultatul primar nu a diferit între brațele procesului pe analiza intenției de a trata; lipsa informațiilor privind rezultatul compozit a fost imputată pentru 11 participanți. Rezultatul compus a apărut la 44 (19%) pacienți din brațul de intervenție și 41 (18%) în brațul de control (diferență de risc neajustată 0,008, interval de încredere 95% -0,062 până la 0,078; raport risc 1,04, interval de încredere 95% 0,71 până la 1.54). Mortalitatea în termen de 28 de zile de la înscriere a fost înregistrată la 34 de participanți (15%) la brațul de intervenție și la 31 de participanți (14%) la brațul de control (raport de risc 1.04, 0.66 la 1.63). Progresia către boala severă a fost înregistrată la 17 participanți din fiecare braț (raport de risc 1,04, 0,54-1,98;  tabelul 3 ). Tabelul 3

Comparația rezultatelor primare între terapia plasmatică convalescentă (brațul de intervenție) și cel mai bun standard de îngrijire (brațul de control) în analiza intenției de a trata

O proporție mai mare de pacienți din brațul de intervenție a prezentat rezolvarea dificultății de respirație și oboseală în ziua 7, în timp ce rezolvarea febrei și a tusei nu a diferit între cele două brațe ( tabelul 4 ). Conversia negativă a SARS-CoV-2 ARN în ziua 7 după înscriere a fost semnificativ mai mare în brațul de intervenție comparativ cu brațul de control ( tabelul 4 ). Tabelul 4

Comparația rezultatelor secundare între terapia cu plasmă convalescentă (brațul de intervenție) și cel mai bun standard de îngrijire (brațul de control) în analiza pe protocol (n = 451). Valorile sunt numere (procente), cu excepția cazului în care se specifică altfel

Durata totală și post-înscriere a suportului respirator, proporția participanților care au primit ventilație invazivă și proporția care a primit sprijin vasopresor nu au diferit între brațe ( tabelul 4). Dintre cei 38 de participanți care au primit ventilație invazivă, doar doi au supraviețuit până la 28 de zile după înscriere. Fracția medie de oxigen inspirat pe parcursul a 14 zile de spitalizare nu a diferit între brațe (β = -0,1, interval de încredere de 95% -25 până la 2,3; figura suplimentară 3). Pe o perioadă de șapte zile de la înscriere, nivelurile medii de markeri inflamatori nu au prezentat nicio diferență semnificativă statistic între cele două brațe: lactat dehidrogenază (β = 19,5, interval de încredere 95% -43,3 până la 82,4), feritină (33,6, -49,5 până la 116,7 ), Proteină C reactivă (-19,4, -0,84,3 până la 45,5), dimer D (0,4, -0,2 până la 0,9) ( fig 2). Scorurile mediane la evaluarea secvențială a insuficienței organice pentru ambele brațe au fost aceleași în zilele 0, 3 și 7 (2 (interval intercuartil 2-3), 2 (1-2) și 1 (0-2), respectiv) . Scorurile la scară ordinală ale OMS pentru îmbunătățirea clinică nu au diferit între brațele studiului în niciun punct de observație (fig. Suplimentar 4). Tabelul suplimentar 4 oferă analiza ajustată pentru rezultatele secundare.

Fig 2

Fig 2

Comparația biomarkerilor între intervenție (terapie plasmatică convalescentă + cel mai bun standard de îngrijire) și control (cel mai bun standard de îngrijire) brațe, pe zile după înscriere. Linia întunecată din casetă reprezintă mediana, iar marginile superioare și inferioare ale casetei reprezintă intervalul intercuartil. Extrema superioară și inferioară a mustăților reprezintă intervalul superior și respectiv inferior, excluzând valorile aberante

Treizeci și patru de participanți (15%) au murit în brațul de intervenție și 31 (14%) în brațul de control. Fiecare participant din grupul de intervenție a raportat evenimente adverse minore de durere la locul perfuziei, frisoane, greață, bradicardie și amețeli. La trei pacienți au fost raportate febră și tahicardie. Dispneea și blocarea unui cateter intravenos au apărut la doi participanți fiecare. Mortalitatea a fost evaluată ca fiind posibil legată de transfuzia de plasmă convalescentă la trei participanți (1%).

O analiză modificată a intenției de a trata a fost efectuată într-un subgrup de participanți pe baza duratei simptomelor la înscriere, detectarea anticorpilor neutralizanți la participanți sau la destinatarii de plasmă convalescentă ( tabelul 5). Pentru cei cu simptome timp de trei zile sau mai puțin la înscriere, rezultatul compozit nu a diferit între brațele de intervenție și de control (n = 24, raport de risc 0,8, interval de încredere 95% 0,2 până la 3,1). Titrurile anticorpului neutralizant în plasma convalescentă transfuzată au fost disponibile la 224 din 235 de participanți la brațul de intervenție; 160 (71,4%) participanți au primit cel puțin o unitate de plasmă convalescentă cu anticorpi neutralizanți detectabili. Rezultatul primar nu a diferit între subgrupurile de participanți la brațul de intervenție care au primit plasmă convalescentă cu titruri detectabile de anticorpi neutralizanți (n = 160) sau plasmă convalescentă cu titruri de anticorpi neutralizanți de 1:80 sau mai mare (n = 67) sau plasmă convalescentă. fără anticorpi neutralizanți detectabili (n = 64) și brațul de control ( tabelul 5). Tabelul 5

Analiza subgrupului pentru rezultatul primar între terapia plasmatică convalescentă (brațul de intervenție) și cel mai bun standard de îngrijire (brațul de control) în analiza intenționată de tratare modificată. Valorile sunt numere (procente), cu excepția cazului în care se specifică altfel

Titrurile de anticorpi neutralizanți au fost măsurate la 418 participanți la studiu; 348 (83%) aveau anticorpi neutralizanți detectabili la înscriere. Titrul mediu al anticorpului neutralizant la înscriere a fost 1:90 (interval intercuartil 1: 30-1: 240). La participanții înscriși cu anticorpi neutralizanți detectabili la momentul inițial, rezultatul primar compus nu a diferit între grupurile de intervenție și martor (29 (16%)  v  27 (17%), raportul risc 0,9, interval de încredere 95% 0,6 până la 1,5). La participanții cu anticorpi neutralizanți nedetectabili la momentul inițial (n = 70), nu s-a putut distinge nicio diferență în rezultatul primar compozit (9 (30%)  v  10 (25%), raport de risc 1,2, 0,6 până la 2,6). Figura 3  prezintă titrurile de anticorpi neutralizanți în zilele 0, 3 și 7 în ambele brațe de încercare.

Fig. 3

Fig. 3

Comparația titrurilor de anticorpi neutralizanți între intervenție (terapia plasmatică convalescentă și cel mai bun standard de îngrijire și control (cel mai bun standard de îngrijire), în zilele 0, 3 și 7 după înscriere

Discuţie

Acest studiu nu a constatat nicio diferență în ceea ce privește mortalitatea de 28 de zile sau evoluția la boală severă la pacienții cu covid-19 moderat tratați cu plasmă convalescentă, împreună cu cel mai bun standard de îngrijire comparativ cu cel mai bun standard de îngrijire singur. În plus, rezultatele nu au diferit între participanții care au primit plasmă convalescentă cu titruri de anticorpi neutralizanți detectabili comparativ cu participanții care au primit cel mai bun standard de îngrijire singur; sau între cei care primesc plasmă convalescentă cu titruri de anticorpi neutralizanți de 1:80 sau mai mare și cei care primesc cel mai bun standard de îngrijire singur. Tratamentul cu plasmă convalescentă a fost asociat cu o rezoluție mai mare a dificultății de respirație și oboseală în ziua 7. O proporție mai mare de participanți la brațul de intervenție a arătat o conversie negativă a SARS-CoV-2 ARN în ziua 7 după înscriere. Intervenția nu a făcut-o,cu toate acestea, prezintă proprietăți antiinflamatorii, deoarece nu am putut detecta nicio diferență în nivelurile markerilor inflamatori, cum ar fi feritina, proteina C reactivă, dimerul D sau lactatul dehidrogenază între brațele procesului.

Comparație cu alte studii

O recenzie recentă Cochrane, incluzând 20 de studii (un studiu controlat randomizat, trei studii de intervenție controlate non-randomizate, 16 studii de intervenție necontrolate non-randomizate de intervenție), a concluzionat că eficacitatea plasmei convalescente în îmbunătățirea mortalității sau îmbunătățirea clinică este incertă la pacienții cu covid-19. 15  Un studiu randomizat controlat pe 103 pacienți cu covid-19 sever și care pune viața în pericol în China nu a raportat niciun efect al tratamentului plasmatic convalescent la timp până la îmbunătățirea clinică. În acest studiu, un subgrup de 45 de pacienți cu boală severă, similar cu pacienții cu boală moderată din studiul nostru, a arătat o îmbunătățire clinică crescută în grupul cu plasmă convalescentă. 13 Procesul ConCOVID din Olanda, încheiat prematur după înrolarea a 86 de pacienți, nu a putut găsi niciun efect asupra mortalității la 60 de zile, a spitalizării sau a severității bolii la 15 zile. 14  Un studiu observațional amplu a susținut utilitatea plasmei convalescente pentru tratarea covid-19, raportând că mortalitatea de 7 zile și mortalitatea de 30 de zile au fost mai mici la cei care au primit plasmă convalescentă în termen de trei zile de la debutul simptomului. Cu toate acestea, absența unui comparator controlat slăbește aceste constatări ca dovadă a eficacității. 26  Deși studiul nostru a fost insuficient, nu am găsit niciun beneficiu de la administrarea plasmei convalescente în termen de trei zile de la apariția simptomelor în covid-19.

Rezultatele noastre sunt similare cu cele din studiul ConCOVID, unde 79% dintre participanți au avut anticorpi detectabili la momentul inițial. 14  Cu toate acestea, titrurile de anticorpi neutralizanți din plasma convalescentă din studiul nostru au fost similare cu cele ale altui studiu, care a constatat că 13-40% dintre pacienți au devenit seronegativi în faza de convalescență timpurie. 27  Într-o serie care a implicat 175 de pacienți, cercetătorii au documentat că 30% dintre pacienți au generat niveluri scăzute de anticorpi neutralizanți, cu titruri corelate cu creșterea vârstei și severitatea bolii. 20 Am constatat că participanții au avut pozitivitate mai mare a anticorpilor și titruri medii de anticorpi neutralizanți decât donatorii de plasmă convalescentă. Diferența de vârstă și severitatea bolii între participanți, donatorii fiind mai tineri și cu boli mai ușoare, ar fi putut determina această diferență. Deși toți supraviețuitorii covid-19 au fost încurajați să doneze plasmă, majoritatea donatorilor au fost tineri și au avut doar o boală ușoară. Pacienții recuperați, care au avut o boală moderată sau severă, au fost, în general, reticenți în a se întoarce la spitale pentru donarea de plasmă. Acest lucru are implicații majore din motive operaționale evidente în extinderea tratamentului cu plasmă convalescentă pentru covid-19 nu numai în India, ci și la nivel global.

Titrurile de anticorpi neutralizanți nu au diferit între cele două brațe de încercare, în ciuda transfuziei de plasmă convalescentă. Acest lucru sugerează potențialul niciun beneficiu al plasmei convalescente colectate de la tinerii supraviețuitori ai covid-19 ușor și administrat pacienților vârstnici cu boală moderată sau severă care au un răspuns robust al anticorpilor.

Conversia timpurie la negativitatea ARN virală în brațul de intervenție se aliniază cu dovezile publicate și susține în continuare ipoteza fundamentală că plasma convalescentă exercită efecte de neutralizare a virusului. 11 13  Obiectivul obținerii unor rezultate clinice mai bune în studiul nostru a rămas totuși evaziv. Nu am găsit dovezi care să susțină funcțiile imunomodulatoare ale plasmei convalescente, deoarece nu am putut arăta diferențe în nivelurile markerilor inflamatori. Acest lucru ar putea explica de ce tratamentul cu plasmă convalescentă nu a făcut nicio diferență față de rezultatul primar, în ciuda negativității timpurii pentru SARS-CoV-2 ARN.

Transfuzia plasmei convalescente a fost considerată sigură în studiul nostru, deoarece au fost raportate evenimente adverse minime care nu pun viața în pericol. Trei decese ar putea fi legate de transfuzie, care este comparabilă cu celălalt raport mai mare privind siguranța utilizării plasmei convalescente pentru tratarea covid-19. 12  În studiul nostru am definit un eveniment advers „posibil” ca un eveniment clinic care a avut loc în decurs de șase ore de la transfuzia de plasmă convalescentă, dar care ar putea fi explicat și prin înrăutățirea covid-19. 23

Punctele tari și limitările acestui studiu

Studiul nostru (Procesul PLACID) a fost realizat pentru a genera dovezi specifice contextului relevante pentru toate părțile interesate, inclusiv factorii de decizie politică, furnizorii de servicii medicale și pacienții. Pentru a realiza acest lucru, am invitat o expresie de interes din partea spitalelor din India, nu doar a câtorva centre de excelență. Spitalele au fost alese atât din sectorul public, cât și din cel privat, oferind eterogenitate în infrastructură și reprezentare socială, culturală și economică largă a participanților la studiu, cu o gamă largă de comorbidități și caracteristici de prezentare. Cel mai bun standard de îngrijire a reprezentat standardele de îngrijire care ar putea fi furnizate într-o lume reală. Deși această abordare ar fi putut afecta comparabilitatea între site-urile studiate, credem că acest lucru oferă studiului o generalizare mai mare, aproximând scenariile din lumea reală mai îndeaproape,iar în spectrul metodologic al studiilor clinice, îl deplasează spre studii pragmatice.

Procesul nostru are mai multe limitări. Deoarece studiul nostru a folosit un design deschis, a fost susceptibil de ancorarea părtinirii medicilor curanți în constatarea rezultatului. Acest lucru s-ar putea reflecta în rezoluția mai mare a simptomelor subiective, cum ar fi dificultăți de respirație și oboseală observate în brațul de intervenție. Procesul a fost realizat în 39 de spitale din India, cu un anumit nivel de eterogenitate între site-urile studiului pentru cel mai bun standard de îngrijire și înscriere a participanților. Testele biomarker pentru feritină, lactat dehidrogenază, proteină C reactivă și dimer D au fost efectuate folosind teste de la diferiți producători. De asemenea, întrucât pandemia a fost în diferite etape în întreaga țară, numărul de înscrieri a variat între site-uri, cu posibilitatea unei părtiniri de selecție care rezultă din gruparea înscrierilor.Am abordat această prejudecată prin ajustarea statistică a rezultatului primar pentru site-urile de testare. Mai mult, criteriile de externare pentru covid-19 s-au bazat pe orientările guvernului indian și nu pe discreția clinicianului și starea pacientului, prin urmare am ales să nu analizăm externarea ca rezultat secundar. Nu am putut măsura titrurile de anticorpi în plasma convalescentă înainte de transfuzie, deoarece testele comerciale validate și fiabile pentru măsurarea calitativă sau cantitativă a anticorpilor nu erau disponibile la începutul studiului nostru. Cu toate acestea, această practică rămâne o apropiere apropiată a modului în care tratamentul cu plasmă convalescentă a fost utilizat în mare măsură în regiuni cu capacitate limitată de laborator.criteriile de externare pentru covid-19 s-au bazat pe orientările guvernului indian și nu pe discreția clinicianului și starea pacientului, prin urmare am ales să nu analizăm externarea ca rezultat secundar. Nu am putut măsura titrurile de anticorpi în plasma convalescentă înainte de transfuzie, deoarece testele comerciale validate și fiabile pentru măsurarea calitativă sau cantitativă a anticorpilor nu erau disponibile la începutul studiului nostru. Cu toate acestea, această practică rămâne o apropiere apropiată a modului în care tratamentul cu plasmă convalescentă a fost utilizat în mare măsură în regiuni cu capacitate limitată de laborator.criteriile de externare pentru covid-19 s-au bazat pe orientările guvernului indian și nu pe discreția clinicianului și starea pacientului, prin urmare am ales să nu analizăm externarea ca rezultat secundar. Nu am putut măsura titrurile de anticorpi în plasma convalescentă înainte de transfuzie, deoarece testele comerciale validate și fiabile pentru măsurarea calitativă sau cantitativă a anticorpilor nu erau disponibile la începutul studiului nostru. Cu toate acestea, această practică rămâne o apropiere apropiată a modului în care tratamentul cu plasmă convalescentă a fost utilizat în mare măsură în regiuni cu capacitate limitată de laborator.testele comerciale fiabile pentru măsurarea calitativă sau cantitativă a anticorpilor nu erau disponibile la începutul studiului nostru. Cu toate acestea, această practică rămâne o apropiere apropiată a modului în care tratamentul cu plasmă convalescentă a fost utilizat în mare măsură în regiuni cu capacitate limitată de laborator.testele comerciale fiabile pentru măsurarea calitativă sau cantitativă a anticorpilor nu erau disponibile la începutul studiului nostru. Cu toate acestea, această practică rămâne o apropiere apropiată a modului în care tratamentul cu plasmă convalescentă a fost utilizat în mare măsură în regiuni cu capacitate limitată de laborator.

Implicații politice

Utilizarea plasmei convalescente ca tratament pentru covid-19 este autorizată pentru utilizare în afara etichetei în India. 29  Această autorizație a fost paralelă cu practici îndoielnice, cum ar fi apelurile pentru donatori pe social media și vânzarea de plasmă convalescentă pe piața neagră cu etichete de preț exorbitante în India. 30  În plus, deși plasma convalescentă este o formă sigură de tratament atunci când este transfuzată în conformitate cu reglementările adecvate pentru transfuzia de sânge și produse din sânge, plasmafereza, depozitarea plasmei și măsurarea anticorpilor neutralizanți sunt procese care necesită resurse mari, cu un număr limitat de institutele din India având capacitatea de a întreprinde aceste proceduri într-o manieră asigurată de calitate.

Concluzie

Deși utilizarea plasmei convalescente pare să îmbunătățească rezoluția dificultății de respirație și oboseală la pacienții cu covid-19 moderat și a condus la o conversie negativă mai mare a SARS-CoV-2 ARN în ziua 7 după înscriere, acest lucru nu s-a tradus într-o reducere în 28 de zile mortalitate sau progresie la boală severă. Domeniile de cercetare viitoare ar putea include eficacitatea plasmei convalescente în rândul pacienților cu anticorpi neutralizanți negativi și utilizarea plasmei convalescente cu titruri mari de anticorpi neutralizanți. Provocarea va fi găsirea atât a pacienților potriviți, cât și a donatorilor de plasmă. În plus, această provocare ar putea limita utilizarea plasmei convalescente la un subgrup mic de pacienți.

Ce se știe deja pe această temă

  • În octombrie 2020, au fost publicate mai multe serii de cazuri mici, un studiu observațional de mari dimensiuni (> 35 000 de pacienți) și trei studii randomizate privind utilitatea plasmei convalescente pentru tratarea bolii coronavirus 2019 (covid-19)
  • Deși studiile observaționale au sugerat beneficii clinice la pacienții cu plasmă convalescentă, studiile au fost întrerupte precoce și nu au reușit să stabilească niciun beneficiu de mortalitate prin tratamentul cu plasmă convalescentă la pacienții cu covid-19

Ce adaugă acest studiu

  • În condiții cu capacitate limitată de laborator, plasma convalescentă nu reduce mortalitatea de 28 de zile sau progresia la boală severă la pacienții internați la spital cu covid-19 moderat
  • Tratamentul cu plasmă convalescentă a fost asociat cu o rezoluție mai timpurie a dificultății de respirație și oboseală și cu o conversie negativă mai mare a SARS-CoV-2 ARN în ziua 7 de înscriere
  • Ca tratament potențial pentru pacienții cu covid-19 moderat, plasma convalescentă a prezentat o eficacitate limitată

Mulțumiri

Consultați anexa 1 pentru numele și afilierile colaboratorilor de testare PLACID.

Mulțumim membrilor consiliului independent de monitorizare a datelor și siguranței: Santanu Kumar Tripathi, Rajat Jagani, L Jeyaseelan, Jawahar și Suman Kumar Pramanik. De asemenea, mulțumim lui S Devika pentru ajutor cu imaginile de studiu și lui Jagdish Rajesh, R Lakshminarayanan și Cosmic Priyanka Singh pentru sprijinul lor administrativ la sediul Consiliului Indian al Cercetării Medicale.

Mulțumim celor care au ajutat la înscrierea participanților la locurile de studiu: Rekha Dubey, Rajshekhar Iyer, Naveen Dutt, Maya Gopalakrishnan, Deepak Kumar, PK Singh, CM Singh, Urmika Dholiya, Vrushti Doshiyad, Mudita Ravani, Anand Zachariah, Binila Chacico, Dheeraj Kumar, Shalini Shukla, Indal Chauhan, Aruna Kumar, AK Shrivastava, MD Dawood Suleman, K Padmamalini, B Sheshadri, Iqbal Ahmed, Vijay Shah, Kedar Mehta, Tejas Patel, Tarang Gianchandani, Chetan B Bhatt, Ayushi Gianhhandh, Ayushi Gianchanduk, Swait Kulkarni, Gita Nataraj, Virendra Atam, Amita Jain, Mahendra Lal Brahmbhatt, Ramalingappa Antaratani, Iswar S Hasabi, Sachin Hosakatti, Vikas Chandra Swarnkar, Ganesh Narain Saxena, Ashina Singla, R Chitraa, CS Sripriya, J Bharatihi Vidhya , M Chitra, G Shanthi, Jagat Ram, Govardhan Dutt Puri, Richa Pandey, KK Talwar,Bishav Mohan, Sandeep Kaushal, Loveena Oberoi, Lalit Kumar Garg, Rupinder Bakshi, Kanwaljit Kaur, Sarabjeet Sharma, Harjot Kaur, Gurinder Mohan, Sunil Chawla, Sarajeet Sharma, Neelam Marwaha, Ravinder Garg, Shipa Arora, Avneet Kaur, Rajesh Bhaskar Singh Grover, Shilpa Arora, Sandeep Kaushal, Rama Gupta, Prabhat Mehta, Sushmita Tripathi, Sachin Dhanrale, Shreetoma Datta, Snehal Bachuwar, Radheshyam Chejara, Uday Singh Meena, Girraj Prasad Mathuria, Dharmendra Kumar Singh, Prabhat Aghakris, Nrab , J Sangumani, K Senthil și M Suresh KumarSandeep Kaushal, Rama Gupta, Prabhat Mehta, Sushmita Tripathi, Sachin Dhanrale, Shreetoma Datta, Snehal Bachuwar, Radheshyam Chejara, Uday Singh Meena, Girraj Prasad Mathuria, Dharmendra Kumar Singh, Prabhat Aggarwal, Nita Radhakrisnan, Sangur Goyal, Ankur Goyal și M Suresh KumarSandeep Kaushal, Rama Gupta, Prabhat Mehta, Sushmita Tripathi, Sachin Dhanrale, Shreetoma Datta, Snehal Bachuwar, Radheshyam Chejara, Uday Singh Meena, Girraj Prasad Mathuria, Dharmendra Kumar Singh, Prabhat Aggarwal, Nita Radhakrisnan, Sangur Goyal, Ankur Goyal și M Suresh Kumar

Mulțumim următoarelor pentru sprijinul lor constant: Nitin M Nagarkar, MD Sabah Siddiqui, Ramesh Chandrakar, CH Srinivasa Rao, Rajiv Kumar B, Emine A Rahman, B Abhishek, Anusha Cherian, Tamilarasu Kadhiravan, Maanas Bhaskar, Aseem K Tiwari, Geet Aggarwal , Swati Pabbi, Arti Trivedi, Krupal Pujara, Shailesh Mundhava, Sudha Ramalingam, A Murali, R Karthikeyan, Anjali Sharma, Nandini Duggal, Mala Chabbra, Taruna Bansal, Anupam Verma, Rahul Katharia, RK Dhiman, S Alagesan, SA Manimala, J Ravishankar, J Inbanathan, Vikas Laxman, MS Bharath și R Madhukumar

Note de subsol

  • Contribuabili: AM este garantul. Înscrierea pacienților, desfășurarea studiului, îngrijirea clinică și colectarea datelor: Madras Medical College, Chennai: BL, SS, SAMK, VR, AS, PB, RSUM, RJ, SR. SMS Medical College, Jaipur: SB, SB, AS, AP, AH, GR. Spitalul și Centrul de Cercetare al Fundației Sir HN Reliance: VK, KK, JR, DR, EP, NB, MHP, RJV. Institutul Sri Aurobindo de Științe Medicale, Indore: RD, SP, AT, SJ, RK. Smt. NHL Municipal Medical College, Ahmedabad: JRK, NNS, NMS, HMP, CKS, MNP, SS, STS, TM, VRB. Colegiul Național de Medicină Topiwala și spitalul BYL Nair: RDS, KJ, FE, SA, RB, AMN, TM, VK, RW, NV. Gandhi Medical College, Secunderabad: RRM, BTC, AVS, AKM, KH, KN, KS, TRC, KTR, JV. Institutul guvernamental de științe medicale, Noida: SS, RU, SB, RP, SS, BRG. Gandhi Medical College, Bhopal: SD, RS, PD, RM, DC, JL, UMS, JLM. Spitalul ABVIMS și RML, New Delhi: KC, AS,VK, RK, PK, BPA, KKG, AG, PS, SD. Spitalele Satguru Pratap Singh, Punjab: AJ, MJJ, ASD, RK, NS, NK, DK, RK, RM, GS, JK, RPS, RB Spitalul Kasturba: SP, OS, JS, MD, SU. Rajarshree Chhatrapati Shahu Maharaj Govt Medical College: VAF, VB, RM, SY All Institute of Medical Sciences, Jodhpur: SM, AB, MKG, GKB, VN, PBA, MN, PS, RN Postgraduate Institute of Medical Education and Research, Chandigarh : NSK, PM, RS, MPS, NS, SS, RH, VS, LNY, PVML All Institute of Medical Sciences, Patna: NS, DB, NK Byramjee Jeejeebhoy Medical College, Pune: MT, SS, NK, SS, LN, SJ, RK, SG ESIC Medical College and Hospital, Faridabad: NS, NV, AD; Agenția pentru servicii de dezvoltare clinică: MB, NW Smt. Kashi Bai Navale Medical College: SB, SD, VW, AK, TY Karnataka Institute of Medical Sciences, Hubballi: RSK, PR, KY, PG, VM, MS, MHN Lady Hardinge Medical College și SSK Hospital,New Delhi: AG, RS, SP, AP, PG, SS King George’s Medical University, Lucknow: DHR, CT, SP, PM, AW, VK Byramjee Jeejeebhoy Medical College, Ahmedabad: KU, NB, NS, MS, TP Mahatma Gandhi Universitatea de Tehnologie a Științelor Medicale, Jaipur: RMJ, AJ, SS, PR, NG Government Medical College, Surat: TCP, MGS, JP, YRS, MJ GMERS Medical College and Hospital, Gotri, Vadodara: VG, MS, RR, IN Sumandeep Spitalul Vidyapeeth și Dhiraj, Vadodara: PRJ, ADS, GY, AJ, RKG Institutul de Științe Medicale Sri Venkateshwara, Tirupati: KVSB, BSB, AM, BV, KCS Kurnool Medical College, Kurnool: SD, KN, CA, GB, RRK, PC Madurai Medical College, Madurai: MN, MS, DPK, FR Government College Medical College, Bhavnagar: SJP, PHS, MB, KD, PJA MGM Indore: MB, AY, MG, NR, DC Poona Hospital and Research Center: VKK, DP , SM, CDS,Spitalul de specialitate pediatrie super specialitate VT și Institutul de predare postuniversitar, Noida: SA, DKG, SD SN Medical College, Agra: NC, ASC Christian Medical College, Vellore: JJM, SK, DD Aditya Birla Memorial Hospital: RS, VD, YA, SA RD Gardi Medical College, Ujjain: AP, MP, AS Seth GS Medical College și KEM Hospital, Mumbai: JS, KJ, SB; Institutul Național de Imunohaematologie: MM, RMY Lokmanya Tilak Colegiul Medical Medical și Spitalul General, Mumbai: NDK, YAG, LN, SM Proiectarea studiului, analiza datelor, interpretarea datelor și echipa de scriere a manuscriselor: AA, AM, GK, PC, TB, SD , PM. Echipa de gestionare a datelor: KK, RS. Generarea secvenței de randomizare: VSK. Echipa centrală de implementare: AA, AM, GK, AT. Echipa de analiză de laborator: GD, SS, RG, AS, DP, CP, SS, KJ, HK, PDY, GS, PA.Vellore: JJM, SK, DD Aditya Birla Memorial Hospital: RS, VD, YA, SA RD Gardi Medical College, Ujjain: AP, MP, AS Seth GS Medical college and KEM Hospital, Mumbai: JS, KJ, SB; Institutul Național de Imunohaematologie: MM, RMY Lokmanya Tilak Colegiul Medical Medical și Spitalul General, Mumbai: NDK, YAG, LN, SM Proiectarea studiului, analiza datelor, interpretarea datelor și echipa de scriere a manuscriselor: AA, AM, GK, PC, TB, SD , PM. Echipa de gestionare a datelor: KK, RS. Generarea secvenței de randomizare: VSK. Echipa centrală de implementare: AA, AM, GK, AT. Echipa de analiză de laborator: GD, SS, RG, AS, DP, CP, SS, KJ, HK, PDY, GS, PA.Vellore: JJM, SK, DD Spitalul Memorial Aditya Birla: RS, VD, YA, SA RD Gardi Medical College, Ujjain: AP, MP, AS Seth GS Medical college și KEM Hospital, Mumbai: JS, KJ, SB; Institutul Național de Imunohaematologie: MM, RMY Lokmanya Tilak Colegiul Medical Medical și Spitalul General, Mumbai: NDK, YAG, LN, SM Proiectarea studiului, analiza datelor, interpretarea datelor și echipa de scriere a manuscriselor: AA, AM, GK, PC, TB, SD , PM. Echipa de gestionare a datelor: KK, RS. Generarea secvenței de randomizare: VSK. Echipa centrală de implementare: AA, AM, GK, AT. Echipa de analiză de laborator: GD, SS, RG, AS, DP, CP, SS, KJ, HK, PDY, GS, PA.RMY Lokmanya Tilak Medical Medical College and General Hospital, Mumbai: NDK, YAG, LN, SM Proiectarea studiului, analiza datelor, interpretarea datelor și echipa de scriere a manuscriselor: AA, AM, GK, PC, TB, SD, PM. Echipa de gestionare a datelor: KK, RS. Generarea secvenței de randomizare: VSK. Echipa centrală de implementare: AA, AM, GK, AT. Echipa de analiză de laborator: GD, SS, RG, AS, DP, CP, SS, KJ, HK, PDY, GS, PA.RMY Lokmanya Tilak Medical Medical College and General Hospital, Mumbai: NDK, YAG, LN, SM Proiectarea studiului, analiza datelor, interpretarea datelor și echipa de scriere a manuscriselor: AA, AM, GK, PC, TB, SD, PM. Echipa de gestionare a datelor: KK, RS. Generarea secvenței de randomizare: VSK. Echipa centrală de implementare: AA, AM, GK, AT. Echipa de analiză de laborator: GD, SS, RG, AS, DP, CP, SS, KJ, HK, PDY, GS, PA.
  • Finanțare: Acest studiu a fost finanțat de Consiliul indian de cercetare medicală (ICMR), un consiliu de cercetare medicală finanțat de guvernul autonom. Echipa centrală de implementare a ICMR a fost responsabilă pentru proiectarea studiului, coordonarea studiului, analiza datelor, interpretarea datelor și redactarea raportului. Înscrierea pacienților, colectarea datelor și desfășurarea studiului s-au făcut în spitale publice și private în mod independent, iar anchetatorii din ICMR nu au avut niciun rol în aceste activități. Sursa de finanțare nu are niciun interes financiar pentru produsul de investigație.
  • Interese concurente: Toți autorii au completat formularul de divulgare uniformă ICMJE la  www.icmje.org/coi_disclosure.pdf  și declară că: TB este membru al Grupului Național de Activitate pentru covid-19, care a aprobat protocolul. AM, AA, GK, AT, TB, VS, KK, RS, SD, GD, SS, RG, AS, DP, CP, SS, KJ, HK, PDY, GS, PA, MM și RMY sunt angajați de către Consiliul Indian de Cercetare Medicală (ICMR), sursa de finanțare pentru studiu. PC a fost angajat al ICMR în timpul procesului.
  • Aprobare etică: Acest studiu a fost aprobat de Comitetul Central de Etică pentru Cercetarea Medicală al Consiliului Indian (CECHR-002/2020) cu sediul în Centrul Național pentru Informatică și Cercetare a Bolilor, Consiliul Indian de Cercetare Medicală, Bengaluru, Karnataka, India precum și de la comisiile de revizuire instituționale sau comitetele de etică instituționale ale tuturor spitalelor participante.
  • Partajarea datelor: datele individuale la nivel de pacient, colectate în legătură cu PLACID Trial, împreună cu un dicționar de date care definește câmpurile variabile au fost dezvoltate și sunt disponibile de la autorul corespunzător. Datele identificate la nivel de participant cu dicționarul de date sau un subset al acestora pot fi puse la dispoziția autorului corespunzător, la cerere scrisă. Documente suplimentare, inclusiv protocolul de studiu și planul de analiză statistică au fost puse la dispoziție ca fișiere suplimentare în cadrul depunerii originale. Rezultatele analizelor secundare sau ale subgrupurilor vor fi furnizate la cerere. Datele vor fi puse la dispoziție, la cerere, odată cu publicarea procesului. Solicitările de date ar trebui să fie însoțite de o scurtă propunere care să prezinte planul de analiză, care poate fi realizată cu sprijinul anchetatorului.Ar putea fi necesar un acord de acces la date semnat pentru a asigura siguranța datelor și respectarea normelor naționale privind partajarea datelor.
  • Autorul corespunzător (AM) afirmă că manuscrisul este o relatare sinceră, exactă și transparentă a studiului raportat; că nu au fost omise aspecte importante ale studiului; și că orice discrepanțe de la studiu așa cum a fost planificat (și, dacă este relevant, înregistrat) au fost explicate.
  • Diseminarea către participanți și pacienți și comunități publice conexe: pacienții și publicul nu au fost implicați în proiectarea, desfășurarea, raportarea sau planurile de diseminare a cercetării noastre. Rezultatele studiului vor fi diseminate participanților la studiu prin intermediul medicilor care le tratează.
  • Proveniență și evaluare inter pares: Necomandat; extern evaluat de colegi.

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu licența Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), care permite altora să distribuie, să remixeze, să adapteze, să construiască pe această lucrare necomercial și să licențieze lucrările derivate pe diferite condiții, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată corect și utilizarea să nu fie comercială. A se vedea:  http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ .

Referințe

    1. Casadevall A, 
    2. Joyner MJ, 
    3. Pirofski LA
    . SARS-CoV-2 sarcină virală și răspunsuri la anticorpi: cazul terapiei cu plasmă convalescentă. J Clin Invest2020; 130: 5112-4. doi: 10.1172 / JCI139760. pmid: 32634126 CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Rojas M, 
    2. Rodríguez Y, 
    3. Monsalve DM, 
    4. și colab
    . Plasma convalescentă în Covid-19: Posibile mecanisme de acțiune. Autoimmun Rev2020; 19: 102554. doi: 10.1016 / j.autrev.2020.102554 pmid: 32380316 CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Luke TC, 
    2. Casadevall A, 
    3. Watowich SJ, 
    4. Hoffman SL, 
    5. Beigel JH, 
    6. Burgess TH
    . Hark back: imunoterapie pasivă pentru gripă și alte infecții grave. Crit Care Med2010; 38 (Supliment): e66-73. doi: 10.1097 / CCM.0b013e3181d44c1e pmid: 20154602 CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar
    1. van Griensven J, 
    2. Edwards T, 
    3. de Lamballerie X, 
    4. și colab., 
    5. Consorțiul Ebola-Tx
    . Evaluarea plasmei convalescente pentru boala virusului Ebola în Guineea. N Engl J Med2016; 374: 33-42. doi: 10.1056 / NEJMoa1511812 pmid: 26735992 CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Cheng Y, 
    2. Wong R, 
    3. Soo YO, 
    4. și colab
    . Utilizarea terapiei cu plasmă convalescentă la pacienții cu SARS din Hong Kong. Eur J Clin Microbiol Infect Dis2005; 24: 44-6. doi: 10.1007 / s10096-004-1271-9 pmid: 15616839 CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar
    1. Devasenapatie N, 
    2. Ye Z, 
    3. Loeb M, 
    4. și colab
    . Eficacitatea și siguranța plasmei convalescente pentru COVID-19 sever pe baza dovezilor în alte infecții virale respiratorii severe: o revizuire sistematică și meta-analiză. CMAJ2020; 192: E745-55. doi: 10.1503 / cmaj.200642 pmid: 32444482 Abstract / FREE Full Text Google Scholar
    1. Robbiani DF, 
    2. Gaebler C, 
    3. Muecksch F, 
    4. și colab
    . Răspunsuri convergente ale anticorpilor la SARS-CoV-2 la indivizi convalescenți. Nature2020; 584: 437-42. doi: 10.1038 / s41586-020-2456-9. pmid: 32555388 CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Shen C, 
    2. Wang Z, 
    3. Zhao F, 
    4. și colab
    . Tratamentul a 5 pacienți bolnavi critici cu COVID-19 cu plasmă convalescentă. JAMA2020; 323: 1582-9. doi: 10.1001 / jama.2020.4783. pmid: 32219428 CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Abolghasemi H, 
    2. Eshghi P, 
    3. Cheraghali AM, 
    4. și colab
    . Eficacitatea clinică a plasmei convalescente pentru tratamentul infecțiilor cu COVID-19: Rezultatele unui studiu clinic multicentric. Transfus Apher Sci2020; 102875. doi: 10.1016 / j.transci.2020.102875. pmid: 32694043 CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Hegerova L, 
    2. Gooley TA, 
    3. Sweerus KA, 
    4. și colab
    . Utilizarea plasmei convalescente la pacienții spitalizați cu COVID-19: serie de cazuri. Blood2020; 136: 759-62. doi: 10.1182 / blood.2020006964 pmid: 32559767 CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Xia X, 
    2. Li K, 
    3. Wu L, 
    4. și colab
    . Simptome clinice îmbunătățite și mortalitate la pacienții cu COVID-19 sever sau critic după transfuzie plasmatică convalescentă. Blood2020; 136: 755-9. doi: 10.1182 / blood.2020007079 pmid: 32573724 CrossRef PubMed Google Scholar
  1.  Joyner MJ, Bruno KA, Klassen SA și colab. Actualizare de siguranță: COVID-19 Plasma convalescentă la 20 000 de pacienți spitalizați. Mayo Clin Proc 2020 19 iulie; www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7368917/  Accesat la 25 august 2020.
    1. Li L, 
    2. Zhang W, 
    3. Hu Y, 
    4. și colab
    . Efectul terapiei cu plasmă convalescentă asupra timpului de îmbunătățire clinică la pacienții cu COVID-19 sever și care pune viața în pericol: un studiu clinic randomizat. JAMA2020; 324: 460-70. doi: 10.1001 / jama.2020.10044. pmid: 32492084 CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Gharbharan A, 
    2. Jordans CCE, 
    3. Geurtsvan Kessel C, 
    4. și colab
    . Plasma convalescentă pentru COVID-19. Un studiu clinic randomizat.medRxiv2020; 2020.07.01.20139857. Google Scholar
    1. Piechotta V, 
    2. Chai KL, 
    3. Valk SJ, 
    4. și colab
    . Imunoglobulină plasmatică sau hiperimună convalescentă pentru persoanele cu COVID-19: o revizuire sistematică vie. Cochrane Database Syst Rev2020; 7: CD013600.pmid: 32648959 CrossRef PubMed Google Scholar
  2.  Un program UE de colectare și transfuzie de plasmă validă COVID-19. https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/blood_tissues_organs/docs/guidance_plasma_covid19_en.pdf  Accesat la 17 august 2020.
  3.  Liniile directoare privind managementul clinic al COVID-19 v.3. Ministerul Sănătății și Protecției Familiei; Guvernul Indiei. 2020.  www.mohfw.gov.in/pdf/ClinicalManagementProtocolforCOVID19.pdf  Accesat la 25 august 2020.
  4.  Departamentul Sănătății și Protecției Familiei, Ministerului Sănătății și Protecției Familiei. Guvernul Indiei. Gazeta Indiei. https://cdsco.gov.in/opencms/opencms/en/Notifications/Gazette-Notifications/ Accesat la 25 august 2020.
    1. Epstein J, 
    2. Burnouf T
    . Puncte de luat în considerare în pregătirea și transfuzia de plasmă convalescentă COVID-19. Vox Sang2020; 115: 485-7. doi: 10.1111 / vox.12939 pmid: 32319102 CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Wu F, 
    2. Wang A, 
    3. Liu M, 
    4. și colab
    . Răspunsurile neutralizante ale anticorpilor la SARS-CoV-2 într-o cohortă de pacienți recuperate COVID-19 și implicațiile acestora. MedRxiv2020; 2020.03.30.20047365. Google Scholar
    1. Sarkale P, 
    2. Patil S, 
    3. Yadav PD, 
    4. și colab
    . Prima izolare a SARS-CoV-2 din probele clinice din India. Indian J Med Res2020; 151: 244-50.pmid: 32362649 PubMed Google Scholar
    1. Grupul de lucru al OMS privind caracterizarea clinică și gestionarea infecției cu COVID-19
    . S-a stabilit o măsură de rezultat comună minimă pentru cercetarea clinică COVID-19. Lancet Infect Dis2020; 20: e192-7. doi: 10.1016 / S1473-3099 (20) 30483-7 pmid: 32539990 CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Edwards IR, 
    2. Aronson JK
    . Reacții adverse la medicamente: definiții, diagnostic și gestionare. Lancet2000; 356: 1255-9. doi: 10.1016 / S0140-6736 (00) 02799-9 pmid: 11072960 CrossRef PubMed Web of Science Google Scholar
    1. Zhou F, 
    2. Yu T, 
    3. Du R, 
    4. și colab
    . Curs clinic și factori de risc pentru mortalitatea pacienților adulți internați cu COVID-19 în Wuhan, China: un studiu retrospectiv de cohortă. Lancet2020; 395: 1054-62. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30566-3 pmid: 32171076 CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Norton EC, 
    2. Miller MM, 
    3. Kleinman LC
    . Calculul raporturilor de risc ajustate și a diferențelor de risc în Stata. Stata J2013; 13: 492-509doi: 10.1177 / 1536867X1301300304 CrossRef Google Scholar
    1. Joyner MJ, 
    2. Senefeld JW, 
    3. Klassen SA, 
    4. și colab
    . Efectul plasmei convalescente asupra mortalității la pacienții spitalizați cu covid-19: experiență inițială de trei luni. MedRxiv. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.12.20169359v1.full.pdf Google Scholar
    1. QX lung, 
    2. Tang XJ, 
    3. Shi QL, 
    4. și colab
    . Evaluarea clinică și imunologică a infecțiilor asimptomatice cu SARS-CoV-2. Nat Med2020; 26: 1200-4. doi: 10.1038 / s41591-020-0965-6 pmid: 32555424 CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Ford I, 
    2. Norrie J
    . Procese Pragmatice. N Engl J Med2016; 375: 454-63. doi: 10.1056 / NEJMra1510059 pmid: 27518663 CrossRef PubMed Google Scholar
    1. Notificare centrală privind controlul standard al drogurilor
    https://cdsco.gov.in/opencms/opencms/system/modules/CDSCO.WEB/elements/download_file_division.jsp?num_id=NjA0Mw==  Accesat la 25 august 2020. Google Scholar
  5.  Khan J, Hizbullah M, Jain N. Coronavirus pandemic alimentează piața neagră pentru plasma pacienților recuperați. India Today 22 iulie 2020.  www.indiatoday.in/india/story/exclusive-coronavirus-pandemic-fuels-black-market-for-plasma-of-recovered-patients-1703332-2020-07-22  Accesat pe 25 aug. 2020.

Vizualizați rezumatul

https://www.bmj.com/content/371/bmj.m3939

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.