Ivermectina ca tratament adjuvant pentru pacienții adulți spitalizați cu COVID-19: un studiu clinic multi-centric randomizat

Morteza Shakhsi Niaee, Nematollah Gheibi, Peyman Namdar, Abbas Allami, Leila Zolghadr, Amir Javadi, Amin Karampour, Mehran Varnaseri, Behzad Bizhani, Fatemeh Cheraghi, Yazdan Naderi, Fatemeh Amini, Masoumeh Karamyan, Mohammad Jafar
DOI:
10.21203 / rs.3.rs-109670 / v1
Descărcați PDF
LICENȚĂ:
Această lucrare este licențiată sub licența CC BY 4.0. Citiți licența completă
DECLARAȚII:
Vizualizați declarațiile autorului.

Abstract

Context: Se pare că ivermectina poate acționa potențial împotriva infecției COVID-19. Astăzi, este urgent să se evalueze eficacitatea și siguranța ivermectinei. A fost investigat efectul terapiei cu ivermectină asupra pacienților cu COVID-19 ușoare până la severe.

Metode: Un studiu clinic de fază 2 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, de fază 2, a fost proiectat la cinci spitale. Au fost înscriși un număr total de 180 de pacienți spitalizați ușori până la severi cu PCR confirmată și teste de imagine toracică. Rezultatele radiografice, spitalizarea și durata scăzută a saturației de O 2 și rezultatele clinice, cum ar fi mortalitatea și variabilele probelor de sânge, au fost analizate utilizând analize statistice standard în SPSS (V20).

Rezultate : Vârsta medie a participanților a fost de 56 de ani (45-67) și 50% au fost femei. Rezultatele primare și secundare au arătat modificări semnificative între ziua zero și ziua a cincea de admitere (∆ 0/5) în termeni de ΔALC5 / 0, ΔPLT5 / 0, ΔESR5 / 0, ΔCRP5 / 0, durata de saturație scăzută a O 2 și durata de spitalizare (CI = 95%). Riscul de mortalitate a fost, de asemenea, scăzut semnificativ în grupurile de studiu.

Concluzie: Ivermectina ca adjuvant a redus rata mortalității, saturatia scăzută a O 2 și durata spitalizării la pacienții adulți cu COVID 19. Îmbunătățirea altor parametri clinici a arătat că ivermectina, cu o marjă largă de siguranță, a avut un efect terapeutic ridicat asupra COVID-19.

Înregistrarea procesului : Acest studiu a fost înregistrat pe site-ul web al Registrului iranian de studii clinice (ID de înregistrare IRCT20200408046987N1).

CUVINTE CHEIE

Cifre

Introducere

Infecția COVID-19 a devenit o pandemie de la primul focar din Wuhan, China, în 2019. Această infecție este cauzată de romanul COVID-19 și a creat o afecțiune dificilă în întreaga lume. Astfel, există o nevoie importantă și urgentă de a găsi tratamente adecvate pentru o vindecare eficientă, de a reduce durata de transport a virusului și, astfel, de a limita transmiterea acestuia în societatea 1-3. Până în prezent, diferite medicamente cum ar fi hidroxiclorochina (HCQ) 4,5, azitromicina 6 și o combinație a acestora au fost utilizate împotriva COVID-19. Mai multe studii au demonstrat că fosfatul de clorochină și sulfatul de clorochină inhibă COVID-19 in-vitro 7-9. În plus, Gautret și colab. a evaluat in vitro o combinație de HCQ și azitromicină pe celulele infectate cu COVID-19 și a concluzionat că a existat un efect sinergetic considerabil atunci când combinația a fost utilizată la doze care imită concentrațiile susceptibile de a fi luate la om 8. Clorochina, a ilustrat rezultate pozitive la pacienții chinezi cu COVID-19 în studiile clinice prin ameliorarea febrei, întârzierea progresiei bolii și gestionarea bolii COVID-19 (500 mg de două ori pe zi timp de zece zile) 8,10,11. Cu toate acestea, printre tratamentele candidate, doar trei medicamente principale, inclusiv Remdesivir, Oseltamivir și HCQ, au fost testate în ample studii comparative 8,10-15. Unele studii au arătat că Lopinavir, Ritonavir și Remdesivir nu au o influență clară asupra infecției COVID-19 și sunt asociate cu multe efecte adverse 13,16,17. În plus, HCQ și-a demonstrat eficacitatea în reducerea durabilității virale 11 și în îmbunătățirea stării clinice a pacienților în studiile clinice observaționale sau randomizate 12,18,19. Ivermectina este un medicament antiparazitar aprobat de FDA, cunoscut ca având o activitate antivirală cu spectru larg împotriva unei varietăți de viruși în condiții in vitro. Inhibă proliferarea COVID-19 și în cultura celulară, de asemenea, 6,20,21. Mai mult, ivermectina prezintă activitate antivirală împotriva unor virusuri ARN, inclusiv Zika, dengue, febră galbenă, West Nile, Hendra, Newcastle, encefalita ecvină venezueleană, chikungunya, pădurea Semliki, Sindbis, gripa aviară A, Sindromul reproductiv și respirator porcin și HIV-1 . Mai mult decât atât, există unele studii care arată efectele antivirale ale ivermectinei împotriva virusurilor ADN, cum ar fi herpesul equin tip 1, polomavirusul BK, pseudorabie, circovirusul porcin 2 și herpesvirusul bovin 1 22. Ivermectina poate acționa și asupra virusului COVID-19 prin intermediul a trei propuneri mecanisme care au ca rezultat reducerea încărcăturii virusului. Aceste mecanisme includ: inhibarea importului nuclear al gazdei 23, interferarea cu atașarea vârfului la membrana celulei umane 24,25 și inhibarea activității helicazei 26. Pe baza datelor elementare de la Caly și colab., Universitatea Monash din Australia, a fost concepută o strategie care include testul PCR timpuriu sau imaginea toracică pentru a detecta pacienții pozitivi și adăugarea ivermectinei la regimul de tratament la doze diferite, pentru a investiga posibila sa eficacitate a tratamentului la pacientul cu COVID-19.

Materiale si metode

Design de studiu

A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, de fază 2, pentru a examina eficacitatea ivermectinei orale la adulți spitalizați (vârsta> 18 ani) cu COVID-19. Procesul a avut loc la cinci spitale (Velayat, Bu Ali, Taleghani, Razi și Sina) din provinciile Qazvin și Khuzestan din Iran. Aprobarea etică a fost în conformitate cu standardele etice din Declarația de la Helsinki (1964, amendamentul din 2008). Protocolul de studiu a fost aprobat de comitetul de etică medicală al Universității de Științe Medicale Qazvin (ID de înregistrare IR.QUMS.REC.1399.017).

Selectarea pacientului

Au fost admiși pacienții eligibili cu COVID-19 care îndeplineau următoarele criterii: a) Vârsta> 18 ani; b) a semnat consimțământul informat; c) simptome clinice sugestive de pneumonie COVID-19: tuse (cu sau fără spută), febră, dureri toracice pleuritice sau dispnee; d) boală COVID-19 ușoară până la severă confirmată prin tomografie computerizată toracică (CT) descoperiri scanate compatibile cu COVID-19 sau reacție în lanț pozitivă în timp real cu transcripție inversă a polimerazei (RT-PCR). Criteriile de excludere au inclus prezența imunosupresiei severe (de exemplu, utilizarea imunosupresoarelor și HIV pozitive), femeilor însărcinate, afecțiunilor renale cronice, afecțiunilor maligne și indicațiilor că pacienții nu au putut și / sau puțin probabil să înțeleagă și / sau să respecte protocolul. Obiectivul principal al acestui studiu a fost recuperarea clinică în termen de 45 de zile de la înscriere. Recuperarea clinică a fost definită ca febră normală, frecvență respiratorie și saturație cu oxigen (> 94) fără oxigenoterapie susținută timp de 24 de ore. Pacienții ar fi externați dacă această tendință va continua. În timpul procesului, criteriile de descărcare de gestiune au fost modificate pe parcursul studiului. Inițial, pacienții cu două probe nazofaringiene negative succesive pe baza testului PCR (valoarea CT ≥35) au fost separați. Mărimea eșantionului de studiu a fost estimată pe baza unui test de echivalență27. Folosind un nivel de test pe două fețe de 0,05 și o putere statistică dorită de 90% și în ipoteza că fiecare braț de tratament ar produce o rată de succes de 75%, numărul de pacienți din studiu a fost obținut egal cu 163 de pacienți. Presupunând o rată de disponibilitate de 35%, 30 de pacienți au fost înrolați pe fiecare grup de tratament.

Intervenții

Participanții au fost repartizați aleatoriu în șase brațe, inclusiv regim comun bazat pe ministerul sănătății din Iran (hidroxiclorochină 200 mg / kg de două ori pe zi), placebo plus regim comun, ivermectină cu doză unică (200 mcg / kg, 1 pastilă pe zi), trei doze la intervale mici de ivermectină (200, 200, 200 mcg / Kg, 3 pastile în 1, 3 și 5 zile interval), ivermectină cu doză unică (400 mcg / Kg, 2 pastile pe zi) și trei doze mari de ivermectină (400, 200, 200 mcg / Kg, 4 pastile în 1, 3 și 5 zile interval).

Randomizare și mascare

Pacienții eligibili au fost repartizați aleatoriu fie în brațele standard, placebo, cât și în brațele cu ivermectină. Randomizarea în funcție de gravitatea bolii a fost următoarea: ușoară, moderată și severă. Secvența de randomizare a blocurilor transpuse, inclusiv stratificarea, a fost pregătită de un statistician neimplicat în studiu folosind software-ul de alocare aleatorie. Pacienții din șase brațe de tratament au fost randomizați după ce au sunat la numărul central de telefon de randomizare și au primit informații de confirmare și randomizare. Fiecare pacient a primit un număr unic de pacienți care urmau să fie folosiți pe toate recipientele de medicamente din studiu, pe formularele de raportare a cazului și pentru identificarea tuturor specimenelor. Farmacia a generat lista de randomizare și a furnizat lista serviciului central de randomizare.

Teste de laborator și radiografice

Pacienții au suferit în mod sistematic o tomografie computerizată (LDCT) cu doze scăzute toracice nedorite la recepție sau imediat după aceea, folosind o singură mașină CT (model 16 Neusof, China). Toate imaginile au fost analizate de radiologi experți în piept și clasificate ca fiind compatibile sau incompatibile cu pneumonia. Imaginile au fost considerate compatibile cu opacități circumferențiale multifocale din sticlă macinată, consolidare veziculară sau șablon de pavaj nebun. ARN Coronavirus nou a fost recunoscut prin transcriere inversă în timp real PCR 28. Rezultatele negative pentru detectarea ARN viral au fost definite ca o valoare a pragului ciclului (CT) ≥35.

Tratament

Toți pacienții au fost tratați în conformitate cu „ghidul iranian de gestionare a pacienților spitalizați cu COVID-19 (versiunea 5)”. Aceasta a cuprins hidroxiclorochină orală (HCQ) 200 mg / kg de două ori pe zi ca regim standard și o profilaxie a heparinei în combinație cu oxigen suplimentar. Tableta de ivermectină (14 mg) și placebo au fost formulate în Alborz Darou Pharmaceutical Co., Teheran, Iran. Participanții au primit medicamente/droguri după semnarea scrisorii de consimțământ. Pentru toate brațele, constatările radiografice, timpul de spitalizare, rezultatele clinice, cum ar fi mortalitatea, și parametrii clinici, cum ar fi testarea saturației oxigenului și eșantionarea sângelui număr absolut de limfocite (ALC), proteine ​​C reactive (CRP), globule albe (WBC), lactat dehidrogenază (LDH), număr de trombocite (PLT), viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH), azotul ureic din sânge (BUN) și creatinina (Cr) au fost examinate în zilele zero și cinci. Evaluarea schimbului de gaze necesită cunoașterea tensiunii fracționate de oxigen inspirat (FiO2); cu excepția cazului în care pacientul respiră aerul camerei. Prin urmare, toată saturația periferică a oxigenului capilar a fost măsurată în aerul din camera de respirație în repaus.

metode statistice

Software-ul SPSS versiunea 20 (SPSS®, Armonk, NY, SUA) a fost utilizat pentru analize statistice. Testul Shapiro-Wilk a fost utilizat pentru a evalua normalitatea variabilelor numerice. Variabilele cantitative au fost exprimate ca medie ± SD (deviație standard) sau Median ± IQR (Inter Quartile Range). Valorile diferenței pentru fiecare variabilă cantitativă în zilele zero și cinci (∆ 0/5) au fost calculate pentru a verifica procesul de recuperare a pacienților între grupuri. Perechea T-test / Wilcoxon semnat-rang test au fost utilizate pentru compararea între grupuri. Analiza varianței (ANOVA) a fost utilizată pentru a compara scorurile medii ale grupurilor. Pentru a compara proporțiile, a fost utilizat chi-pătratul Pearson sau testul exact al lui Fisher. Analizele s-au bazat pe date lipsă. Valoarea P mai mică de 0,05 a fost considerată semnificativă statistic.

Rezultate


A fost început un studiu clinic pentru a determina doza eficientă de ivermectină timp de 45 de zile. Au fost selectați un total de 180 de pacienți cu infecție ușoară până la severă, cu PCR pozitivă și teste de imagine toracică, internați la spitalele din provinciile Qazvin și Khuzestan (cinci spitale). Termenul de spitalizare a fost de la 1 iunie până la 15 iulie 2020 (45 de zile) (Fig 1). Demografie (sex, vârstă), obezitate, severitate la CT, PCR, frecvență respiratorie (RR / min), febră (° C), tensiune arterială sistolică și diastolică (Bp; mmHg), frecvență pulmonară (PR / min) și saturație de oxigen (%) dintre pacienți sunt raportați în tabelul 1. Majoritatea pacienților au avut rezultate favorabile, iar testul Mann-Whitney U și testul χ2 au fost folosite pentru a analiza și compara variabilele la prima și a cincea zi de admitere (∆ 0/5) . După cum sa raportat în Tabelul 2, evaluarea completă a numărului de sânge (CBC) a pacienților dintre cei tratați standard și placebo și cu ivermectină (brațele 3-6) a arătat că ivermectina a avut un efect bun asupra biomarkerilor din sânge și a îmbunătățit alți parametri clinici, cum ar fi ALC, CRP , PLT, ESR, LDH, BUN și Cr.

Îngrijirea pacientului:

Majoritatea pacienților au avut consecințele dorite și au fost externate din spitale. Rezultatele consecințelor preclinice din Tabelul 3 indică o reducere a ratei mortalității la pacienții care au primit tratament cu ivermectină la 0, 10, 0 și 3,3% pentru brațele 1-4 respectiv, comparativ cu brațele standard și placebo plus brațele standard care au fost de 16,7% și 20 % respectiv.

Mai mult, scăderea spitalizării și a termenilor de saturare scăzută a O2 a fost semnificativă la 1-4 brațe tratate cu ivermectină, comparativ cu cele două controale netratate (P = 0,006 și, respectiv, P = 0,025).

Cea mai scăzută rată a mortalității (0%), durata spitalizării (5 zile) și durata saturatei scăzute de O2 (2 zile) a fost observată la brațul 3 cu doză unică de 400 mcg / kg de ivermectină.

Tabelul 4 prezintă riscul de mortalitate pentru comparație între grupurile tratate cu ivermectină și cele netratate cu CI: 95%. Estimarea a confirmat reducerea cu 15% a mortalității cu un raport de risc de 0,18.

Discuţie

În total, 180 de pacienți infectați cu virusul COVID-19 au fost repartizați la șase brațe și au primit doze unice sau intervale de ivermectină. Efectul pozitiv al terapiei cu ivermectină la pacienții care au primit acest medicament a fost o reducere a ratei mortalității comparativ cu brațele standard (16,7%) și placebo (20%). Îmbunătățirea manifestărilor clinice ale pacienților a fost observată la toate grupurile de ivermectină în comparație cu brațele standard și placebo. De la începutul focarului, au fost testate diferite medicamente antivirale, cum ar fi Aciclovir, Ganciclovir, Oseltamivir și ribavirină. Din păcate, însă, aceste medicamente nu au fost eficiente în vindecarea sau ameliorarea simptomelor COVID-19 29. Studiile au arătat că printre medicamentele antivirale aprobate de FDA, cum ar fi ribavirina, Penciclovir, Nitazoxanida, Nafamostat și Remdesivir, ultimele două medicamente sunt foarte eficient împotriva noii infecții cu coronavirus in-vitro30. Recent, ivermectina, un alt medicament aprobat de FDA, a fost raportată de Caly și colab. pentru a inhiba replicarea in-vitro a noului Coronavirus. Rezultatele acestui studiu au arătat că un singur tratament al ivermectinei a fost capabil să inducă o reducere de 5000 de ori a ARN-ului viral 48 ore în cultura celulară6. Așa cum este ilustrat în Figura 2, principalul mecanism de activitate propus in vitro al ivermectinei împiedică încărcătura virală prin inhibarea interacțiunii proteinelor α și β1 din importină. Recent, un studiu clinic a raportat rate mai mici de mortalitate la pacienții spitalizați cu COVID-19 care au primit terapie cu ivermectină 31. Studiul nostru clinic a fost conceput cu caracteristici precum dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, deschis, faza 2/3, și studiu controlat randomizat. Studiile anterioare sugerează că evaluarea inițială a intensității bolii nu se poate baza doar pe examenul clinic11. În acest studiu clinic, doze orale unice și multiple (200 mcg / kg și 400 mcg / kg) de ivermectină au fost adăugate la regimul standard de pacienți (protocoale de tratament ale ministerului sănătății iraniene pentru COVID-19). La momentul scrierii manuscrisului, HCQ este oprit de către organizația mondială a sănătății (OMS) de la toate studiile. Așa cum se ilustrează în tabelele 2 și 3, efectul de vindecare al ivermectinei în doze diferite a fost confirmat atât de parametrii de laborator, cât și de cei preclinici. Rezultatele subgrupurilor tratate cu ivermectină cu grupurile standard și placebo au arătat o diferență între fiecare subgrup și grupurile s, p. Efectele combinate ale diferitelor doze de ivermectină asupra regimurilor medicamentoase ale pacienților au scurtat durata spitalizării și saturația scăzută de O2. Promovarea altor parametri clinici, cum ar fi ALC, CRP, PLT, ESR, LDH, BUN și Cr, a arătat că ivermectina cu o marjă largă de siguranță a avut un indice terapeutic mai mare și eficacitate împotriva COVID-19.

Una dintre limitările ivermectinei în utilitatea clinică este potențialul său de a provoca toxicitate. Studiile au arătat că acest defect poate fi eliminat prin modificarea formulării și a proprietăților farmacocinetice. Prin urmare, este esențial un design sistematic bazat pe concentrația de ivermectină 32. Schmith și colab. a arătat într-un studiu bazat pe simulări farmacocinetice că ivermectina poate avea o utilitate terapeutică limitată asupra controlului COVID-19. Motivul este că concentrația de inhibitor necesară pentru a acționa asupra virusului COVID-19 este mult mai mare decât concentrația plasmatică maximă prin gestionarea doza aprobată 20,33. Pe baza acestei limitări, au propus terapia prin inhalare cu ivermectină; cu toate acestea, nu a luat în considerare răspunsul imun al gazdei la om. În plus, Caly și colab. nu a clarificat dacă dozele mai mici au fost eficiente sau nu. Cu toate acestea, proprietățile antivirale ale ivermectinei au fost demonstrate prin vizarea procesului celular critic al celulei mamiferelor. Prin urmare, în conformitate cu studiul nostru, se speculează că administrarea de ivermectină, chiar și la doze mici, poate reduce încărcarea virusului în stadiile incipiente 34. În plus față de explicațiile de mai sus, durabilitatea ivermectinei în diferite țesuturi ale animalelor și oamenilor are a fost raportat de diferite studii 35-37. Așa cum s-a menționat în introducere, se pare că mecanismele activității antivirale ale ivermectinei împotriva diferiților viruși sunt mediate prin țintirea transportului nuclear al integrinei HIV-1 și NS5 polimerazei mediate α / β; Helicaza NS3; import nuclear de UL42; și importul nuclear al capului 38-41 mediat de semnalul de localizare nucleară. Deși, în momentul scrierii acestei lucrări, HCQ a fost eliminat din protocoalele de îngrijire clinică din centrele noastre clinice, am făcut constatarea dozei de ivermectină pe baza îngrijirii standard (HCQ) a protocoalelor ministerului iranian la început. Pe baza constatărilor, modelele combinate de ivermectină cu alte medicamente antivirale au părut a avea rezultate de dorit.

Într-un studiu nepublicat, combinația ivermectinei cu HCQ a fost investigată 42. În ceea ce privește siguranța utilizării dozelor mari de ivermectină prin acest studiu, fluxurile au arătat că nu au existat efecte secundare, cum ar fi greață sau erupții cutanate în timpul studiului. .

Într-un studiu clinic de fază 3 cu trei brațe, ivermectina a fost administrată în două doze de 200 și 400 mcg / kg la pacienții cu febră dengue. Scopul principal al acestui studiu a fost evaluarea siguranței ivermectinei la copii și pacienți adulți, iar rezultatele au arătat că o doză zilnică de tratament cu ivermectină timp de trei zile a fost sigură 43. Au existat mai multe rapoarte despre tratamente medicamentoase care au afectat semnificativ încărcătura virală în Pacienți cu COVID-19. Noul coronavirus are mai multe faze evolutive, astfel încât în ​​prima fază clinică, inclusiv infecția tractului respirator inferior (LRTI) și simptomele infecției tractului respirator superior (URTI) sunt asociate cu o încărcare virală ridicată și cu incidența leziunilor pulmonare precoce asupra LDCT 44 , 45. Aici accentul acestui studiu a fost să se sublinieze doza adecvată de ivermectină (doză unică de 400mcg / Kg) care poate reduce încărcătura virală și poate afecta atât simptomele LRTI, cât și ale URTI. Cu toate acestea, pentru o mai mare eficacitate a medicamentului, în special asupra simptomelor URTI, sunt necesare studii suplimentare pentru a experimenta diferite combinații de agenți declanșatori imunologici, cum ar fi corticosteroizii, la pacienții ușori până la severi. Mai mult, datorită impactului direct al ivermectinei asupra virusului și așa cum s-a menționat mai sus și a durabilității sale în diferite organe, în special în țesutul pulmonar, ar trebui implementate cercetări suplimentare pentru a investiga posibilul efect profilactic al acestui medicament împotriva primei intrări a virusului sau după observarea LRTI simptome. Mai mult, așa cum este enumerat în tabelele 3 și 4, cea mai scăzută rată a mortalității a fost observată în brațele 1-4, comparativ cu ratele de 16,7% și 20% în brațele standard și respectiv placebo plus brațele standard. Estimarea bazei de risc cu CI: 95% în Tabelul 4 confirmă reducerea cu 15% a mortalității sau creșterea de aproximativ 5,5 ori a ratei mortalității în grupurile de control. Aceste rezultate sunt în concordanță cu Rajter și colab. 31 care au raportat o scădere cu 40% a mortalității pacienților critici cu COVID-19 după administrarea orală de ivermectină cel puțin într-o singură doză (200mcg / Kg).

Limitări
Mărimea eșantionului nu a fost mare, iar studiul a fost limitat la spitalele selectate. Sunt necesare studii în zone cu o prevalență maximă a COVID 19 și pe pacienți cu afecțiuni mai diverse, cum ar fi indicele de masă corporală peste 40, diferite boli subiacente sau pacienți mai tineri. Fără aceste limitări, s-ar putea realiza un studiu mai puternic. Sunt recomandate studii în curs cu probe de dimensiuni mai mari, folosind strategii pentru a spori potența antivirală a ivermectinei și combinația acesteia cu alte antivirale sau regimuri cu doze mai mari și să se concentreze asupra cazurilor severe de COVID-19.

Referințe

tabele

https://www.researchsquare.com/article/rs-109670/v1

Acknowledgements

The supports of deputy of research and technology of Qazvin University of Medical Sciences and Qazvin Science and Technology Park are appreciated. We thank Cellular and Molecular Research Center and Infection Prevention Center of Qazvin University of Medical Sciences and all the clinical, technical, and paramedical staff of the wards and laboratories for their support and cooperative attitudes.

Funding: The present study is financially supported by the research deputy of Qazvin University of Medical Sciences and Science and Technology Park, Qazvin, Iran.

Potential conflicts of interest: No reported conflicts of interests. All authors have submitted the ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts of Interest. Conflicts that the editors consider relevant to the content of the manuscript have been disclosed.

Data Sharing Statement: The authors confirm that the data supporting the findings of this study are available in a supplementary materials file (not provided for this preprint).

Author Contributions:

Morteza Shakhs Niaee: Resources, Supervision, Project administration 

Peyman Namdar: Resources, Supervision Physician , Project administration, Supervision Physician , Co -Coresspand

Abbas Allami: Writing – review & editing, Resources, Methodology , Supervision Physician , Project administration , Co-Coresspond . 

Leila Zolghadr : Writing-   original draft , Data curation , Design Figure 1(Mechanism of ivermectin inhibition on coronavirus ) , Analysis   Data.Chemistry of Medicine

Amir Javadi: Design consort, Analysis  data , Editing 

Amin Karampou r: Physician , Patient Care , recording and collection of clinical data

Mehran Varnaseri : Supervision , Patient Care , recording  and collection of clinical data

Behzad Bizhani : Supervising Physician 

Ftemeh Cheraghi : Resources , Supervision

Yazdan Naderi: Pharmacology

Fatemeh Amini :   Physician ,Patient Care , recording and collection of clinical data

Masoumeh Karamyan:   Physician ,Patient Care , recording   and collection of clinical data

Mohammad Jafar Yadyad : Physician ,   Patient Care , recording and collection of clinical data

Ramin Jamshidian :   Physician , Patient Care , recording   and collection of clinical  data

Nematollah Gheibi: Conceptualization, Trial design , Methodology, Supervision, Project administration, Writing – review & editing, Resources.

References

  1. Lai C-C, Shih T-P, Ko W-C, Tang H-J, Hsueh P-R. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and corona virus disease-2019 (COVID-19): the epidemic and the challenges. International journal of antimicrobial agents. 2020:105924.
  2. Silva AAMd. On the possibility of interrupting the coronavirus (COVID-19) epidemic based on the best available scientific evidence. SciELO Public Health; 2020.
  3. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. Jama. 2020;323(13):1239-1242.
  4. Yu B, Wang DW, Li C. Hydroxychloroquine application is associated with a decreased mortality in critically ill patients with COVID-19. medRxiv. 2020.
  5. Fox RI. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Paper presented at: Seminars in arthritis and rheumatism1993.
  6. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral research. 2020:104787.
  7. Andreani J, Le Bideau M, Duflot I, et al. In vitro testing of combined hydroxychloroquine and azithromycin on SARS-CoV-2 shows synergistic effect. Microbial pathogenesis. 2020:104228.
  8. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: A pilot observational study. Travel medicine and infectious disease. 2020:101663.
  9. Million M, Lagier J-C, Gautret P, et al. Full-length title: Early treatment of COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin: A retrospective analysis of 1061 cases in Marseille, France. Travel medicine and infectious disease. 2020:101738.
  10. Sturrock BR, Chevassut TJ. Chloroquine and COVID-19–a potential game changer? Clinical Medicine. 2020.
  11. Lagier J-C, Million M, Gautret P, et al. Outcomes of 3,737 COVID-19 patients treated with hydroxychloroquine/azithromycin and other regimens in Marseille, France: A retrospective analysis. Travel medicine and infectious disease. 2020;36:101791.
  12. Yu B, Li C, Chen P, et al. Low dose of hydroxychloroquine reduces fatality of critically ill patients with COVID-19. Science China Life Sciences. 2020:1-7.
  13. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet. 2020.
  14. Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19. New England Journal of Medicine. 2020.
  15. Katzen J, Kohn R, Houk JL, Ison MG. Early oseltamivir after hospital admission is associated with shortened hospitalization: a 5-year analysis of oseltamivir timing and clinical outcomes. Clinical Infectious Diseases. 2019;69(1):52-58.
  16. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. New England Journal of Medicine. 2020.
  17. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19—preliminary report. New England Journal of Medicine. 2020.
  18. Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. MedRxiv. 2020.
  19. Huang M, Tang T, Pang P, et al. Treating COVID-19 with chloroquine. Journal of molecular cell biology. 2020;12(4):322-325.
  20. Azeem S, Ashraf M, Rasheed MA, Anjum AA, Hameed R. Evaluation of cytotoxicity and antiviral activity of ivermectin against Newcastle disease virus. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015;28(2).
  21. Lundberg L, Pinkham C, Baer A, et al. Nuclear import and export inhibitors alter capsid protein distribution in mammalian cells and reduce Venezuelan Equine Encephalitis Virus replication. Antiviral research. 2013;100(3):662-672.
  22. Heidary F, Gharebaghi R. Ivermectin: a systematic review from antiviral effects to COVID-19 complementary regimen. The Journal of Antibiotics. 2020:1-10.
  23. Wagstaff KM, Sivakumaran H, Heaton SM, Harrich D, Jans DA. Ivermectin is a specific inhibitor of importin α/β-mediated nuclear import able to inhibit replication of HIV-1 and dengue virus. Biochemical Journal. 2012;443(3):851-856.
  24. Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermectin Docks to the SARS-CoV-2 Spike Receptor-binding Domain Attached to ACE2. In Vivo. 2020;34(5):3023-3026.
  25. de Oliveira OV, Rocha GB, Paluch AS, Costa LT. Repurposing approved drugs as inhibitors of SARS-CoV-2 S-protein from molecular modeling and virtual screening. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. 2020(just-accepted):1-14.
  26. Mastrangelo E, Pezzullo M, De Burghgraeve T, et al. Ivermectin is a potent inhibitor of flavivirus replication specifically targeting NS3 helicase activity: new prospects for an old drug. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2012;67(8):1884-1894.
  27. Wittes J. Sample size calculations for randomized controlled trials. Epidemiologic reviews. 2002;24(1):39-53.
  28. Corman VM, Landt O, Kaiser M, et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Eurosurveillance. 2020;25(3):2000045.
  29. Li H, Wang Y, Xu J, Cao B. Potential antiviral therapeutics for 2019 Novel Coronavirus. Zhonghua jie he he hu xi za zhi= Zhonghua jiehe he huxi zazhi= Chinese journal of tuberculosis and respiratory diseases. 2020;43:E002-E002.
  30. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell research. 2020;30(3):269-271.
  31. Rajter JC, Sherman M, Fatteh N, Vogel F, Sacks J, Rajter J-J. ICON (Ivermectin in COvid Nineteen) study: Use of Ivermectin is Associated with Lower Mortality in Hospitalized Patients with COVID19. medRxiv. 2020.
  32. Khan Sharun T, Aneesha V, Dhama K, Pawde AM, Pal A. Current therapeutic applications and pharmacokinetic modulations of ivermectin. Veterinary world. 2019;12(8):1204.
  33. Anton R, Haas M, Arlett P, et al. Drug‐induced progressive multifocal leukoencephalopathy in multiple sclerosis: European regulators’ perspective. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2017;102(2):283-289.
  34. Baraka O, Mahmoud B, Marschke C, Geary T, Homeida M, Williams J. Ivermectin distribution in the plasma and tissues of patients infected with Onchocerca volvulus. European journal of clinical pharmacology. 1996;50(5):407-410.
  35. Lifschitz A, Virkel G, Sallovitz J, et al. Comparative distribution of ivermectin and doramectin to parasite location tissues in cattle. Veterinary parasitology. 2000;87(4):327-338.
  36. Lespine A, Alvinerie M, Sutra J-F, Pors I, Chartier C. Influence of the route of administration on efficacy and tissue distribution of ivermectin in goat. Veterinary parasitology. 2005;128(3-4):251-260.
  37. Sharun K, Dhama K, Patel SK, et al. Ivermectin, a new candidate therapeutic against SARS-CoV-2/COVID-19. BioMed Central; 2020.
  38. Campbell W, Benz G. Ivermectin: a review of efficacy and safety. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 1984;7(1):1-16.
  39. Barrows NJ, Campos RK, Powell ST, et al. A screen of FDA-approved drugs for inhibitors of Zika virus infection. Cell host & microbe. 2016;20(2):259-270.
  40. Frieman M, Yount B, Heise M, Kopecky-Bromberg SA, Palese P, Baric RS. Severe acute respiratory syndrome coronavirus ORF6 antagonizes STAT1 function by sequestering nuclear import factors on the rough endoplasmic reticulum/Golgi membrane. Journal of virology. 2007;81(18):9812-9824.
  41. Wassenaar TM, Zou Y. 2019_nCoV/SARS‐CoV‐2: rapid classification of betacoronaviruses and identification of Traditional Chinese Medicine as potential origin of zoonotic coronaviruses. Letters in Applied Microbiology. 2020;70(5):342-348.
  42. Patrì A, Fabbrocini G. Hydroxychloroquine and ivermectin: A synergistic combination for COVID-19 chemoprophylaxis and treatment? Journal of the American Academy of Dermatology. 2020;82(6):e221.
  43. Yamasmith E, Avirutnan P, Mairiang D, Tanrumluk S, Suputtamongkol Y, Saleh-arong F. Efficacy and safety of ivermectin against dengue infection: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Paper presented at: He 34th Annual Meeting the Royal College of Physicians of Thailand. Internal Medicine and One Health, Chonburi, Thailand2018.
  44. Risch HA. Early Outpatient Treatment of Symptomatic, High-Risk Covid-19 Patients that Should be Ramped-Up Immediately as Key to the Pandemic Crisis. American Journal of Epidemiology. 2020.
  45. Singh AK, Singh A, Shaikh A, Singh R, Misra A. Chloroquine and hydroxychloroquine in the treatment of COVID-19 with or without diabetes: A systematic search and a narrative review with a special reference to India and other developing countries. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. 2020.

Tables

Table1: Baseline characteristics and demographic evaluation of patients enrolled in clinical trial

 Group
Control groups (S +P)Ivermectin Groups 
SPArm1Arm2Arm3Arm4Total
Sexmale16 (53.3)14 (46.7)12 (40.0)19 (63.3)16 (53.3)13 (43.3)90 (50.0)
female14 (46.7)16 (53.3)18 (60.0)11 (36.7)14 (46.7)17 (56.7)90 (50.0)
Age (year)55 [45 – 70]58 [45 – 68]61 [42 – 68]53 [42 – 65]54 [47 – 60]54 [46 – 65]56 [45 – 67]
BMI (Kg/m2)   26.0 [24.4 – 27.6]]   25 .6 [23.9 – 26.9]26.1 [24.8 – 28.0]26.4 [25.5 – 27.2]27.7 [25.7 -32.6]25.1 [23.9 -26.2]26.0 [24.7 -27.4]
Severity on CTnegative0 (0)0 (0)0 (0)2 (6.7)0 (0)0 (0)2 (1.1)
mild4 (13.3)5 (16.7)8 (26.7)2 (6.7)4 (13.3)2 (6.7)25 (13.9)
mode23 (76.7)23 (76.7)21 (70.0)20 (66.7)21 (70.0)23 (76.7)131 (72.8)
sever3 (10.0)2 (6.7)1 (3.3)6 (20.0)5 (16.7)5 (16.7)22 (12.2)
PCRpositive18 (60.0)14 (46.7)23 (76.7)23 (76.7)29 (96.7)21 (70.0)128 (71.1)
negative12 (40.0)16 (53.3)7 (23.3)7 (23.3)1 (3.3)9 (30.0)52 (28.9)
RR (/ min)28 [25 – 29]28 [27 – 34]28 [26 – 29]30 [28 – 34]22 [20 – 24]29 [28 – 30]28 [25 – 30]
Fever (°C)36.8 [36.7 – 37.0]36.8 [36.8 – 37.2]36.8 [36.4 – 37.1]36.8 [36.7 -37.2]36.5 [36.5 – 36.8]37.0 [36 – 37.2]36.8 [36.5 – 37.1]
Systolic BP (mmHg)110 [110 – 125]112 [110 -135]125 [110 -125]110 [110 -125]120 [110 – 120]140 [120 – 160]115 [110 -125]
Diastolic BP (mmHg)80 [80 – 80]80 [80 – 80]80 [80 – 80]80 [80 – 80]75 [55 – 80]80 [70 – 90]80 [80 – 80]
PR (/min)80 [75 – 85]80 [72 – 85]78 [75 – 85]80 [78 – 95]85 [80 – 93]85 [78 -100]80 [76 – 90]
O2 Sat (%)89 [85 – 91]88 [85 – 90]90 [88 – 92]88 [85 – 90]91 [87 – 94]89 [82 – 90]89 [85 – 91]

Median [interquartile range], n (%), S: common regimen, P: placebo   plus common regime group, Arm1: Single dose ivermectin (200 mcg/Kg), Arm2: three dose ivermectin (200 mcg/Kg), Arm3: single dose ivermectin (400 mcg/Kg), Arm 4: three dose ivermectin (400, 200, 200 mcg/Kg).

Table2: Baseline characteristics and Complete blood Count ( CBC ) evaluation of patients enrolled in clinical trial.

 Group 
Control groups (S +P)Ivermectin Groups  
SPArm1Arm2Arm3               Arm4                Total                 
WBC (per μl)ΔWBC5/0p-value8300 [5000 – 12000]-300[-2500-800]6600 [4600 – 400]-350[-1200-900]5750 [4400 – 7900]-200[1600-300]5150 [4400 – 9200]150[-900-1000]6300 [4800 – 7800]0[-1000-300]5200 [4400 -7500]650[-300-1800]6300 [4500 – 8850]  0 [-150-900]            0.217a      
ALC (per μl)ΔALC5/0p-value1275 [770 – 1704]78[-310-340]     1135 [783 1575]   58[-360-408]1017.50 [792 1443]357[5-625]1165.50 [816 – 1620]373[-38-565]1188 [888-1449]414[89-588]1020 [561 – 600]316[-180-845]1124 [787 – 1584]288[-156-549]    <0.001*
PLT (per μl)ΔPLT5/0p-value180 [164 – 227]2[-11-27]      189 [154 245]         4[-27-28]173 [133 – 205]40.50[11-70]162 [121 – 217]39.50[10-74]215 [175 256]13[0-99]179 [141 – 237]     30[8-61]    178 [149 – 227]         20[-3-59]                <0.001*
ESR (mm/h)ΔESR5/0p-value32 [13 – 56]-4.5[-13-1]29 [17 – 38]-2.5[-6-1]37 [24 – 50]-12.5[-18- -4]39 [25 – 53]-7[-16- -2]35 [20 – 70]-2[12-0]50 [36 – 59]-6[-11 -2]      36 [20 – 56]        -5[-14- -1]              0.015*
CRP (mg/dl)ΔCRP5/0p-value28 [14 – 46]-4.5[-18-4]27 [11 – 42]-2.50[-15-4]20 [12 – 44]-11.50[-29- -3]39 [20 – 47]-19[-30 – -1]25 [20 – 48]-17[-36- -9]34 [20 – 54]-17[-29- -3]29 [16 – 47] -11[-26.50 – -1]     <0.001*
BUN (mg/dl)ΔBUN5/0p-value19 [14 – 26]-2.50[-7-2]23 [12 – 29]-2[-6-1]19 [14 – 26]-3.50[-8-1]14 [12 – 19]-2[-4- -1]14 [12 – 19]-1.50[-4.50-2]15 [13 – 20]1.50[-2-4]17 [12 – 22]-2[-5-2]               0.109
Cr (mg/dl)ΔCr5/0p-value1 [0.8 – 1.2] -0.05[-0.2-0.1][1.1 – [0.9 – 1.5] -0.1[-0.3-0.1]1 [0.8 – 1.3] -0.10[-0.2-0.1]0.9 [0.8 – 1.1] -0.05[-0.1-0.1]0.9 [0.85 -1.05] 0[-0.2-0]0.9 [0.8 – 1.2] -0.05[-0.2-0.1]1 [0.8 – 1.2]-0.1[-0.2-0.1]        0.64

median [interquartile range], n (%), S: common regimen , P: placebo  plus common regime group, Arm1: Single dose ivermectin (200 mcg/Kg), Arm2: three dose ivermectin (200 mcg/Kg), Arm3: single dose ivermectin (400 mcg/Kg), Arm 4: three dose ivermectin (400, 200, 200 mcg/Kg). a. Mann-Whitney U Test, b. χ2 test, ∆ 0/5= Variable in 5th- Variable in admission day.

Table 3: Clinical Consequences occur in different arms of the study

ConsequenceGroup
Control groups (S +P)Ivermectin Groups 
SPArm1Arm2Arm3Arm4P value
Tachypnea Off (day)2 [2 – 3]3 [2 – 4]2 [1 – 3]3 [2 – 4]3 [3 – 5]3 [3 – 5]0.584
Fever Off (day)0 [0 – 1]0 [0 – 1]0 [0 – 1]0 [0 – 1]1 [1 – 1]1 [0 – 2]0.102
Duration of low O2 Sat3 [2 – 5]4 [2 – 6]2 [1 – 2]3 [2 – 5]2 [1 – 4]5 [3 – 6]0.025*
Duration on hospital stay (Day)7 [7 – 9]8 [6 – 11]6 [5 – 7]8 [6 – 9]5 [4 – 7]7 [6 – 10]0.006*
Outcome1Alive25(83.3)24 (80)30 (100)27 (90)30(100)29(96.7)0.001*b
Death5 (16.7)6 (20)0 (0)3 (10)0 (0)1 (3.3)

a. Mann-Whitney U Test, b. χ2 test, ∆ 0/5= Variable in 5th- Variable in admission day, S: common regimen , P: placebo  plus common regime group, Arm1: Single dose ivermectin (200 mcg/Kg), Arm2: three dose ivermectin (200 mcg/Kg), Arm3: single dose ivermectin (400 mcg/Kg), Arm 4: three dose ivermectin (400, 200, 200 mcg/Kg).

Table 4. Risk of mortality in study groups (estimates and 95% Confidence Intervals)

Point EstimatesConfidence Limits
TypeValueLower, Upper
Risk in Ivermectin groups3.3%1.0, 8.5
Risk in Control groups18.3%10.4, 30.1
Overall Risk8.3%5.0, 13.4
Risk Ratio0.180.06, 0.55¹
Risk Difference-15%-25.3, -4.7°
Prevented fraction in Control groups54.6%23, 50
Prevented fraction in Ivermectin groups81.8%45.3, 94.0

Type: Taylor series, ° ¹ 95% confidence limits testing exclusion of 0 or 1, as indicated, P-values < 0.05 and confidence limits excluding null values (0,1, or [n]) are highlighted.

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile tale sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Google

Comentezi folosind contul tău Google. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.